NO814294L - 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO814294L NO814294L NO814294A NO814294A NO814294L NO 814294 L NO814294 L NO 814294L NO 814294 A NO814294 A NO 814294A NO 814294 A NO814294 A NO 814294A NO 814294 L NO814294 L NO 814294L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- dihydro
- oxo
- hydroxy
- nicotinimidamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og deres fremstilling, som er nyttige som styrkende midler for hjertet og som kjemiske mellomprodukter.
U.S. patentskrift nr. 4.004.012 og 4.072.746 angir som styrkende midler for hjertet 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner og deres fremstilling fra de tilsvarende 3-karbamylforbindelser. Nevnte 3-karbamy1-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner, alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl) nikotinamider, ble bare angitt som mellomprodukter.
Oppfinnelsen ligger i N-hydroksy-l-R^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid med formel I
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R er hydrogen eller laverealkyl, R1er hydrogen, laverealkyl eller laverehydroksyalkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkylsubstituenter. Forbindelsene med formel I er nyttige både som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende som styrkende midler for hjertet nyttige 3-aminoanaloger av I og som styrkende middel for hjertet, som påvises ved hjelp av standardmetoder for farmakologisk vurdering. Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl, R1er hydrogen og R er hydrogen, metyl eller etyl.
Man kan omsette 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril med hydroksylamin for å fremstille N-hydroksy-l-R^l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid (I). Man kan omsette I med polyfosforsyre for å fremstille 1-R^-
, 3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon.
bruke oppfinnelsen.
Mellomproduktet 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitr±ler hvor R er hydrogen er kjent, se eksempelvis U.S.. patentskrift nr. 4.004.012 og 4.072.746,
og de hvor R er laverealkyl er kjent fra vår søknad nr. 803.550 inngitt 25.november 1980. Når det gjelder mellomproduktet 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitriler hvor R er laverealkyl, så fremstilles l-PY-2-(dimetylamino) eteiisl laverealkylketon ved å omsette PY-metyl laverealkylketon med dimetylformamid di-(lavere-alkyl)acetal ved å blande reaktantene i nærvær eller fravær av et egnet opp-løsningsmiddel. Reaksjonen utføres passende ved romtemperatur, f.eks. ved ca. 20-25°C, eller ved å varme opp reaktantene til ca. 100°C, foretrukket i. et aprotisk opp-løsningsmiddel, heksametylfosforamid er egnet på grunn av fremgangsmåten, som brukes for å fremstille PY-metyl-lavere-alkylketonet.
Andre egnede oppløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende. Reaksjonen kan også utføres uten oppløsningsmiddel, idet det er foretrukket å bruke et over-skudd av dimetylformamid di-(lavere-alkyl)acetal. Mellom-produktene PY-metyl-laverealkyl-ketoner er vanlig kjente forbindelser som fremstilles ved kjente metoder/ f.eks. som angitt i Ree.trav.chim 72, 522(1953); U.S. patent.3.133.077
(5-12-64); Bull. Soc . Chiml! li968 , 4132; Chem. Abstrs. 79 , 8539h
(1973); Chem.Abstrs. 81, 120, 401a(1974); J.Org.Chem. 39,
3834 ](,197.4); Chem. Abstrs. 87, 6594q(1977); J.Org.Chem. 43,
2286 (1978!7.
i Deretter omsettes l-PY-2-(dimetylamino) eteiiyl-laverealkyl-ketonet med N-R^-a-cyanoacetamid for å fremstille 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril, fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel
i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen ut-
; føres passende ved å bruke et alkalisk laverealkoksyd,
fortrinnsvis natriummetoksyd eller etoksyd, i dimetylformamid.
Ved anvendelse av oppfinnelsen ble reaksjonen utført i dime-tylf ormamid under tilbakeløpskoking og i nærvær av natriummetoksyd. Metanol og natriummetoksyd eller etanol og natrium-etoksyd kan også brukes som henholdsvis oppløsningsmiddel og basisk kondensasjonsmiddel, det kreves imidlertid da en lengere oppvarmingsperiode. Andre basiske kondensasjons-midler og oppløsningsmidler omfatter natriumhydrid, litium-dietylamid, litiumdiisopropylamid, og lignende, i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende.
Omsetningen av 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril med hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav, f.eks. hydrokloridet, for å fremstille N-hydroksy-1- R1~1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid utføres vanligvis ved å varme opp reaktantene til ca. 50 til 100°C, fortrinnsvis til ca. 60 til 65°C, og fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel. Reaksjonene ble passende ut-ført i metanol under tilbakeløpskoking.
Omsetningen av N-hydroksy-l-R^-1,2-dihydro-2- okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid med polyfosforsyre for å fremstille l-R1-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon ble ut-ført ved å varme opp reaktantene til ca. 50 til 100°C, fortrinnsvis til ca. 95 til 100°C.
De følgende eksemplene vil illustrere oppfinnelsen ytterligere, imidlertid uten å begrense den.
Eksempel 1
N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid også betegnet N-hydroksy-1,6-dihydro-6-okso-/3,4<1->bipyridin/-5-karboksimidamid.
i Til en oppløsning inneholdende 8,0 g natrium-hydroksyd oppløst i 500 ml absolutt metanol ble tilsatt under omrøring 15,9 g hydroksylaminhydroklorid. Til den resulterende omrørte blanding inneholdende utfelt natriumklorid ble tilsatt 19,7 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-
j pyridinyl)nikotinonitril og den resulterende suspensjonen ble tilbakeløpskokt under omrøring på et dampbad i 43 timer.
Det resulterende lysegule faste stoff som skilte seg ut ble samlet opp, vasket med en liten mengde frisk metanol og deretter skylt to ganger med vann for å fjerne natriumklorid. Det gjenværende produkt ble tørket i en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk 20,6 g N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid, smeltepunkt 228°C med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid fremstilles passende ved til en blanding av 2 g N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid i ca. 40 ml vandig metanol å.jtilsette den bestemte syren, f.eks. metansulfon-syre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH på ca. 2 til 3, avkjøle blandingen etter delvis fordampning og oppsamling av det utfelte saltet, f.eks. henholdsvis dimetansulfonat, sulfat, fosfat, Syreaddisjons-saltet kan også passende fremstilles i vandig oppløsning ved å tilsette til vann under omrøring molarekvivalente mengder av N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid og den bestemte syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for å fremstille henholdsvis monolaktat- eller monohydro-kloridsaltet i vandig oppløsning.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, men å bruke en molar ekvivalent mengde av det bestemte 1- ^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril i stedet for 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, vil det forståes at de følgende tilsvarende N-hydroksy-l-R.^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamider kan erholdes: N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-
( 3- pyridinyl) nikotinimidamid, ved å bruke 1,2-dihydro-6-metyl-2- okso-5-(3-pyridinyl)nikotinonitril,
N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 6- isopropyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, N- 6- n- butyl- l, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke 6-n-butyl-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril.
N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 6- isobutyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril,
N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)-6- tert.- butylnikotinimidamid, ved å bruke 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnikotinonitri1,
N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 2- okso- 6- n- pentyl-5- ( 4- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke 1,2-dihydro-2-okso-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril.
N- hydroksy- 6- etyl- l, 2- dihydro- 5-( 2- metyl-4- pyridinyl)- 2- oksonikotinimidamid ved å bruke 6-étyl-l,2-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-oksonikotinonitril,
N- hydroksy- 6- etyl- l, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 3- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke 6-etyl-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyl)nikotinonitril,
N- hydroksy- 6- etyl- l, 2- dihydro- l-( 2- hydroksy-etyl)- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke 6- etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-2-okso-5-(4-pyridinyl) nikotinonitril.
N- hydroksy- 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid, ved å bruke 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-57(4-pyridinyl)nikotinonitril,
N- hydroksy- l- etyl- 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2-okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinimidamid ved å bruke l-etyl-1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril.
N- hydroksy- 1, 6- dietyl- l, 2- dihydro- 2- okso-5- (4-pyridinyl)nikotinimidamid ved å bruke 1,6-dietyl-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril.
Eksempel 2 l- R1- 3- amino- 5- PY- 6- R- 2( 1H)- pyridinoner
i 3- amino- 5- ( 4- pyridinyl) - 2 ( 1H) pyridinong.r
En blanding inneholdende 2,0 g N-hydroksy-1, 2-dihydro-2-okso-5-;,(4-pyridinyl) nikotinimidamid og 16 g polyfosforsyre ble omrørt med en glasstav inntil en stiv pasta ble erholdt. Blandingen ble deretter oppvarmet på
i et dampbad under tilfeldig omrøring i 12 timer og så latt stå ved romtemperatur over week-enden. Reaksjonsblandingen
ble deretter oppvarmet litt for å mykgjøre den viskøse blandingen som deretter ble behandlet med ca. 100 ml vann og blandet godt for å oppløse overskuddet av polyfosfbrsyre.
Et gult fast stoff som utskiltes ble samlet opp, suspendert i friskt vann og til suspensjonen ble det tilsatt ammonium-hydroksyd inntil blandingen var klart alkalisk. Det faste stoffet som ikke oppløstes ble samlet opp, vasket med litt vann og tørket i en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk 0,9 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 293-295°C med dekomponering. Dette produktet var identisk med en prøve av amrinon, det vil si, 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)pyridinon som var blitt fremstilt fra den tilsvarende 3-karbamylforløper ifølge U.S. patentskrift nr. 4.072.746.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, men å bruke en molarekvivalent mengde av det bestemte N-hydroksy-1-^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid
i stedet for N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl) nikotinimidamid, vil det forståes at i følgende tilsvarende l-R1~3-amino-PY-6-R-2(1H)-pyridinoner kan erholdes: 3- amino- 6- metyl- 5- ( 3- pyridinyl) - 2-(- lH) - pyridinon, ved å bruke N-hydroksy-1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(3-pyridinyl)nikotinimidamid,
3- amino- 6- isopropyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)-pyridinon ved å bruke N-hydroksy-1,2-dihydro-6-isopropyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid,
3- amino- 6- n- butyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-6-n-butyl-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid,
3- amino- 6- isobutyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-1,2-dihydro-6-isobutyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid.
3- amino- 5-( 4- pyridinyl)- 6- tert.- butyl- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnikotinimidamid,
I 3- amino- 6- n- pentyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hysroksy-1,2-dihydro-2-okso-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid.
3- amino- 6- etyl- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-6-etyl-l,2-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-oksonikotinimidamid,
3- amino- 6- etyl- 5-( 3- pyridinyl)- 2( 1H) pyridinon/ ved å bruke N-hydroksy-6-etyl-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyl )nikotinimidamid.
3- amino- 6- etyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 5-( 4-pyridinyl)-( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-6-etyl-l,2-dihydro-1-(2-hydroksyetyl)-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid.
3- amino- l- etyl- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-l-etyl-1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid,
3- amino- l, 6- dietyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H) pyridinon ved å bruke N-hydroksy-1,6-dietyl-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid.
Anvendbarheten av forbindelsene med formel I eller salter derav som hjertestimulerende midler demon-streres ved deres effektivitet i standardprosedyrer for
i farmakologisk prøving, di.eks. ved å forårsake en signifikant økning i sammentrekningskraft ved "The Isolated Cat Atria and Papillary Muscle Procedure" og ved å forårsake en signifikant økning i hjertemuskelens sammentrekningskraft
ved "The Anesthetized Dog Procedure" med lave eller minimale endringer i puls og blodtrykk. Nærmere beskrivelser av
disse prøvefremgangsmåter finnes i U.S. patentskrift nr. 4.072,746.
Når forbindelsene med formel I i mengder på 100 eller 300^ug/ml ble utprøvet ved den ovenfor nevnte
i "Isolated Cat Atria and Papillary Muscle Procedure", ble de funnet å forårsake en signifikant økning, dvs. mer enn 25%,
i papillær muskelkraft og en signifikant økning, dvs. mer enn 25%, i muskelkraften til høyre forkammer, mens de derimot
ga en lavere prosentvis økning (ca. en halv eller mindre
; enn den prosentvise økningen i muskelkraft til høyre forkammer eller papillær muskelkraft) i sammentrekningsfrekvensen til
høyre forkammer. Når f.eks. N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid ble prøvet med den nevnte fremgangsmåte, ble den funnet å forårsake en 25% økning i både papillær muskelkraft og muskelkraft i høyre forkammer ved lOCyug/ml og 48% og 43%økninger henholdsvis i papillær muskelkraft og muskelkraft i høyre forkammer ved 300^,ug/ml.
Et hjertestyrkende preparat for økning av hjertemuskelens sammentrekninger omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv bestanddel derav, en tilstrekkelig stor mengde til å virke hjertestyrkende,av N-hydroksy-l-R^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid med formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjons-eller kationsalter derav som beskrevet ovenfor. Man kan øke hjertemuskelens sammentrekninger hos en pasient som trenger en slik behandling ved å administrere et preparat omfattende en farmasøytisk aksep-abel bærer og, som den aktive bestanddel derav, en tilstrekkelig stor mengde til å virke hjertestyrkende av den ovenfor nevnte N-hydroksy-lr R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinimidamid (I) eller
i farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller kationsalter derav. I klinisk praksis vil den nevnte forbindelse eller salt derav vanligvis bli administrert oralt eller parenteralt i et stort antall doseringsformer.
Faste preparater for oral administrering omfatter pressede tabletter, piller, pudder og korn. I
slike faste preparater er i det minste en aktiv forbindelse blandet med i det minste et inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose.
Disse preparatene kan også inneholde tilseggsstoffer utenom
) inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, slik som magnesiumstearat, talkum og lignende.
Flytende preparater for oral administrering omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, sirup og elixirer inneholdende vanlig brukte5inerte fortynningsmidler, slik som vann og flytende parafin. Ved siden av inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer, slik som fuktings- og suspen-deringsmidler, og søtende, smakssettende, parfymerende og preserverende midler. Ifølge oppfinnelsen omfatter preparatene for oral administrering også kapsler og absorberbare materialer, slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive bestanddel med eller uten tilsats av fortynningsmidler eller bindemidler.
Preparater for parenteral administrering omfatter sterile vandige, vandig-organiske, organiske opp-løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmedier er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparatene kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliserende, preserverende, fuktende, emulgerende og dispergerende midler.
De kan være steriliserte, f.eks. ved filtrering gjennom et bakteriefjernende filter, ved inkorporering av steriliserende midler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også være fremstilt i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium, umiddelbart før bruk.
De prosentvise innhold av aktive bestand-deler i det nevnte preparat og fremgangsmåte for økning av hjertemuskelens sammentrekninger kan varieres slik at en egnet dosering oppnås. Mengden som administreres til en bestemt pasient varierer avhengig av legens bedømmelse ved hjelp av de følgende kritérier: administreringsmåten, behandlingstiden, vekten og andre forhold ved pasienten, virkningsgraden av den aktive bestanddelen og pasientens respons på bestanddelen. En effektiv doseringsmengde av aktiv bestanddel kan følgelig bare bestemmes av legen, idet
j han tar i betraktning alle kriterier og utøver sitt beste skjønn på vegne av pasienten.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R er hydrogen eller laverealkyl, R1 er hydrogen, laverealkyl eller laverehydroksyalkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkyl substituenter, karakterisert ved å omsette et tilsvarende 1-R1~ 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril med hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav, og, om ønsket, omdanne en erholdt fri base til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvor PY er 4-eller 3-pyridinyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvor R1 er hydrogen og R er hydrogen, metyl eller etyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille N-hydroksy-1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinimidamid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av l-R^ -3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon, hvor R er hydrogen eller laverealkyl, R1 er hydrogen, laverealkyl eller laverehydroksyalkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, karakterii sert v edd å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I fremstilt ved fremgangsmåten ifølge en hvilken som helst av de foregående krav, med polyfosforsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/218,616 US4305948A (en) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814294L true NO814294L (no) | 1982-06-23 |
Family
ID=22815795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814294A NO814294L (no) | 1980-12-22 | 1981-12-16 | 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4305948A (no) |
| JP (1) | JPS57140767A (no) |
| AU (1) | AU7793981A (no) |
| BE (1) | BE891493A (no) |
| CA (1) | CA1175838A (no) |
| DE (1) | DE3150062A1 (no) |
| DK (1) | DK557681A (no) |
| ES (1) | ES8502434A1 (no) |
| FI (1) | FI813913A7 (no) |
| FR (1) | FR2496659A1 (no) |
| GB (1) | GB2089791B (no) |
| GR (1) | GR76987B (no) |
| IL (1) | IL64439A0 (no) |
| IT (1) | IT1142099B (no) |
| LU (1) | LU83840A1 (no) |
| NL (1) | NL8105667A (no) |
| NO (1) | NO814294L (no) |
| PT (1) | PT74114B (no) |
| SE (1) | SE8107551L (no) |
| ZA (1) | ZA818277B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4361569A (en) * | 1981-08-26 | 1982-11-30 | Sterling Drug Inc. | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof |
| ZA848428B (en) * | 1983-11-03 | 1985-06-26 | Merrell Pharma Inc | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones |
| US4849522A (en) * | 1983-11-03 | 1989-07-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| US5212314A (en) * | 1983-11-03 | 1993-05-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| CN104326975A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 郑州四环医药用品有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| NZ195564A (en) * | 1979-11-26 | 1983-09-30 | Sterling Drug Inc | 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds |
-
1980
- 1980-12-22 US US06/218,616 patent/US4305948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-11-23 CA CA000390670A patent/CA1175838A/en not_active Expired
- 1981-11-27 AU AU77939/81A patent/AU7793981A/en not_active Abandoned
- 1981-11-30 ZA ZA818277A patent/ZA818277B/xx unknown
- 1981-12-02 IL IL64439A patent/IL64439A0/xx unknown
- 1981-12-02 GB GB8136374A patent/GB2089791B/en not_active Expired
- 1981-12-04 GR GR66684A patent/GR76987B/el unknown
- 1981-12-07 FI FI813913A patent/FI813913A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-11 PT PT74114A patent/PT74114B/pt unknown
- 1981-12-14 IT IT25585/81A patent/IT1142099B/it active
- 1981-12-15 FR FR8123458A patent/FR2496659A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-12-16 NL NL8105667A patent/NL8105667A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-16 ES ES508020A patent/ES8502434A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 DK DK557681A patent/DK557681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-16 BE BE1/10374A patent/BE891493A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 NO NO814294A patent/NO814294L/no unknown
- 1981-12-16 SE SE8107551A patent/SE8107551L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-12-17 JP JP56204485A patent/JPS57140767A/ja active Pending
- 1981-12-17 LU LU83840A patent/LU83840A1/fr unknown
- 1981-12-17 DE DE19813150062 patent/DE3150062A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE891493A (fr) | 1982-06-16 |
| DE3150062A1 (de) | 1982-07-22 |
| GR76987B (no) | 1984-09-04 |
| FI813913L (fi) | 1982-06-23 |
| FI813913A7 (fi) | 1982-06-23 |
| IL64439A0 (en) | 1982-03-31 |
| ES508020A0 (es) | 1985-01-01 |
| IT1142099B (it) | 1986-10-08 |
| NL8105667A (nl) | 1982-07-16 |
| DK557681A (da) | 1982-06-23 |
| PT74114A (en) | 1982-01-01 |
| PT74114B (en) | 1983-06-06 |
| GB2089791A (en) | 1982-06-30 |
| GB2089791B (en) | 1984-08-30 |
| AU7793981A (en) | 1982-07-01 |
| SE8107551L (sv) | 1982-06-23 |
| FR2496659A1 (fr) | 1982-06-25 |
| JPS57140767A (en) | 1982-08-31 |
| LU83840A1 (fr) | 1982-07-07 |
| US4305948A (en) | 1981-12-15 |
| ES8502434A1 (es) | 1985-01-01 |
| CA1175838A (en) | 1984-10-09 |
| ZA818277B (en) | 1982-10-27 |
| IT8125585A0 (it) | 1981-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4107315A (en) | 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| NO823026L (no) | 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO814294L (no) | 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4512993A (en) | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof | |
| US4524149A (en) | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| JPS5989662A (ja) | アルカノイルピリジノン類，それらの製造方法及びそれらからなる強心剤 | |
| NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4451469A (en) | Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics | |
| NO821314L (no) | Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| GB2058751A (en) | 5-(4-pyridinyl)-2(ih)pyridinones useful as cardiotonic agents | |
| NO803735L (no) | 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US4339584A (en) | Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid | |
| JPS6159625B2 (no) | ||
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| KR790001308B1 (ko) | 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법 | |
| NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav | |
| NO811420L (no) | 6-(pyridinyl)-4-substituert-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NL8100922A (nl) | Nieuwe iminiumzouten, cardiotonische preparaten die deze iminiumzouten bevatten, alsmede werkwijze ter bereiding van nieuwe bipyridinonderivaten en werkwijze ter bereiding van 5-(cyano of carbamyl)-(3,4-bipyridin) -6(1h)-on. | |
| NO811421L (no) | 4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling |