NO801024L - Nye flavonderivater, fremstilling og preparater av disse - Google Patents
Nye flavonderivater, fremstilling og preparater av disseInfo
- Publication number
- NO801024L NO801024L NO801024A NO801024A NO801024L NO 801024 L NO801024 L NO 801024L NO 801024 A NO801024 A NO 801024A NO 801024 A NO801024 A NO 801024A NO 801024 L NO801024 L NO 801024L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- lower alkoxy
- dihydroxy
- alkoxy
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- -1 nicotinoyloxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003051 glycosyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- DGIHNQMHJUSGBB-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidobenzoyl) 4-acetamidobenzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DGIHNQMHJUSGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- AMZYHFOAWQBRRS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxychromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(O)=C2C(=O)C(OCC)=C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 AMZYHFOAWQBRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 claims 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 claims 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- KQFUXLQBMQGNRT-UHFFFAOYSA-N pachypodol Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(OC)=C1 KQFUXLQBMQGNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N pachypodol Natural products COc1cc(ccc1O)C2=C(C)C(=O)c3c(O)cc(C)cc3O2 UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 4
- BJBUTJQYZDYRMJ-UHFFFAOYSA-N Kaempferol 3,7-dimethyl ether Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 BJBUTJQYZDYRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709677 Coxsackievirus B1 Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YGMHIBLUWGDWKP-UHFFFAOYSA-N (4-methoxybenzoyl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YGMHIBLUWGDWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKFVMFXMOKRKHI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-5,7-dihydroxy-3-methoxychromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=C(N)C=C1 RKFVMFXMOKRKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSQWAMGRHJQANC-UHFFFAOYSA-N 3,4',7-Trimethylkaempferol Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(O)C=C(OC)C=C2O1 WSQWAMGRHJQANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- AUHSZRKTVWRTAA-UHFFFAOYSA-N [4-(5-ethoxycarbonyloxy-3,7-dimethoxy-4-oxochromen-2-yl)-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(OC(=O)OCC)C=C(OC)C=C2O1 AUHSZRKTVWRTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMNWVSMCCHOWRN-UHFFFAOYSA-N [4-(5-hydroxy-3,7-dimethoxy-4-oxochromen-2-yl)-2-methoxyphenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC)=C1 JMNWVSMCCHOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHYCXRVUXQZCQX-UHFFFAOYSA-N [4-[3,7-dimethoxy-5-(2-methylpropanoyloxy)-4-oxochromen-2-yl]-2-methoxyphenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC(=O)C(C)C)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC)=C1 OHYCXRVUXQZCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LOQXTRPEVWKWKG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4-phenylmethoxybenzoyl) 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC(=O)C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)OC)C(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LOQXTRPEVWKWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZSKPRSCIVQDZDS-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-phenylmethoxybenzoyl) 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC(=O)C=2C=C(OC)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZSKPRSCIVQDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWOIFCXBMZSBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl) 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MCWOIFCXBMZSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVRJYYXGYCCLY-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxybenzoyl) 4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)OC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KVVRJYYXGYCCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQLQPOIEQFQTN-ZOWNYOTGSA-N (4s)-4-amino-5-[4-(5-hydroxy-3,7-dimethoxy-4-oxochromen-2-yl)-2-methoxyphenoxy]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(OC)=C1 SGQLQPOIEQFQTN-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- MKLYGUJAWHZWFN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-2-propan-2-yloxyethanone Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(=O)COC(C)C)C(O)=C1 MKLYGUJAWHZWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELSSIOJNMJDSF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-[4-(5-hydroxy-3,7-dimethoxy-4-oxochromen-2-yl)-2-methoxyphenoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O)C(OC)=C1 OELSSIOJNMJDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDKKYLUKGODNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-3,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(N)C=C1 FLDKKYLUKGODNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCRYSMUMBNTCK-UHFFFAOYSA-N 3',5-dihydroxy-3,4',7-trimethoxyflavone Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(O)=C1 KPCRYSMUMBNTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCJVIFSIXKSAH-UHFFFAOYSA-N 3,4'-dimethylkaempferol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 RJCJVIFSIXKSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYYOHQNXPDGGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC=1C(=O)C=2C(OC)=CC=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 MLYYOHQNXPDGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUBTGBVCGLQRT-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-3,7-dimethoxy-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(OC)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 ROUBTGBVCGLQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002077 Coxsackievirus Infections Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- SVWWOYQFWYYDLH-UHFFFAOYSA-N Ermanin Natural products COC1C(Oc2cc(O)cc(O)c2C1=O)c3ccc(OC)cc3 SVWWOYQFWYYDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- CHHHDBIYMPJYLB-UHFFFAOYSA-N [4-(3,7-dimethoxy-4-oxo-5-propanoyloxychromen-2-yl)-2-methoxyphenyl] propanoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)CC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(OC(=O)CC)C=C(OC)C=C2O1 CHHHDBIYMPJYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLNIZIIWNRCNN-JTQLQIEISA-N [4-(5-hydroxy-3,7-dimethoxy-4-oxochromen-2-yl)-2-methoxyphenyl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC(=O)[C@H](C)N)C(OC)=C1 KKLNIZIIWNRCNN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JBWVEEJCIGBJQO-UHFFFAOYSA-N [4-(5-hydroxy-3,7-dimethoxy-4-oxochromen-2-yl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC)=C1 JBWVEEJCIGBJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJKWETXANBZPF-UHFFFAOYSA-N [4-[3,7-dimethoxy-4-oxo-5-(pyridine-3-carbonyloxy)chromen-2-yl]-2-methoxyphenyl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound O1C(C=2C=C(OC)C(OC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C(OC)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC(=O)C1=CC=CN=C1 IUJKWETXANBZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZLASJWLZBYSLDG-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methoxybenzoate Chemical compound [K+].COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZLASJWLZBYSLDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IIXVGSLUOUGCNU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [Na+].C1=C(C([O-])=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IIXVGSLUOUGCNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGRZCYWSKAPOSR-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OGRZCYWSKAPOSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCTHGBUDZUJILN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-acetamidobenzoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCTHGBUDZUJILN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AETSDHMVQHOYPB-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 AETSDHMVQHOYPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOUZNSRCJPRTHA-UHFFFAOYSA-M sodium;4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WOUZNSRCJPRTHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-alkoksy-flavonderiva-ter, én fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske preparater med antiviral aktivitet på basis av 3-alkoksyflavonderivater .
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt antiviralé midler, som som virksom substans inneholder et 3-alkoksyflavohderivat med den generelle formel
hvori R"'" er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller nikotinoyloksy, R 2er hydroksy eller laverealkoksy,
3
R er hydrogen eller laverealkoksy,
4
R hydrogen, hydroksy eller laverealkoksy, R 5hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, aminoacyloksy, glykosyloksy, en hydroksysubstituert dikårboksylsyrerest, amino, nikotinoyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, og
R er laverealkoksy.
Foreliggende oppfinnelse vedrører likeledes nye forbindelser med den generelle formel hvor R"^ er hydroksy, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller nikotinoyloksy,
20
R er hydroksy eller laverealkoksy,
40
R er hydrogen eller laverealkoksy,
50
R er hydroksy, laverealkanoyloksy, aminoacyloksy, glykosyloksy, en hydroksy-substituert dikarboksylsyrerest, amino, nikotinoyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, og
6
R 0 laverealkoksy,
. med den begrensning, at R"^ ikke er acetoksy når R"^ er acetoksy, og at R ikke er metoksy, når er hydroksy,
* såvel som en fremgangsmåte for deres fremstilling.;En laverealkoksygruppe inneholder 1-4 C-atomer, idet metoksy og etoksy er foretrukket. En laverealkanoyloksygruppe inneholder 2-7 C-atomer som f.eks. acetoksy, propionyloksy, butyryl-oksy, isobutyryloksy eller pivaloyloksy. ;En laverealkoksykarbonyloksygruppe inneholder inntil 7 G-atomer, idet etoksykarbonyloksy er foretrukket. En aminoacylgruppe kan avledes fra en alifatisk aminosyre. Foretrukne aminoacyl-oksyrester er L-lysyloksy, L-alanyloksy, L-glutaminyloksy og a-glutamyloksy. En glykosyloksygruppe kan avledes fra et monosakkarid, idet glykosyloksy, mannosyloksy og galaktosyloksy er. spesielt foretrukket. Eksempler på hydroksy-substituerte dikarboksylsyreréster er rester av 1-hydroksy-l,2-etandikar-boksylsyre og 1,2-dihydroksy-l,2-etandikarboksylsyre. ;Representative eksempler på forbindelser med formel I. er: A. Nye forbindelser ;4<1->acetoksy-5-hydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon, ;v 5-hydroksy-4'-(L-lysyloksy)-3,31,7-trimetoksyflavon, 4 1 - ((3-D-glukopyranosyloksy) -5-hydroksy-3 , 3 ' , 7-trimetoksyf lavon, 4'-(L-alanyloksy)-5-hydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon, 4 ' - (L-glutaminyloksy ) -5-hydroksy-3 , 3 ' , 7^-trimetoksyf lavon, ;4<1->(1-a-glutamyloksy)-5-hydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon, 4'-(3-karboksy-2,3-dihydroksypropionyloksy)-5-hydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon, 4'-amino-5,7-dihydroksy-3-metoksyflavon, .4 1-amino-5-hydroksy-3 , 7-dimetoksyf lavon, ;3,3',7-trimetoksy-4<1>,5-bis-(nikotinoyloksy)-flavon, 4',5-bis-(etoksykarbonyloksy)-3,3',7-trimetoksyflavon, 5-hydro'ksy-3., 3 ' , 7-trimetoksy-4 1 - (pivaloyloksy) -f lavon, 5-(isobutyryloksy)-3,3',7-trimetoksy-4'-(pivaloyloksy)flavon, 3,3 *,7-trimetoksy-41,5-bis-(propionyloksy)-flavon,. 3-etoksy-4<1>,5-dihydroksy-3',7-dimetoksyflavon, 4 ', 5-dihydroksy-3-isopropoksy-3', 7-dimetoksyf lavon .
B. Kjente forbindelser
4', 5-dihydroksy-3 , 3', 7-trimetoksyf lavon , .._' 4<1->hydroksy-3,3<1>,5,7-tetrametoksyflavon,
5,7-dihydroksy-3,4'-dimetoksyflavon,
3',5-dihydroksy-3,4',7-trimetoksyflavon,
4',5-dihydroksy-3,7-dimetoksyflavon,
5-hydroksy-3,4<1>,7-trimetoksyflavon, 4',5-dihydroksy-2<1>,3,7-trimetoksyflavon,
4',5-diacetoksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon.
Ifølge fremgangsmåten etter oppfinnelsen kan de nye 3-alkoksy-flavonderivarer med formel II fremstilles ved at man
(a) omsetter hydroksygruppen i 4'-stilling eller hydroksy-gruppene i 1- og 4'-stillingen i en forbindelse med den generelle formel
21
hvor R er laverealkoksy,
- 41
R er hydrogen eller laverealkoksy og R er laverealkoksy,
medet reaksjonsdyktig derivat av en lavere alkankarboksylsyre,
en alifatisk aminosyre, en hydroksy-substituert dikarboksyl-syre eller nikotinsyren, eller (b) glykosylerer hydroksygruppen i .41-stillingen i en forbindelse med formel III med et reaksjonsdyktig derivat av et monosakkarid, eller (c) behandler et 2<1>,4<1>,6'-trihydroksy-2-alkoksyåcetofenon med et bis-(4-acetamidobenzosyre)-anhydrid og et alkalimetallsalt av 4-acetamidobenzosyre og omsetter den erholdte forbindelse med et alkalimétalihydroksyd til et 4<1->amino-5,7-dihydroksy-3-alkok-syflavon og hvis ønsket, overfører ved ytterligere omsetning med ét diazoalkan i den tilsvarende 7-alkoksyforbindelse.
Acyleringen ifølge'fremgangsmåtevariant (a), glykosyleringen ifølge fremgangsmåtevariant . (b), såvel som omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant (c) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte og illustreres av de senere følgende eksempler.
3-alkoksyflavonderivatene med formel I og II ifølge oppfinnelsen oppviser antivirale aktiviteter, spesielt hemmer de replika-sjonen av menneskelige Rhino-vira og entero-vita, slik som ECHO-vira, Coxsackie-vira, polio-vira og liknende i menneskelige embryonale lungeceller eller HeLa-cellekulturer i doser på 0,05-10 /ag/ml.
Studiet av den antivirale aktivitet ga følgende resultater:
1) Hemning av den virale cytopatogene effekt.
En suspensjon av HeLa-celler (6 x 10 4) blandes med Rhino-vira HGP (3 x 10 3 kolonidannende enheter, PFU) eller Coxsackie-vira Bl (3 x 10 3PFU) og påføres en mikroprøveplate, som inneholder forbindelsene som skal prøves i en fortynningsrekke-følge. Cellene kultiveres derpå med Eagle's essentielle minimalmedium, som inneholder 2% kalveserum, 1% tryptosefosfatsuppe, 100 yag/ml streptomycin og 20 enheter/ml penicillin G.
Den virale cytopatogene effekt iakttas under mikroskopet, og
da etter en dags kultur ved 37°C for Coxsackie-virusinfeksjon og etter 2 dagers kultur ved 33°C for Rhino-virusinfeksjon.
De erholdte resultater er sammenfattet i tabell 1. Den antivirale aktivitet for de prøvete forbindelser angies som konsentra-sjonen som er nødvendig for å hemme den virale cytopatogene effekt med ca. 50% (IC^Q) i sammenligning med en kontrollkultur. Dessuten viser tabell 2 in vitro virkningsspektrene av 4 ' , 5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon (A) og 4',5-dihydroksy-3,7-dimetoksyflavon (B).
2) Hemning av den virale replikasjon
Effekten av 4',5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon prøves med hensyn til replikasjon av Rhino-vira HGP, IA og Coxsackie-vira Bl i HeLa celler. Monosjiktene for de omhandlete celler
5 4
(4 x 10 ) infiseres med hver virus (4 x 10 PFU) i 60 minutter. Deretter vaskes cellene med Eagle's essehtielle minimalmedium og kultiveres videré i nevnte medium, som inneholder 2% kalveserum, 1% tryptosefosfatsuppe, 100 jug/ml streptomycinsulfat, 20 enheter/ml penicillin G og 4',5-dihydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon i variable mengder. Totalmengden av de repliserte Rhino-vira henh. Coxsackie-vira i kulturene bestemmes to dager henh. én dag etter infeksjonen.
De herved erholdte resulater er gjengitt i figur 1, og viser at 4',5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon, i konsentrasjoner på 0,5 - 3 ^ig/ml, betraktelig reduserer den virale replikasjon. Ved disse konsentrasjoner tas ikke HeLa-celleveksten i betrakt-ning..
2. In vivo ahtiviral aktivitet
l) Anti-Coxsackie-virus-aktivitet
De i tabell 3 oppførte forbindelser ifølge oppfinnelsen.prøves med hensyn til deres antivirale aktivitet overfor.letale infeksjoner med.Coxsackie-virus Bl -i mus. De 15 g tunge ddy-mus infiseres intraperiotnealt med ca. den lo dobbelte mengde-LD^ av Coxsachie-vira Bl. De infiserte mus behandles deretter fire eller ni ganger, dvs. 2, 6, 18 og 30 timer eller 0, 2, 5, 18, 24,<42>,48,66 og 72 timer etter infeksjonen, intraperitonealt, in-travenøst eller oralt med prøvesubstansene. De mus som over-levde telles etter 21 dager.
De slik erholdte resultater er sammenfattet i tabell 3. Kon-trollmus, som behandles med fosfat-pufret koksaltoppløsning, eller vann, dødde 3 - 5 dager etter infeksjonen.
Den følgende tabell 4 viser den antivirale aktivitet for 4',5-diacetoksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon overfor infeksjoner med for-skjellige mengder av Coxsackie-vira Bl i mus. Forbindelsen, suspendert i en oppløsning av 0,5% karboksymetylcellulose, administreres oralt 0, 2, 5, 18, 24, 42, 48, 66 og 72 timer etter den letale infeksjon med Coxsackie-vira Bl (i.p.). De overlevende mus telles etter 21 dager.
2) Anti-influensa-virus-aktivitet .._4<1>,5-diacetoksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon prøves med hensyn til aktivitet overfor influensa-virus A2/Adachi på mus. De 12 g tunge ddy-mus infiseres intranasalt med ca. den 5—dobbelte mengde LD^Qinfluensa-virus. Musene ble behandlet intraperitonealt ni ganger med forbindelsen, og de overlevende telles etter 21 dager.. Som det fremgår av tabell 5 er den antivirale aktivitet for forbindelsen minst like så høy som den for amantadin, ét konvensjonelt anti-influensa-virus-middel. Utover dette tåles forbindelsene -ifølge oppfinnelsen godt og viser ingen som helst cytotoksisitet ved konsentrasjoner som er 10-100 ganger høyere enn konsentrasjonene som bevirker en aritiviral aktivitet. Ved oral administrering til mus bevirker forbindelsene ingen toksiske symptomer ved doser på 5 g/kg. Den følgende tabell 6 inneholder angivelser over den akutte toksisitet for mus. 1) De 15-20 g tunge ddy-mus administreres en engangs-dose av den tilsvarende forbindelse. De overlevende telles etter 21 dager..
2) Forbindelsene oppløses i dimetylsulfoksyd.
3) Forbindelsene suspenderes i en oppløsning av 0,5
% karboksymetylcellulose og behandles med ultra-lyd.
Som allerede nevnt foran kan forbindelsene med formlene I og II anvendes som medikamenter overfor virale sykdommer, som forårsakes av hino-vira, entero-vira, influensa-vira og lignenderog da som bestanddel i farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater inneholder minst en av de nevnte antiviralt virksomme forbindelser sammen med en fordragelig farmasøytisk bærer. Denne bærer kan være en for den enterale, perkutane eller parenterale administrering egnet organisk eller uorganisk bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabikum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vege-tabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner og lignende. Utover dette kan de farmasøytiske preparater inneholde ytterligere farmasøytisk verdifulle stoffer, som febersenkende midler, smertestillende midler, betennelseshemmende midler,antihistaminer, interferonstartere og lignende. De farmasøy-tiske preparater kan administreres oral, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, oppløsnin-ger, sirupper, suspensjoner, eliksirer og lignende. Admini-streringen kan imidlertid også skje parenteralt, f.eks. i form av sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner, eller lokalt i form av oppløsninger, suspensjoner, salver, puddere, aerosoler og lignende. De farmasøytiske preparater kan være steriliserte og/eller inneholde bestanddeler, som • konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emul-geringsmidler, salter for å variere det osmotiske trykk og puffersubstanser.
De farmasøytiske preparater kan administreres slik at konsen-trasjonen av det aktive virksomme stoff er større enn den nødvendige minimale hemningskonsentrasjon.
Behandlingsdosen er avhengig av administreringsmåten, av alder, vekt og pasienten tilstand, og spesielt av sykdommen som skal behandles. Typiske doseringer for voksne er f.eks. 100-1000 mg,
3til 6 ganger daglig oralt eller parenteralt, og 0,1 - 100 2
jag/cm ,3-6 ganger dag lokalt.
De følgende eksempler skal belyse, foreliggende oppfinnelse, dog uten å begrense denne.
EKSEMPEL 1
En blanding av 0,67 g 2',6'-dihydroksy-2,4,-dimetoksyaceto-fenon^.3,5 g bis- [ 4- (benzyloksy) - 3-metoksybenzosyre]-anhydrid og 1 g natrium 4-(benzyloksy)-3-metoksybenzoat oppvarmes'i 3 • timer under redusert trykk til 180-185°C. Etter avkjøling tilsetter man 12 ml av en 10%'ig alkoholisk kaliumhydroksyd-oppløsning, og oppvarmer blandingen under nitrogen i 30 minutter til tilbakeløp. Den avkjølte blanding tilsettes 20 ml IN saltsyre og rystes ut med 100 ml kloroform. Den organiske fase skilles fra og inndampes i vakuum. Resten kromatograffe-res på silikagel med kloroform. Etter omkrystallisasjon fra eddikester/heksan får man 0,86 g (60%) 4'-(Benzyloksy)-5-hydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon som gule krystaller med smeltepunkt 156-157°C...
En oppløsning av 0,86 g 4<1->(benzyloksy)-5-hydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon i 30 ml etanol hydrogeneres med 50 mg 5%'s palladium på karbon ved romtemperatur og normalt trykk. Etter 1 time filtreres av fra katalysatoren og inndampes i vakuum.. Resten omkrystalliseres fra eddikester/heksan. Man får 0,58
g (90%) 4',5-dihydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon som gule krystaller med smeltepunkt 171-173°C.
EKSEMPEL 2
Fra 2<1->hydroksy-2,4<1>,6<1->trimetoksyaoetofenon får man i analogi til eksempel i 4'-hydroksy-3,3<1>,5,7-tetrametoksyfla-von med smeltepunkt 221-223°C " (utbytte 24%).
EKSEMPEL 3
Fra 2',41,6-trihydroksy-2-metoksyacetofenon, bis-(4-met.oksy-benzosyre)-anhydrid og natrium-4-metoksybenzoat får man i analogi, til eksempel 1 5,7-dihydroksy-3,4<1->dimetoksyflavon med smeltepunkt 238-239°C (utbytte 40%).
EKSEMPEL 4
I analogi til eksempel 1 får man fra bis-[3-(benzyloksy)-4-metoksybenzosyre]-anhydrid og natrium-3(benzyloksy)-4-met-oksybenzoat 3',5-dihydroksy-3,4',7-trimetoksyflavon
med smeltepunkt 171°C (33 % utbytte).
EKSEMPEL 5
I analogi til eksempel 1 får man fra bis-(4-benzyloksy-benzo-syre)-anhydrid og natrium-4-benzyloksy-benzoat 3 3% utbytte av 4.',5-. dihydroksy-3,7-dimetoksyflavon med smeltepunkt 252-253°C.
EKSEMPEL 6
I analogi til eksempel 1 får man fra bis-(4-metoksybenzosyre)-anhydrid og kalium-4-metoksybenzoat 5-hydroksy-3,4',7-trimetoksyflavon med smeltepunkt 143-145°C, (37% utbytte)'.
EKSEMPEL 7
1 analogi til eksempel 1 får man fra bis-[4-(benzyloksy)- 2-metoksybenzosyre]-anhydrid og natrium-4-(benzyloksy)-2-met-oksybenzoat 4<1>,5-dihydroksy-2',3,7-trimetoksyflavon med smeltepunkt 191-192°CT (50 % utbytte).
EKSEMPEL 8
'En blanding av 250 mg 415-dihydroksy-3,31,7-trimetoksyflavo^ 60 mg natriumacetat og 70 mg eddiksyreanhydrid oppvarmes i
2 timer til 100°C. Etter inndampning av reaksjonsblandingen
ekstraheres resten med 30 ml kloroform. Oppløsningsmidlet fjernes, og resten omkrystalliseres flere ganger fra metanol. Ved dette får man 250 mg ((90%) 4'-acetoksy-5-hydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon som gule krystaller med smeltepunkt 168-169°C.
EKSEMPEL 9
En oppløsning av 460 mg 4'5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon og 600 mg N,N'-di-(benzyloksykarbonyl)-L-lysin i 5 ml pyridin avkjøles til -10 - -5°C. I løpet av et tidsrom på 5 minutter tilsetter man under røring 0,21 ml tionylklorid og lar dette henstå i 3 dager ved -5°C. Deretter tilsetter man 30 ml vann og ekstraherer blandingen med 50 ml kloroform.
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med kloroform. Ved dette får man 920 mg N,N<1->di-(benzyloksykarbonyl) -L-lysylesteren av 4 1 5-dihydroksy-3 , 3 '., 7-trimetoksyflavon. 9 2.0 mg av denne ester oppløses i 3 ml eddiksyre som inneholder 2 5% hydrogenbromid. Etter 4 5 minutter ved romtemperatur lyofiliseres blandingen og gir 780 mg 5-hydroksy-4'-(L-lysyloksy)-3,37-trimetoksyflavon som et svakt gult.pulver med smeltepunkt 164°C (spaltning).
EKSEMPEL 10
En iskjølt oppløsning av 250 mg 4<1>,5-dihydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon i 10 ml aceton tilsettes vekselvis en oppløsning av 400 mg 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosylbromid i 10 ml aceton og 5 ml 0,8 %'s vandig natronlut under omrøring
i løpet av et tidsrom på. 30 minutter. Etter 3 timer ved. romtemperatur tilsetter man 20 ml 0,2 %'ig natronlut og rører
i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, be oppståtte krystaller filtréres fra og omkrystalliseres'fra etanol. Ved dette' får man 390 mg (80%) 4 1 - (13-D-glukopyranosyloksy)-5-hydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon som svakt gule nåler med smeltepunkt 203-204°C.
EKSEMPEL 11 En oppløsning av 500 mg 4',5-dihydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon og 360 mg N-(benzyloksykarbonyl)-L-alanin i 5- ml pyridin avkjøles til -10 - -5°C. I løpet av 15 minutter tilsetter man under røring 0,38 g tionylklorid og lar reaksjonsblanding stå i 3 timer ved -5°C. Etter tilsetning av 30 ml vann ekstraheres blandingen med 50 ml kloroform. Den organiske fase tørkes, over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses på silikagel under eluerihg med kloroform. Ved dette får man 640 mg av N-(benzyloksykarbonyl)-L-alanylesteren av 4<1>5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon. 6 40 mg av denne ester oppløses i 3 ml eddiksyre, som inneholder 25 % hydrogenbromid. Oppløsningen får henstå i 45 minutter
ved romtemperatur og lyofiliseres deretter. Det slik erholdte gule pulver vaskes tre'ganger, hver gang med 10 ml metylenklorid. Det uoppløselige materiale tørkes i vakuum over fos-forpentaoksyd og tilsettes 370 mg (64%) 4(L-alanyloksy)-5-hydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon-hydrobromid med smeltepunkt 201-203°C.
EKSEMPEL 12
En oppløsning av 500 mg 4 ', 5-dihydroksy-3 , 3 1 , 7-trimetoksyf lavon og 450 mg Nr- (benzyloksykarbonyl) -L-glutamin i 5 ml pyridin avkjøles til -10 - -5°C. I løpet av 15 minutter tilsetter man 200 mg tionylklo.r id under.røring og lar reaksjonsblandin-.gen stå i 3 timer ved -5°C. Man tilsetter 30 ml vann og ryster den erholdte blanding med 50 ml kloroform. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med kloroform/metanol (9:1, v/v) og gir 830 mg av N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminyl-esteren av 4',5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon.
830 mg av denne ester oppløses i 3 ml eddiksyre, som inneholder 25% hydrogenbromid. Man lar oppløsningen stå i 45 minutter ved romtemperatur, lyofiliserer og vasker resten med metylenklorid. Ved dette får man 750 mg.(98%) 4<1->(L-glutaminyloksy)-S^hydroksy-S,3<1>,7-trimetoksyflavon-hydrobromid med smeltepunkt 185-188°C.
EKSEMPEL 13
En oppløsning av 500 mg 4',5-dihydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon og 600 mg 5-p-nitrobenzyl-N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutamat i 5 ml pyridin avkjøles til -10 - -5<Q>C.
I løpet av et tidsrom på 15 minutter tilsetter man 0,17 g tionylklorid under omrøring og lar reaksjonsblanding stå i 3 timer ved -5°C.. Deretter tilsetter man 30 ml vann, ryster blan-dingén ut med 50 ml kloroform, tørker ekstraktet over natriumsulfat og damper inn i vakuum. Resten kromatograféres på sili-. kagel, med eddikester/heksan (1:1, v/v) som elueringsmiddel. Man får således 670 mg svakt gule krystaller.
670 . mg av dette materiale, oppløst i 50 ml kloroform., hydrogeneres på 50 mg palladiumkull ved romtemperatur under normalt trykk i 3 timer. Deretter filtreres av fra katalysatoren og inndampes. Resten oppløses etter vasking med 10 ml metylenklorid i 3 ml eddiksyre,. som inneholder 25% hydrogenbromid. Etter 4 5 minutter ved romtemperatur lyofiliseres og resten vaskes tre ganger, hver gang med 10 ml metylenklorid. Ved.
dette får man 370 mg (84%) 4'-(L-a-glutamyloksy)-5-hydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon-hydrobromid med smeltepunkt 243-246°G.
EKSEMPEL 14
En oppløsning av 500 mg 45-dihydroksy-3,37-trimetoksyflavon, 470 mg mono-p-metoksybenzylester av 2,3-0-isopropyliden-vinsyre og en dråpe dimetylformamid i 5 ml pyridin avkjøles til -10 - -5°C. Dertil tilsetter man i løpet av 15 minutter 170 mg tionylklorid og lar blandingen stå ved -5° i 3 timer. Deretter tilsetter man 30 ml vann, ryster blanding ut med 50 ml kloroform, tørker ekstraktet over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med kloroform, hvorved man får 520 mg av, et svakt gult faststoff. -
Dette faste stoff,hydrogeneres, oppløst i 50 ml kloroform, på 50 mg palladiUmkull ved romtemperatur, og normalt trykk i 3 timer. Deretter filtreres av fra katalysatoren og inndampes
til tørrhet. Resten oppløses etter vasking med metylenklorid i
3 ml eddiksyre, som inneholder 2 5% hydrogenbromid. Etter 4 5
minutter ved romtemperatur lyofiliseres og resten vaskes tre ganger, hver gang-med 10 ml metylenklorid. Man får 28.0 mg (74%) 4 ' - ( 3-karboksy-2 , 3-dihydroksypropiony-loksy) -5-hydroksy-3 , 3 ' , - ■. 7-trimetoksyflavon med smeltepunkt 179-180°C.
EKSEMPEL 15
En blanding av 847 mg 2',4<1>,6'-trihydroksy-2-metoksyacetofe-non, 5,82 g bis-('4-acetamidobenzosyre)-anhydrid og 1,2 g natrium 4-acetamidobenzoat oppvarmes under redusert trykk i 3 timer til 2 30°C. Etter avkjøling tilsetter man 90 ml metanol og 40 ml 40%<1>ig vandig kalilut og oppvarmer blandingen i 1 time til tilbakeløp. Etter fjerning av metanolen i vakuum fortynnes den vandige rest med 200 ml vann og den erholdte suspensjon filtreres. Filtratet mettes med karbondioksyd og rystes ut tre ganger, hver gang med 150 ml eddikester. De forenete organiske faser vaskes med vann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes i vakuum. Man får 4 60 mg råprodukt. Resten kromatograf eires på 15 g silikagel under eluering mededdikester/heksan (1:1, v/v). Ved inndampning av 120 ml eluat i vakuum får man en gul rest. Etter omkrystallisering fra metanol ble resultatet 17 rr\g 4'-amino-5,7-dihydroksy-3-metoksy-flavon som svakt gule krystaller: ^H-NHMR-spektrum (i DMSO-d6), 3,75(3H), 5,98(2H), 6,16(1H). 6,4l(lH), 6,68(2H), 7,83(2H),
11(1H, bredt) og 12,82 ppm(H).
Søylen elueres deretter med aceton/metanol (1:1, v/v). Etter
fjerning av oppløsningsmidlet behandles resten med en eterisk diazometanoppløsning. Etter henstand over natten ved romtemperatur inndampes oppløsningen og gir 400 mg av et faststoff.
Resten kromatograferes på 18 g silikagel under eluering med
,eddikester/heksan, hvorved man samler fraksjoner til 30 ml.
Fraksjonene nr. 3-9 forenes, inndampes i vakuum og gir en
gul krystallinsk rest. Ved omkrystallisering fra metanol får man 129 mg 4'-amino-5-hydroksy-3,7-dimetoksyflavon som gule krystaller med smeltepunkt 221°C.
EKSEMPEL 16
En i et isbad kjølt oppløsning av 200 mg (0,58 mmol) 4',5-dihydroksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon i 10 ml pyridin tilsettes i
løpet av 10 minutter under røring 220 mg (1,2 mmol) nikoti-noylklorid-hydroklorid.Etter 3 timers røring ved romtempera-.tur inndampes blandingen i vakuum, hvorved en oljeaktig rest
• faller ut.
Resten opptas i 30 ml kloroform og vaskes suksessivt to ganger, hver gang med 20 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og 20 ml vann. Oppløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 200 mg av et fast stoff. Ved omkrystallisering fra benzen får man 170 mg (53%) 3,3',7-trimetoksy-4',5-bis-(nikotinoyloksy)-flavon som fargeløse nåler med smeltepunkt 212-214°C.
EKSEMPEL 17
I analogi til eksempel 16 får man med propionylktor id 47 % 3,3',7-trimetoksy-4',5-bis-(propionyloksy)-flavon med smelte punkt 106-107°C.
EKSEMPEL 18
I analogi til eksempel 16 får man med acetylklorid rått 4', 5-diacetoksy-3,3<1>,7-trimetoksyflavon, som etter omkrystallisering fra eddikester/heksan gir et rent produkt med smeltepunkt .165-166°C (utbytte 90 %).
EKSEMPEL 19 I analogi til eksempel 16 får man med etylklorformiat rått
4',5-bis-(etoksykarbonyloksy)-3,3',7-trimetoksyflavon, som etter omkrystallisering fra eddikester/heksan smelter ved 106-107°C (utbytte 95%) .
EKSEMPEL 20
En oppløsning av 0,2 g 4',5-dihydroksy-3,3',7-trimetoksyflavon i 3 ml pyridin tilsettes under røring 0,15 ml pivaloyl-klorid. Blandingen røres i 3 timer ved romtemperatur og oppvarmes deretter ytterligere 1 time til 75°C. Etter avkjø-ling damper man innog får en oljeaktig rest.
Resten oppløses i 10 ml etanol/heksan (1:1, v/v) og får henstå natten over i kjøleskap. De slik erholdte krystaller filtreres fra, vaskes med heksan og tørkes. Man får 200 mg 5-hydroksy-3,3',7-trimetoksy-4'-(pivaloyloksy)-flavon' som gule nåler med smeltepunkt 163-164°C.
EKSEMPEL 21
En oppløsning av 0,2 g 5-hydroksy-3,3',7-trimetoksy-4'-(pivaloyloksy) -flavon i 3 ml pyridin tilsettes under røring 0,05 nil isobutyrylklorid og får henstå 3 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av oppløsningsmidlet damper man inn i vakuum, opptar den oljeaktige rest i 5 ml etanol/heksan (1:1, v/v) og lar oppløsningen stå over natten i et kjøleskap. De slik erholdte krystaller filtrerees fra, vaskes, med heksan og tørkes. Man får 200 mg 5 - (isobutyryloksy)-3 , 3 ' , 7-^trimetoksy-4'-(pivaloyloksy)-flavon som fargeløse nåler med smeltepunkt 151-152°C.
EKSEMPEL 22
I analogi til eksempel 1 får man fra 2-etoksy-2',6<1->dihydroksy-4 ' -metoksyacetof enon 3-etoksy-4 '•, 5-dihydroksy-3 ' , 7-dimetoksyflavon som svakt gult pulver. Ved omkrystallisasjon fra etanol får man rent produkt som gule nåler 'med smeltepunkt 168-169°C.
EKSEMPEL 2 3
I analogi til eksempel 1 får man fra 2',6'-dihydroksy-2-iso-propoksy-4'-metoksyacetofenon 4',5-dihydroksy-3-isopro-poksy-37-dimetoksyflavon som svakt gult pulver. Ved omkrystallisasjon fra etanol får man rent produkt som gule nåler med.smeltepunkt 169-171°C.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 3-alkoksyfla
vonderivater med den generelle formel
hvor R"^ er hydroksy, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller nikotinoyloksy,
20 R er hydroksy eller laverealkoksy,
40
R er hydrogen eller laverealkoksy,
50
R er hydroksy, laverealkanoyloksy, aminoacyloksy, glykosyloksy, en hydroksy-substituert dikarboksylsyrerest, amino, nikotinoyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, og
R <60> laverealkoksy,
med den begrensning at R^° ikke er acetoksy, når R~^ er acetoksy, og at R^° ikke er metoksy når R^° er hydroksy, karakterisert ved at mana) omsetter hydroksylgruppen i 4'-stilling eller hydroksyl-gruppene i 1- og 4'-stilling av en forbindelse med den generelle formel
21
hvor R er laverealkoksy,
R er hydrogen eller laverealkoksy, og R^ er laverealkoksy,
med et -reaksjonsdyktig derivat av en lavere alkankarboksyl
syre, en alifatisk aminosyre, en hydroksy-substituert dikar-boksylsyre eller nikotinsyre, eller
b) glykosylerer hydroksylgruppen i 4'-stilling av en forbindelse med formel III med et reaksjonsdyktig derivat av et monosakkarid, eller
c ) behandler et 2',4',6 <1-> trihydroksy-2-alkoksyacetofenon med et bis-(4-acetamidobenzosyre)-anhydrid og et alkalimetallsa.lt av 4-acetamidobenzosyren og omsetter den erholdte forbindelse med et alkalimetallhydroksyd til et 4'-amino-5,7-dihydroksy-3-alkoksyflavon, og, hvis ønsket, ved ytterligere omsetning med et diazoalkan overfører i den tilsvarende 7-alkoksyfor-biridelse. •
2, Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-etoksy-4',5-dihydroksy-
3',7-dimetoksyflavon.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater som som aktive komponenter inneholder et 3-alkoksy-flavondefivat med formelen
hvor R"'" er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller nikotinoyloksy, 2 R er hydroksy eller laverealkoksy,
R 3 er hydrogen eller laverealkoksy,
4 R er hydrogen, hydroksy eller laverealkoksy,
5 R er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, aminoacyloksy, glykosyloksy, en hydroksy-substituert dikarboksylsyrerest, amino, nitoti-noyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, og R^ er laverealkoksy,
karakterisert ved at den aktive komponent blandes med ikke-toksiske, inerte, terapeutisk fordragelige fasteeller flytende bærematerialer, og at blandingen bringes i en egnet galenisk form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912610 | 1979-04-10 | ||
| GB8006259 | 1980-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801024L true NO801024L (no) | 1980-10-13 |
Family
ID=26271208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801024A NO801024L (no) | 1979-04-10 | 1980-04-09 | Nye flavonderivater, fremstilling og preparater av disse |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352792A (no) |
| EP (1) | EP0019081B1 (no) |
| JP (1) | JPH01117879A (no) |
| AU (1) | AU538214B2 (no) |
| CU (1) | CU35257A (no) |
| DE (1) | DE3069488D1 (no) |
| DK (1) | DK152980A (no) |
| FI (1) | FI801050A7 (no) |
| IE (1) | IE49670B1 (no) |
| IL (1) | IL59770A (no) |
| MC (1) | MC1316A1 (no) |
| NO (1) | NO801024L (no) |
| NZ (1) | NZ193316A (no) |
| PH (1) | PH17987A (no) |
| PT (1) | PT71078B (no) |
| ZW (1) | ZW8180A1 (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2543140B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1985-06-21 | Cortial | Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2543550B1 (fr) * | 1983-04-01 | 1985-08-09 | Cortial | Nouveaux derives de la tetrahydroxy-3', 4',5,7 flavone, leur methode de preparation et leur emploi therapeutique |
| DE3505611A1 (de) * | 1984-11-26 | 1986-05-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Halogen-hydroxy-flavone |
| FR2593066B1 (fr) * | 1986-01-17 | 1989-06-30 | Pasteur Institut | Compositions therapeutiques a base de derives de 3-alkoxyflavones et nouveaux derives de 3-alkoxyflavones. |
| USH1427H (en) * | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
| US5185366A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-09 | Ohio State University Research Foundation | Method for treatment and prevention of diseases caused by enveloped viruses, including herpes simplex virus types 1 and 2 diseases, using 3,4-dihydroxy-2H-benzopyran-2H-one |
| US5449794A (en) * | 1991-02-15 | 1995-09-12 | Jasmine Fockerman | Benzopyran phenol derivatives for use as antibacterial agents |
| US5591771A (en) * | 1991-12-17 | 1997-01-07 | Michel Fockerman | Use of propolis components as an adjuvant |
| US5861430A (en) * | 1991-12-17 | 1999-01-19 | Jasmine Fockerman | Benzopyran phenol derivates for use as antibacterial, antiviral or immunostimulating agents |
| EP0584365B1 (en) * | 1992-03-12 | 1997-04-16 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Novel hair growth/restoration promoter |
| GB9613455D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Aston Molecules Ltd | Analogues or derivatives of quercetin |
| US6083921A (en) * | 1998-01-12 | 2000-07-04 | Xu; Kai Jian | Pharmaceutical compositions and method of using same |
| FR2778663B1 (fr) | 1998-05-15 | 2001-05-18 | Coletica | Nouveaux esters de flavonoides,leur utilisation en cosmetique, dermopharmacie, en pharmacie et en agro-alimentaire |
| IT1304304B1 (it) * | 1998-10-30 | 2001-03-15 | Euro Pharma S R L | Prodotti per l'igiene personale a base di estratti di lapachocontenenti quercetina ed eventuali altri chinoni presenti nel lapacho |
| EP1223928A2 (en) | 1999-07-08 | 2002-07-24 | Patrick Thomas Prendergast | Use of flavones, coumarins and related compounds to treat infections |
| WO2001021608A2 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Novel flavonoids |
| JP4654187B2 (ja) * | 2003-05-15 | 2011-03-16 | 成都迪康▲ヤオ▼物研究所 | テクトリゲニンのイソフラボン誘導体、その調製、および有効成分としてこれを含む抗ウィルス剤 |
| JP2007516937A (ja) * | 2003-06-20 | 2007-06-28 | コグニス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | フラボノイドとω−置換Ｃ６〜Ｃ２２脂肪酸とのエステル |
| CN1990479A (zh) * | 2005-12-29 | 2007-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 3－烷氧取代－2,5,7－三取代苯并吡喃－4－酮类化合物及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物 |
| AU2006233256B2 (en) * | 2006-10-30 | 2012-01-19 | Armaron Bio Pty Ltd | Improved flavonols |
| EP3594209A1 (en) * | 2018-07-13 | 2020-01-15 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Lipophenolic flavonoid derivatives useful to reduce carbonyl and oxidative stresses (cos) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3336198A (en) * | 1964-02-14 | 1967-08-15 | Ciba Geigy Corp | Aminomethyl derivatives of rutin and process for the manufacture thereof |
| FR1578715A (no) * | 1967-07-26 | 1969-08-22 | ||
| FR95487E (fr) | 1967-07-26 | 1971-01-15 | Rech S Ind Sori Soc D | Nouveaux dérives flavoniques. |
| FR2088127B1 (no) * | 1970-05-21 | 1973-04-06 | Biosedra Lab | |
| US4105781A (en) * | 1970-12-30 | 1978-08-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chromone compounds and preparation thereof |
| GB1461777A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-19 | Fisons Ltd | 2-phenyl-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
| HU166380B (no) * | 1973-07-09 | 1975-03-28 | ||
| JPS5035393A (no) * | 1973-08-01 | 1975-04-04 | ||
| US4150038A (en) * | 1977-05-16 | 1979-04-17 | Dynapol | Conversion of hesperidin into hesperetin |
| DE2740950A1 (de) * | 1977-09-10 | 1979-03-22 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von flavonen |
| FI790863A7 (fi) * | 1978-03-15 | 1979-09-16 | Wellcome Found | Kemoterapeutiskt aemne |
-
1980
- 1980-03-31 NZ NZ193316A patent/NZ193316A/en unknown
- 1980-04-02 FI FI801050A patent/FI801050A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-03 ZW ZW81/80A patent/ZW8180A1/xx unknown
- 1980-04-03 AU AU57157/80A patent/AU538214B2/en not_active Ceased
- 1980-04-03 MC MC801442A patent/MC1316A1/fr unknown
- 1980-04-04 IL IL59770A patent/IL59770A/xx unknown
- 1980-04-07 US US06/137,637 patent/US4352792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-09 PT PT71078A patent/PT71078B/pt unknown
- 1980-04-09 IE IE711/80A patent/IE49670B1/en unknown
- 1980-04-09 NO NO801024A patent/NO801024L/no unknown
- 1980-04-09 DK DK152980A patent/DK152980A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 EP EP80101894A patent/EP0019081B1/de not_active Expired
- 1980-04-09 DE DE8080101894T patent/DE3069488D1/de not_active Expired
- 1980-04-09 PH PH23875A patent/PH17987A/en unknown
- 1980-04-10 CU CU8035257A patent/CU35257A/es unknown
-
1988
- 1988-09-22 JP JP63236640A patent/JPH01117879A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5715780A (en) | 1980-10-16 |
| IL59770A0 (en) | 1980-06-30 |
| EP0019081B1 (de) | 1984-10-24 |
| AU538214B2 (en) | 1984-08-02 |
| CU35257A (en) | 1982-03-28 |
| EP0019081A1 (de) | 1980-11-26 |
| PT71078A (en) | 1980-05-01 |
| IL59770A (en) | 1984-07-31 |
| PH17987A (en) | 1985-02-28 |
| ZW8180A1 (en) | 1980-11-05 |
| IE49670B1 (en) | 1985-11-13 |
| NZ193316A (en) | 1984-07-31 |
| DE3069488D1 (en) | 1984-11-29 |
| IE800711L (en) | 1980-10-10 |
| US4352792A (en) | 1982-10-05 |
| JPH01117879A (ja) | 1989-05-10 |
| DK152980A (da) | 1980-10-15 |
| MC1316A1 (fr) | 1981-03-10 |
| FI801050A7 (fi) | 1981-01-01 |
| PT71078B (en) | 1981-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO801024L (no) | Nye flavonderivater, fremstilling og preparater av disse | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| US20010041674A1 (en) | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents | |
| Linardi et al. | Lapachol derivative active against mouse lymphocytic leukemia P-388 | |
| JPH03188042A (ja) | キノン誘導体 | |
| US4605674A (en) | Substituted acetophenones and compositions containing them | |
| EP0984934B1 (en) | Novel orally active iron (iii) chelators | |
| Mateeva et al. | Synthesis of novel flavonoid derivatives as potential HIV‐Integrase inhibitors | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US4327088A (en) | Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof | |
| JPH0118049B2 (no) | ||
| CN115160399B (zh) | 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| Geissman | Chromones. IV. The Conversion of Khellol into Visnagin. Derivatives of Khellol and Visnagin | |
| RU2024542C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С МЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ ГЛИЦИЛ-L-ВАЛИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
| US4013770A (en) | Antiviral 5-(substituted benzal) hydantoins | |
| EP1322632A1 (en) | N-disubstituted carbamoyloxy flavones | |
| CN108078993B (zh) | 6-硝基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 | |
| US4371546A (en) | Benzophenone derivatives | |
| KR20250059517A (ko) | 케토아미드 유도체의 무정형 및 그 제조 방법 | |
| US4725620A (en) | 2H-pyran-2,6-(3H)-dione derivatives with anti-allergic activity | |
| JPH02121982A (ja) | エライオフイリン誘導体 | |
| JPS61257981A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤 | |
| CA1074803A (en) | 1-thiazolinyl-5(6)-substituted-ben-zimidazoles | |
| HRP20020352A2 (en) | Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as pharmaceutical |