NO812773L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte enantholactamderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår enantholactamderivater som er nyttige som angiotensinoverførende enzyminhibitorer og antihypertensiver. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har følgende formel:

hvor

R og R 4, som er like eller forskjellige, er hydroxy, laverealkoxy, laverealkenoxy, aryloxy som fenoxy, dilaverealkylamino-laverealkoxy (f.eks. dimethylaminoethoxy), hydroxy, dihydroxy og

acylamino-substituert laverealkoxy (f.eks. acetylaminoethoxy,. nicotinoylaminoethoxy, succinimidoethoxy), acyloxy-laverealkoxy (pivaloyloxyethoxy), arlaverealkoxy (som benzyloxy, p-methoxybenzyloxy), amino, eller

hydroxyamino;

R"*" er hydrogen, alkyl med 1-12 carbonatomer som innbefatter forgrenede bg cycliske og umettede (som allyl, alkylgrupper, substituert laverealkyl hvor substituenten eller substituentene kan være halogen, hydroxy, laverealkoxy, aryloxy (som fenoxy), amino, laverealkylamino, aminolaverealkylthio, hydroxy, aminolaverealkoxy, dilaverealkylamino, acylamino (som acetamido og benzamido), arylamino (som fenylamino), guanidino, fthalimido, mercapto, laverealkylthio, arylthio (som fenylthio, carboxy, carboxamido eller carbolaverealkoxy, arlaverealkyl, arlaverealkenyl, heteroarlaverealkyl eller heteroarlaverealkenyl (som benzyl, styryl, indolylethyl, imidazolylmethyl, nafthylethyl), substituert arlaverealkyl eller substituert heteroarlaverealkyl,

hvor aryl- eller heteroarylsubstituenten eller substituentene er halogen, dihalogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoxy,

amino, aminomethyl, fenyloxy, acylamino, dilaverealkylamino, laverealkylamino, carboxyl, halogenlaverealkyl, acyl eller aroyl;

substituert arlaverealkyl eller substituert heteroarlaverealkyl,

hvor alkyldelen kan være substituert med amino, hydroxyl eller acylamino;

R 3 er hydrogen, laverealkyl, fenyl, fenyl-lavérealkyl, hydroxyfenyl-laverealkyl, hydroxy-laverealkyl, amino-laverealkyl, acylamino-laverealkyl, guanidino-laverealkyl, imidazolyl-laverealkyl, indolyl-laverealkyl, mercapto-laverealkyl eller laverealkylthio-laverealkyl;

R" er hydrogen, laverealkyl, cycloalkyl, aminoalkyl, hydroxy-alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hetero-cycloalkyl eller substituert aryl hvor substituenten er halogen, alkyl, aminoalkyl eller alkoxy;

og de farmasøytisk godtagbare salter derav.

Laverealkyl- eller laverealkenyl-gruppene er, hvor annet ikke er anført, en hvilken som helst substituent innbefattende rettkjedede og forgrenede hydrocarbongrupper med 1 - 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl eller vinyl, allyl, butenyl og lignende. Laverealkoxy betegner alkoxy med 1-6 carbonatomer. Aralkylgruppene blant ovenstående sub-stituenter er en hvilken som helst med 1-4 carbonatomer i alkyldelen og innbefatter f.eks. benzyl, p-methoxybenzyl og lignende. Halogen betegner klor, brom, jod eller fluor.

Aryl hvor det opptrer i en av gruppene, unntatt hvor anført, betegner fenyl, nafthyl eller bifenyl. Heteroarylgruppene hvor de opptrer, innbefatter f.eks. pyridyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl, thiazolyl og kinolinyl. Acylamino betegner laverealkanoylamino og aroylamino.

Foretrukne er de forbindelser med formel I hvor:

R og R 4uavhengig av hverandre er hydroxy, laverealkoxy eller arlaverealkoxy;

R er-alkyl med 1-8 carbonatomer, substituert laverealkyl hvor alkyldelen har 1-5 carbonatomer og substituenten er amino, acylamino, hydroxy, aminolaverealkylthio, aminolavere alkoxy, arylthio, aryloxy eller arylamino, aralkyl eller heteroaralkyl hvor alkyldelen har 1-3 carbonatomer (som fenethyl eller indolylethyl) eller substituert arlaverealkyl (fenyl-laverealkyl eller nafthyl-laverealkyl) og substituert heteroarlaverealkyl hvor. alkylgruppene har 1-3 carbonatomer eventuelt substituert med amino, hydroxy eller acylamino og hvor substituenten eller substituentene på aryl- eller heteroarylgruppene er halogen, dihalogen, amino, aminoalkyl, hydroxy, laverealkoxy, laverealkyl, fenoxy eller benzoyl;

R 2er hydrogen, laverealkyl, aminolaverealkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;

R 3 er hydrogen, laverealkyl, fenyl-laverealkyl, hydroxyfenyl-laverealkyl, amino-laverealkyl, imidazolyl-laverealkyl, indolyl-laverealkyl, laverealkylthio-laverealkyl.

Mere foretrukket er forbindelser med formel I hvor

R og R 4 uavhen-gig av hverandre er hydroxy, laverealkoxy eller arlaverealkoxy;

R 3 er hydrogen, laverealkyl, amino-laverealkyl, indolyl-laverealkyl eller fenyl-laverealkyl;

R 2 er hydrogen eller laverealkyl;

R er alkyl-med 1-8 carbonatomer, substituert laverealkyl

hvor alkylgruppen har 1-5 carbonatomer og substituenten er amino, acylamino, hydroxy, amino-laverealkylthio, arylthio, aryloxy; aralkyl eller heteroaralkyl hvor alkyldelen har 1-3 carbonatomer (som fenethyl eller indolylethyl) eller substituert arlaverealkyl eller substituert hetero-arlaverealkyl hvor alkylgruppene har 1-3 carboner og substituentene i aryl- eller heteroarylgruppene er halogen, amino, aminoalkyl, hydroxy eller laverealkoxy.

Mest foretrukket er forbindelser med formel I hvor

3

R er hydrogen eller lavere alkyl;

R^ er alkyl med 1-8 carbonatomer; substituert laverealkyl hvor alkylgruppen har 1-5 carbonatomer og substituenten er amino, acylamino, hydroxy, arylthio, aryloxy; aralkyl eller heteroaralkyl hvor alkyldelen har 1-3 carbonatomer (som fenethyl eller indolylethyl); eller substituert arlaverealkyl eller substituert heteroarlaverealkyl hvor alkylgruppene har 1-3 carbonatomer og substituentene i aryl- eller heteroaryl gruppene ér halogen, amino, aminoalkyl, hydroxy eller laverealkoxy;

R 2er hydrogen eller lavere alkyl; og

R og R 4 er uavhengig av hverandre hydroxy, laverealkoxy eller benzyloxy.

De foretrukne, mere foretrukne og mest foretrukne forbindelser innbefatter også de farmasøytisk godtagbare salter derav. _ .

Produktene med formel I og de foretrukne undergrupper kan fremstilles ved én eller flere av fremgangsmåtene og sidemåtene angitt i de følgende ligninger. Definisjonene av

12 3 4

R, R , R , R og R er som angitt for formel I unntatt hvor anmerket.

Perhydroazocin-2-on (II) eller et 8-substituert derivat fremstilt fra et 2-substituert cycloheptanon ved fremgangsmåten ifølge Blicke et al., J. Am. Chem. SOc., 76, 2317 (1954) over-føres til (III), med PX5, X = Br eller Cl [Nagasawa et al.,

J. Med. Chem., 14, 501 (1971)]. Omsetning av III med natrium-eller lithiumazid i et oppløsningsmiddel som DMF eller ethanol

[se f.eks. Brenner et al., Heiv. Chem. Acta, 4_1, 181 (1958)]

gir (IV) som kan alkyleres med en jodester (V) i nærvær av en sterk base, som natriumhydrid, i et oppløsningsmiddel som DMF eller THF for å få (VI). Reduksjon av (VI) med hydrogen og en passende katalysator, som palladium-på-carbon, gir (VII). Mellomproduktet (VII) kobles så reduktivt med en ketosyre eller -ester (VIII) i et oppløsningsmiddel som ethanol under anvendelse av en katalysator som palladium-på-carbon for å

få (I). Alternativt kan natriumcyanoborhydrid anvendes for å bevirke reduksjonen.

Gruppene R og R^kan eventuelt modifiseres ved kjente metoder. Eksempelvis kan, når R = OEt og R^= O-t-Bu, diesteren (I) overføres til monoesteren hvor R = OEt og R^= OH ved behandling med trifluoreddiksyre. Hvis R = R^= OEt, kan (I) overføres til disyren R = R^= OH ved alkalisk hydrolyse.

Alternativt kan (III) alkyleres med (V) i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, og mellomproduktet (IX) kan overføres til (VI) ved omsetning med et azidsalt som beskrevet ovenfor.

Om ønskes, kan (IX) fremstilles ved alkylering av (X)

[alternative betingelser av Nagasawa ovenfor] med (IV) for å få mellomproduktet (XI). Behandling av (XI) med hydrogen og en katalysator, som palladium-på-carbon, gir (IX).

Alternativt kan IX (X = Cl, Br, R4= OH) overføres til jodforbindelsen IX (X = I) ved kjente metoder, f.eks. natriumjodid i aceton. Omsetning av dette jodlactam med en amino-syreester i et oppløsningsmiddel som toluen eller DMF i nærvær av en halogenidfjerner som Ag20, gir I (R V OH, R^k OE).

Om ønskes, kan IV reduseres med hydrogen i nærvær av

en passende katalysator for å få XII som kan alkyleres med en ketoester i nærvær av hydrogen og en passende katalysator

for å få XIII. Alternativt kan natriumcyanoborhydrid anvendes. Alkylering av XIII for å få I (R * OH, R4^ OH) kan utføres med en jodester i nærvær av en sterk base som natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som THF.

Utgangsmaterialene som kreves for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er kjent i litteraturen og kan fremstilles ved kjente metoder fra kjente utgangsmaterialer.

I produktene med den generelle formel (I) kan carbon-12 3

atomene til hvilke R , R og R er bundet og ringcarbonatomet

til hvilket gruppen

er bundet, være asymmetriske. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, foreligger således i dia-stereoisomere former eller i blandinger derav. I den ovenfor beskrevne syntese kan anvendes racemater, enantiomerer eller diastereomerer av utgangsmaterialene. Når diastereomere mellomprodukter eller produkter fåes fra syntesen, kan de diastereomere mellomprodukter eller produkter skilles ved kromatografiske eller fraksjorerte krystallisasjonsmetoder. Når racemiske blandinger fåes, kan de spaltes ved krystallisasjon av salter av optisk aktive syrer eller baser eller ved andre kjente metoder. Disse delstrukturer:

av formel (I) kan være i to konfigurasjoner (S og R) som begge er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, skjønt S

i alminnelighet foretrekkes. Begge konfigurasjoner ved carbonatornet til hvilket R 2er bundet, omfattes av oppfinnelsen.

Fremgangsmåteforbindelsene danner salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser som også kommer innen rammen av oppfinnelsen. Slike salter omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter som natrium- og kalium-salter, jordalkalimetallsalter som calcium- og magnesium-salter, salter med organiske baser, f.eks. dicyclohexylamin-salter, N-methyl-D-glucamin, salter med aminosyrer som arginin, lysin og lignende. Også salter med organiske og uorganiske syrer kan fremstilles, f.eks. HC1, HBr, E^ SO^, H^PO^, methansulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumar-syre, kamfersulfonsyrer. De ikke-toksiske fysiologisk godtagbare salter er særlig verdifulle, skjønt andre salter er også nyttige, f.eks. ved 'isolering eller rensning av prod-uktér.

Saltene kan dannes på konvensjonelt vis, som ved å om-sette den frie syre- eller frie base-form av produktet med

én eller flere ekvivalenter av den passende base eller syre i et oppløsningsmiddel eller medium hvori saltet er uopp-løselig, eller i et oppløsningsmiddel eller medium i hvilket saltet er uoppløselig, eller i et oppløsningsmiddel som vann som så fjernes under vakuum eller ved frysetørring eller ved å utbytte ionene av et foreliggende salt med et annet ion på en passende ionebytteharpiks.

Fremgangsmåteforbindelsene inhiberer angiotensin-over-føringsenzym og blokkerer således overføringen av decapeptid-angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II er en sterk pressorsubstans. Således følger blodtrykkssenkende resul-tater fra inhibering av dets biosyntese særlig i dyr og mennesker hvis hypertensjon er forbundet med angiotensin II. Videre spalter overføringsenzym vasodepressorsubstansen, bradykinin. Inhibitorer av angiotensin-overføringsenzym kan derfor senke blodtrykket også ved potensiering av bradykinin. Skjønt den relative viktighet av disse og andre mulige mekanismer ennu ikke er fastslått, er inhibitorer av angiotensin-overf øringsenzym effektive hypertensive midler i en rekke dyremodeller og er nyttige klinisk, f.eks. i mange menneskepasienter med reno-vaskulær, malign og essensiell hypertensjon. Se f.eks. D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).

Evalueringen av overføringsenzym-inhibitorer rettledes ved in vitro-enzyminhiberingsbestemmelser. Eksempelvis er en nyttig metode den ifølge Piquilloud, A. Reinharz og M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970) i hvilken hydrolysen av carbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucin måles. In vivo-bestemmelser kan gjøres f.eks. i normotensive rotter påvirket av angiotensin I ved metoden ifølge J. R. Weéks og J. A. Jones, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. , 125, 96 (1967).

Fremgangsmåteforbindelsene er således nyttige ved behandling av hypertensjon. De er også verdifulle ved behandling av akutt og kronisk hjerteinsuffisens, ved behandling av sekundær hyperaldosteronisme, sclerodermi, primær og sekundær lunge-hypertensjon, nyresvikt og nyrekar-hypertensjon, og ved behandling av karlidelser som migrene. Administrasjonen av fremgangsmåteforbindelsene for disse og andre lidelser vil være selvsagt for fagfolk.

Ved behandling av hypertensjon og ovennevnte kliniske tilstander kan fremgangsmåteforbindelsene.anvendes i preparater som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrasjon, stikkpiller for rektal administrasjon, sterile oppløs-ninger eller suspensjoner for parenteral eller intramuskulær administrasjon, og lignende. Fremgangsmåteforbindelsene kan administreres til pasienter som trenger slik behandling i doser som vil gi optimal farmasøytisk effektivitet. Skjønt dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av naturen og alvorligheten av sykdommen, pasientens vekt, spesielle dietter som følges av en pasient, samtidig medikamentbehand-ling og andre faktorer som fagfolk vil innse, vil doseområdet i alminnelighet være ca. 1 til 200 mg pr. pasient pr. dag som kan administreres i en enkelt eller flere doser. Fortrinnsvis vil doseområdet være ca. 2,5 til 100 mg pr. pasient pr. dag.

Det er ofte fordelaktig å administrere fremgangsmåteforbindelsene i kombinasjon med andre antihypertensiver og/eller diuretica. Eksempelvis kan fremgangsmåteforbindelsene gies i kombinasjon med slike forbindelser som amilorid, atenolol, bendroflumethiazid, klorthalidon, klorthiazid, clonidin, cryptenamin-acetat og cryptenamin-tannater, deserpidin, diazoxyd, guanet-hiden-sulfat, hydralazin-hydroklorid, hydroklorthiazid, hydroflumethiazid, metolazon, metroprololtartat, methyclothiazid, methyldopa, methyldopat-hydroklorid, minoxidil, (S)-l-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amino) -3- {[4-(2-thienyl)-lH-imidazol-2-yl]-fenoxy}-2-propanol, polythiazid, pivalogloxyethylesteren av methyldopa, indacrinon og variable forhold av dets enantiomerer, nifedipin, verapamil, diltiazam, flumethiazid, bendroflumethiazid, atenolol, (+)-4- \ 3— {.[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propylJ-benzosyre, bumetanid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamin, reserpin, spironolacton, timolol, triklormethiazid, benzthiazid, kinethazon, tricrynafan, triamteren, acetazolamid, amino-fyllin, cyclothiazid, merethoxyllin-procain, og lignende, såvel som blandinger og kombinasjoner derav.

Typisk kan den individuelle dagsdose for disse kombinasjoner variere fra ca. 1/5 av de minimale anbefalte kliniske doser til de maksimalt anbefalte doser for disse stoffer når de gies enkeltvis.

For å illustrere disse kombinasjoner kan et av anti-hypertensivene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, effektivt klinisk i området 2,5-100 mg pr. dag kombineres med mengder på 0,5-100 mg pr. dag av de følgende forbindelser i det angitte dagsdoseområde: hydroklorthiazid (10-100 mg), timolol (5-6 mg), methyldopa (65-2000 mg), pivaloyloxyethylesteren

av methyldopa (30-1000 mg), indacrinon og forskjellige mengder av dets enantiomerer (25-150 mg) og ( + )-4-£3-{[2-(1-hydroxy-cyclohexyl )-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinylJ -propyl} -benzosyre (10-100 mg).

Dessuten er tr.ippel-drogekombinasjoner av hydroklorthiazid (10-100 mg) pluss timolol (5-60 mg) pluss overfør-ingsenzyminhibitor fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse (0,5-100 mg) eller hydroklorthiazid (10-100 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss overføringsenzyminhibitor fremstilt ifølge oppfinnelsen (0,5-100 mg) effektive kombinasjoner for å regulere blodtrykket i.hypertensive pasienter. Naturligvis kan disse doseområder avpasses på en enhetsbasis efter behov for å tillate oppdelte dagsdoser og, som nevnt ovenfor, vil dosen variere avhengig av naturen og alvorligheten av lid-elsen, pasientens vekt, spesielle dietter og andre faktorer.

Typisk kan disse kombinasjoner opparbeides til farma-søytiske preparater som omtalt nedenfor.

Ca. 0,5 til 100 mg av en forbindelse eller blanding av forbindelse med formel I eller et fysiologisk godtagbart salt opparbeides sammen med et fysiologisk godtagbart medium,

bærer, eksipient, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabili-sator, smaksstoff, etc, i en enhetsdoseform efter behov ifølge farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv bestanddel i disse preparater er slik at en passende dose i det angitte område oppnåes.. •

Illustrerende for hjelpestoffene som kan inkorporeres

i tabletter, kapsler og lignende, er de følgende: et bindemiddel som gummitragant, a.cacia, maisstivelse eller gelatin;

en eksipient som mikrokrystallinsk cellulose; et oppbryt-ningsmiddel som maisstivelse, forgelatinert stivelse, algin-syre og lignende; et smøremiddel som magnesiumstearat; et søtemiddel som sucrose, lactose eller saccharin; et smaksstoff som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær. Når doser-ingsenheten er en kapsel, kan den i tillegg til de ovennevnte typer av materialer, inneholde en flytende bærer som fettolje. Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller på annen måte å modifisere den fysikalske form av doseenheten. Eksempelvis kan tabletter belegges med shellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sucrose som et søtemiddel, methyl-og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestoff og et smaksmiddel som kirsebær eller appelsinsmak.

Sterile preparater for injeksjon kan sammensettes i hen-hold til konvensjonell farmasøytisk praksis ved å oppløse eller suspendere det aktive stoff i et medium som vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje som sesamolje, kokosnøttol je , jordnøttol j e , bomullsf røol je , etc.', eller et syntetisk fettmedium som ethyloleat eller lignende. Puffere, konserveringsmidler, antioxydasjonsmidler og lignende kan inkorporeres efter behov.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen og utgjør særlig foretrukne utførelsesformer. De foretrukne diastereomerer av disse eksempler isoleres ved kolonnekromatografi eller fraksjonert krystallisasjon.

Eksempel 1

l-carboxymethyl-3-[(l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-perhydro-azocin- 2- on

Til en kraftig omrørt suspensjon av 0,80 g natriumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 20 minutter en oppløsning av 8,0 g t-butyl-jodacetat og 5,86 g 3,3-diklorperhydroazocin-2-on [Nagasawa et al., J. Med. Chem. 14, 501 (1971)] oppløst i.60 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen er avsluttet, omrøres reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur i 1,5 timer, og reaksjonen stanses ved tilset-ning av 5 ml njettet ammoniumkloridoppløsning. Reaks jons-blandingen filtreres, og filtratet inndampes. Ether tilsettes til residuet, der filtreres, og filtratet vaskes med vann og saltlake. Etheroppløsningen tørres og inndampes, hvorved man får 9,3 g l-t-butoxycarbonylmethyl-3,3-diklor-perhydroazocin-2-on. En analyseprøve fremstilles ved silicagelkromatografi. Smp. 75-76,5°C.

Anal. (C13<H>21<C>12N03):

Beregn.: C 50,33 ; H '6,82; N 4,52.

Funnet: C 50,28; H 7,05; N 4,59.

Til en oppløsning av 3,10 g av denne ester i 20 ml dioxan og 10 ml vann tilsettes 0,5 g magnesiumoxyd og 0,3 g 10%-ig palladium-på-carbon. Denne blanding hydrogeneres ved 2,8 kg/cm 2hydrogentrykk ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes, og ether tilsettes til residuet. Etherekstraktet vaskes med vann og saltlake, tørres og inndampes, hvorved man får 2,75 g 1-t-butoxy-carbonylmethyl-3-klorperhydroazocin-2-dn.

En analyseprøve fremstilles ved silicagelkromatografi under anvendelse av hexan:ethylacetat. Smp. 97,5-99°C.

Anal. (<C>13H22<C>1N03):

Beregn.: C 56,61; H 8,04; N 5,08; Cl 12,85.

Funnet: C 56,79; H 8,10; N 5,06; Cl 12,49.

Alternativt omsettes 4,12 g 3-brom-perhydroazocin-2-on [Nagasawa et al., J. Med. Chem. 1_4, 501 (1971)] med 5,0 g t-butyl-jodacetat og 0,55 g natriumhydrid som beskrevet ovenfor. Efter opparbeidelse fåes 5,10 g 3-brom-l-t-butoxycarbonyl-methylperhydroazocin-2-on. En analyseprøve fremstilles ved silicagelkromatografi under anvendelse av hexan:ethylacetat. Smp. 107,5-109°C.

Anal. (C13H22<B>rN03):

Beregn.: C 48,75; H 6,93; N 4,37.

Funnet: C 48,78; H 7,12; N 4,26.

Der fremstilles en oppløsning av 15,6 g av monobrom-lactamet i 500 ml DMF. 2,4 3 g natriumjodid og 3,9 g natriumazid tilsettes, og den omrørte blanding oppvarmes.ved 85-90°C i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes i vakuum, og residuet fordeles mellom 500 ml ether og 100 ml vann. Etherskiktet vaskes medN vann og saltlake. Etheroppløs-ningen avfarves med trekull, tørres og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet. 25 ml petrolether tilsettes til residuet for å felle 9,6 g 3-azido-l-t-butoxycarbonylmethyl-perhydroazocin-2-on.

En analyseprøve fremstilles ved silicagelkromatografi under anvendelse av hexan:ethylacetat. Smp. 101-102°C.

Ana<l.>(<C>13<H>22<N>4<0>3).

Beregn.: C 55,30; H 7,85; N 19,84.

Funnet: C 55,33; H 8,07; N 19,69.

Alternativt kan azidolactamet fremstilles ved denne fremgangsmåte fra monoklorlactamet beskrevet ovenfor.

9,5 g 3-azido-l-t-butoxycarbonylmethylperhydroazocin-2-on oppløses i 85 ml ethanol. Der hydrogeneres ved 2,8 kg/cm<2>hydrogéntrykk ved værelsetemperatur under anvendelse av 1,0 g 10%-ig palladium-på-trekullkatalysator. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 3-amino-l-t-butoxycarbonylraethylperhydroazocin-2-on.

En analyseprøve fåes ved omkrystallisasjon fåes fra ether:hexan. Smp. 8 7~88°C.

Ana<l.>(<C>13<H>24N03):

Beregn.: C 60,90; H 9,43; N 10,93.

Funnet: C 60,99; H 9,59; N 10,71.

En oppløsning av 4,096 g av dette amin og 4,95 g ethyl-2-oxo-4-fenyloxobutyrat i 150 ml ethanol inneholdende 0,96 g eddiksyre hydrogeneres ved 2,8 kg/cm<2>ved værel"se-temperatur under anvendelse av 0,5 g 10%-ig palladium-på-trekull som katalysator. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes på silicagel under eluering med hexan:ethylacetat. Den ønskede racemiske diastereomer (isomer B) av 1-t-butoxy-carbonylmethyl-3-[(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-amino]-1-perhydroazocin-2-on isoleres som det annet som elueres fra kolonnen. NMR (CDClg, TMS),6 7,2 (s, 5H), 5 3,5-4,5 (m, 6H); 6 3,0-3,4 (m, 3H) ; 5 2,6-3,9 (m, 2H) ; 5.1,5-2,3 (m) ,<5>1,5 (s), 6 1,3 (t), totalt 22H.

Anal. (<C>25<H>38<N>2<0>5)<:>

Beregn.: C 67,24; H 8,58; N 6,27.

Funnet: C 66,96; H 8,68; N 6,06.

Den mindre del racemisk diastereomer (isomer A) isoleres som det første som elueres fra kolonnen.

Ana<l.>(<C>25<H>38<N>2<0>5)<:>

Beregn. : C 67,24; H 8,58; N 6,27.

Funnet: C 66,98; H 8,69; N 6,04.

Denne diester (isomer B) behandles med trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og spyles flere ganger med vann. l-carboxymethyl-3-[(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-amino]-l-perhydroazocin-2-on. isoleres som det krystallinske trifluoracetatsalt. Smp. 211-213°C.

Anal. (C21H30<N>205.CF3C02H):

Beregn.: C 54,11; H 6,12; N 5,49.

Funnet: C 54,12; H 6,21; N 5,82.

Trifluoreddiksyren fjernes ved å føre saltet gjennom en Dowex 50 (H ) kolonne og eluere med vandig pyridin.

NMR (D20, NaOD, TSS) <5 1,1 (t, 3H); 6 1,3-2,2 (m, lOH);62,4-4,2 (m, 10H) ; <5 7,1 (s, 5H) .

Monoethylester-trifluoracetatsaltet (isomer B) behandles med IM natriumhydroxyd ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen føres gjennom en Dowex 50 (H ) kolonne idet der først elueres med vann og derpå med vandig pyridin. De passende fraksjoner forenes og inndampes, og l-carboxymethyl-3-

[(l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-perhydroazocin-2-on isoleres som et krystallinsk, fast stoff med smp. 265-268°C (spaltn.).

Anal. (CigH gN205.l/2 H20):

Beregn.: C 61,44; H 7,26; N 7,53.

Funnet: C 61,26; H 7,38; N 7,18.

Ovenstående reaksjonsrekke gjentaes med isomer A-diester og isomer A-disyren isoleres.

Eksempel 2

1- carboxymethyl-3-[(l-carboxy-4-fenylbutyl)-amino]-perhydro-azocin- 2- on

2,56 g 3-amino-l-t-butoxycarboxymethylperhydroazocin-2- on og 3,30 g ethyl-5-fenyl-2-oxopentanoat omsettes med hydrogen under anvendelse av en palladium-på-carbonkatalysator som beskrevet i eksempel 1. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet ovenfor, og efter silicagelkromatografi isoleres to racemiske diastereomere diestere. Isomer A elueres først og isomer B derefter.

900 mg av isomer B behandles med 10 ml trifluoreddiksyre ved værelsetemperatur i 1,5 timer. Trifluoreddiksyren fjernes under vakuum, og man får monoethylesteren. Denne ester opp-løses i 10 ml IM natriumhydroxyd, og oppløsningen oppbevares ved værelsetemperatur over natten. Reaksjonsblandingen

(R) 4-

kromatograferes på en Dowex 50 (H ) som beskrevet ovenfor, og disyren (isomer B) isoleres. Smp. 245-246,5°C (spaltn.).

Isomer A-diesteren behandles som beskrevet ovenfor, og disyren isoleres som et frysetørret, hvitt pulver.

Eksempel 3

1- (1-carboxyethyl)-3-[(l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-perhydroazocin- 2- on

En oppløsning av 250 mg lithiumazid i 6 ml DMF fremstilles, og til denne tilsettes 412 mg 3-bromperhydroazocin-2- on. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 23 timer ved 70-75°C under nitrogen, inndampes i vakuum, residuet oppløses i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene tørres og inndampes til et halvfast residuum. Råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 9:1 ethylacetat:acetonitril. 3-azidoperhydroazocin-2-on isoleres som et hvitt, fast stoff (smp. 108-109°C).

156 mg av dette azid tilsettes til en suspensjon av

30 mg natriumhydrid i 3 ml THF fulgt av en oppløsning av 400 mg methyl-2-jodpropionat i 2 ml THF. Reaksjonsblandingen oppvarmés under nitrogen ved 55-60°C i 18 timer. Efter av- . kjøling stanses reaksjonen med vann. Ether tilsettes, og den organiske fase vaskes med 5%-ig natriumbisulfit, vann og saltlake. Den organiske fase tørres og inndampes til en olje. Kromatografi av dette råprodukt på silicagel under eluering med ethylacetat:hexan og isolering gir 3*-azido-l-(1-carbo-methoxyethyl)-perhydroazocin-2-on. NMR (DCC13): 5 1,4-2,3 (d + m, 2H); 6 3,45 (m, 2H) ; 6 3,7 (s, 3H); 6 4,1 (t, 1H); 6 4,6 (2xq, 1H).

Denne ester forsåpes med fortynnet natriumhydroxyd, reaksjonsblandingen surgjøres og ekstraheres med methylenklorid. Efter tørring og inndampning av ekstraktene får man 3-azido-l-(1-carboxyethyl)-perhydroazocin-2-on. Dette materi-ale krystalliseres fraksjonert fra acetonitril som dicyclo-hexylaminsaltet for å få de ønskede diastereomerer.

Alternativt kan diastereomerene skilles ved revers-fase-kromatografi eller eluering fra XAD-2 harpiks under eluering med 8% CH3CN-92% 0,05M pH 7 ammoniumfosfatpuffer. I begge tilfelle elueres den ønskede isomer først.

Denne syre overføres til sin methylester ved anvendelse av metoden ifølge Wang, J. Org. Chem., 4_2, 1286 (1977).

Dette azid overføres til aminet og omsettes med ethyl-2-oxo-4-fenylbutyrat som beskrevet i eksempel 1 for, efter silicagelkromatografi, å isolere diastereomerene av 1-(1-methoxycarbonylethyl)-3-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-aminoperhydroazocin-2-on.

Isomer A —; (elueres først): NMR (CDC13, TMS) :

6 1,1-1,2 (d+t+m); 6 2,5-2,9 (m) ; 6 3,15 (t) ; 6 3,3 (bred s); 6 3,4-3,8 (m+s); 6 4,1 (q); 6 4,6 (q); 6 7,1 (s).

Ana<l.>(<C>23<H>34<N>2<0>5)<:>

Beregn.: C 66,00; H 8,18; N 6,69.

Funnet: C 65,93; H 8,43; N 6,66.

Isomer B — (elueres derefter). NMR (CDCl^, TMS): 6 1,0-2,2 (d+t+m);6 2,5-2,9 (m); 6 3,15 (t); 6 3,45 (s) ;

<5 3,65 (s); 6 3,4-3,9 (bred) 6 4,1 (q) ; 6 4,4 (q) ; 5 7,1 (s) . Ana<l.>(<C>23<H>34<N>2°5)<:>Beregn.: C 66,00; H 8,18; N 6,69.

Funnet: C 65,63; H 8,08; N 6,53.

Begge disse isomere diestere hydrolyseres med natriumhydroxyd. Hydrolysatet kromatograferes over syreionbytte-harpiks, og man får, efter lyofilisering, de tilsvarende isomerer av 1- (1-carboxyethyl) ^-3- (l-carboxy-3-fenylpropyl) - aminoperhydroazbcin-2-on.

Isomer A. Anal. (C„.H.oN„0,.l 1/2- H~0) :

Z(JZO Z 3 Z

Beregn.: C 59,41; H 7,73; N 6,92.

Funnet: C 59,33; H 7,42; N 6,87.

Isomer B. Anal. (c2oH28N2°5 *1/'4 H20^ *

Beregn.: C 63,05; H 7,53; N 7,35.

Funnet: C 63,13; H 7,50; N 7,28.

Den annen diastereomer av 3-azido-l-(carboxyethyl)-per-hydroazocin-2-on overføres også til et annet sett av diastereomerer av 1-(1-carboxyethyl)-3-(l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino-perhydroazocin-2-on som beskrevet ovenfor.

Eksempel 4

1-carboxyethyl-3-[(1-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-perhydro-azocin- 2- on

3-azidoperhydroazocin-2-on (eksempel 3) reduseres til 3-aminoperhydroazocin-2-on under anvendelse av 10% Pd/C i ethanol. NMR (CDC13, TMS): 6 1,67 (bred s, 8H), 6 2,25

(bred s, 2H), 6 3,35 (m, 2H), 6 3,8 (m, 1H), 6 7,0 (bred, 1H). En oppløsning av 1,4 2 g av dette amin, 0,59 g eddiksyre og 3,09 g ethyl-2-oxo-4-fenylbutyrat i 50 ml ethanol hydrogeneres over 10% Pd/C-katalysator. Efter filtrering og inndampning

av reaksjonsblandingen renses produktet ved krbmatografi over silicagel, hvorved man får 3-[(l-ethoxycarbonyl-3-fenyl-1-propyl)-amino]-perhydroazocin-2-on.

Dette lactam omsettes med t-butylrodoacetat i nærvær av natriumhydrid som beskrevet i eksempel 1. Efter kromatografi over silicagel får man isomerer A og B av 1-t-butoxycarbonyl- methyl-3-[(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-amino]-perhydro-azocin-2-on som beskrevet i eksempel 1. Under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1, overføres disse diestere til de tilsvarende disyrer.

Eksempel 5

l-carboxymethyl-3-[(l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-8-m-e thylperhydroazocin- 2- on

En oppløsning av 17 g 2-methylcycloheptanon i 75 ml konsentrert saltsyre avkjøles og tilsettes porsjonsvis 13,2 g natriumazid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time og derpå ved værelstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til 150 ml isvann, pH bringes til 7 med kaliumcarbonat, og der ekstraheres med kloroform. Ekstraktene behandles med trekull, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved man får rått 8-methylperhydroazocin-2-on. Et rent produkt fåes ved omkrystallisasjon fra hexan (smp. 70-73°C).

Anal. (CQH. ,N0) :

o lb

Beregn.: C 68,04; H 10,71; N 9,91.

Funnet: C 67,75; H 10,74; N 9,81.

En oppløsning av 16,9 ml PBr^ i 70 ml benzen avkjøles til 5 C og tilsettes under god omrøring dråpevis 9,3 ml brom. Derpå tilsettes en oppløsning av 12,6 g av lactamet i 30 ml benzen. Når tilsetningen er avsluttet, oppvarmes reaksjonsblandingen ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det undre skikt tilsettes til en blanding av vann og methylenklorid. Efter rysting trekkes det organiske skikt av, og det vandige skikt ekstraheres igjen. De organiske ekstrakter vaskes med vann og 5%-ig natriumbisulfit. Eks-traktet tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 3-brom-8-methylperhydroazocin-2-on. Produktet renses ved kromatografi over silicagel.

Anal. (CgH15BrN0):

Beregn.: C 43,65; H 6,41; N 6,36; Br 36,31.

Funnet: C 43,84; H 6,48; N 6,28; Br 36,14.

14,5 g av bromlactamet og 9,7 g lithiumazid oppløses i 150 ml dimethylformamid og oppvarmes ved 80°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og residuet fordeles mellom vann og ethylacetat. Den organiske fase tørres og inndampes, hvorved man får 3-azido-8-methylperhydroazocin-2-on som et gummiaktig, fast stoff. Triturering med ether gir et rent produkt med smp. 111-112°C.

Anal. (<Cg>H15<N>4<0>)<:>

Beregn.: C 52,73; H 7,74; N 30,75.

Funnet: C 52,53; H 7,82; N 30,28.

5,65 g av dette azid omsettes med 7,9 g t-butyl-jodacetat og 0,82 g natriumhydrid som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får l-t-butoxycarbonylmethyl-3-azido-8-methyl-perhydroazocin-2-on, som kan renses ved kromatografi over silicagel.

NMR (CC14, TMS): 6 1,0-2,2 (m); <5 1,3 (d); 6 1,45 (s);

6 3,45 (d, J=16h3); 6 3 ,95 (d, J-16h3) j 6 4,5-5,1 (m) . 6,4 g av dette azid reduseres til 1-t-butoxycarbonyl-methyl-3-amino-8-methylperhydroazocin-2-on som beskrevet i eksempel 1. NMR (CDC13): 6 1,25 (d); 5 1,4 (s); 6 1,3-2,3 (m); 6 3,55 (d, J=16h2); <S 4,2 (d, J=16h2); 6 3,8-4,8 (m) . 2,7 g av dette amin hydrogeneres med 3,9 g ethyl-2-oxo-4-fenylbutyrat og 0,59 g éddiksyre som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får l-t-butoxycarbonylmethyl-3-[(1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-amino]-8-methylperhydroazocin-2-on som en blanding av diastereomerer. Kromatografi av denne blanding over silicagel gir to racemiske diastereomerer. Isomer A (elueres først). NMR (CC14, TMS): 6 1,2 (d) ; 6 1,3 (t); 6 1,45 (s); 6 1,3-2,2 (m) ; 6 2,4-2,8 (m); 5 3,3 (d, J-17h3); 5 3,2-3,4 (m); 6 3,7 (t); 6 4,1 (d, J=17h2); 6 4,1 (q); 5 7,1 (s).

Isomer B (elueres som nummer to). NMR (CC14, TMS):

6 1,15 (d); 6 1,25 (t); 6 1,45 (s); 6 1,1-2,2 (m) ; 6 2,5-2,9 (m); 6 3,25 (d, J=16hJ; 5 3,2-3,65 (m); 6 4,0.

(d, J=16h2); 6 4,1 (q); 6 7,1 (s).

Isomer B overføres til l-carboxyethyl-3-(1-ethoxy-carbonyl-3-fenylpropyl)-amino-8-methylperhydroazocin-2-on-trifluoracetatsalt som beskrevet i eksempel 1.

NMR (D20-DC1, dioxan=3,63) ; 6 1,1 (d) ;■ 6 1,2 (t);<5 1,4-2,2 (bred); 6 2,25 (m) ; 6 2,7 (m); 6 3,5 (bred); 6 3,7 (t) ; 6 4-4,5 (q+m); 6 7,15 (s) .

Ovennevnte monoester overføres til l-carboxymethyl-3-(1-carboxy-3-fenylpropyl)-amino-8-methylperhydroazocin-2-on som beskrevet i eksempel 1.

NMR (D20+NaOD, dioxan=3,80); 5 1,3 (d); 6 1,8 (bred m); 6 2,7 (m); 5 3,2 (bred t); 6 3,55 (d, J=16h3); 5 4,1 (d, J=16h3); 6 3,6-4,2 (m); 6 7,35 (s)..

Eksempel 6

(+)-l-carboxymethyl-3-(S)-[(1-(S)-carboxy-3-fenylpropyl)-amino] - perhydroazocin- 2- on

En blanding av 154,5 g 3-bromperhydroazocin-2-on (eksempel 1), 58,6 g natriumazid, 215 ml ethanol og 215 ml vann oppvarmes ved 85-90°C i 22 timer. Oppløsningen lagres ved 0°C i 2 timer, og man får 98,4 g 3-azidoperhydroazocin'-2-on. Ytterligere 20,4 g isoleres fra morlutehe efter inndampning. 100,6 g av dette azid alkyleres med 150,8 g t-butyl-jodacetat i nærvær av 16,5 g natriumhydrid som beskrevet i eksempel 1. 136,0 g l-t-butoxycarbonylmethyl-3-azidoperhydro-azocin-2-on isoleres. Dette azid reduseres til 1-t-butoxy-carbonylmethyl-3-aminoperhydroazocin-2-on som beskrevet i eksempel 1.

94,7 g av dette amin oppløses i 600 ml acetonitril og tilsettes en varm (60°C) oppløsning av-47,5 g L-pyroglutamin-syre i 2 1 acetonitril. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer og hensettes så ved 4°C i 18 timer.

De faste stoffer frafiltreres og vaskes med 2 x 200 ml acetonitril og 56,4 g l-t-butoxycarbonylmethyl-3-(R)-aminoperhydro-azicin-2-on-L-pyroglutamat.isoleres. Dette salt renses til konstant smeltepunkt ved gjentatt oppslemning med acetonitril (smeltepunkt 183-185°C). (-)-l-t-butoxycarbonylmethyl-3-(R)-aminoperhydroazocin-2-on isoleres ved behandling av det rene salt med vandig ammoniakk, [cx]^<5>= -43,3°, (C=0,71, EtOH) .

vicl

De filtrerte morluter inndampes, og residuet oppløses

i 260 ml vann. Der tilsettes 60 ml ammoniumhydroxyd og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene tørres og inndampes til 61,1 g amin

Dette amin oppløses i 600 ml acetonitril og tilsettes til 30,5 g D-pyroglutaminsyré i 2 1 varm acetonitril. Efter isolasjon og rensing av saltet som beskrevet ovenfor, fåes 51,6 g l-t-butoxycarbonylmethyl-3-(S)-aminoperhydroazocin-2-on-D-pyroglutamat (smp. 183-185°C). Dette sålt overføres til (+)-l-t-butoxycarbonylmethyl-3-(S)-aminoperhydroazocin-2-on som beskrevet ovenfor, [Q]N2 a 5 = 43 o (C=l,55, EtOH).

Dette amin hydrogeneres med ethyl-2-oxo-4-fenyl-butyrat som beskrevet i eksempel 1 og, efter kromatografi, isoleres (+)-l-t-butoxycarbonylmethyl-3-(S)-[(1-ethoxy-carbonyl-3-fenylpropyl)-amino]-perhydroazocin-2-on (isomer B). t-butoxyesteren fjernes med 4 N saltsyre, hvorved man får (+)-l-carboxymethyl-3-(S)-[(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-amino]-perhydroazocin-2-on-hydroklorid, smp. 171-173°C (spaltn.)..

Anal. (<C>2i<H>3o<N>2°5-<H>C1)

Beregn.: C 59,08; H 7,26; N 6,56.

Funnet: C 58,79; H 7,48; N 6,57.

[a] ^ 29,4° (C=l,8, EtOH) .

Denne monoester hydrolyseres som beskrevet i eksempel 1, og efter rensning isoleres (+)-l-carboxymethyl-3-(S)-[(1-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-perhydroazocin-2-on.

Anal. (Cig'H26N205.l/4H2) .

Beregn.: C 62,21; H 7,14; n 7,72.

Funnet: C 62,09; H 7,23; n 7,63.

Cct]Na = 47'2° (c=1'7'1N NaOH) .

Eksempel 7

(+)-1-benzyloxycarbonylmethy1-3-(1-carboxy-3-fenylpropyl)-aminoperhydroazocin- 2- on

(+)-3-amino-l-t-butoxycarbonylmethylperhydroazocin-2-on (eksempel 6) behandles med saltsyre i ethylacetat. Efter inndampning føres residuet over en sur ionebytteharpiks, og

(+)-3-amino-l-carboxymethylperhydroazocin-2-on elueres med 5% pyridin i vann. [a]p5 = 93,9 (C=l,80, E?).

En oppløsning av 2,36 g av hydrokloridsaltet av denne aminosyre i 15 ml benzylalkohol avkjøles til 0°C og behandles med 2 ml thionylklorid. Blandingen holdes i 2 dåger ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles i ether, og efter omrøring i 30 minutter fradekanteres etheren fra det gummiaktige produkt. Etheroppløsningen vaskes med vann, og vaskingene anvendes til å oppløse gummien. Den erholdte vandige oppløsning gjøres alkalisk og ekstraheres med ethylacetat. Efter tørring og inndampning fåes (+)-3-amino-l-benzyloxycarbonylmethyl-perhydroazocin-2-on.

En oppløsning av 929 mg av denne benzylester, 3 g t-butyl-2-oxo-4-fenylbutyrat og 0,18 ml eddiksyre i 10 ml ethanol behandles med 650 mg natriumcyanoborhydrid i 30 ml ethanol i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen omrøres så ved værelsetemperatur over natten. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet fordeles mellom ethylacetat og 5%-ig natrium-bicarbonat. Inndampning av den organiske fase gir råproduktet som renses ved kromatografi over silicagel (3:2 hexan:ethylacetat) hvorved man får isomerene av 1-benzyloxycarbonyl-methyl-3-(1-t-butoxycarbony1-3-fenylpropyl)-aminoperhydro-azocin-2-on.

Isomer A (elueres først): [a]^<5>= -12,5° (C=2, EtOH). Isomer B (elueres derefter): [alp<5>= -4,2° (C=2, EtOH).

t-butylesteren fjernes fra begge isomerer ved behandling med med saltsyre i ethylacetat, hvorved man får 1-benzyloxy-carbonylmethyl-3-(1-carboxy-3-fenylpropyl)-aminoperhydroazo-cin-2-on.

Isomer A: [^q5 = ~27° (C=2' Et0H) •

Isomer B: [a]^5 = +17,5° (C=2, EtOH).

Eksempel 8

1-(1-carboxyethyl)-3-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-amino-perhydroazocin- 2- on

Den ønskede isomer av 3-azido-l-(1-carboxyethyl)-perhydroazocin-2-on (eksempel 3) reduseres til 3-amino-l-(1-carboxyethyl)-perhydroazocin-2-on med hydrogen og palladium- på-carbon som beskrevet i eksempel 7. Denne aminosyre over-føres til benzylester-hydrokloridet. 1 mmol av dette ester-hydroklorid omsettes med 4 mmol ethyl-2-oxo-4-fenylbutyrat, 1 mmol natriumacetat og 2-3 mmol natriumcyanoborhydrid i ethanol. Reaksjonsblandingen inndampes, og residuet fordeles mellom vann og ethylacetat.

Den organiske oppløselige del kromatograferes over silicagel for å isolere diastereomerene av 1-(1-benzyloxycarbonyl-ethyl)-3-(l-carbethoxy-3-fenylpropyl)-aminoperhydroazepin-2-on.

Hver av diastereomerene hydrogeneres over palladium-på-carbon i vandig dioxan hvorved man får de respektive diastereomerer av 1-(1-carboxyethyl)-3-(l-carbethoxy-3-fenyl-propyl)-aminoperhydroazocin-2-on.

Eksempel 9

1-(1-benzyloxycarbonylethyl)-3-(l-carboxy-3-fenylpropyl)-am, inoperhydroazocin- 2- ori

Diastereomerene av denne forbindelse kan fremstilles fra 3-amino-l-(1-benzyloxycarbonylethyl)-perhydroazocin-2-on (eksempel 8) og t-butyl-2-oxo-4-fenylbutyrat ved fremgangsmåten i eksempel 7.

Eksempel 10

2 3 Monoesterprodukter av formel I hvor R og R er hydrogen og

4 R er hydroxy

3-amino-l-t-butoxycarbonylmethylperhydroazocin-2-on (eksempel 6) kondenseres reduktivt med a-ketoesterne angitt i tabell I istedenfor ethyl-2-oxo-4-fenylbutyrat i nærvær av palladium-på-carbon som beskrevet i eksempel 1. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1 innbefattende fjernelse av t-butylesteren gir produkter med formel I angitt i

2 3 4

tabell II hvor R og R er hydrogen og R er hydroxy.

Alternativt kan den reduktive kondensering utføres i nærvær av natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 7. Efter rensning av diesterne og fjernelse av t-butylesteren, fåes forbindelsene med formel I som beskrevet ovenfor og angitt i tabell II.

Eksempel 11

2 3

Disyreprodukter med formel I hvor R og R er hydrogen og

4

R og R er hydroxy

Forsåpning av produktene angitt i tabell II under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, gir produktene med formel I angitt i tabell II hvor R 2 og R 3er hydrogen og R og R 4 er hydroxy.

Alternativt kan benzylesterne fjernes ved katalytisk hydrogenering i ethanol over 10%-ig palladium-på-trekull. Filtrering og inndampning av reaksjonsblandingen' vil gi produktene med formel I beskrevet ovenfor.

Eksempel 12

2 3

Disyreprodukter med formel I hvor R' og R er hydrogen og

4

R og R er hydroxy

3-amino-l-t-butoxycarbonylmethylperhydroazocin-2-on behandles med 4N saltsyre i ethylacetat hvorved man får 3-amino-l-carboxymethylperhydroazocin-2-on-hydroklorid. En vandig oppløsning av dette hydroklorid og 3-5 ekvivalenter av en a-ketosyre fra tabell III innstilles på pH 6,5 med natriumhydroxyd og behandles med 3 ekvivalenter natriumcyanoborhydrid i 18 timer. Produktet absorberes på en sterkt sur ionebytteharpiks og elueres med 5% pyridin i vann. Lyofilisering gir produktene med formel I angitt i tabell II hvor

2 3 4

R og R er hydrogen og R og R er hydroxy.

Eksempel 13

2 3

Diethylestere med formel I hvor R og R er hydrogen

Behandling av disyrene med formel I angitt i tabell 2 (R 2 og R 3 er hydrogen og R og R 4 er hydroxy), som fremstilles som beskrevet i eksempel 9 eller 10, med ethanol-saltsyre gir de tilsvarende diester-hydroklorider med formel I angitt i

2 3 4

tabell II hvor R og R er hydrogen og R og R er ethoxy. Disse hydroklorider kan overføres til de frie syre-diestere ved behandling med kaliumcarbonat og ekstraksjon med ethylacetat. Tørring og fjernelse av oppløsningsmiddel gir de frie baser.

Eksempel 14

2 3

Mono- og diestere med formel I hvor R og R er hydrogen

Omsetning av noen av a-ketoesterne og a-ketosyrene fra tabell I og III med benzyl- eller ethylesteren av 3-amino-l-carboxymethylperhydroazocin-2-on i nærvær av natriumcyanoborhydrid ved nøytral pH på en måte som beskrevet i eksempel 10 og 12 vil gi produktene angitt i tabell IV.

Eksempel 15

2 3 Monoesterprodukter med formel I hvor R' er hydrogen, R er

4

methyl og R er hydroxy

a-ketoesterne angitt i tabell I kan kondenseres med 3-amino-l-(1-benzyloxycarbonylethyl)-perhydroazocin-2-on under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8, som, efter rensing, og hydrogenering som beskrevet, vil gi de ønskede estere angitt i tabell II hvor R 2 er hydrogen, R 3er

4

methyl og R er hydroxy.

Alternativt kan, når monobenzylestere ønskes, kondensa-sjonen av 3-amino-l-(1-carboxyethyl)-perhydroazocin-2-on med de nødvendige a-ketoestere i nærvær av natriumcyanoborhydrid anvendes som beskrevet i eksempel 12.

Eksempel 16

<7>3 Disyreprodukter med formel I hvor R" er hydrogen, R er

4

methyl og R og R er hydroxy

Forsåpning av monoesterproduktene beskrevet i eksempel 15 under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1,

" 2

gir produktene med formel I angitt i tabell II hvor R er hydrogen, R er methyl og R og R er hydroxy.

Alternativt kan benzylestere spaltes katalytisk som beskrevet i eksempel 11 for å få de ovenfor beskrevne produkter.

Eksempel 17.

3 Disyreprodukter med formel I hvor R" er hydrogen, R er methyl

4

og R og R er hydroxy

3-amino-l-(1-carboxyethyl)-azocin-2-on (eksempel 8) kan kondenseres med a-ketosyrene angitt i tabell III som'beskrevet

i eksempel 12 for å få produktene angitt i tabell II hvor

2 3 4

R er hydrogen, R er methyl og R og R er hydroxy.

Eksempel 18

Diethylestere med formel I hvor R 2 er hydrogen og R 3 er methyl Behandling av disyrene med formel I angitt i tabell II (R<2>er hydrogen, R<3>er methyl, R og R<4>.er hydroxy) med ethanol-saltsyre som beskrevet i eksempel 13, gir diesterne angitt i tabell II hvor R 2 er hydrogen, R 3er methyl og R

4

og R er ethoxy.

Eksempel 19

2 3 Mono- og diestere med formel I hvor R ' er hydrogen og R er methyl

Omsetning av noen av a-ketosyrene og a-ketoesterne fra tabell I og III med benzyl- eller ethylesteren av 3-amino-l-(1-carboxyethyl)-perhydroazocin-2-on i nærvær av natriumcyanoborhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel 10 og 12 ville gi produkter angitt i tabell IV hvor R 2 er hydrogen 3

og R er methyl.

Eksempel 20

2 3 Monoesterprodukter med formel I hvor R er methyl, R er

4

hydrogen og R er hydroxy

3-amino-l-t-butoxycarbonylmethyl-8-methyl-perhydro-azocin-2-on (eksempel 5) kondenseres reduktivt med a-ketoesterne angitt i tabell I i nærvær av palladium-på-carbon ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Rensing av produktet og fjernelse av t-butylesteren som beskrevet i det nevnte eksempel, vil gi produktene med formel I angitt i

2 3 4

tabell II hvor R er methyl, R er hydrogen og R er hydroxy.

Alternativt kan reduksjonen utføres i nærvær av natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 7. Efter rensing av diesterproduktene og fjernelse av t-butylesterén får man forbindelsene med formel I som beskrevet ovenfor.

Eksempel 21

2 3 Disyreprodukter med formel I hvor R' er methyl, R er hydro-

4

gen og R pg R er hydroxy

Disyrene med formel I angitt i tabell II hvor R 2er methyl, R 3 er hydrogen og R og R 4 er hydroxy, fremstilles fra

2 3 4

esterne (R er methyl, R er hydrogen, R og R er hydroxy) angitt i tabell II som beskrevet i eksempel 11.

Eksempel 22

2 3 Disyreprodukter med formel I hvor R er methyl, R er hydrogen,

4

og R og R er hydroxy

3-amino-l-carboxymethyl-8-methylperhydroazocin-2-on, fremstilt fra den tilsvarende t-butylester (eksempel 5) som beskrevet i eksempel 12, kan kondenseres med a-ketosyrene angitt i tabell III som beskrevet i eksempel 12. Opparbeidelse og isolering ville gi forbindelsene med formel I angitt 2 3 4

i tabell II hvor R er methyl, R er hydrogen og R og R er hydroxy.

Eksempel 2 3

2 .3 Diethylestere med formel I hvor R er methyl og R er hydrogen

Behandling av disyrene med formel I angitt i tabell II

(R<2>er methyl, R^ er hydrogen, R og R4 er hydroxy) med ethanol-saltsyre som beskrevet i eksempel 13, gir diesterne angitt i tabell II hvor R ? er methyl, R<3>er hydrogen, R og

4

R er ethoxy.

Eksempel 24

2 3

Mono- og diestere med formel I hvor R er methyl og R er hydrogen

Omsetning av noen av a-ketoesterne og a-ketosyrene fra tabell I og III med benzyl- eller ethylesteren av 3-amino-l-carboxymethyl-8-methylperhydroazocin-2-on i nærvær av natriumcyanoborhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel 10 og 12, ville gi produktene angitt i tabell VI hvor R" er methyl

3

og R er hydrogen.

Eksempel 25.

R 2- substituerte produkter med formel I

De kjente 8-substituerte enantholactamer angitt i tabell V, kan overføres til 8-substituert-3-amino-l-t-butoxycarbonylmethylperhydroazocin-2-oner ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 med unntagelse av 8-(2-aminoethyl)-enantholactam som går gjennom som 8-(2-fthalimidylethyl)-enantholactamet.

Omsetning av disse aminolactamer med ethyl-2-oxo-4-fenylsmørsyre og rensing av produktet som beskrevet i eksempel 5, vil, efter fjernelse av t-butylesteren, gi produktene med formel I angitt i tabell VI.

Fortynnet alkalisk hydrolyse av monoesterne angitt i tabell VI (unntatt fthalimidylderivatet) fulgt av sur ione-bytteopparbeideise vil gi disyrene angitt i tabell VII.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen:

   hvor R og R 4, som er like eller forskjellige, er hydroxy, laverealkoxy, lavereålkenoxy, aryloxy, dilaverealkylamino-laverealkoxy, hydroxy-, dihydroxy- eller acylamino-substituert laverealkoxy, acyloxy-lavere- alkoxy, arlaverealkoxy, amino, eller hydroxyamino; R1 er hydrogen, alkyl med 1-12 carbonatomer' som innbefatter forgrenede og cycliske og umettede alkyl- grupper, substituert laverealkyl hvor substituenten eller substi- tuentene kan være halogen, hydroxy, laverealkoxy eller aryloxy; amino, laverealkylamino, aminolaverealkylthio, hydroxy, aminolaverealkoxy, dilaverealkylamino, acylamino, arylamino, guanidino, fthalimido, mercapto, laverealkylthio, arylthio, carboxy, carboxamido eller carbolaverealkoxy, arlaverealkyl, arlaverealkeny1, heteroarlaverealkyl eller heteroarlaverealkenyl, substitu ert arlaverealk yl eller substituert heteroar- laverealkyl eller heterolaverealkenyl, hvor aryl- eller heteroarylsubstituenten eller substituentene er halogen, dihalogen, laverealkyl,. hydroxy, laverealkoxy, amino, aminomethyl, fenyloxy, acylamino, dilaverealkylamino, laverealkylamino, carboxyl, halogenlaverealkyl, acyl eller aroyl; substituert arlaverealkyl eller substituert heteroar- laverealkyl, hvor alkyldelen kan være substituert med amino, hydroxy1 eller acylamino; R3 hydrogen, laverealkyl, fenyl, fenyl-laverealkyl, hydroxyfenyl-laverealkyl, hydroxy-laverealkyl, amino- laverealkyl, acylamino-laverealkyl, guanidino-laverealkyl, imidazolyl-laverealkyl, indolyl-laverealkyl, mercapto-laverealkyl eller laverealkylthio-laverealkyl; R er hydrogen, laverealkyl, cycloalkyl, aminoalkyl, hydroxy- alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hetero-cycloalkyl eller substituert aryl hvor substituenten er halogen, alkyl, aminoalkyl eller alkoxy; og farmasøytisk godtagbare salter derav,karakterisert vedreduktiv alkylering av en forbindelse med formelen: 1 2 - 3 hvor R , R og R er som ovenfor angitt, med

   hvor R og R er som ovenfor angitt, fulgt av fjernelse av eventuelle beskyttende grupper, for å få det ønskede produkt, og eventuelt isolering av biologisk mere aktive isomerer ved kromatografi, ved fraksjonert krystallisasjon eller ved spaltning med en passende optisk aktiv syre eller base, og eventueltvoverføring til et salt.av det ønskede produkt på konvensjonelt vis.