[go: up one dir, main page]

NO814454L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperazinokinazolinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperazinokinazolinderivater

Info

Publication number
NO814454L
NO814454L NO814454A NO814454A NO814454L NO 814454 L NO814454 L NO 814454L NO 814454 A NO814454 A NO 814454A NO 814454 A NO814454 A NO 814454A NO 814454 L NO814454 L NO 814454L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
het
alkoxy
Prior art date
Application number
NO814454A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Fraser Campbell
Rhona Mergaret Plews
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO814454L publication Critical patent/NO814454L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende, oppfinnelse vedrører terapeutiske midler.som er
■nye derivater av 4-amino-6,7-dimetoksy-2-piperazinokihazol-
in. Slike forbindelser er nyttige som regulatorer for det kardiovaskulære system, og særlig behandlingen av hypertensjon.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med den gene-
i reile formel
og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter, hvori "Het" er en pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl- eller triazinylgruppe knyttet til piperazinringen med et av'dens karbonatomer, idet gruppen eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra C^-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, C-^-C^alkyl substituert med aryl, C-,~C. alkoksy substituert med aryl, C -C. alkyltio, halogen og 12 1 2
-NR R hvo^i R er hydrogen eller C^- c^ alkyl og R er hydrogen, C^-C^alkyl, C^-C-, cykloalkyl, aryl, eller C^-C^alkyl substituert med aryl, eller R<1>og R<2>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet er en 1-pyrrolidinyl-
gruppe eller en 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra 0, S
og N, eller nevnte gruppe "Het" er eventuelt substituert med en enkelt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl-gruppe .■
"Halo" betyr fluor, klor, brom eller jod. Det er fortrinnsvis klor.
Aryl som anvendt i "aryl", og "aryloksy" er fortrinnsvis
fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra C^_C^alkyl, c^-c^alkoksy og halogen.- Fortrinns-
vis er "aryl" usubstituert fenyl.
i i "Het" er fortrinnsvis en pyrimidin-2-yl-, pyrimidin-4-yl-, j 1,3,5-triazin-2-yl-, pyridazin-3-yl- eller pyrazin-2-yl-gruppei eventuelt substituert med en eller to substituenter som j tidligere definert for formel (I). I
Tautomeri kan oppstå i forbindelser hvori "Het" er substitu-' • ert med hydroksy. Slike tautomerer er innen oppfinnelsens ' rammer.
Den ovenfor nevnte "'6-leddede mettede heterocykliske gruppe" er mest foretrukket morfolino.
Den fbretrukkede cykloalkylgruppe er cyklopentyl.
Alkyl-, alkoksy-og alkyltiokjeder av 3 eller 4 karbonatomer kan vare rettkjedede eller forgrenede.
Gruppen "Het" er fortrinnsvis usubstituert eller substituert medl eller 2 substituenter valgt fra C^-C^ alkyl, C^-C4alkoksy, hydroksy, fenyl, fenoksy, C,-C, alkyltio, halogen
12 1 2 og -NR R hvor R er hydrogen eller C -C^ alkyl og R er hydrogen, C-^-C4alkyl, fenyl eller C-^- C^ cykloalkyl, eller . R og R2 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet er en morfolinogruppe, eller nevnte gruppe "Het"
er eventuelt substituert med en enkelt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinol -2- yl-gruppe.
De mest foretrukne "Het" grupper er følgende:
(a) 2- eller 4-pyrimidinyl usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, fenyl, fenoksy, C-.-C, alkyltio, halogen 12 1 eller -NR R hvor R er hydrogen eller C -C^ alkyl, og R er hydrogen, G-^-C^ alkyl, C-^-C, cykloalkyl eller fenyl, eller R"*" og R<2>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet er en morfolinogruppe; eller 2- eller 4-pyrimidinyl substituert med en enkelt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4- • tetrahydroisokinol-2-yl-gruppe; ! (b) 1,3,5-triazin-2-yl substituert med 2 substituenter valgt 2 2 ■ fra C-L~C4 alkoksy, fenoksy og -NHR hvor R er hydrogen eller C1-C4 alkyl;<1> i (c) 3-pyridazinyl usubstituert eller substituert med 1 sub-,;stituent valgt fra C^-C4alkoksy, hydroksy, fenyl, fenoksy, halogen og -N(C^-C4alkyl)2; og<!> i (d) 2-pyrazinyl. De mest foretrukne individuelle forbindelser er de hvori "Het" er Farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de dannet av syrer som danner ikke-• toksiske syreaddis jonssalter inneholdende farmasøytisk fordragelige anioner så som hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-elier bisulfat-, fosfat- eller syrefosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, succinat-, lactat-, tartrat-, sitrat-, glukonat-, saccarat-, mesylat- og p-toluensulfonatsalter. (1) Forbindelsene ifølge formel (I) kan fremstilles ved å omsette et kinazolin med formel
hvor Q er en flyktig avgangsgruppe så som halogen, C^-C^ alkoksy 'eller C-^- C^ alkyltio, med et piperazin med formelen
.
i
i "Q" er fortrinnsvis Cl.
Ifølge en typisk fremgangsmåte oppvarmes reaktantene sammen,: f.eks. ved 70-150°C, fortrinnsvis under tilbakeløp, i et
passende oppløsningsmiddel, f.eks. n-butanol, i opptil 25 h, den eksakte tidsperiode avhenger selvsagt av reaktantene og , temperaturen som anvendes, som vil være velkjent for fagfolk. Produktet kan så isoleres<p>g renses på konvensjonell måte.
Hvis forbindelse (IV) tilsettes i form av et syreaddisjonssalt, tilsettes fortrinnsvis en tertiær aminbase så som trietylamin.
Utgangsmaterialene med formel (IV) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analogt med de i teknikkens stand, flere slike fremgangsmåter er illustrert
i fremstillingene 1 til 9.
(2) Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette et 2-piperazinokinazolin med formelen
med en heterocyklisk forbindelse med formelen
I I
hvor Q og Het er som under (1) .
i Q; er fortrinnsvis Cl-
Omsetningen kan utføres på lignende måte som i foregående j fremgangsmåte. Likeledes kan produktet isoleres og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter. Utgangsmaterialene med formel (V) og (VI) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analoge med de i teknikkens stand. (3) Noen av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra andre forbindelser med formel (I). For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvori "Het" er substituert med 12 12 -NR R hvor R og R. er som definert for formel (I) fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse hvori "Het" er substituert med halogen (fortrinnsvis klor) med det passende amin med formel R 1 R 2NH. Vanligvis er ganske kraftige reaksjonsbetingelser nødvendige, f.eks. oppvarme reaktantene i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. n-butanol, ved opptil 180°C i en bombe, i opptil ca. 48 h.
De farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved å omsette den frie base med den passende syre i et inert organisk løsningsmiddel, og oppsamle det resulterende presipitat av saltet ved filtrering. Om nødvendig kan produktet så omkrystalliseres for rensning.
Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene med formel (I) er vist ved deres evne til å senke blodtrykket hos våkne spontant hypertensive rotter og våkne nyre-hypertensive'hunder når administrert oralt i doser på opptil 5 mg/kg.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene, men vil generelt bli administrert i blanding med en farmasøy-tisk bærer valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjons-del og vanlig'framasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter inneholdende slike
eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av elik-sirer eller suspensjoner inneholdende smaks- og fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intramuskulært, intra-venøst eller subkutant. For parenteral administrering, anvendes de best i form av en steril vandig løsning som
kan inneholde andre oppløste produkter f.eks. nok salter eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk.
Således tilveiebringer oppfinnelsen også en farmasøytisk . blanding omfattende en forbindelse med formel (I) eller far-masøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav sammen med
et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav for bruk ved behandling av hypertensjon hos et menneske.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker for behandling av hypertensjoner enten oralt eller parenteralt, og kan administreres oralt i doser ca. innen området 1 til 20 mg/døgn for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg) gitt i en enkelt dose eller opptil 3 enkelte doser. Intravenøse dosenivåer ville ventes å være ca. 1/5 til 1/10 av den daglige orale dose. Således vil for en gjennomsnittlig voksen pasient, individuelle orale doser i tablett- eller kapselform være ca. i området 1/3 til 20 mg av den aktive, forbindelse. Variasjoner vil nødvendigvis oppstå avhengig av vekten og tilstanden av personen som behandles og den spesielle administrasjonsvei valgt,- som vil være kjent for en fagmann.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en metode for behandling ,av et dyr, innbefattende mennesker, som har hypertensjon,
som omfatter administrering til et dyr en antihypertensiv
mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav eller farmsøytisk•for-bindelse som definert ovenfor.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler, hvori alle temperaturer er angitt i °C.
EKSEMPEL 1<1>' Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- fenylp yrimidin^
' 2-y l) piperazino] kinazolin, hemihydrat j
i i
4-amino-6,7-dimetoksy-2-piperazino-kinazolin (3,44 g) og 2-klor-4-fenylpyrimidin (2,5 g) (J. Chem. Soc, 1951, 2328)
i n~but-ano± (250. ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 h. Etter avkjøling ble det faste stoff oppsamlet, vasket med dietyleter og fordelt mellom kloroform og mettet vandig natrium-karbonatløsning. Kloroformsjiktet ble separert, det vandige sjikt ekstrahert med kloroform og de kombinerte klorof orms j ikt ble vasket med vann, tørket (Na^SO^) og inndampet i vakuum. Resten (5 g) ble kromatografert på kiselgel eluert med kloroform og kloroform-metanol (97 , 5 : 2 , 5 etter volum) . Passende fraksjoner ble blandet, inndampet og det resulterende faststoff krystallisert fra dimetylformamid (DMF)/dietyleter til å gi 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(4-fenylpyrimidin-2-yl)-piperazino]kinazolin hemihydrat, (2,28 g), smp. 250°
(spaltn.).
Analyse %
Funnet: C,63,5; H,5,8; N,21,8. Beregnet for C24H25N7°2"<1/>2H2°:C,63,7; H,5,8; N,21,7.
De . følgende eksempler ble utført på samme vanlige måte som eksempel 1, men 'i noen tilfeller ble reaksjonsblandingen inndampet
: i iivakuum og deretter renset som beskrevet. Andre modifika- ' sjoner var som følger. I eksempel 4 ble produktet fra i kromatografi omsatt til dihydrokloridet på vanlig måte- j ved anvendelse av hydrogenklorid i et passende løsningsmiddel . II eksempel 5 ble produktet oppsamlet fra den avkjølte reaksjonsblanding, deretter omkrystallisert fra etanol. I ! eksemplene 7, 8,. 14 og 18 ble den første reaksjonen utført j i' etanol og i eksemplene 8 og 14 ble produktene etter kroma-; tografi omsatt til dihydrokloridsaltene. I eksempel 10, \ ble.produktet fra kromatografi videre renset ved høytrykks flytende kromatografi (HPLC) (Waters prep. 500). I eksemplene 11 og 12, etter surgjøring og ekstraksjon, ble resten omkrystallisert fra metanol. I eksempel 13 ble det faste produkt fra reaksjonsblandingen tatt opp i DMF/dietyleter og presipitert med vann. I eksempel 15, ble produktet fra kromatografi omsatt til sitratsaltet under, anvendelse av sitronsyre i et passende løsningsmiddel, omkrystallisert fra metanol, surgjort, behandlet med. maléinsyre og maleatsaltet omkrystallisert fra metanol.
EKSEMPEL 2 0
; Fremstilling av 4- amino-6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- fenoksypyrimi- .
■ din- 4- yl) piperazino] kinazolin 3/ 4 hydrat
4-amino-2-klor-6,7-dimetoksykinazolin (0,8 g) og 2-fenoksy-4-piperazinopyrimidin-dihydroklorid (1,2 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i n-butanol (50 ml) natten over. Blandingen ble inndampet i vakuum og resten fordelt mellom kloroform/ metanol/mettet vandig natriumkarbonatløsning (300 ml:100 ml: 50 ml). Klorof orm/metanolsj iktet ble separert, tørket (L^SO^) inndampet i vakuum og deretter ble resten (1 g) kromatografert på kiselgel ("85 g) . Kolonnen ble fortynnet med kloroform-metanol (100 : 0->97 , 5 : 2 , 5) , passende fraksjoner ble forenet, inndampet i vakuum og resten omkrystallisert fra etanol ' til å gi 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- fenoksypyrimidin- 4-yl) piperazino] kinazolin 3/ 4 H^O.
(0,14 g) smp. 253-254°.
Analyse %:
Funnet: C,60,8; H,5,5; H,20,7. Beregnet for C24H25N7C>3 . 3/4H20: C,60,9; H,5,7; H,20,7.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme generelle måte som i eksempel 20, bortsett fra at i noen tilfeller ble trietylamin inkludert i reaksjonsblandingen og andre modifikasjoner var som følger: I eksempel 21 fordampet reaksjonsblandingen, resten ble fordelt mellom kloroform/vann, faststoffet ble oppsamlet, kokt med metanol, filtrert og filtratet inndampet. Resten ble renset
.ved kromatografi. I eksempel 22 ble reaksjonsblandingen : inndampet i vakuum og resten krystallisert fra metanol/di-'etyleter; i.eksempel 24 ga kjøling av reaksjonsblandingen
som utbytte 4-amino-2-dimetylamino-6 , 7-dimetoksykinazoliri dannet på grunn av utilsiktet tilstedeværelse av dimetylamin<i>' i piperazinoutgangsmaterialet. Moderlutene ble behandlet som i det generelle eksempel, deretter ble produktet fra<1>kromatografi renset ved HPLC (Waters prep. 500) og omsatt til maleatsaltet på vanlig måte under anvendelse av malein-i syre i et passende løsningsmiddel. I eksempel 27 ble det faste produkt oppsamlet fra den avkjølte reaksjonsblanding og ble omkrystallisert fra DMF/dietyleter. I eksempel 28 ble det ! faste produkt oppsamlet, omkrystallisert fra metanol, deretter omsatt til hydrokloridsaltet på vanlig måte under 1 anvendelse av hydrogenklorid i et passende løsningsmiddel. I eksempel 29 ble det faste produkt oppsamlet og omkrystallisert fra DMF. I eksempel 30 ble produktet fra kromatografi omsatt til maleatsaltet under anvendelse av maleinsyre, hvis salt var krystallisert fra metanol. I eksempel 31 ble det faste i produkt oppsamlet og deretter vasket med dietyleter.
EKSEMPEL 3 2
Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 6- hydroksypyridazin- 3- yl) piperazinolkinazolin
Trietylamin (2,5 g) og 4-(6-hydroksypyridazin-3-yl)piperaziri-hydrobromid (2,7 g) i n-butanol (150 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp, deretter filtrert og 4-amino-2-klor-6,7-dimetok-sykinazolin (2,4 g) satt til filtratet. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 h, deretter satt ved .romtemperatur i 66 h. Det faste produkt ble oppsamlet, vasket med dietyleter, deretter oppslemmet i varm metanol (50 ml) filtrert og vasket igjen med varm metanol etterfulgt av varm isopropanol. En oppslemning av produktet i vandig metanol (metanol: vann 1.3 etter volum) ble surgj.ort til pH12 med fortynnet ammoniumhydroksyd og ekstrahert med kloroform (100 ml) fulgt av kloroform-metanol (95:5; 3 x 100ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum til å gi et faststoff (0,6 g). Den vandige fraksjon ble filtrert og faststoffet vasket med vann og tørket til å gi ytterligere 1,6 g av fast produkt som var identisk med det første faststoff når det ble analysert ved tynnsjiktskromatografi. De to faststoffer ble forenet, deretter omkrystallisert fra DMF/dietyleter og det resulterende faststoff vasket med dietyleter, varm isopropanol og dietyleter igjen til å gi 4- amino- 6 , 7- dimetoksy- 2- [ 4-^ ( 6-hydroksypyridazin- 3- yl) piperazino] kinazolin (1,3 g, smp.
'296-297°.
I
Analyse %:
Funnet: C,55,9;H,5,7;N,25,2.
Beregnet for C]_8H21N7°3: c'56'4?H,5,5; N,25,6.
EKSEMPEL 3 3 i Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 6- klorpyridazin-- 3- yl) piperazino] kinazolin
4-amino-6,7-dimetoksy-2-piperazinokinazolin (3,0 g), 3-klor-6-metoksy-pyridazin (3,96 g) og trietylamin (5,0 g) i n-pentanol (210 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 25 h. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket (Na2SG^) og inn-;dampet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel (200jg) under eluering med kloroform fulgt av 5 % metanol i kloroform. Videre rensning av hovedproduktet ved HPLC under anvendelse av en Waters 500 Prep. LC/system under eluering med I 6 % metanol i metylenklorid ved en strømningshastighet på 0,15 l/min. ga 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 6- klorpyridazin-3- yl) piperazino] ki nazolin som var omkrystallisert fra metanol, smp. 269-270° (0,5 g)..
i
Analyse %:-
Funnet: C,53,7; H,4,9; N,24,2.
i Beregnet for C, oH«_ClN_0„ : C,53,8; H,5',0; N,24,4.
i 1 oiLU /Å\ i
EKSEMPEL 34
Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- klorpyrimidin-. 4- yl)- piperazino] kinazolin:
4-amino-6,7-dimetoksy-2-piperazino-kinazolin (30,0 g), 2,4-diklorpyrimidin (17,3 g) og trietylamin (20,5 g) i etanol
(1200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 h. Faststoffet som separerte ved kjøling ble filtrert fra, oppslemmet i varm isopropanol (500 ml), filtrert og vasket med varm metanol. Produktet ble fordelt mellom 5 % metanol i metylenklorid og 10 % vandig natriumkarbonatløsning, det organiske sjikt separert, vasket med vann, tørket (Na2S04)' og inndampet i vakuum. Det resulterende faststoff ble oppslemmet i varm Isopropanol, filtrert og vasket med varm isopropanol til å gi 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- klorpyrimidin- 4- yl) piperazino] kinazolin (20 g), smp. 266°.
Analyse %:-
Funnet: C,53,75; H,5,0; N,24,7. Beregnet for ClgH2QC1N702: C,53,8; H,5,0; N,24,4.
I
EKSEMPEL 3 5 Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- morfolinopyri-; midin- 4- yl)- piperazino] kinazolin !
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-klorpyrimidin-4-yl)-piperazino]-kinazolin (2,0 g) og morfolin (1,1 g) i n-butanol (150 ml) ble oppvarmet i en bombe ved 160° i 19 h. Løsningsmidlet.ble inndampet i vakuum og resten fordelt mellom 5 % metanol i kloroform og 5N natriumhydroksydløsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket .med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum..Resten ble kromatografert på kiselgel (20 g "Kieselgel"
(varemerke) 60H) under eluering med kloroform. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet i vakuum. Krystalli-sasjon fra etylacetat ga 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- morfp-linopyrimidin- 4- yl) piperazino] kinazolin (0,8 g) smp.-232-3°.
Analyse %: -
Funnet: C,58,0; H,6,3; N,24,9.
Beregnet for'C22H28Ng03: C,58,4; H,6,2; N,24,8.
EKSEMPEL 3 6
4-amino-6., 7-dimetoksy-2- [4 - (2-£N-cyklopentyl-N-metylaminoJ pyrimidin-4-yl)piperazino]kinazolin ble fremstilt på lignende måte som den anvendt i eksempel 35, idet man gikk ut fra produktet fremstilt i eksempel 34 og N-cyklopentyl-metylamin, men det krevdes en temperatur på 180° i 48 h.
Produktet blekarakterisertsom dihydrokloriddihydrat. Smp.
o
333-4 .
i
Analyse %:-Funnet: C,50,0; H,6,2; N,19,8. Beregnet for C24H32Ng<0>2.2HC1.2H20: C,50,3; H,6,7; N,19,5.
EKSEMPEL 3 7 .1
■ 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-N-metylanilinopyrimidin-4-yl)-' piperazino]kinazolin, smp. 252-3°, ble fremstilt på lignende måte med eksempel 35, idet man gikk ut fra produktet
.fremstilt i eksempel 34 og N-metylanilin.
Analyse %;-
; Funnet: C , 63,4 ; H,6,0; N,23,8,
Beregnet for C„rH„oNQ0~: C,63,5; N,6,0; N,23,7.
ZOZ o OZ
I
FREMSTILLING 1
1 Fremstilling av 2- fenoksy- 4- piperazinopyrimidin
:a) 2- klor- 4-( 4- formylpiperazino) pyrimidin
1-formylpiperazin (38,5 g) og trietylamin (34 g) i etanol (500 ml) ble langsomt satt til en omrørt løsning av 2,4-diklorpyrimidin (50 g) i etanol (2,5 ) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 h, deretter inndampet i vakuum og resten fordelt mellom klorform og vann. Den organiske fase ble vasket med vann. og de kombinerte vandige faser ekstrahert med kloroform. De kombinerte
kloroformekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum, og resten ble krystallisert to ganger fra etylacetat til å gi 2-klor-4-(4-formylpiperazino)pyrimidin, (24 g), smp. 125-126°.
Analyse %:-|Funnet: C,47,5;H,4,8;N,24,4. Beregnet for C9H1;LC1N40: C,47,7; H,4,9; N,24,7. j
Ytterligere 6,0 g av produktet ble erholdt ved inndampning
av etylacetatet til det halve volum og kjøling.
b) 2- fenoksy- 4-( 4- formylpiperazino) pyrimidin 1/ 4 hydrat Fenol (2,07 g) ble satt til en løsning av natriummetoksyd
(fra 0,51 g natrium) i tørr metanol (20 ml) og løsningen ble så inndampet i vakuum. Natriumfenoksydresten i 1,2-dimetoksyetan (160 ml) ble behandlet med 2-klor-4-(4-formylpiperazino) pyrimidin (5,0 g) og oppvarmet under tilbakeløp i 24 h. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten fordelt mellom kloroform (50 ml) og vann (30 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med kloroform og de kombinerte kloroformekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble triturert med dietyleter og det resulterende faststoff omkrystallisert fra etylacetat til å gi 2- fenoksy- 4-( 4-formylpiperazino) pyrimidin 1/ 4 hydrat
(2,93 g) smp. 149-151°.
Analyse %:-
Funnet: C,62,0; H,5,8; N,19,7. Beregnet for C15H16N402.1/4H20: C , 62 , 4 H , 5 , 8 ; N,19,4.
c) 2- fenoksy- 4- piperazinopyrimidin
2-fénoksy-4-(4-formylpiperazino)pyrimidin (2,6 g) i metanol
(27 ml) og 2N saltsyre (6,9 ml) ble satt ved romtemperatur
i 24 h og deretter oppvarmet på et dampbad i 30 min. Løsnings-midlet ble. inndampet i vakuum og resten omkrystallisert to ganger fra isopropanol til å gi 2-fenoksy-4-piperazinopyrimidin (1,5 g)karakterisertspektroskopisk og anvendt straks.
FREMSTILLING 2
! Fremstilling av 2- dimetylamino- 4- piperazinopyrimidin, di- i
. hydroklorid 3/ 4 hydrat , j
i
a) 2-klor-4-(4-formylpiperazino)pyrimidin (5,0 g) og di-metylamin (7,8 ml, 33 % løsning i etanol) i etanol (70 ml)
ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 h. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten ble fordelt mellom kloroform og vann.
Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med klorform og de kombinerte kloroformsjikt tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 2- dimetyl- amino- 4-( 4- formylpiperazino) pyrimidin (2,7.g), smp. 116°.
Analyse %:-
Funnet: C,55,9; H,7,2; N,29,5.
Beregnet for C^H^N^: C,56,l; H,7,3; N,29,8.
Dette produkt (2,5 g) i metanol (31 ml) og 2N saltsyre (8 ml) ble rørt.ved romtemperatur i 2 1/4 h og deretter oppvarmet på dampbad i 2 1/4 h. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten krystallisert fra etanol til å gi 2- dimetyl- amino- 4-piperazinopyrimidin, dihy droklorid, 3/ 4 hydrat smp. 260-270°.
Analyse %:-
Funnet.: C,41,0; H,6,9; N,24,0. Beregnet for<C>1Q<H>17<N>5<.2>HC1.3/4H20: C,40,9;H,7,0; N,23,9.
' fremstilling 3
Fremstilling av 2- hydroksy- 4- piperazinopyrimidin, dihydro- . I klorid i : 2-klor-4-(4-formylpiperazino)pyrimidin (5,0 g) i 2N saltsyre;(17 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 1/4 h og deretter.oppvarmet på dampbad i 2 1/4 h. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og erstattet av 6N saltsyre (30 ml). Løsningen ble j:oppvarmet på et dampbad i 2 1/2 h og deretter inndampet i vakuum. T.L.C.-indikert reaksjon var ennå ufullstendig og j derfor ble resten i konsentrert saltsyre (30 ml) oppvarmet på et dampbad i 3 h og deretter inndampet i vakuum. Resten krystalliserte fra metanol og ga 2-hydroksy-4-piperazinopyrimidin, dihydroklorid (2,3 g), smp250°.
Analyse %:- j :Funnet: C,37,6; H,5,7; N,21,9.
Beregnet for CQHn„N .0.2HC1: C,38,0; H,5,6; N,22,l.
o i 2 4
FREMSTILLING 4
Fremstilling av 4- klor- 6- isopropoksy- pyrimidin
En løsning av natriumisopropoksyd (fremstilt fra 0,77 g !natrium) i isopropanol (230 ml) ble dråpevis tilsatt over ,8 h til en omrørt løsning av 4,6-diklorpyrimidin (5,0 g) i isopropanol (60 ml) ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, resten tatt opp i vann og ekstrahert tre ganger ,med dietyleter (3 x 70 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum til å gi 4-klor-6-isopropoksy-pyrimidin (4,4 g) som en olje,karakterisertspektroskopisk og anvendt straks.
FREMSTILLING 5
[ 3- isopropoksy- 6- piperazinopyridazin
; i
i
i
3-klor-6-piperazinopyridazin (4,0 g) (J. Med. Chem. 1963 , 5_,' 541) og natriumisopropoksyd, fremstilt ved tilsetning av natrium (0,7 g) til tørr isopropanol (70 ml), ble oppvarmet i en bombe ved 13 0-14 0° i 10 h. Løsningsmidlet ble inndampet i I vakuum, resten' tatt opp i metylenklorid (300 ml) og den<1>'resulterende løsning vasket med vann (2 x 50 ml). Det
'organiske ekstrakt ble tørket (Na^O^) og inndampet i vakuum til å gi 3- isopropoksy- 6- piperazinopyridazin (3,3 g). En prøve i etylacetat, ble omdannet til maleatsaltet ved behandling med maleinsyre i etylacetat. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etanol, smp. 144-145°.
Analyse %:-
Funnet: C,49,1; H,5,7; N,ll,7. Beregnet for C^H]^^0 • 2C4H404 • 1/2H20: C,49,2; H,5,9.; N,12,l.'
FREMSTILLING 6
Fremstilling av 4-( 6- hydroksypyridazin- 3- yl) piperazin, hydrobromid
4-(6-metoksypyridazin-3-yl)piperazin (7,2 g) (J. Med. Chem. 1963, 5, 541) i 48 % bromhydrogensyre (14 0 ml) ble oppvarmet
I o
'ved 110-120 ■ i 1 1/2 h, satt ved romtemperatur natten
over, deretter oppvarmet ved 120° i ytterligere .1 h. Løsningsmidlet .ble inndampet i vakuum og resten behandlet to ganger med isopropanol og inndampet til tørrhet. Det resulterende faststoff ble triturert med dietyleter, filtrert og vasket med jeter til å gi 4- (- 6- hydroksypyridazin- 3- yl) - piperazin, ' hydrobromid (11,2 g). En prøve omkrystallisert fra etanol ihadde smp. 289-291°.
Analyse % : -■
Funnet: C,36,8; H,5,0; N,21,4. Beregnet for CgH^^O -HBr C,36,8; H,5,0; N,21,5.
<F>REMSTIL LING 7
Fremstilling av 4 ,. 6- dietoksy- 2- piperazino- l, 3 , 5- triazin
a) 4, 6- diklor- 2-( 4- formylpiperazino)- 1, 3, 5- triazin
.1-formylpiperazin (5,0 g) i tørr aceton (28 ml) ble satt
dråpevis til en omrørt suspensjon av cyanurklorid (6,2 g) og natriumbikarbonat (2,58 g) i tørr aceton (153 ml) ved -35°. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -30° i 1 3/4 h. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering og vasket med aceton. Det kombinerte filtrat og vask væskene ble inndampet i vakuum og resten tatt opp i metylenklorid, filtrert og filtratet inn-,dampet i vakuum. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat til å gi i to fraksjoner 4,6-di-
<!>i ' klor- 2-( 4- formylpiperazino) 1, 3, 5- triazin (3,1 g.smp. 16 3-165°. I
! I
Analyse %:- i Funnet: C,36,5;H,3,4;N,27,1. | Beregnet for CgHgCl2N50: C,36,7; H,3,5; N,26,7. '
' t>) 4 , 6- dietoksy- 2- ( 4- formylpiperazino) - 1, 3, 5 triazin j i.En løsning av natriumetoksyd i tørr etanol (fremstilt fra 1,76 g natrium i 100 ml etanol) ble satt dråpevis til en om-1 rørt suspensjon av 2,4-diklor-6-(4-formylpiperazino)-1,3,5-1triazin (10 g) i tørr etanol (740 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 h. Løsningsmidlet ble inndampet
i, vakuum og resten fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket 3 ganger med vann, •tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum til å gi et faststoff , (7,2 g). Omkrystallisering fra etylacetat ga 4, 6- dietoksy-■ 2-( 4- formylpiperazino)- 1, 3, 5- triazin (6,6 g), smp. 106-108,5°.
Analyse %:-
Funnet: C,51,3; H, 6,8 ;N,24,7. Beregnet for C12H19<N>5°3<:><C>,51,2;H,6,8;N,24,9.
c) 4, 6- dietoksy- 2- piperaz ino- l, 3, 5- triazin
Produktet fra (b) (3,25 g) i kaliumhydroksydløsning (IN,
20 ml) og etanol (30 ml) ble satt ved romtemperatur i
3 h. Ytterligere kaliumhydroksydløsning (20 ml) ble tilsatt. Etter 45 min. ble reaksjonsblandingen ekstrahert med kloro form (5 x 30 ml), og de kombinerte kloroformekstrakter tørk-et (Na-jSO^) og inndampet i vakuum til å gi 4, 6- dietoksy- 2-piperazino- 1, 3, 5- triazin (3,0 g) som en olje. Produktet ble karakterisertspektroskopisk og anvendt straks uten ytterligere rensning.
. FREMSTILLING 8
Fremstilling av 3- fenoksy- 6- piperazinopyridazin
Fenol (39,8 g) ble behandlet med en løsning av natriummetok-.syd i metanol (fremstilt fra 0,7 g natrium i 60 ml tørr metanol) og løsningsmidlet ble inndampet i vakuum. 3-klor-6=piperazinopyridazin (4,0 g) ble satt til den resulterende 'bland" ing av natriumfenat og fenol og blandingen oppvarmet ved 125-130° i 10 h under røring. Metylenklorid (200 ml) ble tilsatt •til den avkjølte reaksjonsblanding og løsningen ble vasket ■med vandig natriumhydroksydløsning (3 x 60 ml, 10 %). Det organiske sjikt ble tørket (Na-^SO^) og inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i isopropanol., behandlet med trekull, filtrert gjennom "Hyflo" og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel ("Keiselgel H", 15 g) under'eluering med kloroform ga 3- feno ksy- 6- piperazinopyridazin (2^0 g). En prøve omkrystalliserte fra. etylacetat som hemihydratet, smp. 96-97°.
■ Analyse %:-
Funnet: C,63,l; H,6,2; N,21,4. Beregnet for C14<H>16<N>4°•1/2H20:C,63,4; H,6,5; N,21,l.
FREMSTILLING 9
Fremstilling av 4- klor- 6-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro-isokinol - 2- yl) pyrimidin
Natriumhydroksydløsning (80 ml, IN) ble satt til en suspensjon av 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid i vann (20 ml) etterfulgt av 4,6-diklorpyrimidin (5,95 g) og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 5 h. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum til å gi en brun olje som -størknet ved henstand. Omkrystallisering fra vandig etanol • etterfulgt av isopropanol ga 4- klor- 6-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol - 2- yl) pyrimidin (6,0 g) . En analytisk prøve omkrystalliserte fra isopropanol, smp. 88-89°.

Claims (7)

  1. |li Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel 'i I I I
    eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, hvor "Het" er en pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl eller triazinylgruppe knyttet til piperazinringen ved et av dens karbonatomer, idet gruppen eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra C^- C^ alkyl, C-^-C^ alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, C^ -C4 alkyl substituert med aryl, C-.-C. alkoksy substituert med aryl, C -,- CA alkyltio, nalogeh 12 1 14 2 og -NR R hvor R er hydrogen eller C - C^ alkyl og R ér hydrogen, C1~C4 alkyl, C^- C^ cykloalkyl, aryl, eller C^-C^ alkyl substituert med aryl, eller R og R2 sammen med.nitrogenatomet til hvilket de er knyttet danner en 1-pyrrolidinylgruppe eller en 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra 0, S og N, eller nevnte "Het"-gruppe er eventuelt substituert med en enkelt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl- ; gruppe, karakterisert ved omsetning av- en forbindelse med formelen
    med'en forbindelse med formel B-Het hvor "Het" er som ovenfor definert, og enten A er en' flyktig avgangsgruppe og B er
    eller B'er en flyktig avgangsgruppe og A er i
    ,idet nevnte reaksjon eventuelt etterfølges av i * i (a) omdannelse av en forbindelse hvori "Het" er substituert med halogen til en forbindelse hvori "Het" er substituert 12 12 med -NR R hvori R og R er som ovenfor definert ved omset-1 2 ning med et amin med formelen R R NH eller (b) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et farma-søytisk fordragelig syreaddisjonssalt ved omsetning med en ikke-toksisk syré. .
  2. 2. Fremgangsmåte som beskrevet i krav 1, karakterisert ved at nevnte flyktige avgangsgruppe er halogen, C^- C^ alkoksy eller C-^- C^ alkyltio.
  3. 3. Fremgangsmåte som beskrevet i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den.anvendes for ■ fremstilling av forbindelser hvori "Het" er en pyrimidin-2-yl-, pyrimidin-4-yl-, 1, 3 , 5-triazin-2-y.l-, pyridazin-3-yl-eller pyrazin-2-y1-gruppe eventuelt substituert med en eller to substituenter som definert i krav 1. i
  4. 4. Fremgangsmåte som beskrevet i kravene 1 - 3, i karakterisert ved at den anvendes ved 'fremstilling av forbindelser hvori nevnte aryl- og aryloksy-grupper er, henholdsvis, fenyl eller fenoksy, begge eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^ -C^I alkyl, C1~ C4 alkoksy og halogen. ■
  5. 5. Fremgangsmåte som beskrevet i kravene 1 - 4 ,■ jkarakte.risert ved at den anvendes ved frem-'stilling av forbindelser hvori "Het" er usubstituert eller I .substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^ -C^ alkyl, IC-.-C. alkoksy, hydroksy, fenyl, fenoksy> C,-C. alkyltio,, ' ■ alkoksy,121 fenyl, 14 I halogen og -NR R hvor R er hydrogen, eller C-C. alkyl, | 2 R R hydrogen,I^i og R er hydrogen, C -C. alkyl, fenyl eller C-.-C7 cykloalkyl 12 - i / eller R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er '. knyttet er en morfolinogruppe eller hvor nevnte gruppe "Het" eventuelt er substituert med en enkelt 6,7-dimetoksy-l ,2,3,4-tetrahydroisokinol-2- yl-gruppe. ; ; r ' ' I
  6. 6. Fremgangsmåte som beskrevet i krav 1-5, i karakterisert ved at den anvendes ved frem-stillingen av forbindelser hvori "Het" er valgt fra. (a) 2- eller 4-pyrimidinyl usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^ -C^ alkyl, C^"^ alkoksy, hydroksy, fenyl, fenoksy, C,-C alkyltio, halogen, 12 1 2 eller -NR R hvor R er hydrogen eller C-^-C^ alkyl, og R er hydrogen, C,-C4 alkyl, C,-C7 cykloalkyl eller fenyl, eller 12 R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet er en morfolinogruppe, eller 2- eller 4-pyrimidi-n yl substituert med en enkelt 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinol-2-yl-gruppe. (b) 1,3,5-triazin-2-yl substituert med 2 substituenter 2 2 valgt fra C-^-C^ alkoksy, fenoksy og -NHR hvor R er hydrogen- eller C-^ ^ alkyl, (c) 3-pyridazinyl usubstituert eller substituert med 1 sub-stituent valgt fra C-^-C^ alkoksy, hydroksy, fenyl, fenoksy, halogen og -N(C1-C4 alkyl)2, og (d) 2-pyrazinyl.
  7. 7. Fremgangsmåte som beskrevet i kravene 1-6, karakterisert ved at den anvendes ved fremstilling av forbindelser hvori "Het" er
NO814454A 1980-12-29 1981-12-28 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperazinokinazolinderivater NO814454L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8041411 1980-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814454L true NO814454L (no) 1982-06-30

Family

ID=10518236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814454A NO814454L (no) 1980-12-29 1981-12-28 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperazinokinazolinderivater

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4435401A (no)
EP (1) EP0055583B1 (no)
JP (1) JPS57181068A (no)
KR (1) KR830007635A (no)
AR (1) AR228631A1 (no)
AT (1) ATE15191T1 (no)
AU (1) AU529367B2 (no)
CA (1) CA1165318A (no)
CS (1) CS236667B2 (no)
DD (1) DD201901A5 (no)
DE (1) DE3172089D1 (no)
DK (1) DK152430C (no)
ES (1) ES508383A0 (no)
FI (1) FI70411C (no)
GR (1) GR76980B (no)
IE (1) IE52232B1 (no)
IL (1) IL64665A (no)
NO (1) NO814454L (no)
PH (1) PH17079A (no)
PL (2) PL136268B1 (no)
PT (1) PT74205B (no)
YU (1) YU312781A (no)
ZA (1) ZA818932B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
DE3114088A1 (de) * 1981-04-08 1982-10-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wasserloesliche triazinverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
FR2521560A1 (fr) * 1982-02-17 1983-08-19 Adir Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH651027A5 (de) * 1982-11-12 1985-08-30 Sandoz Ag Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
JPS6267077A (ja) * 1985-09-18 1987-03-26 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及び医薬
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
US5072564A (en) * 1988-10-11 1991-12-17 Campana Technology, Inc. Decorative panel
ATE139117T1 (de) * 1990-07-03 1996-06-15 Mitsui Petrochemical Ind Pyrimidin-verbindung und ihr pharmazeutisch annehmbares salz
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
IT1286302B1 (it) * 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
HU226859B1 (en) * 1997-10-27 2009-12-28 Neurosearch As Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083993A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
AR051294A1 (es) * 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
GB201008209D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
GB201008210D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
WO2024194756A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Pfizer Inc. Modulating the innate immunity of rna

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3900476A (en) 1973-05-17 1975-08-19 Upjohn Co 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives
US4062844A (en) * 1976-09-20 1977-12-13 Pfizer Inc. Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1977-02-22 1979-10-16 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole process
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4161595A (en) 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt
FI67699C (fi) * 1979-01-31 1985-05-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4351832A (en) 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat

Also Published As

Publication number Publication date
YU312781A (en) 1984-12-31
FI814055L (fi) 1982-06-30
ES8405787A1 (es) 1984-06-16
CS236667B2 (en) 1985-05-15
DE3172089D1 (en) 1985-10-03
IL64665A (en) 1985-03-31
US4435401A (en) 1984-03-06
AR228631A1 (es) 1983-03-30
ZA818932B (en) 1982-11-24
US4483857A (en) 1984-11-20
US4483859A (en) 1984-11-20
DK152430B (da) 1988-02-29
JPS6136831B2 (no) 1986-08-20
PL136217B1 (en) 1986-02-28
CA1165318A (en) 1984-04-10
AU529367B2 (en) 1983-06-02
FI70411C (fi) 1986-09-19
AU7884681A (en) 1982-07-08
DK569781A (da) 1982-06-30
KR830007635A (ko) 1983-11-04
PL136268B1 (en) 1986-02-28
IE52232B1 (en) 1987-08-19
ATE15191T1 (de) 1985-09-15
IL64665A0 (en) 1982-03-31
PL234523A1 (en) 1983-12-19
EP0055583B1 (en) 1985-08-28
PT74205B (en) 1984-11-26
JPS57181068A (en) 1982-11-08
PL243280A1 (en) 1984-04-24
EP0055583A1 (en) 1982-07-07
GR76980B (no) 1984-09-04
ES508383A0 (es) 1984-06-16
PH17079A (en) 1984-05-24
PT74205A (en) 1982-01-02
FI70411B (fi) 1986-03-27
IE813053L (en) 1982-06-29
DK152430C (da) 1988-07-25
DD201901A5 (de) 1983-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO814454L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperazinokinazolinderivater
AU652238B2 (en) Sulfonamides and their medical use
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
DK150142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
CA1256107A (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
IE49803B1 (en) 4-or 5-pyrimidinyl-amino-1,3-diaza-2-cycloalkenes,processes for their preparation,pharmaceutical preparations containing these compounds,and their use in therapeutics
EP1194415B1 (en) Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for their preparation
GB2071092A (en) Inner salts of heterocylic compounds
Curd et al. 68. Synthetic antimalarials. Part I. Some derivatives of arylamino and aryl substituted pyrimidines
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
US3498984A (en) 4-amino-2-phenyl-6-thiopyrimidines
MX2007001530A (es) Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
Curd et al. 71. Synthetic antimalarials. Part IV. 2-Phenylguanidino-4-aminoalkylamino-6-methylpyrimidines
US3457278A (en) Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines
US3432493A (en) Substituted sulfanilamides
EP0083186B1 (en) Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists
JPH01268689A (ja) 新規なベンゾイミダゾ〔１，２―ｃ〕キナゾリン、その製造及び用途
King et al. 136. New potential chemotherapeutic agents. Part VI. Derivatives of 1: 3-diaza-acridine
US3441560A (en) Cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines
King et al. 177. New potential chemotherapeutic agents. Part VII. Experiments on the synthesis of 8-aminopurines
CA1152074A (en) Pyrimidyl thioureas
CA1136131A (en) Pyrimidine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use in therapeutics
US3528967A (en) N1-acetyl-n1-(cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulphanilamides
US4434167A (en) Pyrimidyl thioureas useful for the treatment of hypertension and hyperlipidemia