NO801556L - Antimykotisk middel. - Google Patents

Description

Fra DE OS 2.752.135 er det kjent at 3- (4'-tert.-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(3'-metyl-1'-piperidino)-propan, 3_ (4- -tert. -bu'tyl-cykloheksyl-1 *) -2-metyl-l- (3 ' , 5 ' -dimetyl-1' - piperidino)-propan og 3- (4'-tert.-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-1-(2',6'-cis-dimetyl-morfolino)-propan og deres salter kan anvendes for bekjempelse av plantepatogene sopper og også av humanpatogene sopper og gjær, som eksempelvis Candida albi-cans, Trichophyton mentagrophytes og Histoplasma capsulatum.

De nevnte forbindelser foreligger i betraktning av de to substituentene i 1,4-stilling på cykloheksanringen som cis-trans-isomerblandinger.

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av de rene trans-forbindelsene

trans-3-(4'-tert.-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(3'metyl-1'-piperidino)-propan, (1),

trans-3-(4'-tert-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(3 ' , 5' - dimetyl-1'-piperidino)-propan (2)

og trans-3-(4'-tert.-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(2',6'-cis-dimetylmorfolino)-propan (3),

fra cis/trans-isomerblandingene.

På grunn av den overraskende konstatering, at de rene trans-forbindelsene virker 10 ganger eller over det sterkere mot humanpatogene sopper og gjær fra dermatofyt-slekten enn cis-forbindelsene, er det.en oppgave ved oppfinnelsen å utvikle en fremgangsmåte for fremstilling av de rene trans-forbindelsene 1) til 3) .

Det er kjent for fagmannen at det ved katalytisk hydrogenering av para-substituerte aromater oppstår isomerblandinger av de forskjelligste sammensetninger. Eksempelvis oppstår hyppig overveiende cis-1,4-disubstituerte cykloheksanforbindelser ved hydrogeneringer utført med platina katalysatorer. Også hydrogeneringer med nikkel-, kobolt- eller palladium-katalysatorer fører til overveiende cis-disubstituerte cykloheksanforbindelser (smlgn. Houben-Weyl, bind 11/1, side 680, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1957). Med rutenium-katalysatorer oppnås liknende resultater, men det oppnås også andeler av de tilsvarende trans-forbindelser.

Ved reduksjon av para-substituerte aromater med natrium i • alkohol, oppnås vanligvis tydelig mere trans-andeler, dog er selektiviteten ved denne reaksjon ikke tilfredsstillende og kostnadene er vesentlig høyere.

Videre er det eksempelvis fra Houben-Weyl, bind 5/la, side 553, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970, kjent at oppdeling av en blanding av cis/trans-1,4-di-substituerte cyklohek-sanf orbindelser krever meget sterkt virksomme kolonner. Det anvendes for det meste skilleaggregater med over 100 teoretiske bunner og det velges et så høyt tiTbakeløpsforhold som 1:200. De store vanskeligheter ved oppdelingen av cis-trans-blandinger av disubstituerte cyklo-heksanforbindelser fremgår eksempelvis av at det for oppdeling av 1,4-diisopropyl-cykloheksan i cis-og trans-isomeren behøves en kolonne med 100 teoretiske skille-trinn, og hvor det arbeides med et tilbakeløpsforhold på 1:200. Den rene cis-isomer koker ved 14 Torr ved 96,9°C og trans-isomeren ved 96,1°C. Foretas fraksjoneringen ved et trykk på 7,5 Torr, koker cis-isomeren lavere og da ved 78,9°C, og trans-isomeren ved 84,4°C. Disse forandringer i kokepunktene viser meget tydelig vanskelighetene ved en slik fraksjonering.

Oppdelingen av 1,4-di-tert.-butyl-cykloheksan i de tilsvarende rene cis- og trans-isomerene krever omtrent de samme skille-betingelser. Det kreves, slik som forsøksbetingelsene viser, flere dager for å isolere små mengder av de rene forbindelsene (Houben-Weyl, bind 5/la, side 558). Likeså vises at også oppdelingen av blandinger av de isomere former som oppnås ved hydrogenering av l-metyl-4-tert.-butyl-benzen, krever meget store utgifter.

Disse eksempler viser at en oppdeling av 1,4-disubstituerte cykloheksanforbindelser er meget kostbar og vanskelig, og at det ikke lenger kan tenkes gjennomført teknisk en oppdeling i de rene cis-isomer og trans-forbindelse ved fraksjonert destillasjon ved en tilsvarende økning i mengden av en av substituentene, slik de forekommer i forbindelse med de ovenfor nevnte forbindelser.

Det ble nå funnet at det oppnås de rene trans-3-(4'-tert.-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(3'-metyl-piperidino, 3',5'-dimetyl-piperidino og 2<1>6'-cis-dimetyl-morfolino)-propaner, når den ved hydrogenering av den tilsvarende 1,4-disubstituerte fenylforbindelse på i og for seg kjent måte til cykloheksanfor-bindelse oppnådde cis-trans-blanding anrikes etter avdestillering av det for hydrogeneringen anvendte løsningsmiddel ved fraksjonert destillasjon ved et trykk ved kolonnetoppen på fra 0,05 til 50 Torr ved en 10- til 100-bunners kolonne under et tilbakeløpsforhold på fra 1:1 til 1:100 og ved den temperatur som innstiller seg ved destillasjonen, til en trans-andel på over 85% og den rene trans-isomer lar seg utkrystallisere etter omvandling til et syreaddisjons-salt med halogenhydrogensyre og krystallisasjon i et organisk løsningsmiddel.

De temperaturer som måles ved kolonnetoppen ved den fraksjonerte destillasjon og som innstiller seg på grunnlag av til-bakeløpsbetingelsene og antall bunner, ligger som regel ved 160 til 240°C.

Overraskende blir de ovennevnte trans-cykloheksanforbindelser 1), 2) og 3), sammenlignet med de beskrevne vanskelige oppdelinger av 1,4-dialkyl-cykloheksan, oppdelt i fraksjoner som er anriket med laverkokende cis-forbindelse og høyerekoken-de trans-forbindelse med vesentlig mindre kostbar destilla-sjonsteknikk, selv om molekylen oppviser en tertiær aminogrup-pe.

Som regel destilleres isomerblandinger, som er oppnådd ved hydrering på i og for seg kjent måte med en rutenium-, palladium-, platina-, nikkel- eller kobolt-katalysator fraksjonert.

Som kolonner anvendes hensiktsmessig glass-siktbunn-kolonner eller kolonner som er fylt med sølv- eller edelståltråd-

nett-snurringer.

De foretrukne betingelser for den fraksjonerte destillasjon av 1) er en kolonne med 20 til 40 bunner ved 2 til 20 Torr og et tilbakeløpsforhold på fra 1:3 til 1:10, hvorved det innstiller seg temperaturer fra 183 til 186°C;

betingelsene for 2) er en 20- til 40-bunners kolonne ved 2 til 20 Torr og et tilbakeløpsforhold fra 1:3 til 1:10, hvorved det innstiller seg en temperatur fra 193 til 200°C og

betingelsene for 3) er en 20- til 40-bunners kolonne ved 2 til 20 torr og et tilbakeløpsforhold fra 1:3 til 1:10, hvorved det innstiller seg temperaturer fra 203 til 208°C.

Derved kan bli tilbake en destillasjonsrest på 5 til 10% etter avsluttet destillasjon, som under de ovenfor angitte betingelser underkastes en kortveis-destillasjon som gir en ren-hetsgrad på trans-forbindelse på 92 til 98%.

De fraksjoner som er anriket til over 85% av trans-forbindelser overføres i et egnet løsningsmiddel og overføres etter omdannelse til et syreaddisjonssalt av en halogenhydrogensyre ved krystallisasjon i den rene trans-forbindelse.

Egnede løsningsmidler for krystallisasjonen er spesielt enverdige, lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, som for eksempel metanol og etanol, estere av lavere alifatiske karboksylsyrer med 1-4 C-atomer i esteralkoholen, spesielt eddiksyreestere, som for eksempel eddiksyreetylester, lavere ketoner, som for eksempel aceton, metyletylketon og metylisopropylketon, eller dialkyletere med 1-4 C-atomer i alkyl-delen eller mettede, cykliske etere, som for eksempel dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran og dioksan. Eventuelt foretas krystallisasjonen i nærvær av overskuddsmengder av halogenhydrogensyrer. Det foretrukne syreaddisjonsalt er hydrokloridet.

Foretrukne krystallisasjonsbetingelser er ca. 20 vekt%-ige, metanoliske eller etanoliske løsninger, som fremstilles ved ca. 80°C og som avkjøles til ca. 25°C, eventuelt under ymping.

Den endelige utskillelse av de rene trans-forbindelsene ved krystallisasjon fra en isomerblanding med minst 85% trans-andel, har den særlige fordel at den forutgående fraksjonerte krystallisasjon kan gjennomføres med mindre kostnader. Dette fører til en mindre termisk belastning av de isomerer som skal oppdeles, slik at spaltningsprodukter, som under visse bmsten- digheter kan opptre, unngås. Ved kombinasjonen av fraksjonert destillasjon og krystallisasjon, oppnås på teknisk overraskende enkel måte over 99% rene trans-forbindelser og også de rene cis-forbindelser, som utførelseseksemplene viser.

Moderlutene kan etter frigjøring av basene underkastes en

fornyet fraksjonert destillasjon.

Det skal videre henvises til at cis-forbindelsen i sine blandinger eller etter utskillelse av trans-forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan overføres i trans-forbindelsen ved en palladium- eller nikkel-katalysert isomerisering.

Adskillelsén og fremstillingen av de rene trans-forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir som ytterligere viktig fordel den forutsetning, at de eksisterende konfigurasjonsisomerene, på grunn av de tilstedeværende chiralitets-sentrene, kan adskilles i de optiske antipodene.

Overraskende er de rene trans-forbindeJLsene nesten uteluk-kende bærere av den gode antimykotiske virkning. Sammenliknet med den forhåndenværende cis-forbindelse og på grunnlag av hem-mevirkningen overfor mikroorganismer, er trans-forbindelsene 1), 2) og 3) 10 ganger og mer så sterkt virksomme. Det betyr eksempelvis at ved omtrent like toksisitetsverdier, har de en vesentlig forbedret terapeutisk bredde.

Det kan derfor også oppnås et antimykotisk middel for lokal og systemisk anvendelse, som har et innhold av en ren trans-forbindelse eller deres fysiologisk forlikelige syread-dis jonssalter som virkestoff ved siden av vanlige bærer- og fortynningsmidler som kan anvendes ved bekjempelse av dermatomykoser.

For saltdannelse med en i og for seg vanlig fysiologisk forlikelig syre kommer organiske eller uorganiske syrer, som for eksempel salpetersyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, ravsyre, vinsyre, sitron-syre, benzosyre, salisylsyre eller nikotinsyre i betraktning. De nevnte uorganiske syrer, særlig saltsyre, foretrekkes imidlertid.

De rene trans-forbindelser og deres salter som skal anvendes, oppviser sterke antimykotiske virkninger. De besitter et bredt antimykotisk virkningsspektrum, særlig mot dermatofy-ter, for eksempel epidermofyton-arter, som Epidermophyton floccosum, trichophyton-arter, som Trichophyton mentagrophytes, microsphoronarter, som Microsphoron ferugineum. Oppregningen av disse mikro-organismer skal ikke utgjøre noen begrensning av de mikroorganismer som kan bekjempes, men bare tjene som forklaring.

Virkningen overfor mikroorganismer kan påvises ifølge me-toder som eksempelvis er beskrevet i P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer-Verlag Berlin, 1957.

Eksempelvis ble det undersøkt hvilke minimale hemmekonsen-trasjoner (MHK-verdier) som kunne oppnås i agarfortynningstes-ten overfor patogene sopper.

I den følgende tabell 1 er resultatene sammenfattet:

Fra tabell 1 fremgår at trans-forbindelsene virker vesentlig sterkere enn cis-forbindelsene og dermed i praksis er bærere av virksomheten. Enn videre vises dét at trans-forbindelsene oppviser tydelig lavere MHK-verdier overfor de kjente antimykotiske midlene "Clotrimazol", "Miconazol" og særlig overfor. "Tolnaftat", en av de til nå mest anvendte midler ved dermatomykoser.

LD,. Q-verdi en, bestemt ved tilsetning til mus pr. os, oppgår for 1)-trans til 305 mg/kg, for 2)-trans som hydroklorid til 335 mgAg og for 3)-trans til 2250 mgAg- Fra disse LD^^-verdier følger at det oppnås en tilstrekkelig terapeutisk bredde for lokal og systemisk anvendelse etter oral tilførsel.

Tilsvarende dette kommer som indikasjonsområde hos mennes-ker og dyr dermatomykoser i betraktning, særlig forårsaket av arter av slektene epidermophyton, microsporum og trichophyton.

Det kan også fremstilles midler eller preparater for oral og lokal anvendelse ved sammenblanding på vanlig måte med vanlige bærerstoffer eller fortynningsmidler og de vanligvis anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer med en for indre eller ytre anvendelse egnet dosering.

Som regel har det både i human- som også i veterinær-medi-sinen vist seg som fordelaktig å anvende virkestoffet eller -stoffene utvortes i mengder pa ca. 0,07 til 0,1 g/. cm 2kropps-overflate, eventuelt i form av flere enkeltdoseringer. Det kan imidlertid også avvikes fra de nevnte doseringer, og da i av-hengighet av arten og alvoret av sykdommen. Fastleggelsen av den aktuelle nødvendige dosering og dens hyppighet kan varieres av den behandlende lege på basis av hans erfaring.

Som regel gis enkeltdosene 1 til 2 ganger pr. dag. Ved utvortes, lokal anvendelse inneholder preparatene 0,5 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 vekt% virkestoff. Ved oral dosering kommer enkeltdoseringer i mengder på 50 til 1000 mg, fortrinnsvis 500 til 800 mg i betraktning, hvilke eksempelvis gis 1 til 2 ganger pr. dag.

Preparater for oral applisering er eksempelvis tabletter, filmtabletter, drasjeer, kapsler, piller, pulvere eller suspensjoner.

Tilsvarende tabletter kan eksempelvis oppnås ved blanding med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som stivelse eller gelatin, glidemidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for oppnåelse av depoteffekt som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetat-ftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan bestå av flere sjikt.

Tilsvarende kan det fremstilles drasjeer ved overtrekking av analogt med tablettene fremstilte kjerner med midler som anvendes i drasje-overtrekk, eksempelvis kollidon eller sjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Derved kan drasje-omhyllingen også bestå av flere sjikt, hvorved de hjelpestoffer som er nevnt ovenfor i forbindelse med tablettene, kan anvendes.

Suspensjoner med de ifølge oppfinnelsen fremstilte aktiv-stoffer, kan i tillegg inneholde smaksforbedringsmidler, som for eksempel sakkarin, cyklamat eller sukker, såvel som eksempelvis aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt.. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer som natrium-karboksymetylcellulose, eller beskyttelsesstoffer som p-hydrok-sybenzoat. Kapsler som inneholder aktive stoffer kan eksempelvis fremstilles ved at aktiv-stoffet blandes med en inert bærer, som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkaps-ler.

For utvortes anvendelse kommer især pastaer, salver, geler, kremer, lotions', puddere, løsninger eller emulsjoner og spray i betraktning.

Salver, pastaer, kremer og geler kan ved siden av aktivstoffene inneholde de vanlige bærerstoffene, for eksempel dyr-isk og plantefett, vokser, paraffiner, stivelser, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.

Pudre og spray kan ved siden av aktivstoffet inneholde vanlige bærerstoffer, for eksempel melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Spray kan i tillegg inneholde vanlige drivmidler, for eksempel klorfluorhydrokarboner.

Løsninger og emulsjoner kan ved siden av aktivstoffene inneholde vanlige bærerstoffer, som løsningsmidler, løsnings- formidlere og emulgatorer, for eksempel vann, etylalkohol, iso-propylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzyl-benzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maiskimolje, oli-venolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffene.

EKSEMPLER

1. cis- og trans-3-(4-tert.-Butyl-cykloheksyl-1)-2-metyl-l-(3'-metyl-l-piperidino)-propan.

a) Syntese av det aromatiske amin:

I en 2 liters trehalskolbe anbringes 306 g 3-(p-tert.-butyl-fenyl)-2-metyl-propanal, og 72> 5 g 98%-ig maursyre til-dryppes. Deretter tilføres i løpet av tre timer 149 g 3-metyl-piperidin dråpevis. Temperaturen stiger derved fra 25 til over 50°C. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen ytterligere i 24 timer under tilbakeløp, hvorved det opptrer CG^-utvikling.

Etter avsluttet omsetning destilleres fraksjonert under minsket trykk. Etter et forløp på 47 g, som går over opp til en temperatur på 130°C ved> 0,2 torr, destillerer 3-(p-tert.-butyl-fenyl)-2-metyl-l-(3<1->metyl-1'-piperidino)-propan mellom 130 og 133°C ved et trykk på 0,2 torr. Det oppnås 355 g som tilsvarer et utbytte, beregnet på anvendt aldehyd, på 82,4%.

b) Hydrering til cykloheksanderivatet:

I en 3 liters rulleautoklav hydreres 309 g 3-(p-tert.-butyl-f enyl)-2-metyl-l-(3 ' metylr-1'-piperidino)-propan i 1000 ml dioksan ved hjelp av 0,5 g Ru20^-hydrat. Ved et hydrogentrykk på 100 bar og en temperatur på 120°C opptas etter 3 tim-ers forløp ikke mer hydrogen. Deretter fastslås ved 140°C og 120 bar I^-trykk i løpet av 12 timer et trykkfall på 35 bar og etter nyinnstilling av hydrogentrykket på 160 bar registreres det et trykkfall på 10 ved én temperatur på 160°C i løpet av 10 timer. Ved videre heving av hydrogentrykket til 160 bar og temperaturen til 180°C inntrer ikke noe ytterligere hydrogen-opptak.

c) Fraksjonert destillasjon:

Reaksjonsblandingen, -1310 g, destilleres fraksjonert over

en silbunn-kolonne med 10 silbunner ved et trykk på 10 torr.

Etter avdestillering av dioksanet oppnås ved et tilbakeløps-forhold på 1:5 følgende fraksjoner: 1. til 185°C 27 g inneholdende 85% cis- og 10% trans-forbindelse (resten på 5% er forløp) 2. ved 185°C 114 g inneholdende 75% cis- og 25% trans-forbindelse 3. til 186°C 60 g inneholdende 40% cis- og 60% trans-forbindelse 4. til 187°C 55 g inneholdende 30% cis- og 70% trans-forbindelse

Destillasjonsresten på 40 g underkastes en kortveisdestil-lasjon ved 10 torr og 197°C. Det oppnås 38 g med sammensetnin-gen 92% trans og bare 8% cis. Det blir tilbake 2 g destillasjonsrest.

Cis-trans-forholdet blir bestemt ved gasskromatografi. 504 g ifølge den ovenfor beskrevne metode fremstilte 3-(4'-tert.-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(3<1->metyl-1'-piperidino) -propan, som inneholder 54% cis- og 46% trans-cykloheksanderivat (ialt 42 5 g) fraksjoneres på en kolonne med 20 silbunner. Det innstilles et tilbakeløpsforhold på 1:3.

Opp til en overgangstemperatur på 192°C går det over 70 g forløp. Deretter oppnås følgende fraksjoner: 1. til 197°C/28T13 g inneholdende: 85% cis og 3% trans

(Rest på 12% er forløp)

2. til 198°C/2 6T 52 g inneholdende: 93% cis og 7% trans

3. til 197°C/25T87 g inneholdende: 90% cis og 10% trans 4. til 192°C/22T82 g inneholdende: 85% cis og 15% trans 5. til 196°C/22T81 g inneholdende: 80% cis og 20% trans 6. til 202°C/28T87 g inneholdende: 30% cis og 70% trans 7. til 196°C/22T73 g inneholdende: 97% trans og 3% cis Destillasjonsresten på 27 g underkastes en kortveisdestil-lasjon. Det oppnås 24 g med et innhold av trans-forbindelse på over 98%.

d) Fremstilling av HBr-saltet av den rene cis-form:

Den videre rensing av start- og/eller ende-fraksjonene til

den rene cis-form foretas ved omkrystillasjon av hydrobromidet i eddiksyre/vann og i tilfelle av trans-forbindelse ved hjelp av hydrogenklorid i metanol:

25 g av den ovenfor oppnådde første fraksjon tilsettes

20 g vandig, 48%-ig bromhydrogensyre. Deretter tilsettes 50 g eddiksyre og det totale krystallisat bringes i oppløsning ved oppvarming. Ved avkjøling krystalliserer hydrobromidet ut i cis-form. NMR-analyse bekrefter forekomst av den rene cis-form.'Det oppnås 28 g med et smeltepunkt på 210°C.

C ber.: 64,15% funnet: 64,5%; H ber.: 10,77%,

funnet: 10,3%

N ber.: 3,74% funnet: 3,60%; Br ber.: 20,34%,

funnet: 20,6%

e) Fremstilling av HCl-saltet til den rene trans-form:

35 g av den ovenfor oppnådde fraksjon 5 i metanol tilsettes 60 g hydrogenklorid. Ved avkjøling utkrystalliserer 28 g hydroklorid med et smeltepunkt på 168°C. NMR-analyse bekrefter forekomst av trans-formen. 2. cis- og trans-3-(4'-tert-butyl-cykloheksyl-1')-2-metyl-l-(3<1>,5'-dimetyl-1--piperidino)-propan.

a) 361 g 3- (p-tert.-butylfenyl)-2-metyl-propanal omsettes som beskrevet under eksempel 1, med 200 g 3,5-dimetyl-piperidin

og 86 g 98%-ig maursyre. Rensing av aminet oppnås ved fraksjonert destillasjon ved et trykk på 0,2 Torr over en 10-bunns kolonne. Ved 136 °C går 406 g rent amin over.

b) Hydrering til cykloheksanforbindelsen:

I en rysteautoklav med et reaksjonsvolum på 250 ml tilsettes 80 g dioksan til 70 g 3-(p-tert.-butylfenyl)-2-metyl-l-(3 ' , 5 1 -dimetyl-1' -piperidino) -propan. , Som liydrogeneringskatalysa-tor tilsettes 0,5 g ruteniumoksydhydrat. Ved 100 bar hydrogen og 120°C etterpresse i løpet av 37 timer 358 bar.

Den fraksjonerte destillasjon av reaksjonsuttrekket (139 g) gir 64 g av cykloheksanderivatet, som destillerer over mellom 136 til 146°C ved et trykk på 3 Torr. Gasskromatografisk analyse viser at det handler om en isomer-blanding av både cis-

og trans-formen av cykloheksanderivatet.

c) Fraksjonert destillasjon:

562 g av det aromatiske amin, som hydreres i 1000 g dioksan ved hjelp av RU2O.J • hydrat ved 140 bar hydrogentrykk og ved 120°C, skilles ved fraksjonering over en kolonne med 10 silbunner ved et tilbakeløpsforhold på 1:5, som beskrevet under eksempel 1.

Det over 90%-ige cis-cykloheksanderivatet går over ved et trykk på 0,1 Torr mellom 124-125°C Det til over 90% anrikede trans-cykloheksanderivatet går over mellom 129-131°C.

En gjentagelse av den fraksjonerte destillasjon over en 80 cm lang kolonne utstyrt med sølvtrådnettsnurringer ved et trykk på 12-13 Torr muliggjør gjenvinning av 154 g av til over 90% anriket cis-forbindelse. Et mellomløp på 136 g besto av en blanding av 1:1 cis-trans-cykloheksanderivat. Av trans-anriket cykloheksanderivat (anrikning til over 90%) utvinnes 98 g.

Mellomløpet underkastes ny fraksjonering. En restdannelse opptrådte bare i meget lite omfang. Ved den fraksjonerte destillasjon av cis-trans-isomerblandingen dannes av 390 g bare 2 g høyerekokende andeler. Ved et trykk på 12 Torr går cis-derivatet over mellom 193 til 195°C og det anrikede trans-produktet mellom 199-200°C. d) Krystallisasjon av den rene cis-forbindelse over HC1-saltet: 20 g av det over 90% anrikede cis-produktet opptas i 25 g metanolisk hydrogenklorid-løsning, hvorved løsningen oppvarmes nesten til koking. Ved avkjøling utkrystalliserer 12 g hydroklorid. Smeltepunktet til det omkrystalliserte cis-cykloheksanderivatet ligger ved 240°C. En prøve av saltet, som spal-tes med KOH, viste ved gasskromatografisk analyse at det handler om trans-fri cis-forbindelse. e) Krystallisasjon av den rene trans-forbindelse over HCl-saltet: 20 g av den-til over 90% anrikede trans-forbindelse opptas i 30 g etanolisk hydrogenklorid-løsning. Ved avkjøling krystalliserer hydrokloridet av den rene trans-forbindelse med smp. 202°C. Det oppnås 13 g. Den frie base, som oppnås ved å spalte en saltprøve, viser ved gass-kromatologisk undersøkelse at det dreier seg om cis-—fri trans-forbindelse. NMR-analyser bekrefter de allerede med GC-analyse oppnådde utsagn. 3. cis- og trans-3-(4<1->tert.-Butyl-cykloheksyl-1<1>)-2-metyl-1-(2<1>,6'-cis-dimetyl-morfolyl)-propan.

a) Fremstillingen av 3-(p-tert.-butylfenyl)-2-metyl-l-(2',6<1->cis-dimetyl-morfolyl)-propan foregår ifølge den under

eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte ved omsetning av 3- (p-tert-butylfenyl)-2-metyl-propahal med 2,6-cis-dimetyl-morfolin og maursyre. Rensingen av det aromatiske aminet foregår ved des-

tillasjon. Aminet går over ved 3,0 Torr mellom 170-175°C.

b) Hydrogenering til cykloheksanforbindelsen:

720 g av det ovenfor beskrevne morfolinderivatet tilsettes

500 g dioksan. Som hydrogeneringskatalysator tilsettes 0,5 g ruteniumoksydhydrat. Hydrogeneringen gjennomføres ved en temperatur på 140°C og et hydrogentrykk på 120 bar. I løpet av 24 timer blir det i den 2,6 liters rulleautoklaven etterpresset ialt 130 bar hydrogen ved den gjennomførte hydrogeneringen.

c) Fraksjonert destillasjon:

623 g av den oppnådde cis-trans-isomerblanding, som består av 60% cis- og 40% trans-forbindelse, fraksjoneres i en 80 cm kolonne fylt med sølvtrådnett-snurringer ved et trykk på 3,0 Torr. Som tilbakeløpsforhold innstilles 1:5. Cis-forbindelsen går over mellom 144 og 145°C ved 3,0 Torr. Anrikningen av cis- ■ forbindelsen i de tre første fraksjoner på ca. 70 g oppgår til over 90%. De siste tre fraksjonene inneholder den anrikede trans-forbindelse. 71 g, 54 g og 38 g. Trans-andelen ligger over 85%. d) Krystallisasjon av de rene cis- og trans-HCl-salter: Ifølge den under eksempel 1 og 2 beskrevne metode kan det

rene hydrokloridet av cis-forbindelsen oppnås med etanolisk hydrogenkloridløsning. Smp. 161°C.

Den rene trans-forbindelse danner et hydroklorid med et

smeltepunkt på 199°C.

Gasskromatografisk analyse av de frie baser av begge sal-tene som oppnås ved omsetning med KOH, bekrefter basenes ren-het. Det forhåndsrensede cis-cykloheksanderivat inneholder mindre enn 0,5% trans-produkt; transproduktet inneholder mindre enn 1% cis-forbindelse. NMR-analyse bekrefter funnene i GC-analysen.

Eksempler på farmasøytiske preparater:

1. Eksempel på tabletter .

Aktivstoffet fuktes med polyvinylpyrrolidon i 10%-ig, vandig løsning, drives gjennom en sikt med indre maskevidde på 1,0 mm og tørkes ved 50°C. Dette granulat blandes med polyetylenglykol (middel-molekylvekt 4000), hydroksypropylmetylcellulose,

talkum og magnesium-stearat og presses til tabletter på 280 g.

2. Eksempel på drasjeer

Blandingen av aktivstoffsubstansen og laktose og maisstiv-• else granuleres med en 8%-ig, vandig løsning av polyvinylpyrrolidon gjennom en 1,5 mm sikt, tørkes ved 50°C og rives ennå en gang gjennom en 1,0 mm sikt. Det således oppnådde granulat blandes med magnesiumstearat og presses til drasje-kjerner. De oppnådde drasje-kjerner overtrekkes på vanlig måte med en om-hylling som i det vesentlige består av sukker og talkum.

3. Eksempel på krem med 2% aktivstoff

Det finpulveriserte aktivstoffet suspenderes i propylen-glykolen og suspensjonen innrøres i den til 65°C oppvarmede smelte av glycerolmonostearat, cetylalkohol, polyetylenglykol-400-stearat og polyetylenglykol-sorbitanmonostearat. I denne blanding emulgeres den 70°C varme løsning av p-hydroksybenzo-syre-metylester i vann. Etter avkjøling homogeniseres kremen i en kolloidmølle og fylles på tuber.

4. Eksempel på pudder med 2% aktivstoff

Aktivstoffet mikroniseres i en luftstrålemølle og blandes

homogent med de andre bestanddeler.

Blandingen føres gjennom sikt nr. 7 og fylles på polyetyl-enbeholdere med strøinnsats.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av rene trans-3-(4 <1-> tert-butyl-cykloheksyl-1 <1> )-2-metyl-l-(3'-metyl-piperidino, 31,51 - dimetyl-piperidino og 2',6'-cis-dimetylmorfolino)-propaner fra de ved hydrogenering av den tilsvarende 1,4-disubstituerte fenylforbindelse oppnådde cis-trans-blandinger, karakterisert ved at isomerblandingen etter avdestillering av det ved hydrogeneringen anvendte løsningsmiddel anrikes ved en fraksjonert•destillasjon ved et trykk ved kolonnetoppen på fra 0,05 til 50 torr i en 10- til 100-bunners kolonne under et tilbakeløpsforhold på 1:1 til 1:100 ved de temperaturer som innstiller seg ved destillasjonen, til en trans-andel på over 85% og den rene trans-isomeren utkrystalliseres etter omdannelse til et syreaddisjonssalt av en halogénhydrogensyre ved krystallisasjon i et organisk løsningsmiddel.