NO811882L

NO811882L - Karbamoyloksyamino-1,4-benzodiazepiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler inneholdende disse

Info

Publication number: NO811882L
Application number: NO811882A
Authority: NO
Inventors: Manfred Foersch; Hermann Gerhards
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1980-06-04
Filing date: 1981-06-03
Publication date: 1981-12-07
Also published as: PT73124B; DE3164704D1; ES8300722A1; ZA813695B; FI811705A7; PT73124A; US4395409A; NZ197273A; AR229955A1; JPS5724371A; AU540897B2; IL63025A0; KR830006237A; AU7129581A; ATE8392T1; DK244781A; HU186889B; PH16605A; FI811705L; EP0041242B1

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny klasse karba-raoyloksyaminoforbindelser som har en angstløsende virkning uten å sedere, samt fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser, samt farmasøytiske midler som inneholder, de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen, samt deres anvendelse som legemiddel for behandling av angsttilstander.

Oppfinnelsens gjenstand er 1, 4--benzodiazepiner med en karbamoyloksyaminogruppering med formel I

og de tautomere forbindelser med formel IA samt deres fysiologiske tålbare salter, hvori R . ibetyr et halogenatom, en nitro eller trifluormetylgruppe, R pbetyr fenyl, pyridyl eller en fenylring substituert en eller to ganger med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, R 3 betyr hydrogen eller en Cj-C^-alkyl-, mono- eller di-alkyl karbamoylgruppe, og R^ betyr fenyl eller en fenylring som er substituert en eller to ganger med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, C^-C^-alkyl eller alkoksy, hydroksy eller dialkylamino med 1 til i C-atomer i hver alkylgruppe idet halogen hver gang betyr fortrinnsvis fluor, klor eller brom.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og IA kan fremstilles idet

a) en forbindelse med formel II

■ hvori R 1, R 2 og R 3 har overnevnte betydning, omsettes med

■et isocyanat med formel III

eller en reaksj onsdyktig karbaminsyrederivat med formel IV

hvori X betyr halogen eller f enoksyre sten og R^" har overnevnte betydning, eller

b) en forbindelse med formel V

hvori R , R og R har overnevnte betydning omsettes med

hydroksylamin resp. et salt av hydroksylamin hvor ifra det under reaksjonen frigjøres basen, og omsettes deretter med isocyanat med formel III eller et karbaminsyrederivat

med formel IV eller ..

c) en forbindelse med formel V, omsettes med et 0-acylert hydroksylamin med formel VI

, hvori R har overnevnte betydning.

Fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnel- aen med formel I ifølge fremgangsmåte alternativ å fra en forbindelse med den generelle formel II og et isocyanat gjennomføres ved en temperatur på 0 - 120°C, fortrinnsvis ved 20 - 80°C i et inert aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i eter som dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, die.tylenglykoldimetyleter eller simetyl-formamid, dimetylsulfoksyd eller hexametylfosforsyre-triamid. Etter avsluttet omsetning frafiltreres, og pro-duktet utf elles ved tilsetning av kaldt vann til reaksj onsblandingen. Eventuelt avdestill eres på forhånd opp-løsningsmiddelet i vakuum, og blandes deretter først med vann. Råproduktet kan renses ved omkrystall isering fra

et oppløsningsmiddel. Omsetningen av forbindelsen med

den generelle formel II med karbaminsyrehalogenider med formel IV gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i toluen, dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksy-etan, dimetylformamid, kloroform eller metylenklorid. Eventuelt er det fordelaktig med tilsetning av hjelpebaser

f. eks. al kalimetallhydroksyder, alkalimetallalkoholater, heterocykliske nitrogenbaser som pyridin eller tertiære aminer fortrinnsvis triétylamin eller etyldiisopropylamin. Reaksjonen gjennomføres ved - 10° til 60°C, fortrinnsvis ved 0° til værel se stemperatur ..

Omsetningen av forbindelsene mediformel II med karbaminsyrefenylestere gjennomføres i alkoholer, fortrinnsvis i metanol. Reaksjonstemperaturen ligger mellom værelsestemperatur og det eventuelle oppiøsningsmiddels kokepun kt .

Ved fremgangsmåte alternativ b omsettes en forbindelse med formel V med en hydroksylaminoppløsning i et inert aprotiske oppløsningsmiddel som angitt i fremgangsmåte alternativ a. Eventuelt kan hydroksylaminene fri-gjøres in situ fra en hydroksylaminosyreaddisjonssalt ved tilsetning av syrebindende middel som f. eks. alkalimetall-hydroksyder-, karbonater-,- hydrogenkarbonaterrr? alkanolater-, . heterocykliske nitrogenbaser som pyridin, eller tertiæreaminer, fortrinnsvis alkalimetallhydrogenkarbonater, spesielt natriumhydrogenkarbonat.

Omsetningen kan gjennomføres ved værelséstemperatur under svakt forhøyede temperaturer til 60°C. Reak-, sjonstiden utgjør .ved værelsestemperatur 2 til 2b timer,

fortrinnsvis lar man reaksj on sblandingen stå natten over ved værelsestemperatur. Før tilsetning av isocyanater med foreml III frafiltreres og opparbeides som angitt under fremgangsmåtevariant a.

Ved fremgangsmåte variant c omsettes tiofor-bindelsene med formel V med et O-acylert hydroksylamin med formel VI i et oppløsningsmiddel, f. eks. alkohol, metanol eller isopropanol. Også .anvendelse av dimetylformamid, dioksan, tetrahydrafuran eller dietylenglykoldi-metyleter kan være fordelaktig. Man arbeider derved alt etter substituenten R^ ved -r10°C til 60°C, fortrinnsvis:

ved 0UC. til værelsestemperatur.

De o-acylerte hydroksylåminer med formel .VI lar seg fremstilles ifølge G. Zinner og medarbeidere, Archiv der Pharmazie, bind 303» side 317 (1970) av de tilsvarende o-acylerte acethydroksimsyreetylester:

De O-acylerte hydroksylåminer med formel VI anvendes fortrinnsvis i form av deres salter, spesielt

deres hydroklor ider. Som syre.bindende middel for omsetningen av disse 0-acetylerte hydroksylåminer kan det f. eks. anvendes al kalimetallhydroksyder, spesielt karbonater, -hydrogen-karbonater, -alkoholater, heterocykliske nitrogenbaser som pyridin, eller tertiære aminer, fortrinnsvis alkalimetallhydrogenkarbonater, spesielt natriumhydrogenkarbonat.

Syntesen av utgangsstoffer med formel II hvori.

R 3 betyr et hydrogenatom, er riktignok prinsipielt om-

talt i DE-OS 2005176 og 2135595, samt US-patent 3857854.,

lar seg imidlertid delvis ikke fullstendig gjøre.

I disse arbéider fremstilles forbindelsene med formel II fra tiolactamer med formel V ved omsetning med hydroksylammoniumklor.id og natriumbikar bonat. i kokende metanol ved 2-timers reaksjon svarighet. Det er fast-slått at ved disse betingelser fremkommer store mengder biprodukter som bare kan adskilles ved en omstendelig' søylekromatografisk rensning. Dessuten viser forbindelsen med den generelle formel II seg som syreføl somme.

Det er nå funnet en metode slik den omtales

under fremgangsmåte alternativ b. Derved bringes forbindelse med formel V til reaksjon med hydroksylamin eller et salt herav, fortrinnsvis i dioksan/dimetylformamid hvis nødvendig under til setning av natriumhydrogenkarbonat 6g blandes deretter med et isocyanat med formel III. Forbindelsen med den generelle formel II isoleres da ikke.

Spesielt glatt f-ori øper fremstillingen av forbindelsene med formel II når det i reaksjonen avnvendes nykrystallisert hydroksylamin ifølge H. Lecher og J.

Hof mann ' i Chem. Ber. 55, s 912' (1 922 )..

Utgangsstoffer med formel V, .såvidt de ikke er omtalt i'1itteraturen (G. Archer og L.H. Sternbach, J. Org. Chem. bind 20, side 231 (1 964), US-patent nr. 3422091 ), fremstilles ved omsetning av de kjente amider med den

1 2 3

generelle formel VII, hvori R , R og R har. den under formel I angitte betydning

med fosforpentasulfid i pyridin ved 100°C, eller med dimere p-metoksyfenyltionofosfin sulfid i dioksan ifølge S. O-Lawesson i Bull Soc. Chim. Belg, 87, 229 (1 978).

Oppfinnelsen vedrører også de utførelses-

former fra fremgangsmåten hvor man går ut fra en på et

eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de resterende frem-gangs måte trinn eller avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller blander en som utgangsstoff anvendt' forbindelse med reaksjonsbetingelsene eller anvender den ifform.av et reaksjonsdyktig derivat eller salt.

Som forbindelser ifølge oppfinnelsen kan det

for uten de i eksemplene nevnte fortr.innsvis.'.fremstilles følgende:

7-brom-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2 -(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2-(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2-(3, 4-diklorfenylkarbamoylo<k>s<y>amino )-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2-(2,6-dimetylfenylkarbamoyloksyamino) -5 - fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2- (3-trifluormetylfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2 - (4- -klo rf enylkarbamoyloksyamino ) -5 - fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino) -5 - ' (2 -fluorf enyl )-3H-1, 4--benzodiazepin, 7-brom-2 - (3-fluorfenylkarbamoyloksyamino) - 5 - (2-f luorf enyl ).-3H-1, 4-benzodiazepin, 7 -brom -2 - (3 -bromf enyl kar bamoyloksyamino ) - 5 - (2-fluorfenyl) -3H-1,4-benzodiazepin, 7-brom-2 - (3. 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5-(2-fluor-fenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7 -brom-2-(2,6-dåmetylfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2 -fluor £f enyl ) -3H-1, 4-benzodiazepin, 7-brom-2-(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2-fluor-f enyl )-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-brom-2-(4-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2 - fluor-. - fenyl ) -3H -1, 4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino )- 5-(2-klorfenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -(2 -

klorfenyl)-3H-11 4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(3-bromfenylkarbamoyloksyamino ) -5- (2 -

klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3, 4-diklorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-br om-2- (2, 6-d ime tyl f enylkarbamoyloksyamino ) - 5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-trifluorme tylfenylkarbampyloksyamin)-5 - (2-klorf enyl )'-3H -1, 4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(4-klr ofenylkarbamoyloksyamino)-5 -

(2-klorfenyl)-3H-1,4-benodiazepin,

7-brom-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-bromfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-fluorfenylkarbamoyloksyamin)-5 -

(2-bromfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5 -

(2-bromfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(3.4-diklorfenylkarbamoyloksyamino)-5- (2-bro mf enyl )-3H-1, 4-benzodiazepin-,

7-brom-2 - (2,6-dimetylfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2 -bro mf enyl ) -3H-1, 4-benzod'iazepin,

7-brom-2-"(3-trif luor f enylkarbamoyloksyamino )- 5-(2-bromfenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(4-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -

(2-bromfenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino) -5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

■ 7-brom-2-(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7 -brom -2 - (3. 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(2,6-dimetylfenylkarbamoyloksyamino)-5.-(2-pyr idyl )-3H-1, 4-benzodiazepin, 7-brom-2 -(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2 -py r idyl ) -3H -1., 4-benzodiazepin,

7-brom-2 -(4-klorfenylkarbamoyloksyamino ) - 5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2 - (3-klo rf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -

fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2 -(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino) - 5 -

fenyl-3H-1, 4--benzodiazepin,

7-kl or-2 - (3-bro mf enylkarbamoyloksyamino-)-5-f enyl-3H-1, 4-benzodiazepin,'

7-klor-2-(3t 4-diklorfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7 - kl or -2 - (2, 6 -di me tyl f enylkarbamoyloksyamino ) -

. 5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2 -(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-bénzodiazepin, 7-klor-2 -(4-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 - fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoylo ksyamino) - 5 - (2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-kl or r-2 - (3-fl uo rf enylkarbamoyloksyamino ) - 5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2-(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzdiazepin, 7-kloc-2-(3, 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino )-5 -(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepiri, 7-klor-2-(2, 6-di me tyl f enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2 -(3-trifluorfenylkarbamoyloksyamino) - 5 -(2-fluorfenyl)-3H.1,4-benzodiazepin, 7-klor -2 - (4--klorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5-(2-f luorf enyl ) -3H-1, 4-benzodiazepin, 7-klor-2 - (3-klor-4-metyl f enylkarbamoyloksyamino ) -5 - (2 -f luorf enyl ) -3H -1, 4 -benzodiazepin, 7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2-(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2 -(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor -2 - (3. 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 - (2 . klorf enyl ) -3H-1, 4-benzodiazepin, 7-klor -2 - (2, 6-di me ty lf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-klor-2-(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksyamino)-5 -(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2 -(4-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-cyano-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 - fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-cyano-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -

(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-cyano -2 - (3-klo rf enylkarbamoyloksyamino ) -5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-cyano-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -

(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2 -(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino ) - 5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazpin,

7-klor-2 -(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-pyridyl )-3H-1,4-benzodiazpein,,

7-klor -2 - (3. 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2- (2, 6-dimetylf enylkarbamoyloksyamino-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

: 7-klor-2 - (4--klorf enylkarbamoyloksyamino )-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom -2 - (3 -klorf enylkarbamoyloksyamino ) -3-hy -:. droksy-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-3-hydro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5 - (2-klorf enyl ) -3H-1, 4--benzodiazepin,

7-klor-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-(2-klorf enyl ) -3H-1, 4-benzodiazepin,

7-klor-2-(3-klorf'enylkarbamoyloksyamino )-3-hydroksy-5-(2 -f luorf enyl) -3H-.14-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino )-3-hydroksy-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-fenylkarbamoylo ksyamino-3-hydroksy-5 -

(2-pyridyl )-3H-T, 4-benzodiazepin,

7-klor-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-3-hydro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-fenyl karbamoylo ksyamino-3-hydroksy-5 - fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2 -( 3-klorfenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5 -

(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-3-.hydroksy-5- (2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-klor-2-fenylkarbamoylo ksyamino-3-hydroksy-5- (2-f luorf enyl ) -3H-1,'4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-3-hydroksy-5-(2-kl.orf enyl )-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitro-2-fenykarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5 -(2-fluorfen<y>l)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-3-hydroksy-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-hydroksy-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 - fenyl-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin.

7-nitro-2 -(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5 - fenyl-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3» 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino )-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro -2 - (2, 6-di me tyl f enylkarbamoyloksyamino ) - 5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksy-amino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2- (4-klo rf enylkarbamoyloksyamino ) -5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3-kl6rfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 - (3-fluorf enylkarbamoyloksyåmino ) -5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3,4-diklorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -(2-klorfenyl)-3H-1,4-benodiazepin, 7-nitro-2 -(2,6-dimetylfenylkarbamoyloksyamino)-5 - (2-klorf enyl,)-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitro -2- (3-trif.luormetylf enylkarbamoyloksyamino ) - 5-(2-klorf enyl )-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(4-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-klorfenyl )-3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitr0-2-(3-klor-4--metylf enylkarbamoyloksyamino )-5- (2 -klorf enyl ) -3H-1, 4-benzodiazepin,

7-nitr o -2 - (3-klorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -

(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3-fluorfenylkarbamoyloksyamino) - 5 -

(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3-bromfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 - (3. 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino ).-5 - (2-f luorf enyl ) -3H-1, 4-benzodiazepin, 7-nitro -2- (2, 6-dimetylf enylkarbamoyloksyamino ) - 5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksy-amino)-5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-nitro-2-(4-klorfenylkarbamoyloksyamino) - 5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-n itro-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyalmdno)-5 -

(2-pyridyl )-3H-1,4-benzodiazepin,

7 -nitro-2 -(3-f1uorfenylkarbamoyloksyamino)- 5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

■ 7-nitro-2-.(3-bromf enylkarbamoyloksyamino )-5-(2-pyridyl )-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro -2- (3, 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 -(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-nitro-2 -(2,6-dimetylfenylkarbamoyldksyamino)-5-(2-pyrdyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3-trifluormetylfenylkarbamoyloksy-amino ) -5 - (2-pyridyl ) -3H-1 , 4-benzodiazepin,

7-nitro-2 -(4-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -

(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-trif luormetyl -2- (-3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-5 -(2-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-trifluormetyl -2- (3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,

7-^trif luormetyl-1-2-(3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-5 -(2-fluorfenyl)-3H -1,4-benzodiazepin,

7-trifluormetyl-2 - (3-klorf enylkarbamoyloksyamino ) - 5 - (2pyr.idyl ) -3H - .1, 4-benzodiazepin,

7-klor-2 -(3-klorfenylkabamoyloksyamino) -5 -

(2-trifluormetylfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-brom-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)- 5 -

(2-trifluormetylfenyl )-3H-i,4-benzodiazepin,

7-fluor -2 - (3-klorf enylkarbamoyloksyamino ) -5-(2-trifluormetylfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-nitro-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-trifluormetylfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

7-trifluormetyl-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -(2-trifluormetylfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

Forbindelsene med formel I kari isoleres, etter de omtalte fremgangsmåter som sådanne, eller i form

av syreaddisjonssalter. Ved saltene dreier det seg fortrinnsvis om de farmasøytiske tålbare ikke-toksiske addi-sjonssalter med egnede syrer, som f... eks. slike med uorganiske syrer som klorhydrogensyre,'bromhydrogensyre og jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre eller fos-forsyre, eller med organiske.syrer som maursyre, eddik-syre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, maleinsyre,- glykol-syre', melkesyre, -hydroksymaleinsyrey fumårsyre, oksal.syre, sitronsyre, eplesyre, slimsyre, benzosyre, salicylsyre, acetursyre, embonsyre, naftal in-1, 5-disulfonsyre, ascorbinsyre, fenyleddiksyre, p-amino-salicylsyre, hydroksy-etansulfonsyre, benzensulfon syre I eller syntetiske har-pikser som inneholder sure grupper, f. eks. slike med ioneutveksiervirkn ing.

De derved dannede syreaddisjonnsalter kan etter kjente fremgangsmåter omdannes i den fri forbindelse eksempelvis ved behandling av denne med base som et metall-hydroksyd, metallalkoholat metallkarbonåt, med ammoniakk eller med en hydroksylioneutveksler eller med et eller annet annet egnet reagens. Et dannet syreaddisj onssalt kan etter kjente fremgangsmåter omdannes i et annet salt, således kari eksemplevis et salt med en uorganisk syre behandles med et metallsalt som f. eks. et natrium-, barium-, eller sølvsalt, av en syre i et egnet fortynriingsmiddel, hvori det dannede uorganiske.salt er uoppløselig og derved fjernes fra reaksjonsmediet. Et syreaddisjonssalt kan også ved behandling med anionutvekslerpreparat omdannes i et annet syreaddisjonssalt. Et kvartert ammonium-salt kan fremstilles ved omsetning av den fri base med et al kylhalogenid.

I DE-OS 2533575 omtales lactamoksimkarb. ater med virkning på kretsløpet mens i DE-OS 2005176 og 2135595 og US-patent nr. 3857854 omtales oksyamino-3H-1,4-benzodiazepin, . som har- et angstløsende med sedering for-bindende virkning. Det var imidlertid ikke å vente at de ennå ikke omtalte karbamoyloksyamino-3H-1,4-benzodiazepiner ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I viser en så dramatisk splitning mellom anxiolyse og sedering.

I de terapeutiske doser som skal anvendes inntrer praktisk talt ingen sedering.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres farmakologiske tålbare salter undersøkes i Geiler-konflikt - prøve (Punishment Di ser imination ) på rotte. (Litteratur: I. Geiler et al. Psycopharmacologica bind III, side 374 - 385 (1 962)):

Hunn Wistar-rotter i vekt på 100 - 120 g

lærer i første rekke i en såkalt Skinner-boks, å trykke på

en tast for en.melkebelønning. Etter en viss opplærings-fase reduseres etter hvert hyppigheten av melkebelønningen pr. taste-trykk-grad. Hertil kommer dessuten en tone-fase hvori belønningen kobles med et lett elekstrisk fot-sjokk over bunngitteret.

Etter gjennomsnittlig 6-8 ukers trening har de fleste dyr nådd treningskriterium, nemlig kontinuerlig tasting i den sjokkfrie fase med 100 - 200 tastetrykk i. 10 minutter, samt nedsettelse av tastetrykkgraden i sjokkfasen til 4-5 tastetrykk i 3 minutter.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres nå pr. os 1/2 time før dyrene settes i Skinner-boksen.

En økning av tastetrykket i sjokkfasen ovenfor trenings-verdiene (fra fordagen) vurderes som tegn på en anxiolytisk.e virkning av pr øve stoff et, mens en nedsettelse av tastetrykk-graden i den sjokkfrie fase, vurderes som tegn på'en sederende virkning.av preparatet. Tastegraden under preapratpåvirkning angis i % av kontrollyerdiene. En signifikanz-bergning foregår med en i.ikke -parametrisk prøve, den såkalte Wilcoxon-match pairs signed ranks-Test (S. Siegel, Non Parametric Statistics side 75. - 83). I

de fle ste.tilfeller foregår en angivelse av den minimale effektive dose (MED).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen øker med 10 - 50 mg/kg'p.o. overraskende sterkt tastetrykkgraden i sjokkfasen mens den sjokkfri fase inntil'100 mg/kg p.o. er det ikke å iaktta noen sedering. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er således nye anxiolytica med en stor splitning mellom ' ang sti øsende og. sederende virkning. Forbindelsen har en liten toksisitet. LD^Q-verdien• (i.p.mus) ligger vanligvis over 1000 mg/kg.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytiske tålbare salter, er virksomme innen et bredt doseringsområde idet den hver gang administrerte dose avhenger av forskjellige faktorer, som f. eks. den hver gang anvendte forbindelse, tilstand, type og størrelse-

av pattedyrene som skal behandles. Den pr. dag nødvendige dose ligger ved behandling av Jivbksne mennesker normalt, innen området på 1 - 60 mg. Ved behandling av prøvedyr som mus og rotter er det egnet enkeltdoser på 5 - 50 mg. De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres salter administreres normalt oralt eller pr. injeksjon.

Som legemiddel anvendes minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt herav i kombinasjon med

en dertil egnet farmasøytisk tilbar bærer.

For fremstilling av farmasøytisk- middel, blandes den aktive bestanddel vanligvis med en bærer, eller fortynnes med en bærer eller innelukkes av en bærer som kan foreligge i form av en kapsel,'i''form av en sachet eller i form av en annen beholder når det tjener som fortynriingsmiddel, kan det derved dreie seg o.m et fast, halvfast eller flytende material som tjener som fortynningsmiddel, hjelpstoff eller medium for den aktive

bestanddel (virksomt stoff). Eksempler på egnede bærere er lactose, dextrose, sakkarose, sorbit, mannit, stivelse, akazigummi, kalsiumfosfat, alginat, tragant, gelatin, sirup, me tyl cellul o se, metyl- og propylhydroksybenzoat, talkum, magnesiumste.arat eller mineralolje.

De farmasøytiske midler kan formuleres på i og for seg kjent måte således at de avgir virksomme stoffer etter administrering på pasienten hurtig, kontinuerlig eller forsinket.

Alt etter at administreringstype kan de overnevnte farmasøytiske midler forarbeides til tabletter-, kapsler eller suspensjoner for oral anvendelse og til injeksjonsoppløsninger for parenteral anvendelse.

Eksempel 1

7-klor-5-fenyl-2-fenylkarbamoyloksyamino-3H-1,4-benzodiazepin.

a) 1,4-3 g 7-klor-2-hydroksyamino-5-f enyl-3H-1, 4-benzodiazepin oppløses i 25 ml DMF, og blandes ved værelsestemperatur med 0,6 ml f enyl isocyanat. Etter 3 timers om-røring ved værelsestemperatur helles reaksjonsoppløsningen i 200 ml isvann, etterbmrøres 30 minutter, avsuges og vaskes

■ godt med vann.' Etter tørkning i høyvakuum ved 40 - 50°C

smelter det farveløse stoff ved 212 - 215°C.

Utbytte 1,8 g.

b) . 7, 5 g 7-klor-1, 3-dihydr6-5-fenyl-2H-1, 4-benzodiazep.in-2-tion suspenderes i 125 ml dioksan og 50 ml dimetylformamid, og blandes med 2, 2 g natriumhydrogenkarbonat og 1,8 g hydroksylammoniumklbrid. Etter 8 timers omrøring ved værelsestemperatur (DC-kontroll) suges fra,

og tilsettes 2,8 ml fenylisocyanåt. Reaksjonsblandingen inndryppes etter 30 minutters etteromrøring i 200 ml vann og frasuges. Omkrystalllseringen fra etanol/dimetylf ormamid1 gir f arveløse krystaller av sm.p. 215 - 217°C.

Utbytte 4» 6 g.

Eksempel 2

7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino )-5-f enyl -3.H-1, 4-benzodiazepin.

a) 1,5 g 7-klor-2-hydroksyamino-5^fenyl-3H-1,4-benzodiazepin has i 25 ml DMF og blandes med 0,6 ml

3-klorfenylisocyanat. Etter ,2 timers omrøring ved værelsestemperatur (DC-kontroll) helles reaksjonsblandingen- i

200 ml isvann, etteromrøres' 30 minutter, og frasuges.

Etter tørkning i vakuum omkrystalliseres fra etanol.

2, 05 g farveløse krystaller av smeltepunkt

157 - 159°C. Hydrokloridet smelter ved 210°C (fra metanol/ DMF) under spaltning.

b) 30 g 7-klor-1, 3-dihydro-5-f enyl-2H-1, 4-benzo-dlazepin-2-tion suspenderes i 500 ml dioksan og blandes

deretter med 17,6 g natriumhydrogenkarbonat og 7,2 g hydroksylammoniumklorid. ■ Etter tilsetning av DMF bringes omtrent alt i oppløsning. Etter 8 timers omrøring ved værelse-temperatur (DC-kontroll)frasuges og blandes med 12,8 ml 3-klorfenylisocyanat. Det etteromrøres i 1 time, blandes med vann og frasuges. Omkystall isasjon fra etanol gir

farveløse krystaller av sm.p. 158 - 15 9° C. Utbytte 17, 4 g.

Eksempel 3

7-klor-2-(4--klorf enylkarbamoyloksyamino )-5-fenyl-3H- 1, 4--benzodiazepin.

2 g 7-klor-2-hydroksyamino-5-fenyl-3H-1, 4-benzodiazepin omsettes analogt forsøk 1 a med 1 g 4-klorfenyliso-

cyanat. Sm.p. 200 - 203°C (fra metanol).

Utbytte 2,1 g.

Eksempel 4

7-kl'Or -2 - (2-trif luormetylf enylkarbamoyloksyamino ) - 5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin. 2 g 7-klor-2-hydroksyamino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin omsettes analogt forsøk 1 a med 1 g tri-fluormetylfenylisocyanat.

Utbytte: 1,8 g farveløse krystaller av sm.p. 190°C, (fra metanol/DMF ).

Analogt eksempel 1 ble det gjennomført følgende eksempler (5 - 15) (tabell 1).

Eksempel 16

7-nitro-5-fenyl-2-fenylkarbamoyloksyamino-3H-1,4-benzodiazepin. 3 g 7-nitro-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion oppløses i 52 ml dioksan og 40 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 0,9 g natriumhydrogenkarbonat og 0,75 g hydroksylåmmoniumhydroklorid etter-omrøres 8 timer (DC-kontroll), frasuges og filtratet blandes med 1 ml, f enyl isocyanat. Den etteromrøres i 1 time, helles i vann og den utfelte olje adskilles,

blandes med etanol og den krystallinske utfelling frasuges.

Utbytte 1 g svakt gule krystaller a v sm.p.

182' - 185°C (under spaltning).

Eksempel 17

2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino )-7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin. 3 g 7-nitro-1, 3-dihydro-5-f enyl-2H-1, 4-benzo-diaxepin-2-tion omsettes analogt eksempel 16 med. 3-klor - f enylisocyanat og opparbeides. Etter søylekromatograf.isk rensning fremkommer 0,6 gule krystaller av sm.p. 123 - 125°C. (fra. etanol ). Eksempel 1. 8 5 -(2-klorfenyl)-7-hitro-2-fenylkarbamoyloksy-amino-3H-2, 4--benzodiazepin. .2 g 5-(2-klorf enyl)-7-nitro-1, 3-2H-1, 4-behzo-diazepin-2-tion omsettes analogt eksempel 16 med' 0,'8 g natriumhydrogenkarbonat og 0,7 g hydroksylammoniumklorid. Etter 8 timers- omrøring ved værelsestemperatur tilsettes 0,8 ml f enylisocyanat, etteromrøres 1/2 time, helles med vann, og den dannede olje bringes med etanol til-krystall i - sering. Omkrystallisering fra etanol gir 2 g gule krystaller av sm.p. 201 203°C.

Eksempel 1. 9

5- (2-klorf enyl ) -2- (3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-7-nitro-3H-1, 4--benzodiaz ep in .

2 g 5- (2-klorf enyl )-7-nitro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion omsettes analogt eksempel 18, med 0,8 ml 3,-klorf enyl isocyanat og opparbeides som omtalt. Utbytte: 0,6 g gule krystaller av sm.p. 130 - .135°C (fra etanol).

Eksempel 20

7-brom-2-fenylkarbamoyloksyamino-5 - (2-pyridyl ) - 3H-1, 4--benzodiazpin .

3 g 7-brom-5-(2-pyridyl )-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-tion blandes i 60 ml dioksan under tilsetning

av dimetylformamid med 1 g natriumhydrogenkarbonat og 0, 8 g hydr oksylammoniumkl orid og omrøresii 8 timer. Det tilsettes igjen 0,3 g natriumhydrogenkarbonat og 0,25 g hydroksylammoniumklorid og omrøres i 30 minutter ved 50°C. Det frasuges kaldt, blandes med 1,0 ml f enyl isocyanat, og etteromrøres 1 time. Etter vanlig opparbeidelse utfelles 1,6 g farveløse krystaller som omkrystalliseres fra etanol. Sm. p. 1 90 - ,1 92°C.

Eksempel 21

7-brom-2-(3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-5-(2-.pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

fremstilles analogt eksempel 20 av 3 g 7-br'om-5-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion og endelig 1, 1 ml 3-klorfenylisocyanat.

Utbytte:- 1,6 g, sm.p.. 190 - 191°C.

Eksempel 22

7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-fenylkarbarnoyloksy-amino-3H-1,4-benzodiazepin.

2 g 7-klor-5-(2-fluorf enyl )-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazpin-2-tion blandes i 40 ml dioksan og -20 ml DMF med 0, 6 g natr iumhydrogenkarbonat og 0, 5 g hydr oksylammonium-klorid, og omrøres 8 timer ved værelsestemperatur. Ytterligere tilsetning av 0,2 g natriumhydrogenkarbonat

og 0,2 g hydroksylammoniumklorid, 1/2 timers omrøring ved 50°C og tilsetning av 0,8 ml f enyl isocyanat gir etter

vanlig opparbeidelse 0, 7 g farveløse krystaller av sm.p.

126 - 128°C (fra isopropanol ).

Analogt eksempel 22 lar det seg fremstille følgende forbindelser eksemplene 23 - 25'.

Eksempel 23

7-klor-2 - (3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazpin.

Sm.p. 194 - 196°C (fra etanol).

Eksempel 24-

7-klor-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5 -(2 - klorfenyl )-2H-1,4-benzodiazepin.

Sm.p. 125 - 137°C (fra etanol).

Eksempel 25

7-klor-5-(2-kl or f enyl ) -2 -fenyl karbamoyloksyamino - 2H-1,4-benzodiazepin.

Sm. p. 224 - 226°C (fra etanol).

Eksempel 26

( +)-5-(2-klorfenyl)-2-(3-klorfenylkarbamoyl-oksyamino) -3-metyl-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin.

1,5 g ( + )-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-3-metyl- ■ 7-nitro-2H-1,4-benzodiazpin-2-tion, fremstilt ifølge DE-OS 25 46 612, suspenderes i 50 ml dioksan, blandes med 0,5 g natriumhydrogenkarbonat og 0,4 g hydroksylammoniumhydro-klorid og omrøres 8 timer ved værelsestemperatur (.DC-kontroll). Det suges fra og til filtratet haes 0, 5 ml 3-klorfenylisocyanat og etteromrøres 1 time. Etter tilsetning av vann frasuges utfellingen.

Utbytte: 0,8 g svakt gule krystaller av sm.p. 137 - 139°C..

Eksempel 27

7-klor-3-dimetylkarbamoylo ksy-5-fenyl-2-fenyl-karbamoyloksyamino -3H-1,4-benzodiazepin..

a) 7-klor-1,3-dihydro-5-fenyl-3-fenyloksykarbonyl-oksy -2H-1, 4-benzodiazepin-2-tion . 1 g 7-klor-1,3-dihydro-5-fenyl-3-fenyloksykarba-nyloksy-2H-1, 4-benzodiazep±i-2-on (fremstilt ifølge' DE-OS 21 4-2 181 fra oksazepam), suspenderes ■ i 20 ml dioksan,

blandes med 0, 5 g dimer p-metoksyfenyl-tionofosfinsulfid (ifølge S. 0. Lawesson) omrøres 3 timer ved 80°C (DC-kontroll). Etter avkjøling helles i isvann og frasuges.

Utbytte: 1,5 g, sm.p. il3°C under spaltning.

b) 7-klor-5-fenyl-2-fenylkarbamoyloksyamino-3-fenyloksykarbonyloksy-3H-1,4-benzodiazepin.

4 g 7-klor-1,3-dihydro-5-fenyl-3-fenyloksykarbo-nyloksy-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion suspenderes i 90 ml dioksan .og blandes med 1,7 g natriumhydrogenkarbonat og

1» 3 g hydroksylammoniumklorid, og omrøres 8 timer ved værelséstemperatur (DC-kontroll). Etter tilsetning av

0, 9 ml fenylisocyanat etteromrøres 1 time, blandes med vann. Det avdekanteres fra dannet olje, utrøres med etanol, og krystallgrøtén frasuges.

Utbytte 0,5 g av sm.p. 124. - 128°C under spaltning. c) 7-klor-3-dimetylkarbamoyloksy-5-f enyl-2-f enylkarbamoyloksyamino -3H-1, 4-benzodiazep.in .

0, 5 g 7-klor-5-fenyl-2-fenylkarbamoyoksyamino ,-3-f enyloksykarbonyloksy-3H-1, 4-benzod.iazepin i 10 ml metanol, blandes under omrøring med 5 ml av en oppløsning av dimetylamin i metanol (innehold 30 g dimetylamin- i 100 ml).

Det etteromrøres 5 timer ved værelsestemperatur, blandes

med vann, frasuges og tørkes.

Utbytte: 0,2 g gule krystaller av sm.p. fra

99°C under spaltning.

Analogt eksempel 27 lar det seg fremstille forbindelse ifølge eksempel 28-30.

Eksempel 2 8'

7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-3-dimetyl-karbamoyloksy-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin.

Sm.p. 105°C under spaltning.

Eksempel 2 9

7-klor-5 -(2-klorferiyl)-2-(3-klorfenylkarbamoyl-o ksyamino ) -3 -dim e tyl karbamoyl ok sy -3H-1, 4-ben zodiazepin.

Sm.p. 121°C under spaltning.

Eksempel 30

7-klor-5 -(2-klorfenyl)-3-dimetylkarbamoyloksy-2-fenylkarbamoyloksyamino-3H-1,4-benzodiazepin.

Sm. p. 117°C under spaltning.

Eksempel 31

2 - (3t 4-diklorf enylkarbamoyloksyamino')-5 - (2 - klorf enyl ) - 7-nitro.-3H-1, 4-benzodiazepin. 1 g. 5 - (2-klorf enyl )-2-hydroksyamino-7-nitro--3H-1,4-benzodiazepin av eksempel 18 omsettes med 0,$6 g 3,4-diklorfenylisdcyanat og opparbeides som angitt i eksmepel 18. Utbytte 1,1 g, sm.p. 190 - 192°C under

■spaltning, (fra etanol).

Eksempel 32

2-(3-klorf enylkarbamoyloksyamino )-5-'(2-fluor-fenyl)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin.

2,-5- g 1, 3-dihydro-5-(2-fluorf enyl )-7-nitro-.2H-1,4-benzodiazepin-2-tion oppløses i 65 ml dioksan og

30 ml dimetylformamid, og blandes med 1,0 g natriumhydrogenkarbonat og 0,88 g hydroksylammoniumklorid. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur tilsettes dessuten natrium-

hydrogenkarbonat og hydroksylammoniumklorid. Etter ytterligere 2 timer frasuges og tilsettes 0,58 ml 3-klorf enyl isocyanat. Det opparbeides analogt eksempel 18.

Utbytte: 0,55 g, sm.p. 126 - 130°C (fra metanol/

etanol ).

Claims

1. Karbamoyloksyamino-1, 4--benzodiazepiner med ■

samt deres fysiologiske tålbare salter hvori R i betyr et halogenatom, en nitro eller trifluormetylgruppe, R p betyr fenyl, pyridyl eller fenylring substituert en eller to. ganger med Cj -C^ -alkyl Cj -C^ -alkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, R 3 betyr hydrogen eller en C^-C^-alkyl, mono- eller di-alkylkarbamoylgruppe og' R^ betyr fenyl eller en fenylring substituert en eller to ganger . med halogen, nitro,.cyano, trifluormetyl, C^ -C^ -alkyl eller alkoksy, hydroksy eller dialkylaminogruppe med 1-4 C-atomer i hver alkylgruppe.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

hvori R 1, R 2 og R 3 har den i krav 1 angitte betydning, omsettes med et isocyanat med formel III

eller et teaksjonsdyktig karbaminsyrederivat med formel IV

hvori X betyr halogen eller fenoksyresten og R har den i krav 1 angitte betydning, eller• b) en forbindelse med formel V

hvori R 1, R 2 og R 3 har den i krav 1 angitte betydning, bringes i reaksjon med hydroksylamin resp. et salt av hydroksylamin fra det under reaksjonen frigjøres base, og deretter omsettes et isocyanat med formel III eller et karbaminsyrederivat med formel IV eller c) en forbindelse med formel V omsettes med et 0-acylert hydroksylamin med formel VI

hvori R- har den i krav 1 angitte betydning.

3« 7-klor-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino) - 5 - fenyl-3H-1,4-benzodiazepin.

4- 5 -(2-klorfenyl)-2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin.

5. 7-klor-5 - (2-klorf enyl )-2-(3-klorf enylkarbamoyl t:-oksyamino)-3H-1,4-benzodiazepin.

6. 2-(3-klorfenylkarbampyloksyamino)-5-(2-fluorfenyl )- 7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin.

7. 2 -(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-7-nitro-5-fenyl-3H-1, 4-benzodiazepin.

8. 7-klor-2-(3-klorfenylkarbamoyloksyamino)-5-(2-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.

9. Farmasøytisk tilberedning karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk tålbar bærer.

10. Fremgangsmåte til behandling av angsttilstander ved applikasjon av en virksom- mengde av forbindelse med formel I eller IA.