NO792412L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivaterInfo
- Publication number
- NO792412L NO792412L NO792412A NO792412A NO792412L NO 792412 L NO792412 L NO 792412L NO 792412 A NO792412 A NO 792412A NO 792412 A NO792412 A NO 792412A NO 792412 L NO792412 L NO 792412L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- oxide
- formula
- pyridyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2N=NOC2=N1 POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 chloroformate ester Chemical class 0.000 description 7
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CC=CCC2)=N1 ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAYREKUNMZBMM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 LNAYREKUNMZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=CC=1N1CCC=CC1 LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NMUDSQLAWMXDAA-UHFFFAOYSA-N COCCOC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(N)=[N+]1[O-] Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(N)=[N+]1[O-] NMUDSQLAWMXDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFKRDWGUBAVQCM-UHFFFAOYSA-N NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 NFKRDWGUBAVQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAZSANHTZWIPIK-UHFFFAOYSA-N NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCOC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCOC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 UAZSANHTZWIPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOWWVZSLBWSMAD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-amino-6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound NC1=NC(NC(=O)OCCOC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 MOWWVZSLBWSMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIKSIQNCYETRW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-1-hydroxy-6-iminopyrimidin-2-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=NC(N2CC=CCC2)=C1 MLIKSIQNCYETRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] Chemical compound COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av nye oksadiazolopyrimidinderivater med den generelle
formel
hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,
samt salter derav.
Det i denne beskrivelse anvendte uttrykk "alkyl" - alene eller
i kombinasjon - refererer til rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1-8 karbonatomer så som f.eks. metyl,
etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert. butylo.l. "alkoksy" refererer til alkyletergrupper hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning.
Av forbindelsene med formel I er de foretrukne, hvori R betyr alkyl. Særlig foretrukne er de hvori R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer. Helt spesielt foretrukket er den forbindelse med formel I hvor R betyr metyl, dvs. metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
Forbindelsene med formel I samt deres salter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles således at man iOmsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning,
med fosgen om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med fosgen skjer
på i og for seg kjent måte i nærvær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Som løsningsmiddel kommer aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform o.l. eller blandinger derav på tale. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved atmosfæretrykk og en temperatur mellom ca. -20° og 50°C,. fortrinnsvis ved ca. 0°C i nærvær av et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er tertiære organiske baser som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin o.l.
Utgangsstoffene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De er ikke bare viktige mellompro-dukter i syntesen av forbindelser med formel I, men har selv blodkarutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper. De kan f.eks. fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd hhv. tautomerene 6-amino-4-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-pyrimidin og 2-amih6-4-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-1,6-dihydro-l-hydroksy-6-imino-pyrimidin med formelene
i
med en klormaursyreester med den generelle formel
hvor R har den ovennevnte betydning.
Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding i nærvær av et syrebindende middel. For det foreliggende formål egnede løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, dimetylformamid o.l. eller blandinger derav. Omsetningen kan også utføres i et vannholdig løsningsmiddel hhv. i nærvær av vann i et tofasesystem som f. eks. metylenklorid/vann. Som syrebindende midler kommer baser .så som trietylamin, etyldiisopropylamin, dimetylamin, pyridin, alkalihydroksyder o.l. på tale. Utføres omsetningen i nærvær av en flytende base, kan denne også tjene som løsningsmiddel. Omsetningen utføres gjerne ved temperaturer mellom ca. -10°c og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 10°C.
Utføres omsetningen med 1molekvivalent klormaursyreetylester, får man direkte den ønskede forbindelse med formel II. Utføres omsetningen derimot med et overskudd av en klormaursyreester, får man dikarbamatet som tilsvarer forbindelsen med formel II med den generelle formel
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
Dette karbamatet kan så gjennom behandling med en vandig uorganisk base som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat eller bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat o.l. overføres i den ønskede forbindelse med formel II. Basebehandlingen skjer i nærvær av et løsnings-middel eller løsningsmiddelblanding ved en temperatur mellom ca. -20° og 50°C, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og romtemperatur. Som løsningsmiddel kommer aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, alkoholer som metanol eller etanol, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l. eller blandinger derav på tale.
Ifølge en alternativ fremgangsmåte kan utgangsstoffene med formel II også fremstilles ved omsetning av et 2-amino-4-alkylkar-bamat-6-klorpyrimidin-3-oksyd med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning,
med 1,2,5,6-tetrahydropyridin. Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. For det foreliggende formål egnede løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen o.l. eller blandinger derav. Omsetningen utføres fortrinnsvis i en inert gassatmosfære, fortrinnsvis under argon eller nitrogen ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Man kan i stedet for et inert løsningsmiddel også anvende overskudd 1,2,5,6-tetrahydropyridin.
Forbindelsene med formel II kan også fremstilles ut fra forbindelsene med formel I ved behandling med en vandig uorganisk base
som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat eller bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat o.l. ved en temperatur mellom ca. 0° og romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.
i
Forbindelsene med formel III hhv. dens tautomere med formlene IV og V kan fremstilles analogt med kjente forbindelser. To frem-stillingsmetoder er skissert i det etterfølgende skjema I. Med hensyn til de nøyaktige reaksjonsbetingelser henvises til eks-empeldelen. Forbindelsene med formel VIII er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd med formel X méd.1 molekvivalent klormaursyreester med ovennevnte formel VI. Omsetningen skjer under de reaksjonsbetingelser som er angitt for omsetningen av forbindelsen med formel III hhv. dens tautomere med formlene IV og V med en klormaursyreester med formel VI.
Forbindelsene med formel I kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base som et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et jordalkalihydroksyd f . eks. kalsiumhydroksyd eller med en organisk base som'et monoalkyl-amin, f.eks. metylamin, et dialkylamin, f.eks. dimetylamin, et trialkylamin f.eks. trietylamin, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, piperidin, et azabicyklooktan eller -nonan, f.eks. 3-azabicyklo(3.2.1.]oktan eller 3-azabicyklo[3.2.2]nonan o.l.Salter av forbindelser med formel I kan også fremstilles ved omsalting av et egnet salt. Av saltene og forbindelsene med formel I er de farmasøytisk anvendelige foretrukne.
Forbindelsene med formel I samt deres salter har langvarige, verdifulle blodkarutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper og kan derfor finne anvendelse ved behandling av blodkarbetingede hypertonier eller også som vasodilatorer ved perifere blod-gjennomstrømningsforstyrrelser.
Den blodtrykksenkende virkning kan bestemmes ved følgende metode på våkne, spontant hypertone rotter: Det systoliske blodtrykk og hjertefrekvensen måles to ganger før substansåvgivelse. Substansavgivelsen skjer ved hjelp av spiss-rørsonde to ganger daglig, morgen og ettermiddag. Begge para-metre måles. 1, 3, 6 og 24 timer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i. forhold til kontrollverdiene beregnes. Det systoliske blodtrykket måles indirekte på halearterien til rotten etter metoden til Gerold et al. (Heiv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968).
Den blodkarutvidende virkning kan bestemmes ifølge følgende metode på våkne, kronisk implanterte hunder:Schåferbastard-hunnhunder med ca. 25 kg kroppsvekt implanteres under sterile kauteler med en elektromagnetisk strømmåler og en karkonstriktor rundt den abdominelle Aorta. Nullstrømmen bestemmes ved tilklemning av karet ved hjelp av okkluderen. Hjertefrekvensen som styres av den pulsatile strøm og Aortastrømning opptegnes kontinuerlig gjennom de første 3 timer etter substansavgivelsen og.etter 6, 24, 48 og 72 timer, hvorunder hunden stadig ligger rolig, men ikke sedert i forsøksboksen for mål-ingen. Substansene gis oralt fylt i gelatinkapsler.
I de etterfølgende tabeller er de erholdte resultater sammen-stilt, hvorunder de maksimale, prosentuelle avvik fra kontrollverdiene og virkningstiden i timer angis, hvilke er beregnet
som middelverdier av 5 (rotte) hhv. 3 (hund) forsøk.
i
A = metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksa-diazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat
Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytisk anvendelige salter kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøy-tiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med en for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vase-liner osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i.fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De er eventuelt sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Den daglige dosis ved oral avgivelse ligger mellom ca. 10 og
500 mg, ved i.v.-avgivelse mellom ca. 1 og 50 mg. De angitte doseringer er dog bare å forstå som eksempler og kan forandres avhengig av tilfellet som skal behandles og av den behandlende leges vurdering.
De etterfølgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. Smeltepunktene er ikke korrigerte.
i EKSEMPEL 1 j i 53 mg (0,2 mmol) metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd oppløses i 5 ml metylenklorid. Denne løsningen avkjøles til 0° og blandes med 0,2 ml trietylamin og 0,12 ml (0,22 mmol) 20% fosgen i toluen. Blandingen røres så
i 30 min., og blandes deretter med 0,5 ml kons. natronlut og 10 ml vann. Etter 15 min. røring adskilles de tp fasene, og den organiske fasen vaskes igjen med vann. De kombinerte vandige faser surgjøres med saltsyre, hvorved man får rent metyl 5-[3, 6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]pyri-midin-7-karbamat med smp. 213-214°.
Det som utgangsmateriale anvendte metyl 2-amin6-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd kan fremstilles etter de følgende tre metoder A), B) eller C):A) 144,5 g (1 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin oppslemmes i 2000 ml etanol. Under røring oppvarmes suspensjonen til 35° (ca. 15 min.), hvorved den største delen av stoffet går i løs-ning. Denne blandingen avkjøles så til 6-8°, og ved denne temperaturen tildryppes i løpet av 40 min. 175 ml (ca. 1 mol) 40% pereddiksyre-i iseddik. Etter avsluttet tilsetning røres blandingen ytterligere 30 min. ved. 6-8°.. Deretter lar man blandingen oppvarmes til romtemperatur, og rører 3 timer ved denne temperaturen. Derpå tilsetter man 2000 ml petroleter, rører 1 time videre og lar blandingen stå natten over. Det utfelte bunnfall frafiltreres, ettervaskes med 200 ml petroleter og tørkes under redusert trykk, hvorved man får 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd. Omkrystallisering gir analyserent pro-dukt med smp. 193°.
2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksydet kan også fremstilles på følgende måte: 75 g (0,52 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin oppløses ved 35° i 1500 ml etanol. Denne løsningen avkjøles til -10° og en løs-ning av 100 g (0,57 mol) 3-klor-perbenzosyre i 500 ml etanol tildryppes langsomt i løpet av 1 time. Man rører suspensjonen så 7 timer ved -10° og lar den stå natten over ved 5°. Suspen-.sjonen nøytraliseres med 24 g natriumhydroksyd i 100 ml vann.
Det faste stoffet frafiltreres og krystalliseres fra etanol, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd.
155 g (0,967 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd blandes under argonatmosfære med 640 ml o-xylen og 260 ml (2,83 mol) 1, 2 ,-5 , 6-tetrahydropyridin og røres. Denne blandingen oppvarmes så 30 min. ved tilbakeløp hvorved den innvendige temperatur
stiger fra 115° til 123°. Blandingen avkjøles så til 5° og blandes med 4 0 g natriumhydroksyd i 4 00 ml vann og røres 1
time ved 5°. Den dannede felling frafiltreres, vaskes med 200 ml vann og omkrystalliseres fra 3000 ml vann, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd med smp. 263-265° (spaltning).
45 g (0,218 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyri-midin-3-oksyd blandes i 600 ml metylenklorid med 90 ml trietylamin og avkjøles til 5°. Under røring tildryppes 90 ml (1,14 mol) klormaursyremetylester. Blandingen røres 30 min. ved. 5° og 18 timer ved romtemperatur. Deretter blandes den med 100 ml
metanol og ekstraheres derpå med 400 ml metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert
.trykk. Omkrystallisering av resten fra metanol gir dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 202-203°. Denne forbindelsen kan også fremstilles som følger: 20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyri-midin-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 200 ml vann og røres. Under kjøling tildryppes samtidig 25 ml (0,317 mol) klormaursyremetylester i 50 ml metylenklorid og 30 ml 28%-ig natronlut, slik at pH holdes mellom .7,5 og 8,5. Etter ferdig tilsetning røres oppslemningen ytterligere 1 time, og den dannede felling frafiltreres deretter. Filtratet vaskes med metylenklorid og forenes så med fellingen. Det hele omkrystalliseres fra metylenklorid/metanol, hvorved man får dimetyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl o ]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 202-206 O (spaltning).
Dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat j 3-oksyd kan også fremstilles som følger: 56 g (0,349 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd i 500 ml dimetylformamid og 100 ml trietylamin avkjøles til 0°. Under røring tildrypper man deretter i løpet av 1 time 80 ml (1,015 mol) klormaursyremetylester. Etter ferdig tilsetning røres blandingen i 48 timer. Deretter frafiltreres fellingen og oppslemmes i en blanding av 2500 ml metylenklorid og 500 ml metanol og røres 80 min. Den uløselige rest frafiltreres og tørkes hvorved man får rent dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidindikarbamat-3-
oksyd, smp.. 204° (spaltning) .
Den organiske fasen vaskes med vann og inndampes, hvorved man får ytterligere rent materiale.
En suspensjon av 10 g (0,036 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-karbamat-3-oksyd i 40 ml metylenklorid blandes med 20 ml (0,22 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin og røres under argonatmosfære
i 16 timer ved romtemperatur. Den dannede felling frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol, hvorved man får rent dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 203°. 10 g dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-di-karbamat-3-oksyd oppløses så i 350 ml kloroform og 100 ml metanol. Den erholdte løsning blandes med 5 g natriumkarbonat i 100 ml vann, og den erholdte blanding røres i 80 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med 2 50 ml vann og stilles på pH 12,5 med kons. natronlut. Reaksjonsblandingen røres så 30 min., og deretter adskilles de to fasene. Den vandige fasen ekstraheres igjen to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Resten kromatograferes under anvendelse av en blanding av kloroform og etanol (90:10) som elueringsmiddel over kiselgel, hvorved man får rent metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkar-bamat-3-oksyd med smp. 174-176°.
B) 20 g (0,0965 mol) 2 , 4-diamino-6-[ 3 , 6-dihydro-l ( 2H) -pyridyl'] -
I I
<:>l
•pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 140 ml metylenklorid og 120 ml i vann og røres. Under kjøling tildryppes samtidig 8 ml (0,10 mol) klormaursyremetylester i 20 ml metylenklorid og så mye 28%-ig natronlut at pH-verdien holdes mellom 7,0 og 7,5. Etter ferdig tilsetning røres blandingen ytterligere 1 time, og resten frafiltreres derpå. De to erholdte faser adskilles, og den organiske fasen behandles 1 time under røring ved 0° med 150 ml IN natronlut. Den erholdte blanding blandes med 2 0 ml metanol, og de to faser adskilles. Den vandige fasen ekstraheres to ganger med 200 ml metylenklorid, og de kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat. Ved avdampning av løs-ningsmidlet får man rent metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimid.inkarbamat-3-oksyd med smp. 17 4-17 6°. C) 10 g (0,062 mol) 2,4-diamino-6-klor-pyrimidin-3-oksyd oppslemmes under røring i 100 ml dimetylformamid og 10 ml trietylamin. Oppslemmingen avkjøles til ca. 0°, og i løpet av 10 min. tildryppes 5 ml (0,063 mol) klormaursyremetylester. Blandingen røres så 45 min. ved ca. 0° og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Det utfelte produktet frafiltreres, og filtratet inndampes i høyvakuum. Resten løses i metylenklorid og metanol, og det uløselige materialet frafiltreres. Filtratet inndampes igjen, og resten kromatograferes over kiselgel, hvorved man får rent 2-amino-4-metylkarbamat-6-klorpyrimidin-3-oksyd med smp. 220-221°.
1,09 g (0,05 mol) 2-amino-4-metylkarbamat-6-klorpyrimidin-3-oksyd blandes under røring méd 10 ml kloroform. Til denne suspensjonen drypper man langsomt 1,5 ml 1,2,5,6-tetrahydropyridin i 2 ml kloroform,, hvorved temperaturen stiger til 40°. Reak-sjonsblahdingen røres så 3 timer ved 50° og avkjøles deretter. Den avkjølte løsning fortynnes med kloroform og vaskes med vann. Den organiske løsningen fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den erholdte rest omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får metyl 2-amino-6- [ 3 , 6-dihydro-l ( 2H) -pyridyl] -4-pyrimidinkarbamat-3-oksy.d med smp. 174-176°.
EKSEMPEL 2 i 2 g (6,9 .mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[ 1, 2 , 4 ]oksadiazolo[ 2 , ■3-a] pyrimidin-7-karbamat oppslemmes i acetonitril og blandes med 1,6 g 3-azabicyklo[3.2.2]-nonan i 20 ml acetonitril. Det oppstår først en klar løsning, hvorved dog meget raskt det tilsvarende 3-azabicyklo[3.2.2]nonansalt ut-felles, hvis struktur bekreftes ved røntgenstrukturanalyse. Gjennom omkrystallisasjon får man det rene saltet med smelte-punkt 164-163°.
EKSEMPEL 3
3 g (10,5 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat oppløses i 2N natronlut og får stå. Ved avkjøling faller det tilsvarende natriumsalt ut, hvilket omkrystalliseres fra acetonitril og vann og hvilket begynner og spaltes fra 145°.
EKSEMPEL 4
2 g (0,0065 mol) 2-metoksyetyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd oppløses ved 0° i 15 ml kloroform og 3,7 ml trietylamin. Den kaldt rørte blanding blandes med 3,2 ml (0,0061 mol) 20% fosgen i toluen.Blandingen røres så 4 timer, surgjøres med saltsyre, vaskes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Den erholdte rest krystalliseres fra metylenklorid og eter, hvorved man får rent 2-metoksyetyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karba-mat med smp. 195-196°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-metoksyetyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd kan fremstilles som følger: 5 g (0,0311 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 50 ml dimetylformamid og 5 ml trietylamin og avkjøles under røring til 0°. Til den kalde oppslemming drypper man i løpet av 15 min. 4,3 g (0,031.mol) klormaursyre-2-metoksyetylester.Blandingen røres 2 timer kaldt og så 16 timer ved romtemperatur).
;Løsningsmidlet avdestilleres i høyvakuum ved 25 , og resten rives med metylenklorid. Den erholdte felling frafiltreres og vaskes med metylenklorid, metanol og vann. Filtratet vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Ved inndampning av løs-ningsmidlet får man rent 2 metoksyetyl 2-amino-6-klor-4-pyrimi-dinkarbamat-3-oksyd med smp. 176-178°.Kiselgelkromatografisk separasjon av moderluten gir ytterligere materiale.
2,5.g (0,094 mol) 2-métoksyetyl 2-amino-6-klor-4-pyrimidinkar-bamat-3-oksyd blandes med 3 ml 1,2,5,6-tetrahydropyridin og 25 ml kloroform under argon. Reaksjonsblandingen røres 12 timer ved 45° og avkjøles så og vaskes med 15 ml vann. Produktet ekstraheres med kloroform, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Den erholdte rest krystalliseres fra metylenklorid/eter, hvorved man får rent 2-metoksyetyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat med smp. 136°.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye oksadiazolopyrimidinderivater med den generelle formel
hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,
samt av salter derav, karakterisert ved , at i man <!> omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning,
med fosgen og om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at alkylresten har 1-4 karbonatomer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karbarnat.
5. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at R betyr alkyl eller alkoksyalkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R betyr metyl.
7. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at R betyr alkyl eller alkoksyalkyl .
8. Forbindelse.ifølge krav 7, karakterisert ved at R betyr metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH791078 | 1978-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792412L true NO792412L (no) | 1980-01-22 |
Family
ID=4332239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792412A NO792412L (no) | 1978-07-21 | 1979-07-20 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4220772A (no) |
| EP (1) | EP0008652B1 (no) |
| JP (1) | JPS5517386A (no) |
| KR (1) | KR820001341B1 (no) |
| AT (1) | ATE1584T1 (no) |
| CA (1) | CA1103245A (no) |
| DE (1) | DE2963729D1 (no) |
| DK (1) | DK305879A (no) |
| ES (1) | ES482675A1 (no) |
| FI (1) | FI792206A7 (no) |
| GR (1) | GR72471B (no) |
| HU (1) | HU179029B (no) |
| NO (1) | NO792412L (no) |
| PT (1) | PT69950A (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| US5514672A (en) * | 1981-02-17 | 1996-05-07 | Bazzano; Gail S. | Use of retinoids and compositions containing same for hair growth |
| US5183817A (en) * | 1981-02-17 | 1993-02-02 | Bazzano Gail S | Combinations of retinoids and minoxidil-type compounds for hair growth |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| JPS62182310U (no) * | 1986-05-12 | 1987-11-19 | ||
| JPH0349705U (no) * | 1989-09-22 | 1991-05-15 | ||
| US5122075A (en) * | 1991-05-17 | 1992-06-16 | Amp Incorporated | Electrical connector with improved retention feature |
| CN117946133B (zh) * | 2024-01-05 | 2024-08-06 | 南京理工大学 | 一种5-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-7-胺及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3317534A (en) * | 1963-10-30 | 1967-05-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Benzamidopyrimidines |
| US3705159A (en) * | 1970-03-05 | 1972-12-05 | Sandoz Ltd | Herbicidal 2,4-di(substituted) amino-6-chloro pyrimidines |
| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| JPS6024794A (ja) * | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 撮像素子 |
-
1979
- 1979-06-27 CA CA330,696A patent/CA1103245A/en not_active Expired
- 1979-07-06 US US06/055,230 patent/US4220772A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-13 FI FI792206A patent/FI792206A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-18 HU HU79HO2166A patent/HU179029B/hu unknown
- 1979-07-19 DK DK305879A patent/DK305879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 JP JP9105379A patent/JPS5517386A/ja active Granted
- 1979-07-19 GR GR59650A patent/GR72471B/el unknown
- 1979-07-20 EP EP79102567A patent/EP0008652B1/de not_active Expired
- 1979-07-20 ES ES482675A patent/ES482675A1/es not_active Expired
- 1979-07-20 DE DE7979102567T patent/DE2963729D1/de not_active Expired
- 1979-07-20 PT PT69950A patent/PT69950A/pt unknown
- 1979-07-20 KR KR7902426A patent/KR820001341B1/ko not_active Expired
- 1979-07-20 AT AT79102567T patent/ATE1584T1/de active
- 1979-07-20 NO NO792412A patent/NO792412L/no unknown
-
1980
- 1980-02-21 US US06/123,145 patent/US4256886A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU179029B (en) | 1982-08-28 |
| US4256886A (en) | 1981-03-17 |
| PT69950A (en) | 1979-08-01 |
| JPS5517386A (en) | 1980-02-06 |
| FI792206A7 (fi) | 1981-01-01 |
| US4220772A (en) | 1980-09-02 |
| EP0008652A1 (de) | 1980-03-19 |
| DK305879A (da) | 1980-01-22 |
| CA1103245A (en) | 1981-06-16 |
| GR72471B (no) | 1983-11-11 |
| EP0008652B1 (de) | 1982-09-22 |
| DE2963729D1 (en) | 1982-11-04 |
| ES482675A1 (es) | 1980-09-01 |
| KR820001341B1 (ko) | 1982-07-28 |
| JPS6330908B2 (no) | 1988-06-21 |
| ATE1584T1 (de) | 1982-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2700824C (en) | Heterocyclic compounds as crth2 receptor antagonists | |
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| WO2005061490A1 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヒドロキシピリミジノン誘導体 | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| RS53292B (sr) | Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor | |
| NO800222L (no) | Engangsbleie. | |
| NO792412L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| FI62310B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| NO764039L (no) | ||
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| NO145843B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer | |
| EP0210025A2 (en) | 5-Substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| NO744175L (no) | ||
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| GB2039882A (en) | Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments | |
| KR820001387B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US4175189A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| US4591597A (en) | Antidiabetic iminosulphonamides | |
| US4182867A (en) | 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR810001973B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US4175190A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. |