NO811958L - Dialysemembran av cellulose. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår dialysemembraner

av regenerert cellulose i form av flatfolier, slangefolier eller.hultråder, hvorved disse oppnås ved ekstrudering av

en spinneoppløsning som i det vesentlige består åv cellulose og et tertiært aminoksyd i et ikke-oppløsningsmiddel.

Fra CH-PS 191 822 er det kjent at cellulose lar seg oppløse i tertiært aminoksyd og at cellulosen kan regenereres ved innføring av en slik oppløsning i et vandig utfellingsbad. En annen fremgangsmåte for oppløsning av cellulose i tertiære aminoksyder beskrives i US-PS 3 447 939.

DE-OS 28 30 683, DE-OS 28 30 684 og DE-OS 28 30 685 beskriver fremgangsmåter for oppløsning av cellulose i tertiært aminoksyd, hvorved N-metyl-morfolin er det foretrukne aminoksyd og det tertiære aminoksyd eventuelt inneholder ikke-oppløsende fortynningsmidler.

Det oppnådde lagringsdyktige produkt kan umiddel-bart anvendes til ekstrudering i et ikke-oppløsningsmiddel hvorved det oppstår folier eller tråder av regenerert cellulose.

Dialysemembraner av regenerert cellulose i form

av flatfolier, slangefolier eller hultråder er kjent i lang tid, hvorved regenerering av cellulose kan skje etter Cuoxam-fremgangsmåten, etter viskose-fremgangsmåten eller ved hydro-lyse av celluloseacetat. Alt etter den anvendte fremgangsmåte og fremgangsmåtebetingelsene oppnår man membraner med forskjellige dialyseegenskaper, slik som f.eks. ultrafiltrer-ingsevne, permeabilitet for forskjellige molekylstørrelser, vannretensjonsevne og forskjellige avskygninger av disse evner i forhold til hverandre. • Generelt står den hydrodyna-miske permeabilitet i et bestemt forhold til den diffusive permeabilitet.

F.eks. kreves i DE-OS 28 23 985 et cellulose-membran som er fremstilt i henhold til Cuoxam-metoden og som oppviser en større hydrodynamisk permeabilitet (ultrafiltrer-ingsevne) enn det som ellers oppnås ved denne metode. Slike membraner spiller en rolle ved behandling av pasienter som lider under høyt blodtrykk og der det er ønskelig med et mem bran med forhøyet hydrodynamisk permeabilitet ved reinfusjon av større væskemengder i blodkretsløpet og som samtidig oppviser en tilstrekkelig høy diffusiv permeabilitet, slik det oppnås ved den.regenererte cellulose som fremstilles i henhold til Cuoxam-metoden.

Dialysemembraner av regenerert cellulose og som regenereres i henhold til Cuoxam-metoden, mister sin dialytiske permeabilitet ved underskridelse av den ultrafiltrerings-evne på 1*10 ml/min. N i så sterk grad at de ikke lenger er brukbare som membraner for dialyse og i særdeleshet for hemodialyse.

I GB-PS 1 144 759 som beskriver regenerering av cellulose fra spinnoppløsninger som i det vesentlige består av cellulose og tertiære aminoksyder nevnes også anvendelses-muligheten av den således regenererte cellulose til dialysemembraner uten dog i det hele tatt å berøre de mange pro-blemer som har sammenheng med dette.

Oppgave for foreliggende oppfinnelse var å til-veiebringe et dialysemembran av regenerert cellulose med tilstrekkelig fasthet og spesielt med til nå ukjente dialyseegenskaper.

Denne oppgave løses ved et membran av den innled-ningsvis nevnte type som karakteriseres ved at den i avhengighet av ultrafiltreringsytelsen innstillbare dialytiske permeabilitet for vitamin B12, målt ved 20°C, er lik eller større enn den ved hjelp av den lineære regresjonsligning

_3

DLB12= 5,3 • (UFL) + 2,3-10- beregnede verdi, hvor-vitamin uiz .

ved ultrafiltreringsytelsen utgjør fra 0 til 10-10<->ml/min. N.

Dialysemembranet ifølge oppfinnelsen oppviser altså en betydelig høyere vitamin B12-permeabilitet enn de til nu kjente dialysemembraner av regenerert cellulose. Spesielt er det en fordel at det nå står til disposisjon dialysemembraner som også oppviser en betydelig vitamin B12-permeabilitet, selv når det praktisk talt ikke måles noen ultrafiltreringsytelse mer.

Fremragende dialysemembraner ifølge oppfinnelsen er de som helt eller delvis består av substituert cellulose, hvorved substitusjonsgraden for den substituerte cellulose fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 0,7.

Substituerte celluloser, som innenfor oppfinnel-sens ramme fører til gode dialysemembraner med den høye vitamin B12-permeabilitet ved sammenligningsvis lav ultrafiltreringsytelse er karboksyalkylcellulbse, alkylert cellulose slik som metylcellulose, etylcellulose, men også blandet substituert slik som f.eks. hydroksypropyl-metyl-cellulose.

Gjenstand for oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av de oppfinnelsesmessige dialysemembraner og som karakteriseres ved at en blanding 7-25 vekt-% cellulose, 93-50 vekt-% tertiært aminoksyd, eventuelt opp til 25 vekt-% ikke-oppløsningsmiddel og opp til 10 vekt-% vanlige tilslag, alt beregnet på vekten av spinnoppløsningen, bringes til oppløsning i en blandeinnretning i løpet av mindre enn 8 minutter og ved temperaturer mellom 80 og 150°C, at løs-ningen avgasses, ekstruderes gjennom en bredslissdyse, ringslissdyse eller hultråddyse til et utfellingsbad, vaskes og etter tilsetning av myknere under krympehindring tørkes ved temperaturer mellom 5 0 og 110°C og deretter oppvikles.

Som tertiært aminoksyd har f.eks. trietylamin-oksyd, dimetylcykloheksylaminoksyd, dimetyletanolaminoksyd, dimetylbenzylaminoksyd, metylpiperidinoksyd, metylpyrrolidin-oksyd.og pyridinoksyd vist seg egnet. Foretrukket er imidler-tid N-metyl-morfolin-N-oksyd. Eventuelt inneholder spinn-oppløsningen 10-25 vekt-% av et ikke-oppløsningsmiddel. Som ikke-oppløsningsmiddel kommer i betraktning vann, lavere en-og flerverdige alkoholer, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og høyerekokende aminer, spesielt det til det tertiære aminoksyd svarende amin.

En parameter som påvirker ultrafilteringsytelsen

i dialysesmembranet er konsentrasjonen av cellulose i spinn-oppløsningen, hvorved en lavere konsentrasjon fører til en høyere ultrafilteringsytelse. Høyere cellulosekonsentrasjoner fører til høye viskositeter, noe som igjen påvirker spinnbar-heten.

Eventuelt iblandes det opp til 10 vekt-% tilslag i spinneoppløsningen. Som slike skal spesielt nevnes.visko-sitetspåvirkede tilslag, stabilisatorer og/eller myknere.

Som slike skal spesielt nevnes viskositetspåvirkende tilslag, stabilisatorer og/eller myknere. Stabilisatorer forhindrer en for høy reduksjon av polymeriseringsgraden og andre beska-digelser som f.eks. kan gi en misfarging av den regenererte cellulose. F.eks. sitronsyre og/eller glukose har her vist seg gunstige. Som tilslag kan og nevnes uorganiske og/eller organiske salter som er oppløselige i spinneoppløsningen for derved å påvirke f.eks. porestriikturen.

Mens det i de til nå kjente dialysemembraner av cellulose alltid ble benyttet en høyverdig cellulose med høy polymeriseringsgrad, slik som f.eks. bomullslinter, er det ved dialysemembranet ifølge oppfinnelsen uten videre mulig også å anvende celluloser med en lavere polymeriseringsgrad. Av toksikologiske grunner må man kun passe på at det ikke forblir stoffer i cellulose som går over i blodet, dvs. at . man må passe på at cellulosen er fri for harpiks- og hemi-cellulose.

Temperaturen i ekstruderen bør stilles så høyt som mulig, fordi man derved kan redusere oppholdstiden, videre blir på grunn av, den lavere viskositet forarbeidbarheten for-bedret, f.eks. avgassingen, høyere cellulosekonsentrasjon og derved lavere ultrafiltreringsytelse ved fremragende verdier for den dialytiske permeabilitet for vitamin B12.

Opp til temperaturer på 150°C kan blandingen for spinneoppløsningen bearbeides uten alvorlig beskadigelse av cellulosen, spesielt i de tilfeller der det til blandingen er tilsatt 3% sitronsyre som stabilisator. Arbeidstempera-turen må i ethvert tilfelle ligge, over smeltetemperaturen

for det valgte teriære aminoksyd. Ved iblanding av ikke-opp-løsningsmidler blir smeltepunktet for de fleste i betraktning kommende tertiære aminoksyder senket så langt at temperaturer på ca. 80°C allerede er tilstrekkelig til å fremstille spinne-oppløsningen .

Som utfellingsbad kommer i betraktning slike væsker dg oppløsninger som er blandbare med det tertiære aminoksyd. Her skal nevnes vann, lavere en- og flerverdige alkoholer, ketoner, aminer og spesielt vandige oppløsninger. De nevnte stoffer kan anvendes alene eller i blanding med hverandre. For å påvirke koaguleringen inneholder utfellingsbadet fortrinnsvis 1-25 vekt-% tertiært aminoksyd. Eventuelt kan det til utfellingsbadet tilsettes salter, slik som f.eks. natriumsulfat eller natriumacetat, dette for å begrense svellingen av den regenererte cellulose ved koaguleringen.

Generelt holder utfellingsbadet romtemperatur. Høyere utfellingsbadtemperaturer bør unngås for å unngå en reduksjon av membranets dialyseegenskaper.

Under de nevnte betingelser er det i de fleste tilfeller tilstrekkelig med en oppholdstid på 2 minutter i utfellingsbadet. Utvaskingen av restene av tertiært aminoksyd og eventuelle tilslag skjer vanligvis i motstrøm og med vann som holder 12-40°C og krever en oppholdstid på høyst 2-4 minutter.

For å motvirke en skalldannelse og forsprøding ved tørking tilsettes det til det utvåskede og ennå våte dialysemembran en mykner. Dette kan skje ved dypping i en vandig oppløsning og/eller en alkoholisk oppløsning av mykne-ren eller en påsprøyting eller påtrykking av en slik. For anvendelse ved hemodialyse kommer generelt kun slike forbin-delser i betraktning som toksikologisk sett kan anvendes uten innskrenkninger. Glyserin, polyetylenglykoler, 1,3-butandiol, glukose og blandinger av disse har vist seg egnet.

De oppnådde dialysemembraner ifølge oppfinnelsen tørkes ved temperaturer mellom 50 og-110°C på vanlig måte, slik det er kjent fra dialysemembraner av regenerert cellulose. Egnet til dette er valsetørkere, båndtørkere og andre typer tørkere som sikrer tørking under hindring av krymping. Med krympehindring menes at man treffer forholdsregler som i stor grad utelukker dimensjonsreduksjoner i lengde- og tverr-retning. En reduksjon av Die er tillatelig. Generelt be-gynner man tørkingen ved høyere temperatur og reduserer den mot slutten av tørkestrekningen.

I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen blir

blandingen for spinneoppløsningen bragt i oppløsning i løpet

av mindre enn 4 minutter, noe som spesielt muliggjøres ved en tilsvarende høyere temperatur i ekstruderen.

Den høyere temperatur i ekstruderen er imidler-

tid kun mulig, når spinneoppløsningen allerede inneholder en stabilisator. For spinneoppløsningsblandinger uten stabilisator foretrekkes et temperaturområde på 90-110°C.

Dialysemembranene ifølge oppfinnelsen oppviser en høy dialytisk permeabilitet i det såkalte middelmolekylære området (500-5000 dalton), noe som uttrykkes ved vitamin B12-Clearance som prøvemolekyl. Denne høye dialytiske permeabilitet bibeholdes også i de tilfeller i det alt vesentlige når den hydrauliske permeabilitet for vann (= ultrafiltreringsytelse) med en etterbehandling drastisk senkes til den for hemodialyse optimale verdi.

Denne etterbehandling gjennomføres på den måte åt det oppnådde dialysemembran behandles før tilsetningen av myknere i vannholdige væsker i 5-5 0 minutter og fortrinnsvis 10-20 minutter ved temperaturer på 50-105°C og fortrinnsvis 60-80°C.

Som vannholdig væske foretrekkes ved siden av vann alene, én 75-85 yekt-% vandig hydrazinoppløsning eller en blanding av vann og/eller enverdige alkoholer med 1-3 C-atomer og glyserin.

Som blandeinnretning med hvilke det ble oppnådd spesielt gunstige korte oppholdstider for blanding av spinne-oppløsningen til en homogen og avgasset oppløsning har en dobbeltskrueekstruder med avgassingssone vist seg spesielt gunstig. Fortrinnsvis oppviser skruene i dobbeltskrueekstruderen den samme dreieretning.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere under henvis-ning til de følgende eksempler.

Eksempel 1

Til en dobbeltskrueekstruder med avgassingssone

og i samme retning løpende skruer tilføres det via en doserings-dobbeltskrue kontinuerlig i en mengde av 36 g/min. en blanding av 2 0 vekt-% bøkesulfittcellulose med en midlere polyme-

riseringsgrad på 795 anhydroglukoseenheter (vektmiddel) ,

68 vekt-% N-metylmorfolin-N-oksyd og 12% vann. Ekstruderen var oppvarmet til 100°C (bortsett fra innføringssonen). I avgassingssonen ble blandingen avgasset ved 10 mbar, hvorved luft og en del av vannet ble fjernet. Etter 4 minutters oppholdstid i ekstruderen ble den oppnådde klare oppløsning filtrert og ved hjelp av en målepumpe tilført til en spinnedyse. Dysen hadde en slissebredde på 180 mm og en spalte-innstilling på 600 ym og var oppvarmet til 130°C og anordnet i en avstand av 10 mm over utfellingsbadets overflate. Som utfellingsbad benyttet man vann av 2 0°C. Ved en avtrekkingshastighet på 4 m/min. og en oppholdstid i utfellingsbadet på 2,5 minutter, ble det felt ut et membran og dette membran ble vasket, dyppet i et myknerbad hvis sammensetning utgjorde 35 vekt-% glyserin, 45 vekt-% etanol og 20% vann<p>g deretter presset av i en duo og så tørket i en båndtørkner ved en kammertemperatur på 65°C under krympehindring, til slutt oppviklet. Det således oppnådde membran var transparent og hadde følgende dialyseegenskaper:

Bruddbelastningen i henhold til DIN 53455 utgjorde i lengderetningen 1836 cN, bruddutvidelsen 25,9%. Tykkelsen av membranen i tørr tilstand utgjorde 13 ym, vanninnholdet 7,9% og glyserininnholdet 25%.

Eksempel 2

På analog måte ble en spihneoppløsning med et celluloseinnhold på 14% forarbeidet til et membran. Det tørkede membran hadde følgende verdier:

Bruddbelastning, lengderetning = 1600 cN

tverr-retning = 500 cN

Bruddutvidelse, lengderetning = 23 %

tverr-retning = 14 0 %

Vanninnhold = 8 vekt-%

Glyserininnhold = 22 vekt-%

Eksempel 3

I stedet for bredslissdysen ble det anvendt en kjerne-mantelsymmetrisk oppvarmbar bikomponentdyse. Den ytre diameter av dyseforingen utgjorde 1100 ym, kjernenålens var 700 ym. Som hulromdannende væske benyttet man en paraffin-olje ("Primol" 340). Spinneoppløsningen hadde en cellulosekonsentrasjon på 22%. Ved en transportert mengde på 1,8 g/min. pr. spinnedyse og en avtrekkingshastighet på 15 m/min. ble det oppnådd ^hultråder med en ytre diameter på 3 00 ym og en veggtykkelse på 20 ym. Etter fjerning av den indre væske ved hjelp av metylenklorid og tørrblåsing ble hultråden under-søkt med henblikk på dialytiske egenskaper:

Målt ble ultrafiltreringshastigheten og denne

ble omregnet til ultrafiltreringsytelsen på grunn av den bedre sammenlignbarhet.

Ultrafiltreringshastigheten (målt ved 20°C) utgjorde

dette tilsvarer en ultrafiltreringsytelse på

Eksempel 4

Et i henhold til eksempel 1. fremstilte membran ble før myknertilsetningen etterbehandlet med vann i 12 minutter ved 75°C og deretter på vanlig måte behandlet med mykner og tørket. Derved fastslo man en praktisk talt ikke lenger målbar verdi for ultrafiltreringsytelsen ved en samtidig verdi for DL„.. Dl _ = 2,6 x 10~3

Vit B12 L min.. J

Claims (19)

1. Dialysemembran av regenerert cellulose i form av flatfolier, slangefolier eller hultråder, hvorved det ved ekstrudering av en spinneoppløsning som i det vesentlige består av cellulose og et tertiært aminoksyd i et ikke-oppløsningsmiddel fremstilles flatfolier, slangefolier eller hultråder som karakteriseres ved at den i avhengighet av ultrafiltreringsytelsen innstillbare dialytiske permeabilitet for vitamin B12, målt ved 20°C, er lik eller større enn den ut fra den lineære regre- -3 sjonsligning DLV it Bl2 = 5,3 (U FL) + 2,3 • 10 beregnbare verdi, hvorved ultrafiltreringsytelsen ligger mellom 0 og 10 • 10~ <4> ml/min N.

2. Dialysemembran ifølge krav 1, karakterisert ved at cellulosen helt eller delvis består av substituert cellulose.

3. Dialysemembran ifølge krav 2, karakterisert ved at substitusjonsgraden for den substituerte cellulose utgjør 0,1 - 0,7.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av dialysemembran ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at en blanding av 7-25 vekt-% cellulose, 93-50 vekt-% tertiært aminoksyd, eventuelt opp til 25 vekt-% ikke-oppløsningsmiddel og opp til 10 vekt-% vanlige tilslag, alt beregnet på spinne-oppløsningens vekt, bringes til oppløsning i en blandeinnretning i løpet av mindre enn 8 minutter og ved temperaturer mellom 8 0 og 150°C, hvoretter oppløsningen avgasses, ekstruderes gjennom en bredslissdyse, ringslissdyse eller hultråddyse til et fellebad, vaskes og etter tilsetning av mykner tørkes under krympehindring ved temperaturer mellom 5 0 og 110°C og vikles opp.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at utfellingsbadet er en med det tertiære aminoksyd blandbar væske eller oppløsning.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den overveiende andel av væsken eller oppløsningen er vann, en- eller flerverdig alkohol, keton, amin eller en blanding derav.

7. Fremgangsmåte ifølge kravene 5 til 6, karakterisert ved at utfellingsbadet inneholder 1,0 - 25 vekt-% tertiært aminoksyd.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-7, karakterisert ved at spinneoppløsningen som tilsetning inneholder en stabilisator.

9. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-8,. karakterisert ved at spinneoppløsningen som tilslag inneholder en mykner.

10. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-9, karakterisert ved at blandingen for spinneoppløs-ningen bringes til oppløsning i løpet av mindre enn 4 minutter .

11. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-10, karakterisert ved at blandingen for spinneoppløs-ningen bringes i oppløsning ved temperaturer mellom 90 og 110°C.

12. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-11, karakterisert ved at det oppnådde dialysemembran før tilsetning a,v mykner behandles i vannholdige væsker i 5-50 minutter ved temperaturer på 50-105°C.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det som vannhoidig væske anvendes en 75-85 vektprosentig vandig hydrazinoppløsning.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det som vannhoidig væske anvendes en blanding av vann og/eller enverdige alkoholer med 1-3 karbon-atomer og glyserin.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den vannholdige oppløsning inneholder 10-40 vekt-% glyserin.

16. Fremgangsmåte ifølge kravene 12-15, karakterisert ved at behandlingen gjennomføres ved temperaturer på 6 0-80°C.

17. Fremgangsmåte ifølge kravene 12-16, k a r a k- terisert ved at behandlingstiden utgjør 10-20 minutter.

18. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-17, karakterisert ved at det som blandeinnretning anvendes en dobbeltskrueekstruder med avgassingssone.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at skruene i dobbeltskrueekstruderen oppviser den samme dreieretning.