NO811813L - Fremgangsmaate ved fremstilling av tinnforbindelser for behandling av kreft. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye tinnforbindelser.som egner seg for behandling av kreft.

Fremstillingen og bruken av overgangsmetallkomplekser

er beskrevet i hollandsk patentsøknad nr. 7 904 74 0, som angår platinadiaminkomplekser. Det er der redegjort for disse platinadiamiirkompleksers anvendelighet for,behandling av kreft, idet disse forbindelser, i motsetning til andre vel-kjente platinaforbindelser, oppviser liten eller ingen toksisitet overfor nyrene.

Det er imidlertid meget lite som er kjent når det

gjelder den hovedgruppe av metaller som-er aktuell i forbindelse med de nye forbindelser..

I tidsskriftet Chemistry and Industry av 1. mars 1980, sider 200-201 er det beskrevet dialkyltinndihalogenidkomplekser som har antitumoraktivitet. Forbindelsene (Et2SnO)n, Cl.Me2SnOSnMe2.Cl og Ph2ClSnOH er nevnt, og dertil er det beskrevet forskning omkring diethyltinndihalogenidkompleksfor-bindelsene med to ligander, nemlig Et2Sn X2-L2, hvor X er et halogenatom og L er fenanthrolin eller bipyridin. Det angis at disse komplekser sannsynligvis ikke har høy toksisitet overfor nyrene.

Det har nu vist seg at tinnforbindelser med den generelle formel (1):

12

hvor R og R betegner like eller forskjellige, substituerte eller usubstituerte organiske grupper som er bundet til tinnatomet gjennom et carbonatom, X betegner en anionisk gruppe, nemlig en uorganisk eller organisk gruppe som via et elektronegativt atom ( eller heteroatom) er bundet til tinn, R 3 er lik X eller er lik R 1 eller R 2, L er en donatorligand og n er 0, 1 eller 2, egner seg godt for behandling av kreft, sam-tidig som disse tinnforbindelser oppviser liten eller ingen toksisitet overfor nyrene.

Forbindelsene som er nevnt ovenfor i forbindelse med redegjørelsen- for artikkelen i Chemistry and Industry, eksklu-deres fra de ovennevnte forbindelser.

Eksempler på grupper R og R^ er lineære eller forgrenede alkylgrupper, cycloalkylgrupper, substituerte eller usubstituerte arylgrupper og substituerte - eller usubstituerte aralkyl-grupper.

Eksempler på gruppen X er: som uorganisk gruppe, et hydrogenatom eller et syreradikal, såsom et halogenatom, en sulfatgruppe, en nitratgruppe, en fosfatgruppe eller en carbonatgruppe, og som organisk gruppe, en alkoxygruppe, en thioalkykgruppe, en hydroxylgruppe, en estergruppe, en carbo-xylatgruppe eller amingruppe -NRR'-, hvor R og R<1>kan være like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom, en alkyl-gruppe, en aralkylgruppe eller en arylgiruppe.

Eksempler på liganden L, som kan være tilstede eller ikke, er en nitrogenforbindelse, såsom NH^, et amin RNH2 , R2NH eller R^N, hvor R er alkyl, aralkyl, aryl eller pyridin, eller en oxygenholdig ligand, f.eks. Me2SnCl2.20=P (NMe)3(=Me2SnCl^.2 HMPT) ,idet n i den ovenfor angitte generelle formel er 1 eller 2.

De nye tinnforbindelser kan,fremstilles etter i og

for seg kjente metoder; se "Organometallic Conpounds", methods of synthesis, physical constants and chemical reactions (ed. M. Dub), Vol. II "Compounds of germanium, tin and lead", 2. utgave (ed. R.W. Weiss), Springer Verlag, B,erlin, 1967.

Forbindelser 2-11 og 13-18 i det nedenstående formelskjema er foretrukne forbindelser. Forbindelsene 3, 6-10 og 13-17 er nye forbindelser..

FORMELSKJEMA

En omfattende forskning utført av National Cancer Institute, Bethesda, USA og European"Organization"for Research on the Treatment of Cancer, Brussel , Belgia har vist at de nye tinnforbindelser har god terapeutisk virkning mot kreft.

Det er mulig å erstatte et Sn-atom med et Ge-atom. Et eksempel pa en slik forbindelse er angitt ved formel 12 og ér også tatt med i den følgende tabell.

Som det fremgår av denne tabell,, oppviser forbindelsene en interessant antitumoraktivitet overfor f.eks. P 388 lymphocytisk ieukemia.

(1) T/C er forholdet mellom overlevelsestiden (i dager) for behandlede og ubehandlede mus; i henhold til ovennevnte "Screening data summary interpretation"ansees en forbindelse å være aktiv ved verdier for T/C større enn 120%. (2) Disse forbindelser er kjent fra "Chemistry and Industry", 1. mars 1980,.side 201, som ovenfor nevnt.

Fremstillingen av de nye forbindelser illustreres i de nedenstående eksempler.

Eksempel 1

Dif enylethyl tinnhydrQ. xyd (med formel 2 i formelskjemaet)

En oppløsning av 16,5 jod i 115 ml diethylether ble

satt dråpevis i løpet av 30 minutter og ved 0°C til en opp-løsning av 24,5 g trifenylmethyltinn i 100 ml diethylether. Etter henstand i 24 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert under forminsket trykk. Det dannede jodbenzen ble så avdestillert under sterkt redusert trykk (0,6 - 0,7 mm Hg) .

Det erholdte residuum, bestående av 28,5 g difenyl-ethyltinnjodid, ble oppløst i 75 ml diethylether, og denne oppløsning ble rystet med en oppløsning" av 4 g kaliumhydroxyd i 8 ml vann og deretter med en oppløsning av 2 g kaliumhydroxyd i 4 ml vann. Reaksjonsblandingén ble filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk (12 mm Hg). De 19,5 g produkt som ble erholdt, ble pulverisert med 1 ml vann i en morter og tørret i en desikator over 50% kaliumhydroxyd. Utbyttet av rent difenylethyltinnhydroxyd var 18,5 g.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 52,71; H 5,06;

Sn 37,21

Funnet (vekt%): C 52,8; H 5,0;

Sn 37,2

Eks empel 2

Bis-(klo rethylbutyltinn)- oxyd (med formel 3)

En blanding av 3,8 g diethyltinnoxyd, 6 g dibutyltinn-diklorid, 30 ml benzen og 30 ml petrolether (60-80°C) ble kokt i 5 timer. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Ved tørring i luft ble det erholdt 9,2 g analyttisk rent, krystallinsk bis-(klorethylbutyltinn)-oxyd. Smeltepunkt 38 - 42°C.

Analyse: Beregnet (vekt%) : C 29 , 02'; H 5,68;

Sn 47,79; Cl 14,28

Funnet (vekt%) C 28,9 ; H 5,8;

Sn 47,5 ; Cl 14,1.

Eksempel 3

Di methyltinndiklorid- b^ s-( hexamethylfosfortriamld) (med formel 4)

17,9 g hexamethylfosfortriamid (HMPT) ble satt dråpevis til en oppløsning av 4,38 g dimethyltinndiklorid i 100 ml benzen. Det ble dannet en utfelning, under utvikling av en visse varmemengde. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen oppvarmet til koketemperaturen og filtrert. Det klare filtrat ble inndampet til 25% av dets volum. Ved filtrering og vaskning med 25 ml petrolether (40-60°C) ble det (etter tørring under redusert trykk) erholdt 11,0 g dimethyltinndiklorid-bis-(hexamethylfosfortriamid). Smeltepunkt 126 - 127°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): Cl 12,27; P 10,72

Funnet (vekt%): Cl 12,3 ; P 10,8.

Ejcsj^n^el^ji

Bis-.( diethylacetato tinn) - oxyd (med formel 5)

En blanding av 19,2 g diethyltinnoxyd, 6 ml iseddik

og 50 ml benzen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble det vann som var blitt dannet., avdestillert azeo-tropisk sammen med benzenet. Det krystallinske residuum ble vasket med 10 ml petrolether (40-60°C) og tørret, hvorved det ble erholdt 22,5 g rent bis-(diethylacetatotinn)-oxyd. Smeltepunkt (under.spaltning) 165°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 29,56; H, 5,38;

Sn 48,65.

Funnet (vekt%) : C -29,7 ; H 5,5;

Sn 4 8,2.

Eksempel 5

Ethylfeny ltinnoxyd (med formel 6)

Ved -80°C og i løpet av 3 timer ble 12,8 g brom satt dråpevis til en suspensjon av 15,2 g trifenylethyltinn i 4 0 ml methanol. Blandingen ble bragt opp til romtemperaturen, og det dannede brombenzen og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Restvæsken ble tatt opp i 50 ml diethylether og omrørt med 2 5 ml 4 N NaOH-oppløsning i vann. Den dannede utfelning ble frafiltrert, vasket suksessivt med 25 ml vann, 25 ral aceton og 25 ml diethylether og tørret under redusert trykk. Det ble erholdt 9,0 g ethylfenyltinnoxyd. Smeltepunkt > 360°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 39,89; H 4,18

Sn 49,28.

Funnet (vekt%): C 40,0 ; H 4,0 ;

Sn 49,1.

Eksempel 6

Propy1feny1t innoxyd (med formel 7)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 5, idet man startet med 11,8 g trifenylpropyltinn og 9,6 g brom. Utbytte: 7,2 g propylfenyl-tinnoxyd . Smeltepunkta 360°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 42,41; H 4,74;

Sn 46,57.

Funnet (vekt%): C 42,3 ; H 4,8 ;

Sn 46,3.

Ekse mpel 7

Butylfen yltinnoxyd (med formel 8)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 5, idet man startet med 6,1 g trifenylbutyltinn og 4,8 g brom. Utbytte: 4,1 g butylfenyltinnoxyd. Smeltepunkt >350°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 44,67; H 5,25;

Sn 44,14.

Funnet (vekt%): C 44,6 ; H 5,2 ;

Sn 44,0.

Ekse mpel 8

Sek.- butylfenyltinnoxyd (med formel 9)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 5, idet man startet med 12,5 g tri-fenyl-sek.-butyltinn og 9,6 g brom. Utbytte: 8,7 g sek.-butylfenyltinnoxyd. Smeltepunkt> 350°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 44,67; H 5,25;

Sn 44,14.

Funnet (vekt%): C 44,5 ; H 5,3 ;

Sn 4 4,3.

- Eksempel 9

Propylbenzyltinnoxyd (med formel 10)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 5, idet man startet med 10 g difenyl-propylbenzyltinn og 7,9 g brom. Utbytte: 3,5 g propylbenzyltinnoxyd. Smeltepunkt- 350°C.

Analyse: Beregnet (vekt%) : C 44', 67; H 5,25;

Sn 44,14.

Funnet (vekt%): C 44,8 ; H 5,1 ;

Sn 44,0.

Eksemp el 10

B is- ( di-p- tol. ylklortinn) - oxyd (formel 13)

En oppløsning av 5 g di-p-tolyltinndiklorid i 10 ml methanol ble satt dråpevis ved romtemperatur og under hurtig omrøring til 650 ml destillert vann. En hvit utfelning ble dannet. Etter tilsetningen ble omrøringen fortsatt i 15 minutter, hvoretter utfelningen ble frafiltrert ved hjelp av et glassfilter og vasket to ganger med 25 ml vann og deretter to ganger med 25 ml 40%-ig ethanol. Etter tørring under redusert trykk ble det erholdt 3,92 g (85%) av et hvitt produkt'med smeltepunkt 190 - 197°C.

Omkrystalliser.ing fra 50 ml kloroform ga 3,01 g (65%)

rent bis-(di-p-tolylklortinn)-oxyd med smeltepunkt 189 - 201°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 48,83; H 4,10;

Cl 10,29; 0 2,32;

Sn 34,46.

Funnet (vekt%): C 49,0 ; H 4,2 ;

Cl 10,0 ; 0 2,2 ;

Sn 34,3.

Eksempel 11

Bis-(d i- o- tolylklortinn)- oxyd (med formel 14)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 10, idet man startet med 1,0 g di-o-tolyltinndiklorid oppløst i 3 ml methanol og tilsatt dråpevis til 150 ml destillert vann.. Utbytte: 0,75% (81%)

rent bis-(di-o-tolylklortinn)-oxyd. Smeltepunkt 142 - 148°C.

Analyse: Beregnet (vekt%) : C 48, 83; H 4,10

Cl 10,29

Funnet (vekt%): C 48,6 ; H 4,4 ;

Cl 9,9.

Eksempel 12

Bis-(di-p-klorfen ylklortinn)- oxyd (med formel 15)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 10, idet man startet med 0,72 g di-p-klorfenyltinndiklorid oppløst i 3 ml methanol og tilsatt dråpevis til 150 ml destillert vann. Utbytte: 0,66 g (81%) rent bis-(di-p-klorfenylklortinn)-oxyd. Stoffet sublimerer fra 215°C av og smelter ved ca. 250°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 37,41; H 2,09;

Cl 27,61; Sn 30,81.

Funnet (vekt%): C 37,7 ; H 2,1 ;

Cl 27,4 ; Sn 30,9.

. Eksempel 13

Cy clohexy lfenyltinndiklorid (med formel 16)

En oppløsning av 9,6 g brom i 15 ml methanol ble satt dråpevis i løpet av 4 timer og under omrøring til en suspensjon av 13 g cyclohexyltrifenyltinn i 60 ml methanol ved temperatur -30 oC. Reaksjonsblandingen ble befridd for det dannede brombenzen og for methanoloppløsningsmidlet ved destil-lasjon, hvorved det ble tilbake 14,7 g av en lysegul væske. Dette produkt ble tatt opp i 100 ml diethylether og rystet med 50 ml 4 N NaOH i vann. Det dannede faste stoff ble frafiltrert på et glassfilter og deretter vasket med diethylether, methanol og vann.

Dette faste stoff ble så oppslemmet i 100 ml diethylether, og blandingen ble omrørt med 50 ml 4.N HC1. Det ble dannet et klart, homogent to-fase-system. Diethyletherskiktet ble fraskilt, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende produkt, som veiet 10 g, ble omkrystallisert fra 20 ml petrolether (kokepunkt 40 - 60°C) og tørret, hvorved det ble erholdt 8 g (76%) rent, hvitt, krystallinsk cyclohexylfenyltinndiklorid. Smeltepunkt 55 - 56°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 41,20; H 4,61;

Cl 20,27; Sn 33, 92 .

Funnet (vekt%): C 41,3 ; H 4,8 ;

Cl 20,2 ; Sn 34,1 .

Ekse mpel 14

Bis-(cyclohex<y>lfen<y>lklortinn)- oxyd (med formel 17)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet i eksempel 10, idet man startet med 3 g cyclohexylfenyltinndiklorid oppløst i 6 ml methanol og dråpevis tilsatt til 450 ml destillert vann. Utbytte: 2,3g (82%). Smeltepunkt 188 - 192°C.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 44,71; H 5,00;

Cl 11,00; O 2,48;

Sn 36,81.

Funnet (vekt%): C 44,9; H 5,1;

Cl 10,9; 0 2,6;

Sn 36,7.

Ekse mpel 15

Bis- ( difenylnitratotinn)- oxyd (med formel 18)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangs-måten beskrevet avA.N. Fenster og E.I. Becker (J. organometal Chem., vol. 11 (1968), side 549) og ble erholdt i et utbytte på 70%.

Analyse: Beregnet (vekt%): C 42,03; H 2,94;

N 4,08; 0 16,33

Funnet (vekt%): C 42,0 ; H 3,o ;

N 3,8; 0 15,9.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme tinnforbindelser med den generelle formel (1):

hvor 1 2 R og R betegner like eller forskjellige, substituerte eller usubstituerte organiske grupper som er bundet til tinnatomet gjennom et carbonatom, X betegner en anionisk gruppe, nemlig en uorganisk eller organisk gruppe som via et elektronegativt atom (eller heteroatom) er bundet til tinn, R<3>er lik X eller er lik R1 eller R<2>, L er.en donatorligand, og n er 0,1 eller 2, med unntak av forbindelsene (EtSnO)n, Cl .IIe2SnOSnMe2 . Cl, Ph2ClSnOH og Et2SnX2-L2hvor X er et halogenatom og L er fenanthrolin eller.bipyridin, karakterisert vedat de fremstilles på i og for seg kjent måte.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel tø3.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av foemel 6..

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 7.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 8.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 9.

8.. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 10.

9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 13.

10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 14.

11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 15.

12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse av formel 16.

13. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles, en forbindelse av formel 17.