NO813515L - Radiopake cyanakrylater. - Google Patents

Description

Metylcyanakrylat (MCA) og andre cyanakrylater er vel-kjente kjemiske produkter som har funnet utstrakt industriell og medisinsk anvendelse for en rekke formål som for eksempel å klebe sammen deler av tre-, keramikk eller metall og som klebemiddel for vev. Evnen som alkyl-2-cyanakrylat har til å polymerisere hurtig ved romtemperatur uten 'løsningsmiddel

■eller tilsetning av katalysator, har ført til at denne monomer-. klasse har fått kirurgisk anvendelse. 2-cyanakrylatmonomerer er blitt benyttet som fysiologiske klebemidler for bronkial-lukking, anastomose av . små arterier, intestinal anastomose og kutane lacerasjoner. Metylcyanakrylat har funnet anvendelse ved permanent sterilisering av kvinner. Sådan sterilisering opp-

nås ved introduksjon av små mengder MCA i egglederne, hvor kontakt med kroppsfuktighet polymeriserer MCA og blokkerer egglederne. Med tiden erstatter fibrøs vevsdannelse MCA,og permanent sterilisering inntrer. Sistnevnte bruksmåte og fremgangsmåte er beskrevet i US patent nr. 3,822,702 og 3,948,259.

For noen av de medisinske anvendelsene av cyanakrylatene

er det ønskelig at det finnes mulighet.for inspeksjon- av resul-tatet av det kirurgiske inngrep uten ny kirurgisk operasjon av pasienten. Ved anastomose av arterier eller intestiner, er det for eksempel ønskelig å ha en form for ikke-inntrengende

inspeksjon av de sammenkoblede- deler for å fastslå at en

korrekt sammenkobling har funnet sted uten blokkering av rør-åpningen.. Benyttes MCA for sterilisering av kvinner, er det ønskelig å inspisere den polymere plugg for å fastslå at en vellykket blokkering har funnet sted.

Dersom cyanakrylatesteren gjøres radiopak, kan den

ønskede kontrollen foretas ved røntgeninspeksjon av det be-handlede område.'Polymerisasjonsegenskapene som gjør cyanakrylatestere anvendelige til medisinske formål, har imidler-tid hittil forhindret formulering av radiopake sammensetninger. De meget ustabile cyanakrylatestere polymeriserer under mange

forhold, inklusiv påvirkning av endog spormengder fuktighet, oksygen, varme, høy-energi bestråling og aktive organiske steder. Som følge av dette lar mange av de kjente radiopake materialer som er alminnelig brukt i forbindelse med andre medisinske anvendelser, seg ikke inkorporere i monomeren som et radiopakt tilsetningsmiddel for cyanakrylatestere.

De fleste radiopake;materialer reduserer stabiliteten av esterne, og kan i enkelte tilfelle også initiere polymeriseringen av dem. Det har blant annet vist seg at organiske 'jodforbindelser som er kommersielt tilgjengelige som røntgen-kontrastmidler, ofte foreligger som natriumsalter av en karb-oksylsyre eller som forbindelser med primære eller sekundære aminogrupper. Disse materialer er ikke stabile overfor cyanakrylater og forårsaker at de polymeriserer.

Foreliggende oppfinnelse åpner for en gruppe av forbindelser som kan tilsettes til metylcyanakrylat og andre cyanakrylatestere for å oppnå radiopake sammensetninger' for anvendelse, innen medisin og andre områder hvor det er ønskelig å inspisere en sammenklebet skjøt eller polymer-plugg ved røntgen-teknikk. Sammensetningene omfatter i alminnelighet en alfa-cyanakrylatester og et radiopakt additiv som esteren er stabil overfor. Brukbare radiopake additiver .i henhold til oppfinnelsen innbefatter organiske jodforbindelser og visse cyanakrylat-stabilé uorganiske forbindelser. Enkelte av'de radiopake additivene kan løses i cyanakrylatesteren, mens de i andre tilfelle kan benyttes som en suspensjon av findelte partikler i .cyanakrylatesteren. Organiske jodsyrer tjener dessuten som en anionisk inhibitor som helt eller delvis kan er-statte inhibitorer som ordinært anvendes i medisinske cyan-akrylatsammensetninger. Jodforbindelsene det her er tale om,

er oppført i Merck Index, Chemical Abstracts eller Physicians Desk Reference eller lar seg lett omdanne fra slike forbindelser,,' f.eks. er aminer blitt alkylert og natriumsalter av karboksylsyrer omdannet til fri syre eller en ester. Data over fysiologisk forlikelighet av de aktuelle forbindelser eller deres nær beslektede derivater, er derfor tilgjengelige og vil ikke bli diskutert her. Uttrykket "forlikelighet" benyttes, for å angi at additivene i henhold til oppfinnelsen ikke forårsaker rask avvisning av cyanakrylatsammensetningene, ikke gjør dem nevneverdig giftige under bruksbetingelsene og at tilsetnings-midlene- tilslutt elimineres fra kroppen.

Når det gjelder de organiske jodforbindelsene, har det vist seg at jodsyrer, innbefattende både karboksylsyrer og fenoler, såvel.som sterisk hindrede tertiære aminer og karb-. oksylsyre-estere er tolerable vis å vis cyanakrylatestere.

Det har videre vist seg at løselige jodkarboksylsyrer og fenoler virker som anioniske inhibitorer, og således øker stabiliteten av sammensetningen, og i enkelte tilfelle, erstatter konven-sjonelle inhibitorsystemer for cyanakrylater.

Radiopakiteten av den organiske jodforbindelse har direkte sammenheng med antall jodatomer i molekylet'. For arbeid i dypere kroppsregioner bør cyanakrylatsammensetningene inne-

holde minst 0,05 + 0,01 mol jodatomer cyanakrylat. Jo høyere innhold av jod i additivmolekylet, dess mindre er den additiv-mengde som trengs for å oppnå den ønskede radiopakitet. Av

denne grunn foretrekkes multi-jodforbindelser fremfor mono-jod-• forbindelser. For anvendelser nærmere overflaten, trengs vesentlig mindre radiopakitet, og mono-jodforbindelser, eller mindre mengder av poly-jodforbindelser, kan derfor være tilstrekkelig.

Eksempler på jod-karboksylsyrer, som er løselige- i metyl-2-cyanakrylat og som virker som inhibitorer såvel som radiopake'midler er følgende (de.viste formler tjener til å hindre tvetydighet mellom navn og struktur;, symbolet 0 står for f.enyl) :

Som anioni-ske inhibitorer er også jodfenoler som 2,4,6-trijodfenol, nyttige.

Bruk av .jodkarboksylsyrer eller jodfenoler i sammensetningene i henhold til oppfinnelsen er spesielt fordelaktige fordi de eliminerer behovet for andre inhibitorer. Dette gjør cyanakrylat-systemet mindre komplekst og forenkler i sin tur. studiet av polymersystemets biodegradering og reduserer sjansene for uventede bieffekter.

Det betydelige utvalget av brukbare jod-karboksylsyrer og fenoler i henhold til oppfinnelsen', gjør det mulig å opti-malisere inhibisjon og radiopakitet for den spesielle anvendelse av sammensetningen. Ved anvendelse som klebemiddel, hvor det trengs relativt hurtig polymerisering, vil de radiopake syrer som velges, ha.et høyere jod til syregruppe-(karboksylsyre eller feno.l) forhold enn hva som benyttes ved blokkering av eggledere, hvor langsommere ■polymerisering er akseptabelt og iblant ønskelig. Det kan generelt sies, at jo høyere jod til syregruppeforholdet er, dess mindre er inhibi-sjonen ved et gitt nivå av radiopakitet.

Enkelte karboksylsyrer som egner seg i henhold til oppfinnelsen, er ikke tilstrekkelig løselige i cyanakrylatet til fullstendig å hindre polymeriseringen av dette. Slike forbindelser kan likevel benyttes i sammensetningene i henhold til oppfinnelsen som suspensjoner av findelt .syre i cyanakrylatet. Ytterligere inhibitorer kan tilsettes til disse sammensetninger etter behov. Det er for eksempel kjent at SC^og antioksydanter som hydrokinon, butylert hydroksytoluen, butylert hydroksyanisol og hydrokinonmonometyleter kan brukes, som cyanakrylat-inhibitorer,■For steriliseringsformål kan sammensetninger som benytter en kombinasjon av SC^, antioksydanter og karboksylsyrer, som eddiksyre "eller benzoesyre, benyttes. Sistnevnte type sammensetninger er beskrevet i'

søkernes parallellsøknad nr.

Eksempler ..på karboksylsyrer som er delvis løselige i

MCA, og' som kan benyttes som radiopake midler og delvis tjene som anionisk inhibitor i henhold til oppfinnelsen, er følgende:

Halvestere av de ovenfor angitte dikarboksylsyrer .er også

brukbare som løselige eller delvis løselige jodsyrer.

Forbindelsene av en ytterligere gruppe brukbare organiske jodforbindelser er nøytrale overfor cyanakrylat, dvs.■de virker ikke som anioniske inhibitorer eller som polymeriserings-initiatorer. Estere av de syrer som er nevnt- ovenfor er slike forbindelser. Alkylestere, i det minste opp til og med pentyl-serien av isomerer, oppviser generelt tiltagende løselighet med økende antall karbonatomer. Andre nøytrale forbindelser som er nyttige i sammensetningene i henhold-til oppfinnelsen er:

jodmetaner som jodoform og tetrajodmetan,

jodtiofener som tetrajodtiofen, og

tertiær-substituerte jodaminer som:

På samme måte som delvis løselige syrer, kan sammensetninger hvor det benyttes radiopake midler som er nøytrale overfor cyanakrylatmonoméren, kreve ytterligere polymeriserings-inhibitorer.

Den siste kategori av radiopake midler, brukbare-i sammensetningene i henhold til oppfinnelsen, omfatter visse

.radiopake uorganiske forbindelser som har vist seg nøytrale overfor metyl-2-cyanakrylåt. Disse forbindelser er fullstendig u-løselige i metylcyanakrylat, men kan benyttes som suspensjoner

av findelte partikler i cyanakrylatet. De uorganiske for- ■ bindelsene av denne kategori er bariumsulfat (BaSO^) vismut (Bi), kadmiumwolframat(CdO^W) og kalsiumwolframat (CaO^W).

Selv om det er mulig å bruke de her beskrevne materialer som suspensjoner i cyanakrylatestere, er det klart foretrukket at additivene er fullstendig oppløst i esteren. Fullstendig løsning sikrer større nøyaktighet og reproduserbarhet av additiv-konsentrasjonen. I enkelte tilfelle kan dessuten partikler i sammensetningen redusere lagringsstabiliteten.

Ved enkelte dypere inngrep har det også vist seg å være nødvendig med høyere jodkonsentrasjoner enn 5 molprosent.

Spesielt i forbindelse med sterilisering, hvor bildet av en polymerplugg i en eggleder forsøkes lokalisert mot den nærmest opake pelvis-bakgrunn, har det vist seg å være ønskelig med

en konsentrasjon på ca. 7 molprosent jodid for å oppnå et gjenkjennelig bilde. Mange av de her beskrevne radiopake additiver er ikke løselige i MCA i dette konsentrasjonsnivå. Problemet kan løses dersom flere stabile jodholdige materialer

■løses i MCA. For å øke den totale jodkonsentrasjon i sammensetningen, må disse.materialer i det vesentlige ha uavhengige

løseligheter i MCA eller danne et kompleks som i seg.selv er

mer løselig i.MCA enn de individuelle additiver.

En spesielt nyttig, sammensetning av denne type er en opp-varmet ekvimolar blanding av trijodfenol og jodoform. Jodoform tilfører betydelig jod til cyanakrylatsammensetningen, men forblir ikke i løsning i nivåer som er passende for steril-iseringsarbeid. Trijodfenol er et foretrukket additiv fordi det har et relativt høyt jodinnhold samtidig med en inhiberende

■virkning. Begge forbindelser er dessuten blitt grundig vurdert fra et toksikologisk synspunkt og er kjent for å være relativt ikke-toksiske.

Eksempel

En blanding av sterilt redestillert MCA fremstilles med et. innhold av 1/17 molprosent trijodfenol. Sammensetningen inneholder også 250-750 ppm (molbasis).S02som tilsettes som en stabilisator under redestillerings- 'og sterilisasj.ons-trinnet. Ca. 250 ppm hy-drokinon tilsettes for å nedsette' lys-sensitiviteten. Blandingen oppvarmes under omrøring til 80°C i en time i mørke (et svakt rødt lys av mørkeromtype kan benyttes). Den resulterende sammensetning som inneholder 7 molprosent jodatomer, kan lagres over lengre perioder i aluminium-.folie eller andre beholdere som er opake i området fra synlig til ultrafiolett lys. Ved lyspåvirkning, f.eks. like før bruk, er' sammensetningen, stabil i 2 til ■ 3 timer. Når denne sammensetning benyttes for sterilisering, er polymerpluggén som dannes i egglederen gjenkjennelig mot bekkén-bakgrunnen på et røntgen-bilde .

Det faktum at denne sammensetning er lysfølsom, samtidig som det kreves varme for å løse additivene fullstendig, tyder på at sammensetningen involverer et ladnings-overf.ørings-kompleks snarere enn en enkelt løsning- av to tilsetningsmidler i MCA.

Claims (14)

1. Radiopak polymeriserbar cyanakrylatsammensetning, karakterisert ved at den omfatter en blanding av en ester.av 2-cyanakrylsyre og et radiopakt additiv som cyanakrylatesteren er stabil overfor, hvor additivet er valgt fra gruppen bestående av fysiologisk forlikelige . jodkarboksylsyrer, jodfenoler, j odk.arboksylsyreestere, jodmetaner, jodtiofener, tertiære jodaminer, bariumsulfat, vismut, kadmiumwolframat og kal.siumwolf r.amat.

2. Radiopak polymeriserbar cyanakrylatsammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat additivet er valgt fra gruppen bestående av: a) organiske jodforbindelser fri for primære og sekundære aminer og for natriumsalter, b) bariumsulfat, c) vismut, d) kadmiumwolframat og e) kalsiumwolframat.

3. Radiopak polymeriserbar cyanakrylatsammensetning som angitt i krav 1, karakterisert ved at additivet er valgt fra gruppen bestående av: 3-acetamid-2,4,6-trijodbenzoesyre acetyl-5-jodsalicylsyre 3 , 5-d.iacetamid-2., 4 , 6-tri jodbenzoesyre jodamid jodaifionsyre o-jodhippursyre jofenoksysyre jotalamsyre 3-[(dimetylaminometylen)amino]- 2,4,6-trijodhydrokanelsyre 3(diacetylamino)-2,4,6-trijodbenzoesyre 2,4,6-trijod-3,5-dipropionamido-benzoesyre fenobutiodyl 3,4,5-trijodbenzoesyre 2,3,5-trijodbenzoesyre 2- (4-hydroksy-3,5-dijodbenzyl)cykloheksan-karboksylsyre 3- butyramido-a-etyl-2,4,6-trijodhydrokanelsyre 5-jod-2-okso-1(2H)-pyridin-eddiksyre 3,5-dijod-4-okso-1(4H)-pyridin-eddiksyre 3-butyramido-a-etyl-2,4,6-trijodkanelsyre 3-dimetylamino-a-etyl-2,4,6-trijodkanelsyre N-(3-dimetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-fenyl-3-alanin N,N-dimetyl jocetamsyre N> N-dimetyl jomeglamsyre N,N-dimetyl' jopanoinsyre tetrajod-ftalsyre 1,4-dihydro-3,5-dijod-1-metyl-4-okso-2,6-pyridin-di-karboksylsyre jodftalein jokarminsyre jodipamid joglykamsyre alkylestere av de nevnte jodsyrer, trijodfenol tetrajodmetan jodoform tetrajodtiofen N-metyltetrajodpyrrol N-metyl-3,5-dijod-4(1H)pyridon bariumsulfat vismut kadmiumwolframat og kalsiumwolframat

4. Sammensetning som angitt i kravene 1,2 eller 3, karakterisert ved at det radiopake additiv i det minste er delvis løst i cyanakrylatesteren.

5. Sammensetning som angitt i kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at findelte partikler av det radiopake additiv er suspendert i cyanakrylatesteren.

6. Sammensetning som angitt i kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det radiopake additiv forekommer i en mengde som er tilstrekkelig til å gi .en jod-konsentras jon på ca. 4-6 molprosent jodatomer.

7. Sammensetning som angitt i kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at cyanakrylatesteren er metyl-2-cyanakrylat.

8. Sammensetning som angitt i kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved ' at det radiopake additiv er en jodorganisk syre som også tjener som anionisk polymeriserings-inhibitor.

9.. Sammensetning som angitt i kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at den inneholder flere av de nevnte additiver.

10. Sammensetning som angitt i krav ^^ karakterisert ved at de radiopake additiver er trijodfenol og jodoform.

11. Sammensetning som angitt 1 krav 10, karakterisert ved at trijodfenol og jodoform er tilstede i omtrent like molare mengder.

1'2. En radiopak polymeriserbar sammensetning som angitt i krav 7-1.1 , karakterisert ved at den omfatter en lø sning av. ca. 1,17 molprosent trijodfenol og ca. 1,17 molprosent jodoform i metyl-2-cyanakrylat.

13. Sammensetning som angitt i krav 12, karakterisert ved at den dessuten inneholder ca. 250 mol ppm hydrokinon og svoveldioksyd innen området 260-750 mol ppm.

14. Fremgangsmåte for fremstilling.av en radiopak polymeriserbar cyanakrylatsammensetning karakterisert ved at ekvimolare mengder av trijodfenol og jodoform tilsettes til metyl-2-cyanakrylat og at blandingen oppvarmes til 80°C under' omrøring i mørke..