NO811501L - Fremgangsmaate ved fremstilling av etendiaminderivater, samt mellomprodukter for disse - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med for-,. mel (I):. 12 3 hvori R, R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer ved å omsette forbindelsene med form-Ipp (TT1 na lTTT). 3. hvori R, R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger .Fremstilling av farmakologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) er også angitt.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I):

12 3

hvori R, R , R og R kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe ikke inneholdende mer enn 3 karbonatomer.

Forbindelse(I) er velkjent å besitte interessante farmasøy-tiske egenskaper. Deres, fremstilling er beskrevet utgående fra N-alkyl-1-(metyltio).-2-nitro-etenaminer og 2-[[[5-(di-alkylamino)-metyl-2-furanyl]-metyl]-tio]-etylaminer (B.J. Price, J.W. Clitherow og J. Bradshau, belgisk patent nr. 857.388. Utbyttene er ikke høyere enn 70% og ytterligere krever denne fremgangsmåte anvendelse av kostbart cystamin som kilde for sekvensen S-C-C-N. I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene (I) fremstilles i høye utbytter og på en meget rimelig måte ved hjelp av omsetning av forbindelsene med de generelle formler (II) og (III).:

12 3

hvori R, R , R og R har de ovenfor gitte betydninger, i et inert oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, etanol; dimetylformamid eller acetonitril i nærvær av baser såsom hydroksyd, metoksyd eller etoksydioner ved temperatur i området -20°C-6 0°C.

Det er allerede funnet (V. Sunjic et al. Gazz.Chim. Ital. 110

(1980) 345-350 og de sveitsiske patentsøknader nr. 16340/77, 5237/78 og 10695/78). at heterocykliske metylentioler gir med etyleniminocyanoazometin den samme sekvens S-C-C-N. Det er nå overraskende funnet at det samme fundamentale reaksjons-skjema også kan anvendes i tilfellet for forbindelsene med formel (III), til tross for tilstedeværelsen av nitroetengrup-j pen med iboende sure egenskaper og med en generell følsomhet (i denne henseende se A. Streitweiser og C.H. Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, Colier Mac Millan Int. Edi-tions, New York-London, 1976, side 800-801). Uventet forblir imidlertid denne gruppe stabil også i et basisk medium i det minste i de nevnte temperaturområder og i tilsetningsrekke- . følgen for reaktantene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte.

Kondensasjonsutbyttene mellom (III og (III) er generelt ca. 80%, hvilket er betydelig høyere enn de beskrevet ved den kjente fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel (III)

hvori R 2 og R 3 kan være like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe inneholdende maksimalt 3 karbonatomer, idet man utgår fra forbindelser med den generelle formel (IV): 2 3 hvori R og R har den ovenfor gitte betydning.som for forbindelsen ifølge formel III og fra etylenimin i nærvær av tiof ile .

metallioner,eksempelvis Cu<+>, Cu^<+>, Zn^ + eller Ag<+>som kataly-satorer i polare oppløsningsmidler såsom acetonitril, metanol eller vann, som på den ene side muliggjør tilstede-værelse av metallioner i oppløsning i tilstrekkelig konsen- i trasjon og på den annen side kvantitativ presipitering av metallmerkaptider ved reaksjonstemperatur vanligvis i området 0-60°C og for gjenvinning av de rene produkter etter kvantitativ separasjon av metallmerkaptidene ved filtrering, met-ning av den vandige oppløsning med ammoniumklorid og behand-ling med ammoniakk inntil pH 10, hvoretter produktene ekstra-heres med diklormetan eller kloroform, inndampning av oppløsningsmiddelet og omkrystallisering av råproduktene fra egnede oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddelblandinger. Forbindelsene med formel (III)1, er nye og deres fremstilling er tidligere ikke beskrevet. Oppfinnelsen omfatter således forbindelser med formel (III).

Foreliggende fremgangsmåte byr på den fordel at alkylmerkap-tangruppen i forbindelsene med formel (IV) kan erstattes med etylenimin under milde betingelser og således forhindres en brytning av etyleniminringen, som er kjent for å være ustab-il, i nærvær av visse metallioner som i det etterfølgende er betegnet som "tiofile" såsom Cu .f , Cu<2+>Zn<2+>eller Ag<+>

Det er velkjent at nukleofile substitueringer i trigonalkar-bonet (sp 2-hybridisering) er energisk ugunstige prosesser

(se eksempelvis A. Streitweiser og C.H. Heatchcock, Introduction to Organic Chemistry, Collier Macmillan Int. Ed., 1976, New York and London, side 893-898 og J.B. Hendrickson,

t h

D.J. Cram, G.S. Hammond, Organic Chemistry, 3 ed., 1970, McGraw-Hill, side 445).

Overraskende vil den aktiverende effekt av metallionene på karbon-svovelbindingen i forbindelser med den generelle formel (IV) muliggjøre nukleofil substituering med etylenimin til det etyleniske karbonatcm under meget milde betingelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av nye furanderivater med den generelle formel i

eller deres stabile salter hvor R og R^betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis med 1-3 kar- ' bonatomer, idet det utgås fra en forbindelse med den generelle formel (V) hvori R og R^har den samme betydning som i formel II, mens X representerer klor eller brom eller en tioureidgruppe (-SC (=NH)). • Hvis X betyr klor eller brom vil foreliggende fremgangsmåte muliggjøre en omsetning av de respektive forbindelser (V) med natrium- eller kaliumhydrosulfid i protiske oppløsningsmidler såsom lavere alkoholer eller vann. På den annen side hvis X er en tioureidgruppe utføres en hydrolyse med kaliumhydroksyd i metanol eller vann ved temperaturer fortrinnsvis i området fra romtemperatur til tilbakeløps-temperaturen for blandingen. Forbindelsene med den generelle formel (II) blir deretter isolert i form av deres stabile salter såsom hydroklorider eller hydrobromider. De to ovenfor nevnte alternativer kan skjematisk fremstilles som føl-ger :

De ovenfor nevnte forbindelser er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser som er effektive ved mave-sårterapi (se eksempelvis H.G. Dammon et al., Deutsche Med. Wochenschr. 104, 1676 (1979)). Selv om litteraturen under fremstilling av 5- (N,N-dimetylamino).metyl-2-hydroksymetylfuran ved hjelp av dimetylaminometylering ifølge Mannich av 2-hydroksymetylfuran (se eksempelvis A.P. Dunlop og F.N. Peters, The Furanes, 1953, Reinhold Publ. Corp., New York, side 222, W. Holdren, J. Amer. Chem. Soc. 69; 464 (1947)), har.de lave utbytter (11-45%). utelukket en økonomisk fordel av denne forbindelse som et utgangsmateriale. I et nylig utstedet patent (U.S. Patent nr. 4.128.657) er vist fremstilling av visse 2-hydroksymetylfuraner i vandig oppløsning med utbytter høyere enn 50%. i henhold til

et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse under anvendelse av paraformaldehyd i metanoloppløsning ved høy temperatur er utbyttet av 5-(N,N-dialkylamino).-metyl-2-hydroksymetyl-fura-ner (V, hvor X = OH.) høyere enn 90%.

Som tidligere nevnt er forbindelsene ifølge den generelle formel (i)effektive ved mavesårkjemoterapi, spesielt forbind-12 3 eisene hvori R, R og R betyr en metylgruppe mens R er hydrogen (W. Domschke et. al. Lancet 1979, 320)..

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

1- metylamino- l- metyltio- 2- nitroeten

1,l-bis-metyltio-2-nitroeten (16,4 g, 0,10 mol) ble oppløst i varm toluen (200 ml) og en etanolisk oppløsning av metylamin (25 ml 30%-ig oppløsning, 0,25- mol metylamin) fortynnet med 40 ml toluen og tilsatt i løpet av 30 min. ved tilbake-løpstemperatur. Etter en time under tilbakeløp og omrøring ble de presipiterte krystaller separert fra den varme opp-løsning ved hjelp av filtrering. På denne måte blé ca. 1 g i av et halvrent produkt erholdt, nemlig 1,1-bis-metylamino-2-nitroeten, smp. 214-215°C (fra 2-propanol). IR(KBr).: 3180-3300 (bredt bånd)., 1625-1580, 14 28,13 60-1380 (bredt bånd), 1230 (bredt bånd), 995, 752, 645 cm"<1>. NMR (CDClg).: 2,88 (d, 6H, sammenfaller i s ved tilsetning av D^ O)., 6,55 (s, 1H)..

Elementæranalyse: f or C4HgN302(131,14).

Beregnet %: C 36,65; H 6,91; N 32,05

Funnet: C 36,68; H 6,84; N 31,80.

Den filtrerte væske blir inndampet til et volum på ca. 150 ml og deretter avkjølt i is over natten. De utfelte krystaller ble separert ved hjelp av filtrering og tørket til å gi 11,8 g (80%) utbytte av det rene l-metylamino-l-metyltio-2-nitroeten, smp. 105-106°C. Ved omkrystallisering fra etylacetat, smp. 109-110°C.

IR (KBr): 3200,1620, 1465, 1395, 1340, 1230-1250 (bredt bånd), 995, 820, 760, 660 cm"<1.>

NMR(CDC13).: 2,51 (s, 3H) , 3,20 (d, 3H, sammenfaller i s ved tilsetning av D20) , 6,68 (s, 1H)..

Elementæranalyse: for C4HgN2S02(148,18)

Beregnet %: C 32,41; H 5,44; N 18,98

Funnet: C 32,41; H 5,51; N 19,28.

Eksempel 2

1- n- propylamino- 1- metyltio- 2- nitroeten

Under anvendelse av de samme betingelser som i eksempel 1 og utgående fra 1,64 g (10,0 mmol) av 1,l-dimetyltio-2-nitroeten og 3,0 ml av en 50%-ig etanolisk oppløsning av n-propylamin ble omset ningen utført i 70 min. Oppløsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra etylacetat (ca. 10 ml), og det ble erholdt ca. 200 mg bis-1,1-n-propylamino-: 2-nitroeten, smp. 120-121°C. IR(KBr): 3250, 2840-2880 (tre bånd), 1620, 1575 (bredt bånd), 1380-1410 (bredt bånd), 1220 (bredt bånd), 1010, 755 cm<-1>. NMR(CDC13): 1,0 (t, 6H) , 1,2-2,0 (m, 4H) , 3,0-3,6 (m, 4H) , 6,72 (s, iH).

i' Elementæranalyse for:<C>8Hi7N3°2(187,24).

Beregnet %: C 51,31; H 9,15; N 22,44

Funnet: C 51,31; H 9,25; N 22,34.

Den filtrerte oppløsning ble inndampet og den gjenværende olje omkrystallisert fra n-heptan til å gi 1,12 g (63,6%) rent 1-n-propylamino-l-metyltio-2-nitroeten, smp. 64-65° C. IR(KBr): 3140, 2840-3000 (fire bånd), 1560, 1455, 1420, 1330, 1305, 1210, 970, 825, 765, 680 cm"<1.>

NMR(CDC13); 1,05 (t, 3H), 1,3-2,0 (m, 2H), 2,50 (s, 3H),

3,48 (q, 2H) , 6,70 (s, 1H)..

Elementæranalyse for:<C>gH^^C^S (176, 24)

Beregnet %: C 40,88; H 6,86; N 15,89

Funnet: C 40,91; H 6,98; N 15,91.

Eksempel 3

l- dimetylamino- l- metyltio- 2- nitroeten

1,l-dimetyltio-2-nitroeten (3,30 g, 20,0 mmol) ble oppløst 1 diklormetan (150 ml) og dimetylaminhydroklorid (4,08 g,

50,0 mmol) og natriummetoksyd (2,67 g, 50,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandihgen ble oppvarmet og holdt ved til-bakeløpstemperaturen i 1 h,og deretter avkjølt og eddiksyre 2 M (50 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble separert

og vannfasen ekstrahert med diklorometan (3x60 ml). Det organiske ekstrakt ble tørket over (Nå2SOjj). , inndampet og den gjenværende olje renset på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.

Den første fraksjonen inneholdt ca. 5% av utgangsforbind- eisen, deretter fulgte 2,20 g (68%) av det rene 1-dimetylamino-l-metyltio-2-nitroeten, smp. 60-61 o C.<.1>'IR(KBr): 2900-3040 (tre bånd), 1572, 1450, 1410, 1395, 1335, 1205, 942, 680 cm"<1>ble oppnådd. i NMR(CDC13): 2,52 (s, 3H) , 3,31 (s., 6H) , 6,66 (s, 1H)..

Elementæranalyse for:<C>5<H>1QN2<0>2<S>(162,21)

Beregnet I: C 37,01; H 6,21; N 17,27 Funnet: C 36,88; H 6,17; N 17,44.

Eksempel 4

l- etylenimino- l- metylamino- 2- nitroeten

i-metylamino-l-metyltio-2-nitroeten (37,0 g, 0,25 mol) ble tilsatt i små porsjoner til en oppløsning av etylenimin (150 ml), sølvnitrat (42,5 g) , og 2M NaOH (125 ml), i vann (1,5 1).

Etter 2 h omrøring ved romtemperatur ble det dannede sølvmer-kaptid frafiltrert og vasket méd vann. Filtratet ble mettet med ammoniumklorid og tilsatt konsentrert ammoniakk til pH 10 og ektrahert med diklormetan (3 x 500 ml) og de organiske ekstrakter tørket over (Na-jSO^). og restoljen krystallisert fra etylacetat til å gi 30,7 g (86%) rent 1-etylenimino-l-metylamino-2-nitroeten, smp. 133-134°C. IR(KBr).: 3220, 1615, 1508, 1405, 1380, 1290, 1240, 1155, 1110, 825, 755, 660 cm"<1.>NMR(DMSO-d,): 2,40 (s, 4H), 3,10 (d, 3H, sammenfaller i s ved tilsetning av D20), 6,62 (s, 1H) ble erholdt.

Elementæranalyse for: C^HgN^O,, (143,15)..

Beregnet I: C 41,95; H 6,34; N 29,35

Funnet: C 41,93; H 6,47; N 29,68.

Eksempel 5

l- etylenimino- l- metylamino- 2- nitroeten

Ved å utgå fra 7,4 g (0,05 mol) l-metylamino-l-metyltio-2-nitroeten, 3,0 ml etylenimin, 25-ml av en 2M natriumhydroksyd-oppløsning og 4,0 g kobber (I) klorid ble reaksjonen utført i acetonitril (180 ml) ved 40-50°C i 3 h. Etter filtrering av kobbermerkaptidet ble oppløsningsmiddelet avdéstillert ved 30-40°C under vakuum og råproduktet omkrystallisert fra 1 etylacetat til å gi 7,1 g av den rene tittelforbindelse, smp. smp. 132-134°C.

Eksempel 6 1- etylenimino- 1- n- propylamino- 2- nitroeten

3,50 g (20,0 mmol) l-n-propylamino-l-metyltio-2-nitroeten i 150 ml 1%-ig etylen iminoppløsning i vann, til hvilken var tilsatt sølvnitrat (4,25 g). og natriumhydroksydet 2M (12,5 ml)

i ble omsatt i 30 min. ved romtemperatur. Sølvmerkapti.der ble; deretter filtrert fra og vasket med vann og filtratet mettet 1 med NH^Cl og tilsatt konsentrert ammoniakk til pH 10. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12(3 x 10 ml) og de organiske ekstrahert over (Na^SO^). og inndampet til tørrhet. Restoljen ble omkrystallisert fra 2-propanol til å gi 2,21 g (64,9%). rent l-etylenimino-l-n-propylamino-2-nitroeten, smp. 77-78°C. IR(KBr): 3130, 2850-2970 (fire bånd), 1595, 1505, 1410, 1290, 1220, 1160 (to bånd), 1060, 1112, 830 cm"<1>.

NMR (DMSO-dg): 2,40 (s, 4H)., 3,10 (d, 3H, sammenfaller i s ved tilsetning av D20), 6,62 (s, 1H).

Elementæranalsyse for:<C>7Hi3N3°2(171,19).

Beregnet %: C 49,10; H 7,05;. N 24,54

Funnet: C 49,37; H 7,44; N 24,49.

Eksempel 7

1- etylenimino- 1- n- propylamino- 2- nitroeten l-n-propylamino-l-metyltio-2-nitroeten (7,0 g, 40,0 mmol) ble oppløst i acetonitril og satt til en vandig etyleniminoppløs-ning (30 ml 10%-ig H20-oppløsning). Sink (II) klorid (3,80 g) og natriumhydroksyd ble deretter tilsatt og den erholdte opp-løsning omrørt ved 35°C i 8 h. Utfélt sinkmerkaptid ble vakuumfiltrert og den filtrerte oppløsning behandlet som beskrevet i eksempel 6 til å gi 6,22 g av den rene tittelfor- . bindelse, smp. 77-78°C...

Eksempel 8

l- etylenimino- l- dimetylamino- 2- nitroeten

1-dimetylamino-l-metyltio-2-nitroeten (8,1 g, 50 mmol) ble oppløst i en 10%-ig vandig etyleniminoppløsning (40 ml) og

satt til en vandig oppløsning inneholdende sølvnitrat (8,5 g, 50 mmol) og natriumhydroksyd (25 ml 2M vandig oppløsning).

Etter 4 h omrøring ved 0°C ble sølvmerkaptidet yakuumfiltrert og filtratet behandlet som beskrévet i eksempel 5. Råproduk-; tet (9,4 g) ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 8,1 g ! av det rene tittelprodukt, smp. 82-84°C. IR(KBr\: 1610, 1515, 1400, 1392, 1228, 1170-1790 (bredt bånd), 820, 665 cm"<1>.

NMR (DMSO-d,): 2,42 (s, 4H) , 3,14 (s, 6H) , 6,60 (s, 1H) . .' Elementæranalyse for: C5HnN3°2(157,15) j ; Beregnet %: C 51,07; H 7,86; N 29,78

Funnet: C 50,90; H 7,73; M 29,49.

Eksempel 9

5-( N, N- dimetylamino) metyl- 2- hydroksymetyl- furan 2-hydroksymety1-furan (49,0 g, 0,50 mol) ble satt til en suspensjon av 21 g (6,70 mol) paraformaldehyd i en oppløsning (ca. 25%) dimetylaminhydroklorid i metanol (44,8 g, 0,55 mol i 200 ml metanol). Den resulterende blanding blé omrørt i 0,5 h ved romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i 12 h. Metanolen ble aydestillert under vakuum og restoljen behandlet med 0,5 1 5%-ig natriumhydrokr-sydoppløsning mettet med natriumklorid (90-100 g), og ekstrahert med etylacetat (400 + 2 x 200 ml). De organiske ekstrakter ble oppsamlet, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 77 g (99,4 %) av råproduktet i form av en rød olje, som kan anvendes uten ytterligere rensing i de etter-følgende fremstillinger.

Det rene produkt (72,9 g, 94,2%). ble erholdt ved destillasjon (100-110°C/0,5-0,7 mmHg). NMR (MeOH-d4): 2,29 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,30 (s, 2H).

Eksempel 10

5-( N, N- dietylamino) metyl- 2- hydroksymetyl- furan

Ved å utgå fra 2-hydroksymetylfuran (24,5 g, 0,25 mol), for-maldehyd (125 g), og dietylaminhydroklorid (32,8 g, 0,30 mol) ble reaksjonen utført i metanol (120 ml)_ under anvendelse av betingelsene i henhold til eksempel 9. j Det ble erholdt 42 g (92 %). av det rene produkt, kp.: 140- 144°C/0,6-0, 9 mmHg.^,

i Elementæranalyse for: C^qH-^NO., (183,25)

Beregnet %: C 65,57; H 9,33; N 7,64 I Funnet: C 65,41; H 9,09; N 7,59.

Eksempel 11 5- ( N, N- dimetylamino) - metyl- 2- brommetyl- f uranhydrobromid. Til en oppløsning av 5- (N,N-dimetylamino).métyl-2-hydroksy>-v

i. metylfuran (6,20 g, 0,04 mol) i CHC13(100 ml)., ble langsomt tilsatt en 40%-ig hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre (5 ml) ved romtemperatur under omrøring. Det organiske oppløsnings-middel ble deretter avdestillert og det erholdte faststoff oppløst i 2-propanol (60 ml), filtrert med trekull (0,5 g) og avkjølt til 0°C og tittelforbindelsen ble erholdt med et utbytte på 87% (10,5 g), smp. 176-177°C (fra acetonitril)..

IR (KBr): 3000-2500, 3110, 1540, 1470, 1415, 1250, 1240, 1230, 1205, 1030, 1010, 975, 820, 760, 660 cm"<1.>: NMR (MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,70 (s, -2H1, 6,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J=3,5 Hz).

Elementæranalyse for: CgH13NOBr2 . (299,02)

Beregnet %: C 32,13; H 4,38; N 4,68

Funnet: C 32,06; H 4,48; N 4,66.

Eksempel 12

5-( N, N- dimetylamino) metyl- 2- klormetylfuranhydroklorid Til en oppløsning av 5-(N,N-dimetylamino)metyl-2-hydroksymetylfuran (6,20 g, 0,04 mol) i CHC13(100 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. ved romtemperatur en oppløsning av S0C12(4,8 g, 0,042 mol) i CHCl3(30 ml). Det organiske oppløsningsmiddel ble deretter inndampet og den faste rest oppløst i kokende 2-propanol (50 ml). Fra den ovenfor nevnte oppløsning, avkjølt til 0°C utkrystalliserte tittelforbindelsen med et utbytte på 90% (7,5 g).,. smp. 174-175°C (fra eta-hol) ..

IR(KBr): 3200-2500, 1550, 1480, 1420, 1260, 1230, 1205, 1020, 1050, 980, 820, 755 cm"1. NMR (MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 4,70: (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,87 (d, 2H,

J=3,5 Hz)..

Elementæranalyse for: CQH13N0C12(210,10) Beregnet %: C 45,73; H 6,23; N 6,66 Funnet: C 45,61; H 6,19; N 6,51. i

Eksempel 13

5- ( N, N- dimetylamino) metyl- 2- S- isotioureylitietylfurandihyd. ro-klorid ■ ;

i Til en oppløsning av tiourea (38,06 g, 0,50 mol) i 650 ml 22%-ig saltsyre i 2-propanol ble tilsatt 5-(dimetylamino) metyl-2-hydroksymetylfuran . (77 , 5 g; 0,50 mol)..

Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen i 10 h. Ved avkjøling og under sterk omrøring utkrystalliserte reaksjonsproduktet seg i form av små pris-matiske krystaller. Det filtrerte råprodukt ble vasket med 3x3 0 ml 2-propanol. Etter vakuumtørking ble det erholdt 138 g (96,5%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 172-174°C. Ved omkrystållisering fra absolutt etanol ble den rene tittelforbindelse erholdt, smp. 174-175°C. IR(KB).: 3020, 1668, 1440, 1255, 1115, 1002, 975, 935, 820, 690

-1

cm

NMR (D20) : 2,96 : (s, 6H). , 4,50 (s, 2H). , 4,62 (s, 2H)., 6,68 dd, 2H, J=4Hz);.

Elementæranalyse for: C9H17N30SC12(286,22).

Beregnet %: C 37,76; H 5,98; N 14,67

Funnet: C 37,49; H,6,07; N 14,55.

Eksempel 14

5-( N, N- dimetylamino) metyl- 2- tiometylfuranhydrobromid Til en oppløsning av natriummetoksyd (2,97 g; 0,055 mol) i metanol (100 ml) mettet med hydrogensulfid ble tilsatt en oppløsning av 5-(N,N-dimetylamino)metyl-2-brommetylfuranhyd-robromid (7,47 g, 0,025 mol), i metanol (30 ml).'i løpet av 30 min. ved 0°C under en samtidig gjennombobling av hydrogensulfid.

Den resulterende oppløsning ble surgjort med en 30%-ig HBr- ;

oppløsning i 2 propanol (16 ml) og deretter behandlet med i

trekull (0,5 g). Det organiske oppløsningsmiddel ble destillert fra og den oljeaktige rest oppløst i 2-propanol. De uorganiske salter ble frafiltrert og alkoholoppløsningen ! konsentrert til et lite volum. 5,6 g av tittelforbindelsen ble erholdt, smp. 129-130°C (utbytte 90%).. IR (KBr).: 2700-2500, 1550, 1475, 1415, 1385, 1235, 1140, 1030, 1010, 980,

935, 820, 760 cm"<1>. NMR (MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 3,85 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,4 2 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,7 9 (d, 1H, J=3,5 Hz).

Elementæranalyse for: CH., , BrNO S^ L252.18)

Beregnet %: C 38,06; H 5,59; S 12,71 j Funnet: C 38,00; H 5,51; S 12,80.

Eksempel 15 5-( N, N- dimetylamino) metyl- 2- tiometyl- furanhydroklorid Som beskrevet i det foregående eksempel erholdes denne forbindelse med et utbytte på 80% (4,15 g). ved å utgå fra 5-(N, N-dimetylamino)metyl-2-klorometyl-furanhydroklorid (5,25 g, 0,025 mol). Forbindelsen som smelter ved 133-134°C (fra 2-propanol) har de samme spektralegenskaper som den tidligere forbindelse.

Elementæranalyse for: CgH^ClNOS (207 ,68)

Beregnet %: C 46,25; H 6,79; S 15,43 Funnet: C 46,30; H 6,81; S 15,54.

Eksempel 16

5- ( N, N- dimetylamino), mety 1- 2- tiometylfuranhydrobromid 5-(N,N-dimetylamino)mety1-2-tioureylmetylfurandihydroklorid (28,6 g, 0,1 mol), ble oppløst i en 10% kaliumhydroksydoppløs-ning i metanol. Etter 50 min. under tilbakeløp ble oppløs-ningen avkjølt og titrert med 30%-ig hydrobromsyre i 2-propanol inntil pH 1. De uorganiske salter ble frafiltrert og oppløsningsmiddelet destillert under vakuum. Den oljeaktige rest krystalliserer ved tilsetning av acetonitril til å gi 92% av tittelforbindelsen med smp. 128-130°C.

'i ) 'l

Eksempel 17 5-( N, N- dietylamino) metyl- 2- tiometyl- furanhydrobromid Ved å utgå fra 5-(N,N-dietylamino)metyl-2-brommetylfuran- i hydrobromid (1,63 g, 5 mmol) og en natriummetoksydoppløsning i metanol (5,95 g, 11 mmol) som på forhånd var mettet med hydrogensulfid ble tittelforbindelsen erholdt med 92% utbytte (1,28 g, smp. 114-117°C), ved fremgangsmåten beskrevet i henhold til eksempel 14. !

i i i Eksempel 18 5-( N- propylamino) metyl- 2- tiometyl- furanhydroklorid Ved å hydrolysere 5-(N-propylamino)metyl-2-tioureylmetyl-furandihydroklorid (1,2 g, 4,0 mmol) i 10 ml 5%-ig mefcano-lisk oppløsning av kaliumhydroksyd under tilbakeløp i 30 min.

i ble tittelforbindelsen erholdt med et utbytte på 96%.

Eksempel 19

N-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino)- metyl- 2- furanyl]- metyl]- tio]- etyl]-N'- metyl- 2- nitro- l, 1- etendiamin

Til en oppløsning av 2-[[5-(dimetylamino)metyl]-2-tiometyl-furan (17,1 g, 0,1 mol) i acetonitril (120 ml) tilsettes' dråpevis ved 0°C en 5N vandig natriumhydroksydoppløsning (20,0. ml, 0,1 mol). Deretter ble tilsatt i små porsjoner 1-etylenimino-l-metylamino-2-nitroeten (14,3 g, 0,1 mol). Etter omrøring i 24 h ble oppløsningsmiddelet fradestillert og oljeresten omkrystallisert fra en aceton-cykloheksanbland-ing og det ble erholdt 25,4 g (82%) av den rene tittelforbindelse, smp. 70-72°C. IR (KBr): 3200-3300, 2980, 1620, 1590, 1540, 1335 cm"<1.>

NMR ( 6 i ppm): 2,3 (s, 3H), 2,5-3,6 (m, 8H), 2,4 (s, skarp, 6H), 6,4-6,9 (m, 3H).

Elementæranalyse for: C-^<H>^<N>^<O>^<S>(314,40)

Beregnet %: C 49,66; H 7,05; N 17,82

Funnet: C 49,39; H 6,89; N 17,76.

Eksempel 20

N- [ 2- [ [ [ 5- ( dimetylamino), metyl- 2- f uranyl] - metyl] - tio] - etyl] - ; N'- propyl- 2- nitro- etendiamin 1 i

Til en oppløsning av 2-[[5-(dimetylamino)-metyl]-2-tiometyl-

i ■ furan (3,42 g, 20,0 mmol) i metanol (60 ml) ble under omrør-• ing og i en nitrogenstrøm ved -5°C-0°C tilsatt fast KOH (1,12 g, 20,0 mmol). En oppløsning av 1-etylenimino-l-propylamino-2-ni.troeten (3,08 g, 18,0 mmol). i metanol (80 ml) ble derettér tilsatt dråpevis. Etter 14 h ved romtemperatur ble

oppløsningsmiddelet avdestillert og den gjenværende olje opp-løst i 200 ml etylmetylketon, filtrert varmt på trekull og destillert inntil påbegynnende krystallisasjon. Det bleier-' holdt 5,67 g (92%) av den rene tittelforbindelse, smp. 54-56°C. IR (KBr) : 3150-3400 (bredt)., 2970, 2940, 1610, 1585, 1535,

1330 cm"<1>. NMR ( S i ppm) : 2,2-3,7 (m, 15H)., 2,5 (s, skarp,, 6H), 6,5-6,9 (m, 3H).

Elementæranalyse for: C15H26N4°3S (342,25) ; Beregnet % : C 52,61; H 7,65; N 16,36 Funnet: C 52,89; H 7,92; N 16,60.

Eksempel 21

N-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino)- metyl- 2- furanyl]- metyl]- tio]- etyl]-.

N'- metyl- 2- nitroetendiamin

Til en 2-[[5-(dimetylamino)-metyl]-2-tiometylfuran (9,42 g, 55,0 mmol) suspensjon i vann (100 ml) ble tilsatt en 5N nat-riumhydroksydoppløsning (11,6 ml, 58,0 mmol), temperaturen ble holdt i området -10°C til -5°C

Deretter ble tilsatt l-etylenimino-l-metylamino-2-nitroeten (7,87 g, 55,0 mmol). i små porsjoner i løpet av 30 min. Etter 6 h ved -5°C ble oppløsningen oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i 18 h.

Det således erholdte presipitat ble oppsamlet på ét filter, vasket med vann og oppløst i metylisobutylketon og filtrert o varmt med trekull. Ved inndampning av den klare oppløsning utkrystalliserte tittelforbindelsen til å gi 13,6 g (79 %) smp. 70-73°C.

I

Eksempel 22 N-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino)- metyl- 2- furanyl]- metyl]- tio]- etyl]-j N'- metyl- 2- nitroetendiamin Reaksjonen ble utført i dimetylformamid (40 ml) ved å utgå i fra 2-[5-(dimetylamino)-metyl]-2-tiometylfuran (1,71 g, 10,0; mmol) og l-etylenimirio-l-métylamino-2-nitroeten (1,43 g, \<;>'10,0 mmol). ' Gjenvinningen av tittelforbindelsen ble utført ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19. ! j 2,7 6 g (88%) av det rene produkt ble erholdt med et smelte- , punkt på 71-7 3°C. !

Som beskrevet i dette eksempel og ved. å velge passende N- j dialkylamino-metyl-2-tiometylfuraner og 1-etylenimino-l-alkylamino-2-nitroetener ble de følgende forbindelser erholdt: - N-[2-[[[5-dimetylamino)-metyl-2-furanyl]-metyl]-tio]-etyl]-N<1->mety1-2-nitro-l,1-etendiamin, smp. 124-126°C. Elementæranalyse for: C, CH« ,-N .0-S (342,45) J lb 2 6 43j Beregnet %: C 52,61; H 7,65; N 16,36 Funnet %: C 52,38; H 7,41; N 16,09. j - N- [2- [[ [5-(dimetylamino).-metyl-2-furanyl] -metyl]-tio] - etyl]-N'-etyl-2-nitro-l,1-etendiamin, smp. 141-144°C.

Elementæranalyse for: C16<H>2<gN>403S (356,48).

Beregnet %: C 53,90; H 7,92; N 15,72

Funnet %: C 53,63; H 7,82; N 16,01.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-[2-[[[5-(dialkyl- ! amino-metyl-2-furanyl]-metyl]-tio]-etyl]-N'-alkyl-2-nitro- j 1,1-etendiaminer med formel (I), samt deres fysiologisk forenlige salter såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, ;fu-j marat, maleat etc. j

12 3 hvori R, R , R og R som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med opptil 3 kar-; bonatomer, karakterisert ved at en .forbindelse med formel (II) omsettes med en forbindelse med formel (III), som følger <!>

12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor gitte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen mellom (II). og (III) utføres i en vandig oppløsning, i en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller i dimetylformamid eller acetonitril.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at reaksjonen katalyseres av baser såsom . hydroksydioner, metoksydioner eller etoksydioner.

4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur i området -20 til 50°C, fortrinnsvis fra -10°C til 10°C. '