NO810021L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler - Google Patents

Abstract

Anti-inflartmiatorisk aktive forbindelser av for-. bvori og Ruavhengig er 3-pyridyl, 2-thienyl eller hvori X er H, F, Cl, Br, C±- C2~ alkyl, C^^-Cj-alkoxy, di(C-C-alkyDamino eller CHS(); n = 0, 1 eller 2; Y er H, F eller Cl forutsatt at når Y er F eller Cl, må X være F eller Cl}og Rer uavhengig H, C-C-j-alkyl; CF, CFH, CC1, CF3CF2 eller CFCFCF;orutsatt at ikke mer enn én av Rog Rkan være valgt fra gruppen bestående av H og Cx-Calkyl, og forutsatt at ikke mer enn én av Rog Rkan være CFCF; og forutsatt at når én avog R. er CF,CCF, må den andre være H; R5 = H eller CC-alkyl,g=,-C-alkyl,eller -00R; hvori R? er C-C-alkyl; forutsatt at Rikke kan være H når Rg. eller -C00R, og forutsatt. at Rog Rg ikke begge kari være CC-j-alkyl; og far-masøytisk egnede syreaddisjonssalter hvor Rj_ eller Rer 3-pyridyl, eller hvor X er dialkylamino, eller farmasøytisk egnede metallsalter derav når minst én av Roq R, er H. Fremstilling av forbindelsene er. b 3 6. beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår antiinflammatoriske imidazoler.

US patentskrift 4 190 666 beskriver antiinflammatoriske 4,5-diaryl-substituerte imidazoler av formel

hvori

R.^, R2og R 3 representerer forskjellige definerte grupper, og

n er et helt tall fra 0 til 2.

Tysk patentskrift 2164-919 beskriver imidazol(2)-carbinoler av formel

hvori

R,R^, R2, R3og R^representerer forskjellige definerte grupper. Forbindelsene er angitt å ha hypocholesteramin-aktivitet og er også i stand til å nedsette triglycerid-nivået i blodserum.

D.C. England beskriver US patentskrift 3 197 480

forbindelsen

Farmasøytisk anvendelse for forbindelsene ifølge dette patentskrift er ikke angitt.

Det foreligger et kontinuerlig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Inflammasjon,er en sykdomsprosess kjennetegnet ved rødhet, feber, opphovning og smerte/" Leddgikt, i dets forskjellige former, er den mest fremherskende, kroniske og alvorligste av de inflamma-toriske dykdommer. Sårskade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og antiinflammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste kommer-sielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og ugunstige bivirkninger. Mange gir maveirritasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider gir maveirritasjon og undertrykker normal adrenal funksjon.

Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av formel I, farmasøytiske preparater inneholdende disse, og metoder for anvendelse av disse forbindelser for å behandle leddgikt.

hvori

R1og R2 uavhengig av 3-pyridyl, 2-thienyl eller

hvori

X er N, F, Cl, Br, C1-<C>2-alkyl, C1-<C>2<->alkoxy, di(C1-C2-alkyDamino eller CH2S(<0>)n,

n er lik 0, 1 eller 2; og Y er H, F eller Cl, forutsatt at når Y er F eller Cl, må X være F eller Cl;

R3og R4er uavhengig H, C-^C^alkyl, CF3, CF-jH, CF2C1, CF3CF2 eller CF3CF2CF2,

forutsatt at ikke mer enn én av R3og R4 kan være valgt fra gruppen bestående av H og Ci~C3-alkyl; og forutsatt at ikke mere enn én av R3og R^kan være CF3CF2; og forutsatt at når én av R3og R4er CF3CF2CF2, må den andre være H;

R5= H eller Cj^-C^-alkyl;

Rg=H;C1'-C3-alkyl,

eller -COOR7; hvori R7er C1-C2~alkyl; forutsatt at R5 kan ikke være H når R6er

eller -COOR-,, og forutsatt at R 5 og Rg ikke begge

kan være C-^-C-^-alkyl,

og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter hvor R-^eller R2er 3-pyridyl eller hvor X er dialkylamino, eller farmasøy-tisk egnede metallsalter når minst én av R^ og R^er H.

I tillegg til antiinflammatoriske egenskaper, utviser enkelte av forbindelsene av formel I også analgesiske egenskaper.

Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter av formel II som er anvendbare ved fremstilling av antiinflammatoriske forbindelser av formel I.

hvori

R-^og R2uavhengig er 3-pyridyl, 2-ethienyl eller

hvori

X er H, F, Cl, Br, C1-C2~alkyl, C-j^C^alkoxy ; di(C1-C2~alkyDamino eller CH3s(°)n'n = 0, 1 eller 2,

Y er H, F eller Cl forutsatt at når Y er F eller Cl, må X være F eller Cl;

R'3er CF3, CF2H, CF2C1, CF3CF2eller CF3CF2CF2,

R5er H eller C1-C3~alkyl.

Foretrukne forbindelser av formel I når det gjelder anvendelse eller enkel syntese, er de forbindelser hvori uavhengig

(a) R^og R2er uavhengige

hvor X = F eller CH30 og Y er H; eller

(b) R3og R4 er uavhengig CH3, CF3, CF2C1 eller CF2H, eller (c) R5er lik H; eller

(d) R6er lik H eller CH3.

Mer foretrukne på grunn av deres høye grad

av biologisk aktivitet er de forbindelser hvori R^ - og R2uavhengig er lik

hvori

X er F eller CH30 og Y er H; og R3og R4uavhengig er CH3,

CF3, CF2C1, eller CF2H, og R5= H; og R6= H eller CH3.

Foretrukne forbindelser er: 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanol,

4,5-bis(4-fluorfenyl)-a-methyl-a-trifluormethyl-lH-imidazol-2-methanol og

4,5-bis(4-fluorfenyl)-a-difluormethyl-a-trifluormethyl-lH-imidazol-2-methanol.

Foretrukne forbindelser av formel I på grunn av

deres analgesiske egenskaper er de forbindelser hvori R, og R2begge er 4-CH3OCgH4-; R3 og R4er uavhengig CH3, CF2H

eller CF3; R5er H, og Rg er H eller CH3.

Foretrukne forbindelser som utviser analgesisk aktivitet er: 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanol, og

4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a-difluormethyl-a-trifluormethyl-1H-imidazol-2-methanol.

Foretrukne forbindelser av formel II når det gjel-

der anvendelse eller litt syntese er de hvori, uavhengig

(a) R^og R2uavhengig

hvori

X = F eller CH20 og Y = H; eller

(b) R' 3 efr CF3; eller

(c) R5er H eller CH3.

Spesifikt foretrukne forbindelser av formel II er:

1-[4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanon; 1-[4,5-bis(4-methoxyfenyl)-l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol, og 1- [4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-a-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanon. Forbindelser av formel I hvori R^= H og Rg<=>H, kan fremstilles ved at et N-beskyttet 4,5-disubstituert imidazol bringes i kontakt med en sterk base, slik som n-butyllithium, i et inert løsningsmiddel ved lav temperatur, etterfulgt av et fluorert keton eller aldehyd og derpå fjerning av den beskyttende gruppe. Arten av den N-beskyttende gruppe er slik at den er stabil overfor sterke baser, men kan lett fjernes ved sure reagenser. Eksempler på egnede beskyttende grupper er 2-tetrahydropyranyl, benzyloxymethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 3-methoxyethoxymethyl, 2- tetrahydrofuranyl og a-ethoxyethyl.

(Pr = beskyttende gruppe)

Forbindelser av formel I hvori R^ikke er H, kan fremstilles på lignende måte under anvendelse av den pas-sende R^som en beskyttende gruppe.

Syntesen av 4,5-disubstituerte imidazoler sub-stituert i 1-stillingen med en R'^-gruppe eller med en beskyttende gruppe, er beskrevet i US patentskrift 4 159 338, 4 182 769, 4 190 166 og 4 199 592.

Alternativt kan forbindelser av formel I hvor én

av R3eller R^= H eller C-^-C^-alkyl, fremstilles fra l-(4,5-disubstituerte-lH-imidazol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner ved behandling med reduksjonsmidler (natriumborhydrid eller lignende) eller organometalliske reagenser (Grignard-reagenser eller lignende) og fjerning av den beskyttende gruppe hvis en slik er til stede.

(R"4 = H eller C^-C^-alkyl)

1-(4,5-disubstituerte-lH-imidazol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner kan fremstilles fra de tilsvarende N-substituerte 4,5-disubstituerte lH-imidazoler ved behandling med en sterk base, slik som n-butyllithium, i et inert løsningsmiddel ved lav temperatur, etterfulgt av et fluorert syreanhydrid eller et N,N-disubstituert fluorert syreamid, etterfulgt av fjerning av den N-beskyttende gruppe hvis slik er til stede.

Forbindelser av formel I hvor Rg = C-^-C^-alkyl,

kan fremstilles fra de N-beskyttede forbindelser hvor Rg = H, ved direkte alkylering etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe. Disse alkyleringer kan utføres i nærvær av en base, slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium-t-butoxyd, natriumhydrid eller lignende, i et inert løsnings-middel slik som dimethylformamid eller lignende. (L angir en egnet forlatende gruppe, slik som halogenid eller sulfonat).

Forbindelser av formel I hvori eller -COOR7, kan fremstilles ut fra de N-substituerte forbindelser hvor Rb, = H, ved behandling med et syreklorid eller syreanhydrid i fravær eller nærvær av en base, slik som kalium-t-butoxyd.

Farmasøytisk egnede salter av forbindelsene

av formel II kan være av to typer. Når én eller begge av R-^ og Rp er en dialkylaminofenyl eller en 3-pyridyl-gruppe, kan syreaddisjonssalter fremstilles ved behandling av den fri base av formel I med den egnede syre. Farmasøy-tisk egnede metallsalter (danner saltet av den sure OH eller NH) kan fremstilles ved behandling av forbindelser av formel I (hvor minst én av R^og Rg er H) med sterke baser slik som hydroxyder, hydrider, alkoxyder eller lignende.

I de etterfølgende eksempler er allé deler på vektbasis, og temperaturene er angitt i grader celsius med mindre annet er angitt.

Eksempel 1

4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- g, a- di( trifluormethyl)- lH- imidazol-2- methanol

En blanding av 56,0 g (0,22 mol) 4 ,5-b'is (4-f luor-fenyl)-imidazol, 26,0 g (0,2 mol) dikloreddiksyre og 30,0 g (0,42 mol) ethylvinylether i 200 ml toluen, ble oppvarmet ved tilbakfeløp over natten. Reaksjonsblandingen fikk av-kjøles ved romtemperatur og ble deretter omrørt med 200 ml 2N vandig natriumhydroxyd over natten. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt kaliumcarbonat. Fjerning av løsningsmidlet under vakuum ga 66,1 g av en olje. Kromatografi på basisk aluminiumoxyd (Woelm-aktivitetsgrad I) og krystallisering med cyclohexan ga 36,5 g 4 , 5-bis (4-f luorf enyl)-1-(cx-ethoxyethyl)imidazol med sm.p. 105 - 107° C. Det infra og NMR-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur. Analyse beregnet for<C>19<H>l<g>F2<N>2<0:>C 69,51 H 5,49 N 8,54

Funnet:C 69,5 H 5,27 N 8,32

Til en omrørt løsning av 10,0 g (30,5 mmol) 4,5-bis (4-f luorfenyl-1- (a-ethoxyethyl) imidazol og 3,9 g (33,6

mmol) tetramethylethylendiamin i 150 ml THF under nitrogenatmosfære og avkjølt til -78° C, ble dråpevis tilsatt 30 ml 1,6 M butyllithiumløsning. Etter omrøring i 10 minutter ble 5 ml (7,5 g, 45,2 mmol) hexafluoraceton dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, med kontinuerlig avkjøling, og deretter ble 100 ml av en mettet, vandig natriumbicarbonatløsning dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og det organiske lag ble fraskilt. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom

ether og en mettet vandig natriumbicarbonatløsning. Etherlaget ble fordampet og residuet omrørt med 200 ml ethanol og 100 ml 2N vandig saltsyre over natten. Produktet ble ekstrahert i ether, som etter vasking i vann ble tørket og konsentrert i vakuum under dannelse av 11,3 g av et halv-fast materiale. Krystallisering fra varm 1-klorbutan ga 6,3 g 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol, sm.p. 153 - 155° C. Det infrarøde og NMR-spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur. Analyse beregnet'for C18H10<FgN>2<O:>C 51,2 H 2,4 N 6,64

Funnet : C 51,6 H 2,56 N 6,49.

Eksempel 2

4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- q, a- di( trifluormethyl)- 1H-imidazol- 2- methanol

Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, ble 4,5-bis(4-methoxyfenyl)imidazol omdannet til 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-1-(a-ethoxyethyl)imidazol. NMR var i overensstemmelse med strukturen.

Omsetning med hexafluoraceton ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, ga 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a,a-di(rrifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanol, sm.p. 144 — 146° C. Det infrarøde spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur.

Analyse beregnet for<C>20<H>16<F>6<N>2°3<:>

C 53,8 II 3,6 N 6,3

Funnet : C 54,2 H 3,67 N 5,72

Eksempel 3

4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- g- methyl- a- trifluormethyl-1H- imidazol- 2- methanol

Ved å gå frem som beskrevet i det andre avsnitt i eksempel 1 ble 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-(a-ethoxyethyl)-imidazol omsatt med 1,1,1-trifluoraceton under dannelse av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a-methyl-a-trifluormethyl-lH-imidazol-2-methanol, sm.p. 191 - 192° C. Det infrarøde spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur. Analyse beregnet for C^g<H>^<Fj>^^<O:>C 58,7 H 3,53 N 7,6

Funnet: C 58,7 H 3,60 N 7,62

Eksempel 4

4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 1- methyl- a, a- di( trifluormethyl)-lH- imidazol- 2- methanol

En løsning av 10,0 g 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-imidazol' i 100 ml dimethylformamid ble behandlet med 2,4 g 50 %-ig natriumhydriddispersjon, og deretter ble 8,0 g methyljodid dråpevis tilsatt. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt over natten, og reaksjonsblandingen ble helt over på isvann. Produktet ble oppsamlet under filtrering og omkrystallisering fra varm 1-klorbutan ga 7,0 g 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-1-methyl-lH-imidazol, sm.p. 121,5 - 122°C. Analyse beregnet for C-^gII^gN202: C 73,47 H 6,12 N 9,52

Funnet: C 73,5 II 6,2 3 N 9,4 9

A/ ed den fremgangsmåte som er beskrevet i det annet avsnitt i eksempel 1 ble 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-1-methyl-1H-imidazol omdannet til 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-1-methyl-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanol, sm.p. 147 - 147,5° C. NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur.

Analyse beregnet for C2iHi8<F>6<N>2°3<:>

C 54,78 H 3,91 N 6,1

Funnet : C 55,0 H 3,89 N 5,86

Eksempel 5

4 , 5- bis ( 4- methoxyf enyl) - 1- methyl- g , ct- di ( trif luormethyl) - lH- imidazol- 2- methanol, acetat

En løsning av 2,3 g (5 mmol) 4,5-bis(4-methoxy-fenyl)-1-methyl-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol i 20 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 4 timer. Eddiksyreanhydridet ble deretter fjernet under vakuum på en rotasjonsfordamper. 50 ml oxylen ble deretter tilsatt og fordampet under vakuum. Dette ble gjentatt enda én gang. Residuet ble deretter omkrystallisert fra methylcyclohexan under dannelse av 2,0 g av titelforbindelsen med sm.p. 121 - 123° C. Det infrarøde spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur.

Analyse beregnet for C23H20F6N2°4<:>

C 54,98 H 4,01 N 5,57

Funnet: C 55,0 H 4,01 N5,6

Eksempel 6

4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- l- methyl- g, g- di( trifluormethyl)-lH- imidazol- 2- methanol, ethylcarbonat

Til en omrørt løsning av 2,3 g (5 mmol) 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol i 40 ml glym avkjølt til 10° C, ble tilsatt 0,85 g (7,5 mmol) kalium-tert.butoxyd. Etter 15 minutter ble en løsning av 0,95 g (= tilnærmet 7,5 mmol;

0,75 ml) ethylklorformiat i 10 ml glym dråpevis og kaldt tilsatt. Etter omrøring ved 10° C i 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under vakuum, og deretter ble residuet løst i 200 ml itfethylenklorid, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og det filtrerte ekstrakt ble fordampet til tørrhet under dannelse av et fast residuum. Omkrystallisering fra methylcyclohexan ga 2,0 g av titelforbin-

deisen med sm.p. 148 - 150° C. Det infrarøde spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struk-

tur .

Analyse beregnet for<C>24H22<Fg>N2<0>5<:>

C 54,14 H 4,16 N 5,26

Funnet: C54,8H4,3N5,1

54,9 4,3 5,1

Eksempel 7

4 , 5- bis ( 4- methoxyf enyl) - 2- [ 1- irtethoxy- a , a , a- trif luor- 1-( trifluormethyl) ethyl]- 1H- imidazol

Til en omrørt løsning av 20,0 g (60,25 mmol) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-1-(a-ethoxyethyl)-lH-imidazol og 7,8 g

(67,2 mmol) tetramethylethylendiamin i 3 00 ml THF under en nitrogenatmosfære og avkjølt til -78° C, ble dråpevis tilsatt 60 ml av 1,6 M n-buty1-lithiumløsning. Etter omrøring i 15 minutter ble 10 ml (15,0 g, 90,4 mmol) hexafluoraceton dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, under kontinuerlig avkjøling, og deretter ble 200 ml av en mettet, vandig natriumbicarbonatløsning dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og det organiske

lag ble fraskilt. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet løst i 500 ml ether. Det organiske lag ble vasket med 300

ml mettet natriumbicarbonatløsning, etterfulgt av vann,

tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble deretter oppløst i 200 ml vannfritt DMF, og

fikk reagere med 10 g methyljodid i nærvær av 15 g vannfritt kaliumcarbonat under omrøring over natten. DMF ble fjernet ved fordampet under vakuum, og residuet ble behandlet med 300 ml vann. De organiske komponenter ble ekstrahert med 500 ml ether. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det konsentrerte etherekstrakt ble deretter kromatografert på en kolonne av silicagel (300 g) og eluert med en løsningsmiddelblanding bestående av 90 deler toluen og 10 deler ethylacetat. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og fordampet under dannelse av 10 g residuum. Den ethoxyethyl-beskyttende gruppe ble splittet ved sur hydrolyse, utfelt ved omrøring av residuet med en blanding bestående av 200 ml ethanol og 100 ml av IN

HCL over natten. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet vandig natriumbicarbonat, og produktet ble ekstra-

hert med 500 ml methylenklorid, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. De uorganiske salter ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet. Residuet ble deretter omkrystallisert fra methylcyclohexan under dannelse av 6 g av titelforbindelsen med sm.p. 129 - 131° C.

Det infrarøde spekter og NMR-spekteret var i overensstemmel-

se med den angitte struktur. Massespektrum:

Beregnet: 460: Funnet: 460.

Analyse beregnet for C2iN]_8N2°3<F>6<:>C 54,8 H 3,94 N 6,1

Funnet: C 55,6 H4,0 N 6,1

55,8 4,0 6,5

Eksempel 8

1-[ 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1H- imidazol- 2- yl)- 2, 2, 2-trifluor- l- ethanon

Til en avkjølt (-78° C) suspensjån av 5,0 g (14,7 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyl)-lH-imidazol i 75 ml ether inneholdende 1,9 g (16,4 mmol) tetramethylethylendiamin ble dråpevis tilsatt 18,0 ml

(28,8 mmol) av en 1,6 M løsning av n-butyllithium. Etter omrøring ved -78° C i 10 minutter ble en løsning av 6,1 g

(29 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 25 ml ether dråpevis , tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble deretter vasket med 10 %-ig vandig natriumbicar-bonatløsning. Etherlaget ble tørket og fordampet. Det olje-aktige residuum ble renset ved kromatografi på silicagel under anvendelse av toluen som elueringsmiddel, under dan-

nelse av 1,65 g 1-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyl) -lH-imidazol-2-yl] -2 ,2 , 2-trif luor-l-ethanon som en halvkrystallinsk farveløs olje.

Mellomproduktet ble omrørt med en blanding av 20 ml ethanol og 10 ml IN saltsyre ved romtemperatur over natten. Reaksjonsbdandingen ble helt over på vann og produktet ekstrahert i ether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert under vakuum. Rest-oljen ble renset ved kromatografi på silicagel under anven- deise av kloroform eller toluen som elueringsmiddel. Pro-duktfraksjonen ble krystallisert fra toluen/hexan (1:4) under dannelse av 700 mg av titelforbindelsen som farveløse krystaller med sm.p. 214 - 215,5° C. Proton og fluor NMR-spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur. Analyse: Beregnet for C-^HgFcjN-jO: C 57,95 H 2,56 N 7,95

Funnet : C 58,31 H 2,77 N 7,8-4

58,26 2,77 7,84

Eksempel 9

1-[ 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 1H- imidazol- 2- yl]- 2, 2, 2-trifluor- l- ethanon

Til en omrørt løsning av 14,12 g (40 mmol) 4,5-bis ( 4-methoxyf enyl ) -1- ( a-ethoxyethyl ) imidazol og 4,64 g tetramethylethylendiamin i 100 ml tørr THF under en nitrogenatmosfære og avkjølt til -78° C, ble tilsatt dråpevis 30 ml av 1,6 M n-butyllithiumløsning. Etter omrøring i 15 minutter ble en løsning av 5,7 g (40,1 mmol) N,N-dimethyltrifluor-acetamid i 30 ml tørr THF dråpevis tilsatt. Etter at til-setningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time under kontinuerlig avkjøling, og deretter ble 150 ml av en mettet, vandig natriumbicarbonatløsning dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. THF

ble fjernet ved fordampning under vakuum på en rotasjonsfordamper. De organiske komponenter ble deretter ekstrahert med 400 ml methylenklorid, vasket med 100 ml av en mettet løsning av natriumbicarbonat, etterfulgt av vann, og det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. De uorganiske salter ble fjernet ved filtrering, og løsnings-midlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble kromatografert på en kolonne av 250 g silicagel og eluert med en løsningsmiddelblanding bestående av 90 deler toluen og 10 deler ethylacetat. Det kromatograferte produkt ble krystallisert fra methylcyclohexan under dannelse av 9 g 1-[4,5-bis (4-methbxyfenyl)-1-(a-ethoxyethyl)-lH-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol, sm.p. 124 - 126° C. Infrarød spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur.

En løsning av 6 g av det ovenfor erholdte mellom-produkt i 150 ml ethanol ble blandet med 100 ml IN HC1, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Mesteparten av ethanolen ble fjernet ved fordampning under vakuum. Tilstedeværende mineralsyre ble deretter nøytrali-

sert ved tilsetning av vandig natriumbicarbonat til pH lik 8.

Et flokkulent gult materiale som ble dannet ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket. Omkrystallisering fra methylcyclohexan ga 5,0 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 191 - 192° C. Det infrarøde spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur. Analyse beregnet for ci9<Hi>5F3N2<0>3<:>C 60,64 H 4,0 N 7,4

Funnet: C 60,7 H 4,1 N7,3

Eksempel 10

4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- a-( trifluormethyl)- 1H-imidazol- 2- methanol

Til en omrørt løsning av 3,8 g (10 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 9 i 50 ml ethanol avkjølt til 0 -

5° C, ble tilsatt 1,0 g (25 mmol) natriumborhydrid, alt på

én gang. Etter 1/2 time ved denne temperatur ble kjølingen avbrudt, og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0 - 10° C, og 40 ml 2N HC1 ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av ytterligere 4 0 ml vann. Mesteparten av ethanolen ble fjernet under vakuum. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket. Omkrystallisering fra acetonitril ga 3,9 g av titelforbindelsen med sm.p. 242 - 245° C. Det infrarøde spektrum og NMR-spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur.

•Analyse beregnet for C-^gH.^F.jN^.j*H20:

C 55,07 H 5,1 N 6,7

Funnet: C55,1H4,3N6,7

55,0 4,3 6,7

"Ved å følge de prosedyrer som er angitt i eksempel

1 - 7 og 10, kunne følgende forbindelser av formel I fremstilles :

Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 8 og 9, kunne følgende mellompordukter av formel II fremstilles.

Doseringsformer

Anti-leddgiktmidler og de analgesiske midler

ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle ledd-

gikt eller lindre smerte for en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets angrepssted i kroppen til et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsform og standard farmasøytisk praks is.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhen-

gig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karak-teristika til det spesielle middel, og dets styrkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottakeren,

arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være fra 0,05 til 40 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,1 til 20, og fortrinnsvis 0,2 til 10 mg pr. kg pr. dag gitt i oppdelte doser 2-4

ganger daglig eller i en forsinket frigivelsesform effektiv for å oppnå de ønskede resultater.

Doseringsformer (sammensetninger) egnet for inn-vortes administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske sammensetninger vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på 0,5 til 95 vekt%, basert på den totale vekt av sammensetningen.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i

faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, og den kan også administreres parenteralt,

i sterile 'væskedoseringsformer.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærer slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapalser kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse, for å tilveiebringe kontinuerlig frigivelse av medikament over et tidsrom på timer. Tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å maskere enhver tiltalende smak, og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belalgt for selek-tiv opprydning i den gastrointenstina traktus.

Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farve og smaksgivende midler for å øke pasien-tens sinnsro.

Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsningene for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og om ønskes bufferstoffer. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dets salter, og natrium-EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserverings-midler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, et standardverk innen dette område.

Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:

Kapsler

Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved å fylle todelte harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulver-formig aktiv bestanddel, 175 mg lactose, 25 ml talkum og 6 ml magne<t>siumstearat.

En blanding av den aktive bestanddel i soyabønne-olje ble fremstilt og innsprøytet ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kaps-lene ble vasket i petroleumether og tørket.

Tabletter

Et stort antall tabletter ble fremstilt på kjent måte slik at doseringsenheten er 50 mg aktiv bestanddel,

0,2 mg kolloidalt silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat,

275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnet belegg kan påføres for å øke smaken eller forsinke absorpsjon.

Injiserbare løsninger

En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved å omrøre 1,5 vekt% aktiv bestanddel i vann med 0,75 % natriumcarboxymethylcellulose, 0,04 % polysorbat 80, 0,9 % benzylalkohol og 1,8 % natrium-klorid. Preparatet gjøres sterilt ved autoklavering eller annen egnet teknikk.

Suspensjon

En vandig suspensjon fremstilles for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1 g sorbitolløsning USP og 0;025 ml vanilin.

Anvendelse

For å bestemme og sammenligne den anti-inflamma-toriske aktivitet av forbindelsene i denne serie og standard legemidler, ble en test anvendt basert på en standard modell av leddgikt for hvilken det er en god korrelasjon ved menneskelig effektivitet. Modellen er provosert leddgikt i rotter. Federation Proceedings, Vol. 32, Nr. 2,1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharma-cology and Experimental Therapeutics angir "The rat poly-arthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis in mineral olje (adjuvant) has been used extensively for the screening of drugs of potential use in rheumatoid a,rthritis".

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist aktivitet ved provosert leddgikt i rotter som er vidt anerkjent som en god modell for menneskelig rheumatoid leddgikt.

Metoder

Provosert arthritis i rotter

Lewis (Wistar) hannrotter (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) som veier 175 - 200 g ble injisert subcutant med 0,1 ml av provoseringsmiddel i fot-området i høyre bakpote. Provoseringsmidlet ble fremstilt ved kulemaling, varmedrept, lyofilisert Mycobacterium butyricum ("Difco 0640") i lett mineralolje (Fisher Scientific Co. 0 - 119 Paraffin Oil - Saybolt viskositet 125/135) 5 mg/ml. 20 ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med mineralolje. Dyrene mottok vann og WayneLab-blox "ad libitum" mens de var på en 10-timers lyssyklus og 14 timers mørkesyklus.

Rottene ble holdt i 14 dager for å muliggjøre fremkalling av poiyarthritis. Volumet av den uinjiserte, venstre bakpote på hver rotte ble målt ved anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter, Model 7101. Provoseringsmiddel-injiserte rotter som ikke viste noe tegn på arthritis ble fjernet og de arthritiske rotter ble fordelt i grupper på 10 med lik midlere potevolum med lik standard avvikelse. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble fordelt på to grupper hver på 10. Suspensjoner av testforbindelser ble fremstilt for dosering ved kulemaling (4 mm's glasskuler i gummikorkede serumflasker) i 4 - 5 timer i van-

dig 1 %-ig polyvinylalkohol, 5 % gummiacacia og 0,5 % methyl- . paraben.

Testforbindelser ble gitt oralt ved tvangsforing

én gang pr. dag i 7 dager (dag 14 - 20). To grupper av olje-injiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to grupper av arthritiske kontrollrotter mottok bare bærer i 7 dager. Potevolumer (uinjisert venstre bakpote) ble målt

20 timer etter den siste dose (på dag 21).

Prosent nedsettelse fra kontroll midlere potevolum

ble beregnet med følgende formel:

Dose-responsregresjonslinjer for prosent nedset-

telse ble tegnet på semi-logpapir- og EDj-q prosent for nedsettelse fra kontroll potevolum ble bestemt ved inspek-

sjån (se tabell 3).

Fenylkinon- vridningstest

En stadard prosedyre for påvisning og sammenlig-

ning av analgesisk aktivitet av forbindelser i denne serie for standard legemidler for hvilke de er god korrelasjon med menneskelig effektivitet, er standard fenylkinon vridnings-testen modifisert fra Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) .

En testforbindelse suspendert i 1 % methylcellulose-1,25 % "Tween 80" ble gitt oralt til fastede (17 - 21 timer) hvite hunnmus, 5-10 dyr pr. doble blindtest. Vandig (0,10 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injis'ert intra-peritonealt 24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus.

Ved å starte 3 0 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen, ble musen observert i 10

minuttter for et karakteristisk streknings- eller vridnings-syndom som er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analesiske dose for 50 % av musene (EDcn) ble

bU

beregnet ved den bevegelige midlere metode ifølge Thompson, W.R., Bact, Rev., 11, 115 145 (1947) (Se tabell 3).

"'"Verdier i parentes representerer den prosentvise reduksjon

i potevolum ved den angitte dose.

<2>Enheter er i mg/kg ved 30 minutter.

<3>Selv om forbindelsene ikke statistisk signifikant aktive ved de testede doser, er disse forbindelser ventet å være aktive ved høyere doser.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel

hvori R1 og R2 uavhengig er 3-pyridyl, 2-thienyl eller

hvori X er H, F, Cl, Br, C^-Cj -alkyl, C1 -C2 -alkoxy, di(C1 -C2 -alkyDamino eller CH_.S(0) ; 3 n' n = 0, 1 eller 2; Y er H, F ellerCl forutsatt at når Y er F eller Cl, må X være F eller Cl; <R>3 °9 R4 er uavhengigHf C1 -C3 -alkyl; CF3 , C <F>2<H,> CF2 C1, CF3 CF2 eller CF3 CF2 CF2 ; forutsatt at ikke mer enn én av R3 og R4 kan være valgt fra gruppen bestående av H og C^-C^ -alkyl, og forutsatt at ikke mer enn én av R3 og R4 kan være CF3 CF2 ; og forutsatt at når én av R3 og R4 er CF3 CF2 CF2 , må den andre være H; <R>5= H eller C1 -C3 -alkyl/ R6= H,C1- C3 -alkyl,

eller -COOR7 ; hvori R7 er C1 -C2 -alkyl; forutsatt at R5 ikke kan være II når Rg er

eller -COOR7 , og forutsatt at R5 og Rg ikke begge kan^være C1<-> C3 -alkyl; og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter hvor R-^ eller R2 er 3-pyridyl, eller hvor X er dialkylamino, eller farmasøy-tisk egnede metallsalter derav når minst én av R5 og Rg er H, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formel

bringes i kontakt med en sterk base, og deretter med et fluorert keton elleraldehyd

under dannelse av

hvori R-j^-R^ er som tidligere definert, R'^ er C^ -C^ -alkyl, og Pr er en egnet beskyttende gruppe; og (b) når N-substituenten ikke er R <1>^ , at eventuelt produktet fra (a) bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel R'gL hvori R'g er C^ -C^ -alky1, og L er en egnet forlatende gruppe; og (c) når N-substituenten ikke er R'5 , at den beskyttende gruppe fjernes,, og (d) når N-substituenten er R'5/ at produktet fra (a) eventuelt bringes i kontakt med et syreklorid eller syre- anhydrid under dannelse av

hvori R"g er

eller -COOR^ hvori R^ er som tidligere definert.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formel

bringes i kontakt med en sterk base, deretter med en fluorert syreanhydrid eller et N,N-disubstituert fluorert syre amid,

hvor R-^ , R2 og R'3 er som tidligere definert, R^ er C-^ -C^ -alkyl og Pr er en egnet beskyttende gruppe; og (b) når N-substituenten ikke er R'5/ at eventuelt den beskyttende gruppe fjernes; og (c) at produktet fra (a) eller (b) bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel eller et organometallisk reagens (slik som et Grignard-reagens) under dannelse av

hvori <R1>4 er H eller C^ -C^ -alkylf og (d) når N-substituenten er en beskyttende gruppe, at eventuelt produktet fra (c) bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel R'gL hvori R'6 er C-^-C-^-alkyl og L er en egnet forlatende gruppe; og (e) når N-substituenten er en beskyttende gruppe, at den beskyttende gruppe fjernes, og (f) når N-substituenten er R'5 , at eventuelt produktet fra (c) bringes i kontakt med et syreklorid eller syreanhydrid under dannelse av

hvori R"g er

eller -COORy hvori R7 er som tidligere definert.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a-methyl-a-trifluormethyl-lH-imidazol-2-methanol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a-difluormethyl-a-trifluormethyl-lH-imidazol-2-methanol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a-difluormethyl-a-trifluormethyl-lH-imidazol-2-methanol.