NO802920L - Nye derivater av thizolo/3,2-c/ benzoksazin-1,3, og deres fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av [3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin, med den generelle formel:

og salter derav.

I formel (I) er X et oksygen- eller svovelatom, symbolene R]_ og R2som kan være like eller forskjellige,

er hydrogen eller halogen, eller en alkyl-, alkyloksy-, alkyltio-, eller trifluormetylrest, i 7-, 8-, 9- eller 10-stilling, og R3er et hydrogenatom eller en karboksyrest.

Alkyldeler og -rester er rette eller forgrenet, og inneholder 1 til 4 karbonatomer, og produktene der R3er forskjellig fra hydrogen, gir L-^, D- og D,L-formene av cys-te in.

Ifølge oppfinnelsen kan produktene med den generelle formel (I) oppnås ved•omsetning av et produkt med den generelle formel:

der R er som angitt ovenfor, og symbolene Y som er like,

er kloratomer eller imidazolyl-, b'énz imidazolyl-, triazolyl-, benzotriazolyl- eller pyrazolyl-rester, på et tiazoli-dinderivat, eventuelt i likevekt med sin "imin"-form, iflg. J.J.Pesek og J.H.Frost, i "Tetrahedron", 31, 907 (1975), ifølge den generelle formel:

der R]_, R2og R3er som angitt ovenfor.

Man arbeider vanligvis, i et organisk aromatisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen; eller toulen, i et klorert oppløsningsmlddel, f.eks. metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, eller i en eter, f.eks. etyleter, tetrahydrofuran eller diozan, ved en temperatur ■■mellom -20°C og reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur, og i nærvær av en base, slik som en organisk nitrogenholdig base, f.eks. trietylamin, når man benytter'en reaktant med den generelle formel (II) der Y er et kloratom.

Produktene med den gen.erelle formel (II) der Y er forskjellig fra et kloratom,' kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av C. Larsen, K. Steliou og D.N. Harp i "J. Org. Chem." 43, 2, 337 (1978).

Tiazolidinderivatene med den generelle formel (III) kan oppnås ved anvendelse .'av den metode som er beskrevet av M. Fatome et alle, "Chim- Ther.", 5, 312 (1970), eller den metode som er beskrevet i "The Chemistry of penicillins", side.962,. Princeton University Press (1949), Princeton, Hew Jersey (USA), ut fra salicylaldehyd eller et derivat derav, og cysteamin eller L,D eller D,L-cystein. ■

Det er ikke absolutt nødvendig å isolere deri- ■ våtet av tiazolidin med den generélle formel (III) for å gjennomføre reaksjonen med forbindelsen med den generelle formel (II) . \

De substituerte salisylåldehydderivater kan fremstilles ved anvendelse av den metode som er beskrevet

av G. Casiraghi et all, J.G.S. Eerkin I, 318 (1978).

Hvis .rian cnsker, kan forbindelsene som fremstilles i følge oppfinnelsen renses ,ved fysikalske metoder, slik som krystalliser ing eller kromatografer ing.

De nye produkter som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan eventuelt omdannes til metallsalter, eller addi-sjonssalter med en nitrogenholdig base, når R angir en karboksyrest• Disse salter kan oppnås i omsetning med en metallisk base, spesielt av et alkalie- eller jordalkalie-metall, ammoniakk, eller en organisk nitrogenholdig base,

i et egnet oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, en eter eller vann, eller ved utbyggingsreaksjon med et salt av' en organisk syre. Det dannede salt faller ut etter even-tuell konsentrasjon av oppløsningen, og separeres ved filtrering eller dekantering.

De nye produkter ifølge oppfinnelsen, og deres salter, oppviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper. De er spesielt interessante som analgetika.

Visse av disse forbindelser-viser likeledes anti-inflammatoriske og anti-termiske egenskaper.

Den analgetiske virkning"viser seg hos rotter i doser mellom 5 og 200 mg/kg oralt' ved den teknikk som er beskrevet av E. Siegmund et all, "Proe. Soc. Exp.Biol.", 95 , 729 (1957) .

Den anti-inflammatoriske virkning bekreftes på rotter-, i doser mellom 25 og 250 mg/kg oralt, ifølge den teknikk som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall, "Arch..Int- Pharmacodyn-", 144, 185<;>(1963).

Den anti-termiske virkning bekreftes på rotter i doser mellom 5 og 50 mg/kg oralt.*;, ved den teknikk som

er beskrevet av J.J. Loux et all, i "Toxicol. Appl. Pharmacol.", 22, 674 (1972).

Den akutte giftighet får produktene ifølge oppfinnelsen, uttrykt ved DL^Q-verdien, ligger over 900 mg/kg oralt hos mus.

Av spesiell verdi er produktene med formel (I), der X er et oksygen- eller svovelatom,' Rj_ er et hydrogen-

eller halogenatom eller en alkyl- eller alkyloksyrest,

som beskrevet ovenfor, i 7- eller 9-stilling, R2er et hydrogenatom og R3er et hydrogeinatom eller en karboksyrest.

Blandt disse forbindelser foretrekkes de der

Rj_ og R2er et hydrogenatom.

For medisinsk bruk anvendes de nye forbindelser enten i syreform eller i form av farmaceytisk akseptable salter, dvs. salter som ikke er ' .giftige. ved de anvendte doser., når R3er en karboksyrest.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere under henvisning til de følgende ikkebegrensende eksempler.

Eksempel 1.

Man oppløser 85 ,4 g 2-;'( 2-hydroksy-f enyl)-tiazolidin i 300 cm<3>tetrahydrofuran. Man tilsetter i løpet av 10 minutter en oppløsning av .93,3 g N ,N' -tiokarbonyl-diimidazol i 700 cm<3>tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 20 minutter. Oppløsningen avkjøles deretter til 20°C, og konsentreres, .til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm hg eller.2,67 kPa ved 30°C. Resten oppløses i 1200 cm 3 metylenklorid. Den oppnå„ dde■ oppløsning vaskes med 2 x 1500 cm • 3 destilert vann, og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningen filtreres i nærvær av avfarvingskull og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 100 mm hg eller 13,3 kPa ved 20°C. Resten omkrystalliseres fra 1000 cm<3>absolutt etanol. Krystallene separeres ved filtrering og tørkes under et redusert trykk på 0,5 mm hg elle'r .0,07 kPa ved 40°C. Man oppnår på denne måte 51,6 g ■ 5-t;iokso-2 , 3 , 4 ,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazln i form av hvite krystaller med et Kofler-smeltepunkt på 127°C.

Eksempel 2..

Man oppløser 36,2 g 2-(2*-hydrcksyfenyl)-tiazolidin i 400 cm<3>metylenklorid. Man tilsetter 35,6 m N,N<1->tiokarbonyldiimidazol og lar det hele reagere under omrøring i 14 timer. Oppløsningen filtreres og filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på

.100 mm hg eller 13,3 kPa ved 20^C. Resten oppløses i

350 cm 3 etylacetat. Den oppnåo dde oppløsni■ng vaskes med 2 x 300 cm3 vann og tørkes deretter over natriumsulfat og

filtreres i nærvær av avfarvingskull. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C. Resten tas opp i 60 cm<3>etanol. Krystallene tørkes i luft og deretter under et redusert trykk, av 0,5 mm hg eller 0,07 kPa ved ,40°C. Man oppnår således 9,9 g 5-tioxo-2,3,5,lOb-tetrahydro[3,2-c]tiazolo-1,3-benzoxazin hvis karakteristika er identiske med de for det produkt som ble oppnådd ifølge eksempel 1.

Eksempel 3.

Til en oppløsning av 4,2 cmJ 3 tiofosgen i 50 cm<3>te tr ahydrof uran tilsetter man dr.åpevis for å holde en temperatur på 30°C, en oppløsning av 10 g 2-(hydroksy-fenyl) tiazolidin og 15,4 cm3, trietylamin i 50 cm<3>tetra-. hydrofuran. Blandingen omrøres .deretter i 30 minutter ved 20°C etter ferdig tilsetning. Oppløsningsmidlet fordampes til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C, og resten gjenoppløses i en blanding

3 -3

av 100 cm etylacetat, og 100 cm- vann. Den vanndige fase separeres ved dekantering og den organiske fase vaskes med 100 cm 3 mettet vanndig oppløs- ni•ng av natrlumbikarbonat og deretter med 100 cm o destillert vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og filtreres i nærvær av avfarvingskull. Oppløsningsmidlet fordampes til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C. Man oppnår 7,3 g 5-tioxo-2 ,*3, 5 ,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazine hvis karakteristika er identiske med de for produktet som.ble oppnådd ifølge eksempel 1.

Eksempel 4.

Man tilsetter 14 cm 3trietylamin til en suspen- sjon av 11,6 g klorhydrat av cysteamm i 80 crrr 3 i 1,2-dikloretan. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp mens man i løpet av 2 minutter tilsetter 10,5 cm 3 . salicylaldehyd. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 15 minutter, og det dannede vannet fjernes ved azeotropdestillasjon. Man tilsetter så en oppløsning.av 22,2 g N,N'-tiokarbonyl-diimidazol i 80 cm<3>1,2-dikloretan i løpet av 2 minutter. Blandingen holdes deretter under' tilbakeløp i 10 minutter, og avkjøles så til 20°C. Den oppnådde oppløsning vaskes 3 ganger med 150 cm<J>destillert-vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres i nærvær av avfarvingskull og konsentreres deretter under et resuert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C, til et volum på 20 cm<3>. Denne oppløsning filtreres på en kolonne med diameter 3 cm, og inneholdende 60 g silisiumdioksyd. Man eluerer med 200 cm 3 1,2-dikloretan. Filtratet og eluatet konsentreres til tørr tilstand. under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C, og rest- en oppløses i 15 cm<3>etylacetat under tilbakeløp. Oppløsningen avkjøles og holdes ved 40°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering. Man oppnår således..2,2 g 5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin, hvis karakteristika er identiske med de for det produkt som ble oppnådd ifølge eksempel 1.

Eksempel 5.

Man tilsetter 22,7 g N,N<1->tiokarbonyldiimidazol til en oppløsning av 25 g 2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-tiazolidin i 270 cm<3>tetrahydrofuran.1 Den oppnådde oppløsning oppvarmes til tilbakeløp i 25 minutter. • Oppløsningen av-kjøles deretter og holdes ved 0°C i'' 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 x 30 cm<3>kald tetrahydrofuran og tørkes under et redusert trykk av 0,5 mm hg eller 0,07 kPa ved 40°C.;.<:>Man oppnår således 11 g 9-klor-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin i form av hvite krystaller, og med et Kofler-smeltepunkt på 261°C.

Eksempel 6.

Man tilsetter 23,1 g N,N'-tiokarbonyldiimidazol-til en oppløsning av 25 g 2-(2-hydroksy-3-metoksyfenyl)-tiazolidin i 270 cm 3 tetrahydrofuran. Den oppnådde opp-løsning oppvarmes til tilbakeløp i 25 minutter. Oppløs-ningen avkjøles og holdes ved O^C i 2 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes deretter med 2 x 50 cirr kald tetrahydrof ur an 'og avkjøles under et redusert trykk av 0,5 mm hg eller 0.,07 kPa ved 40°C. Man oppnår således 12,5 g hvite krystaller av 7-metoksy-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin med et Kofler-smeltepunkt på 173°C.

Eksempel'7

Man tilsetter 25,3 g N',N '-tiokar bonyldiimidazol til en oppløsning av 30 g 2-('2-hydroksy-5-metoksyfenyl) - tiazolidin i 300 cm 3 tetrahydrofuran. Blandingen omrøres, og varmes opp til tilbakeløp i 10 minutter, avkjøles deretter til 20°C. Oppløsningsmidlet • fordampes under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,6:7 kPa, ved 40°C, og resten oppløses i 300 cm<3>etylacetat. Man vasker med 3 x 200 cm<3>destillert vann, og tørker deretter den organiske fase over natriumfiltrat og filtrerer oppløsningen. Oppløsningsmid-let fordampes under et redusert trykk.av 20 mm hg eller

2,67 kPa ved 40°C og den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne med diameter 6 cm inneholdende 500g siliciumdl-oksyd. Man eluerer med 4000 cm av en blanding av etylacetat og cyclohexan i et volumfbrhold på 3:7, og gjenvinner fraksjoner på 500 cm<3>. Fraksjonene 4 til 7 forenes og oppløsningsmidlet fordampes under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°G.<*>;"Det oppnådde produkt tas opp i 100 cm<J>eter og hvite uoppløselige krystaller separeres ved filtrering. Man oppnår således .7,5 g 9-metoxy-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin med et Kofler-smeltepunkt på 134°C.

Eksempel 8.

Man oppløser 45,25 g 2-(2-hydroksyfenyl)-tiazolidin i 500 cm<3>metylenklorid. Man tilsetter 40,5 g N,N1 - karbonyldiimidazol og lar det hele reagere under omrøring i 14 timer. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 100 mm hg eller 13,3 kPa ved 20°C. Resten tas opp med 500 cm<3>etylacetat, og den oppnådde oppløsning vaskes med 2 x 500 cm<3>destillert vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og filtreres under nærvær av avfarvingskull,,og konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk.av 20 mm hg eller 2,6 kPa ved 40°C.' Den olje-lignende rest som oppnås kromatograferes på et kolonne med "diameter 60 mm inneholdende 500 g silisiumdioksyd. Man eluerer suksessivt med blandinger av etylacetat og cyklohexah med stigende etylacetat-konsentrasjon, først 4000 cm<3>med volumforhold 10:90, og deretter 4000 cm 3 med volumforhold 20:80. Man gjenvinner fraksjoner pa 350 cm 3 . , Fraksjon. ene - 11 til 13 forenes, og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 0,5 mm hg eller 0,07 kPa ved 40°C. Man oppnår således 12 g hvite krystaller av 5-oxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin, .med et Kofler-smeltepunkt på 77°C.

Eksempel 9.

Man tilsetter 28 cm 3 trietylamin. til en suspen-sjon av 45 g L-4-karboksy(2-hydroksyfenyl)-tiazolidin i 600 cm 3 metylenklorid, og omrører deretter blandingen i 20 minutter ved 20°C. Man tilsetter 71,2 g N,N<1->tiokarbo-nyldiimidazol og omrører blandingen! ved 20°C i 18 timer. Oppløsningsmidlet fordampes deretter under et redusert trykk av 100 mm hg eller 13,3 kPa 'Ved 20°C, og resten tas opp i 500 cm3 destillert vann. Man dekker den vanndige fase med 500 cm<3>etylacetat og omrører blandingen. Blandingens pH-verdi bringes til:2 ved tilsetning av 4 N-saltsyre. Den organiske fase dekanteres og den vanndige fase ekstraheres med 3 x 10 0 cm<3>etylacetat. De organiske faser forenes, og ekstraheres med' 500 cm<3>mettet vanndig oppløsning av natriumbikarbonat. Den vanndige fase overhelles med 100 cm<3>etylacetat og surgjøres til en pH-verdi på 2 ved tilsetning av;4 N-saltsyre. Den organi-, ske fase separeres ved dekantering, tørkes over natriumsulfat og filtreres deretter i nærvær av avfarvingspulver, og konsentreres så til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C. Den olje-lignende rest som oppnås oppløses i 600 cmJ av en blanding av etanol og vann i et volumforhold på 1:1. Oppløsningen hensettes ved 4°C i 1 time, og deretter blirde oppnådde krystaller separert ved filtrering og tørket. Man oppnår således 9,2 g 3-karboksy-5-tioxo-2,3,5',i0b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin i form av hvite krystaller, med et Kofler-smeltepunkt på 225°C under dekomponering.

Man oppløser 203 mg 3-karboksy-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxasin i en oppløsning av 64 mg natriumbikarbonat i 7,6.cm<3>vann. Den oppnådde oppløsning fordampes til. tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm hg eller- 2,6-7 kPa ved 40°C, og resten tas opp i 25 cm<3>dietyleter. Man filtrerer suspensjonen og tørker faststoffet under et redusert trykk på 0,5 mm hg eller 0,07 kPa ved 20°C. Man oppnår således 190 mg natriumsalt av 3-karboksy-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin i form av et hvitt pudder.

IR-spektrum (KBr): karakteristiskes egenalder (cm<-1>): 1615, 1460 og 750.

Eksempel 10..

Man tilsetter 24 cm 3trietylamin til en suspen-sjon av 38,4 g L-4-karboksy-2(2-hydroksyfenyl)-tiazolidin i 200 cm 3 tetrahydrofuran. Blandin- gen oppvarmes ti• l ti•l-bakeløp inntil total oppløsning og.deretter tilsetter man i løpet av 5 minutter en oppløsning av 60,7 g N,N'-tiokar-bonyldiimidazol i 300 crrr te tr ahydrof ur an. Blandingen holdes under tilbakeløp i 10 minutter og avkjøles deretter, og konsentreres til tør r.tilstand under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C. Den oppnådde rest tas opp i 200 cm 3 av en vanndig mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Man vasker med 2 x 200 cmJ 3 etylacetat, og overheller deretter den vanndige fase med 200 cm<J>etylacetat og surgjør til pH 2 ved tilsetning av 4-N.saltsyre. Den organiske fase separeres ved dekantering. Den vanndige fase ekstraheres ytterligere en gang med 100 cm etylacetat. Man forener de organiske faser, tørker over natriumsulfat, filtreres i nærvær av 'avfarvingskull, og konsen-trerer til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C. Man oppnår således en 7,5 g 3-kar boksy-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin.

Eksempel 11.

Man oppløser 35 g 2-(2-hydroksy-5-metylfenol)-tiazolidin i 350 cm 3 me tylenklor■id., Man tilsetter 35,1 g N,N<1->tiokarbonyldiimidazol og oppvarmer blandingen under tilbakeløp i 1 time. Den oppnådde "oppløsning vaskes med 500 cm<3>destillert vann, og tørkes deretter over magnesium-sulfat, og filtreres i nærvær av avfarvingskull. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm hg eller 2,67 kPa ved 40°C. Resten tas opp med 100 cm<3>etylacetat.Krystallene tørkes i luft og deretter •under et redusert trykk av 0,5 mm hg eller 0,07 kPa ved 40°C. Man oppnår således 8,9g 9-metyl-5-tioxo-2,3,5,10b-.tetrahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin i form av hvite krystaller, med et Kofler-smeltepunkt på 159°C.

Eksempel 12.

Ved å gå frem på samme målte som beskrevet i eksempel 11, med 15 g 2-(5-f luor-2-thydroksyf enyl)-tiazolidin og 14,7 g N,N'-tiokar bonyldi imidazol i 150 cm<3>metylenklorid, oppnås 9-f luor-5-t ioxo-2 ,;3 , 5 ,10b-te tr ahydro-[3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin i form av hvite krystaller med et Kofler-smeltepunkt på 180°C>

Medikamenter inneholdende et derivat med den generelle formel (I) i ren tilstand, eventuelt i form av fri syre eller i form av et farmaceytisk akseptabelt salt, samt farmaceytiske preparater som inneholder disse i forbindelse med minst et farmaceytisk akseptabelt og dermed forenelig fortynningsmiddel eller strekkmiddel, kan inngis oralt, rektalt, parenteralt eller tppisk.

Som faste preparater for oral inngivelse skal nevnes piller, puddere, granulater e.l. I disse preparater blir den aktive bestanddel blandet med en eller flere inerte fyll- og strekkmidler, som sakkarose, laktose eller • stivelse. Disse preparater kan. likeledes inneholde andre stoffer enn■fortynningsmidlene, ;f.eks. smøremidler, slik som magnesiumstearat.

Som flytende preparater for oral inngivelse, skal nevnes farmaceytisk akseptable emulsjoner, oppløsn-inger, suspensjoner, siruper og :eleksirer-, inneholdende inerte fortynningsmidler, slik som parafin. Disse preparater kan likeledes inneholde andre stoffer enn fortynn-ingsmidlene, f.eks. f uk temidler;> søtningsstoffer eller smakssto.f f er.

Preparater for. parentéral inngivelse kan være vanndige eller ikke-vanndige sterilé oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner.. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann,propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer og spesielt olivenolje, samt organiske injiserbare estere, f.eks. etyloleat. Disse preparater kan likeledes inneholde hjelpestoffer, spesielt fuktemid-ler, emulgeringsmidler eller dispergeringsmidler. Sterili-sering kan gjennomføres på flere'måter, f.eks. ved hjelp av et bakteriologisk filter, ved å innarbeide sterili-ser ingsmidler i preparatet, ved bestråling eller ved opp-varming.' De kan fremstilles i form av faste sterile preparater som kan oppløses i bruksøyéblikket i et injiserbart sterilt miljø.

Preparater for rektal-ihngivelse er suppositorier som i tillegg til den aktive bestanddel kan inneholde midler som kakaosmør eller semi-syntétiske glycerider.

De topiske midler er vanligvis i form av pomader.

Midlene ifølge oppfinnelsen benyttes spesielt i human-terapiene på grunn av sin:analgetiske virkning og eventuelt på grunn av sin anti-inflammatoriske og anti-pyreetiske virkning. De benyttes spesielt for behandling av akutte og "kroniske smerter, reumatiske og traumatiske smertetilstander, tann-, nerve-.og innvoldssmerter, diverse andre smertetilstander, inflammatoriske sykdommer (Bechte-revs sykdom, giktfeber, arthrosis), og eventuelt feber-tilstander.

I human-terapien avhenger doseringen av den ønskede virkning og behandlingens varighet, generelt ligger doseringen mellom 100 og 2000 mg: pr. dag for en voksen.

Generelt er det legen, som bestemmer den mest egnede fremgangsmåte som funksjon av alder, vekt og andre faktorer ved den som skal behandles.

De følgende eksempler., illustrerer brukbare preparater.

Eksempel A.

Man fremstiller på vanlig måte piller med 100 mg aktivt produkt og med en sammensetning som følger:

Eksempel B.

Man fremstiller en oppløsning inneholdende 110 mg pr. cm 3 natriumsalt av 3-karboksy-tioxo-2,3,5,10b-tetrahydro-[ 3 , 2-c ]-tiazolo-1, 3-benzoxaziLn i vann for injiserbare preparater. Den oppnådde oppløsning fylles aseptisk på ampuller, 5 cm pr. ampulle. Disse lukkes og inneholder hver 0,5 g 3-karboksy-5-tioxo-2 , 3 , '5 ,10b-tetrahydro- [ 3 , 2-c ] - tiazolo-1,3-benzoxazin.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av [3,2-c]-tiazolo-1,3-benzoxazin med den generelle formel: ■

der X er et oksygen- eller svovelatom, R-L og R2 som er like eller forskjellige, er et hydrogen-eller halogen-atom, eller en alkyl-, alkyloksy-, alkyltio-eller trifluormetylrest i 7-, 8-, 9- eller 10-stilling, og R3 er et hydrogen-atom eller en karboksysyre, hvorved alkyldeler og -rester er rette eller forgrenede og inneholder 1 til 4 karbonatomer, samt metallsalter og syreaddisjonssalter med organiske nitrogenholdige baser, når R er en karboksyrest, samt de av stereoisomere former derav og blandinger av disse, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:" :

der X er som angitt ovenfor og symbolene Y som er like, er kloratom eller imidazolyl-, benzimidazolyl-, triazolyl-, benzotriazolyl- eller pyrazolyl^ rester, omsettes med et derivat av en forbindelse med den generelle formel:

der R-j _, R2 og-R3 er som angitt■ovenfor, hvoretter eventuelt det oppnådde produkt omdann;es til et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenholdig base når R3 er en karboksyrest.