NO791937L - Pyrrol- og pyrrolidin-karboksylsyrederivater for anvendelse som mellomprodukter, og fremgangsmaate for fremstilling derav - Google Patents
Pyrrol- og pyrrolidin-karboksylsyrederivater for anvendelse som mellomprodukter, og fremgangsmaate for fremstilling deravInfo
- Publication number
- NO791937L NO791937L NO791937A NO791937A NO791937L NO 791937 L NO791937 L NO 791937L NO 791937 A NO791937 A NO 791937A NO 791937 A NO791937 A NO 791937A NO 791937 L NO791937 L NO 791937L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- ethyl
- carboxylic acid
- stated
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- YVHSJXQPSCUBBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-(3-oxobutyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical group CCOC(=O)N1CC(CCC(C)=O)C(=O)C1 YVHSJXQPSCUBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KLTVSWGXIAYTHO-UHFFFAOYSA-N 1-Octen-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C=C KLTVSWGXIAYTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DQYGBMLEVQLDQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)C1 DQYGBMLEVQLDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- MKJDTCRQHSIGKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2,4-bis(3-oxobutyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC(CCC(C)=O)C(=O)C1CCC(C)=O MKJDTCRQHSIGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSCJMYCDUTGLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-(3-oxooctyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCC(=O)CCC1CN(C(=O)OCC)CC1=O LFSCJMYCDUTGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OIWBNCGEFFHTNG-UHFFFAOYSA-N oct-1-yn-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C#C OIWBNCGEFFHTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Pyrrol- og pyrrolidin-karboksylsyrederivater for anvendelse
som mellomprodukter, og fremgangsmåte for fremstilling derav"
Denne oppfinnelse angår nye, heterocykliske derivater
og spesielt nye 1-pyrrol- og 1-pyrrolidin-karboksylsyrederivater.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av de nye derivater. Derivatene ifølge oppfinnelsen kan representeres ved den generelle formel
hvor R betyr et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis etyl, og Am betyr en gruppe:
hvor R1 betyr et 3-okso-alkylradikal R3-CO-CH2-CH2- eller et 3-okso-alkenylradikal R3-CO-CH=CH-, og R2betyr hydrogen, eller R^og R2, når de er identiske, betyr hver hydrogen, R^-CO-CH-^-CH,,-eller. R3-CO-CH=CH-, idet R3betyr et alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer, med det forbehold at når R^ og R2samtidig er hydrogen, betyr Am gruppen A.
Enaminene med formel I hvor Am betyr gruppen A hvor
og R2hver betyr hydrogen, og særlig etyl-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser med formel I.
Derivatene med formel I kan fremstilles, i henhold til forskjellige i fremgangsmåter avhengig av deres kjemiske struktur, nemlig:
a) et alkyl-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes i et inert, organisk oppløsningsmiddel så som benzen, med pyrrolidin i nærvær av p-toluensulfonsyre ved mediets tilbakeløpstemperatur, for å
danne enaminene med formel I hvor Am betyr gruppen A hvor R^ og R2hver betyr hydrogen, og særlig fremstilles etyl-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat.
b) et enamin som er erholdt som beskrevet ovenfor og
som har den generelle formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en passende mengde av et keton med den generelle formel: hvor R^ har den samme betydning som under formel I, og betyr CH=CH2eller C=CH, idet omsetningen finner sted i et inert oppløsningsmiddel så som etyleter eller benzen ved en temperatur mellom 10 og 100°C, for å danne enaminoketonene eller enamino-diketonene med formel I hvor. Am betyr gruppen A hvor R^ betyr R3-CO-CH2-CH2- eller R3-C0-CH=CH- og R2 betyr hydrogen, eller hvor R-j^og R2er identiske og hver betyr R3-C0-CH2-CH2- eller R3-C0-CH=CH-. c) enaminoketonet eller enaminodiketonet, som er erholdt som beskrevet ovenfor og har den generelle formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, R^betyr et R3-CO-CH2CH2- eller R3~CO-CH=CH-radikal og R2 betyr hydrogen,
eller R, og R2, når de er identiske, betyr hver et R3-CO-CH2-CH2-eller R3-CO-CH=CH-radikal, idet R3 har samme betydning som under formel I, hydrolyseres i vann ved hjelp av en eddiksyre/alkalimetallacetat-bufferoppløsning så som en IM vandig oppløsning av f.eks. eddiksyre og natriumacetat, ved en temperatur mellom 10°C og mediets tilbakeløpstemperatur, hvilket gir alky1-3-okso-1-pyrrolidin-karboksylater med formel I, nemlig forbindelsene med formel I hvor Am betyr gruppen B.
Forbindelsen med formel II hvor R betyr etyl,
nemlig etyl-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat, er en kjent forbindelse som er publisert i J. Am. Chem. Soc, 84_, 6 30 (1962).
De andre forbindelser med formel II kan erholdes ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i denne artikkel.
Når det gjelder ketonene med formel III, er disse forbindelser hovedsakelig kjente produkter, eller produkter som kan fremstilles ved kjente metoder.
For eksempel er l-oktyn-3-on beskrevet i Agr. Biol.
Chem. 1969, 33 (9) s. 1264-9, l-okten-3-on i J. Org. Chem. 22,
s. 92-93 (.1957), metylvinylketon i J. Soc. Chem. Ind. 29, s. 1037
(1910) og metyletylketon i J. Am. Chem. Soc. 72, s. 494-500
(1950).
Forbindelsene med formel I er meget verdifulle mellomprodukter for anvendelse ved kjemiske synteser.
Som beskrevet i detalj ovenfor, er forbindelsene med formel I hvor Am betyr gruppen A hvor R^og R2hver er hydrogen, meget lette å anvende f.eks. for fremstilling av de andre 1-pyrrol-karboksylsyre-derivater ifølge oppfinnelsen, nemlig
de andre forbindelser med formel I hvor Am betyr gruppen A.
Disse andre 1-pyrrol-karboksylsyre-derivater er også særlig verdifulle mellomprodukter. F.eks. kan 1-pyrrolidin-karboksylsyrederivatene ifølge oppfinnelsen, nemlig forbindelsene med formel I hvor Am betyr gruppen B, erholdes ved enkel hydrolyse, som beskrevet ovenfor, av slike mellomprodukter.
Endelig er 1-pyrrolidin-karboksylsyrederivatene med formel I også meget verdifulle mellomprodukter.
Disse forbindelser er særlig nyttige som mellomprodukter for syntese av azaprostaglandiner.
Denne anvendelse er helt uventet på bakgrunn av mellom-produktene som er beskrevet i US-patent 4.003.911 for fremstilling av azaprostaglandiner. Disse mellomprodukter er 1-(p-fenylbenzoyl)-2-(karbometoksyalkyl)-3-okso-4-acetoksy-1-pyrrolidiner, som derfor har en kjemisk•struktur som er helt forskjellig fra strukturen for forbindelsene med formel I, særlig med hensyn til radikalene som er bundet til 1-, 2- og' 4-stillingene i pyrrolidin-delen.
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen:
Eksempel 1
Fremstilling av etyl- 3-( 1'- pyrrolidiny1)- 2, 5- dihydro- l- pyrrol-karboksylat ( Am= A med R-^ R^ H)
I 50 ml vannfri benzen ble 17,7 g (0,113 mol) etyl-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat oppløst, og derefter ble 10 g (0,141 mol) pyrrolidin fulgt av 0,1 g p-toluensulfonsyre tilsatt. I et Dean-Stark-apparat ble reaksjonsblandingen oppvarmet til mediets tilbakeløpstemperatur i 12 timer under nitrogenatmosfære, slik at vannet ble fjernet ved azeotrop destillasjon. Benzenet ble derefter avdampet, og residuet ble destillert under nitrogen-atmos f ære.
På denne måte fikk man 9,7 g etyl-3-(1'-pyrrolidiny1)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i form av en væske som ble holdt under nitrogenatmosfære i et kjøleskap.
Utbytte: 41%.. K.p.: 138°G ved 0,5 mm Hg.
Eksempel 2
Fremstilling av etyl- 4-( 3'- okso- butyl)- 3-( 1'- pyrrolidiny1)- 2, 5-dihydro- l- pyrrol- karboksylat ( Am=A med R-L = CH3- CO- CH2-CH2- og R2 = H)
Ved romtemperatur ble 0,7 g (0,01 mol) nydestillert metylvinylketon oppløst i 2o ml eter, satt dråpevis til en opp-løsning av 2,1 g (0,01 mol) etyl-3-(1<1->pyrrolidiny1)-2,5-dihydro-1-pyrrol-karboksylat i 20 ml eter. Omsetningen ble foretatt under inert atmosfære (nitrogen eller argon) og beskyttet mot lys, og blandingen ble omrørt i 6 timer. Eteren ble derefter fjernet under vakuum.
På denne måte fikk man etyl-4-(3<1->okso-butyl)-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i urenset form..
Eksempel 3
Fremstilling av etyl- 4-( 3'- okso- butyl)- 3- okso- l- pyrrolidin- V karboksylat ( Am= B med R1 =' CH3- CO- CH2- CH2- og R2= H)
Etyl-4-(3'-okso-butyl)-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-1-pyrrol-karboksylat, erholdt i det foregående eksempel, ble behandlet i urenset form med 10 ml av en eddiksyrebufferoppløsning fremstilt fra 1 mol eddiksyre og 1 mol natriumacetat oppløst i 1 liter vann. Behandlingen ble foretatt ved omrøring av blandingen i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsmediet ble nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt, vasket flere ganger med vann og derefter tørret på natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble opptatt i en 10/1 etylacetat/- heksan-blanding.
Den således erholdte oppløsning ble kromatografert på en silikagelkolonne, og oppløsningsmidlene ble avdampet.
På denne måte fikk man 1,07 g etyl-4-(3'-okso-butyl)-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat i form av et oljeaktig produkt. Utbytte: 4 7%
n^° =1.501
Infrarødt absorpsjonsspektrum (i CC1.):
v maks: 1750 cm (C=0 på ringen)
1710 cm"<1>(00 på sidekjeden og i -C00-)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (i CDC13):
6 = 1,3 ppm (t, CH3CH2) , 2,2 ppm (s, CH3C0) , 2,7 ppm (m, CTI2),
4,2 ppm (q, CH2CH3)
Tynnskiktkromatografi:
bærer: Merck F 254
oppløsnings- og elueringsmiddel: etylacetat
f arvefremkaller: UV og jod
Rf = 0,5.
Eksempel 4
Fremstilling av etyl- 4-( 3'- okso- oktyl)- 3-( 1'- pyrrolidiny1)- 2, 5-dihydro- l- pyrrol- karboksylat ( Am = A med<R>1<=>O^H^- CO- CH^ CH,,-og R2 - H)
Til en oppløsning av 2,1 g (0,01 mol) etyl-3-(l'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i 20 ml benzen ble under argonatmosfære satt en oppløsning av 1,26 g (0,01 mol) l-okten-3-on i 20 ml benzen. Blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling, i 4 timer, og oppløsningsmidlet ble avdampet.'
På denne måte fikk man etyl-4- (3'-okso-oktyl)-3-(1<1->pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i urenset form.
Eksempel 5
Fremstilling av etyl- 4- ( 3 ' -^ okso- oktyl) - 3- okso- pyrrolidin- karboksylat ( Am = B med R -^ = C5Hi^ CO- CH^- CI^- og R2 =H>
Etyl-4-(3<1->okso-oktyl)-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat erholdt i urenset form i det foregående eksempel ble hydrolysert i 2 timer ved romtemperatur ved tilsetning av 10 ml av IM eddiksyrebufferoppløsningen beskrevet i eksempel 3.
Mediet ble nøytralisert ved tilsetning av natrium-
karbonat og ble derefter ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt, vasket flere ganger med vann og derefter tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble tatt opp i en 10/1 etylacetat/heksan-blanding.
Denne oppløsning ble kromatografert på en silikagelkolonne, og oppløsningsmidlene ble fjernet.
På denne måte fikk man 1,16 g etyl-4-(3'-okso-oktyl)-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat i form av et oljeaktig produkt. Utbytte: 41%.
20
n^U = 1,486
Infrarød absorpsjon (i CC1.)
-1 „
v maks: 1750 cm (C=0 pa ringen)
1710 cm"<1>(-C-0)
1670 cm (C=0 på sidekjeden)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^)
6 = 0,9 ppm (t, CH3)
1 til 2 ppm (m, CH2i sidekjeden, CH2i ringen, CH^-CI-^)
4,3 ppm (q, CH3~CH2 og N-CH2)
2,2 ppm (t, CH_2C0)
Tynnskiktkromatografi:
bærer: Merck F 254 oppløsnings- og elueringsmiddel: etylacetat
farvefremkaller: UV og jod
Rf = 0,56. •
Eksempel 6
Fremstilling av etyl- 4- ( 3'- okso- 1'- oktenyl)- 3-( 1'- pyrrolidinyl)- 2, 5-dihydro- l- pyrrol- karboksylat ( Am= A med R.^C5H11- C0- CH=CH- og R2 =H)
Til en oppløsning av 2,1 g (0,01 mol) etyl-3-(l<1->pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i 20 ml eter ble satt langsomt og under omrøring en oppløsning av 1,24 g (0,01 mol) l-oktyn-3-on i 20 ml eter. Reaksjonen var eksoterm. Omrøring ble fortsatt i 2 timer. Efter at eteroppløsningen var avkjølt til ca. -5°C, krystalliserte det ønskede produkt. Bunnfallet ble sugefiltrert og tørret.
På denne måte fikk man 1,9 g etyl-4-(31-okso-1 -oktenyl)-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat.
Utbytte: 57,5%
Sm.p.: 118°C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (i CC1.)
-1 4
v maks: 1710 cm (-0-0=0)
1670 cm<-1>(-C=0 i sidekjeden)
1600 cm"1 (-C=C-)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (i CDC13)
6 = 0,9 ppm (t, CH3), 1,25 ppm (t, CH3CH2 og CH2 i sidekjeden)
1,85 og 3,05 ppm (t, CH2pyrrolidin) , 2,3 ppm (t, CH_2C0) ,
4,1 ppm (q, COOCH2CH3), 5,4 ppm (d, C=C-H), 7,55 ppm (d, C=CH-C0-)
Eksempel 7
Fremstilling av etyl- 2, 4- di - ( 3'- okso- butyl)- 3-( 1'- pyrrolidinyl)- 2, 5-dihydro- l- pyrrol- karboksylat ( Am=A med R^ R^ C^- CO- CH^-CF^-)
Til en oppløsning av 2,1 g (0,01 mol) etyl-3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i 20 ml eter ble satt dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 2,1 g (0,03 mol), metylvinylketon i 20 ml eter. Denne operasjon fant sted under nitrogenatmosfære og ble beskyttet mot lys. Omrøring ble fort-
satt i 6 timer, og efter at oppløsningsmidlet var fjernet, ble residuet tatt opp i en etyleter/petroleter-blanding hvor det krystalliserte. Bunnfallet ble derefter fraskilt ved filtrering.
På denne måte fikk man 1,5 g etyl-2,4-di-(3'-okso-butyl)-3-(1<1->pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat i form av et blekgult, fast stoff.
Utbytte: 4 3% ; . Sm.p.: 109°C efter omkrysfallisering fra en 95/5 etyleter/petrol-eter-blanding.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (i CC1.):
-1 4
v maks: 1710 cm (0-C=0 og C=0)
1640 cm"<1>(C=C)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (i CDC13):
5 = 1,25 ppm (t, CH3CH2), 1,8 ppm (m, CH2i ring og sidekjede)
2,15 ppm (s, CH3C0) , 3,05 og 3,4 ppm (t, CH_2i pyrrolidin)
4,15 ppm (q, CH2"CH3).
Eksempel 8
Fremstilling av etyl- 2, 4- di- ( 3'- okso- butyl)- 3- okso- l- pyrrolidin-karboksylat ( Am=B med r^ r^ CH3- CO- CH2- CH -)
Ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 1 time
ble 1,5 g etyl-2,4-di-(3<1->okso-butyl)-3-(1<1->pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat, erholdt i det foregående eksempel, hydrolysert med 10 ml av IM eddiksyrebufferoppløsningen beskrevet i eksempel 3.
Mediet ble nøytralisert ved tilsetning av natrium-
karbonat og ekstrahert med metylenklorid.
Den organiske oppløsning ble vasket flere ganger med
vann og tørret på natriumsulfat. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet, ble den således erholdte gule olje tatt opp i en mindre
mengde vannfri etyleter. Mediet ble avkjølt til 0°C, og det gulaktige bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra en 95/5 etyleter/petroleter-blanding.
På denne måte fikk man 1,0? g etyl-2,4-di-(3<1->okso-butyl )-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat.
Utbytte: 83%.
Sm.p.: 104°C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (film).
v maks: 1750 cm 1 (C=0, i ring)
1710 cm"<1>(C=0 i sidekjede og 0-C=0)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^):
6 = 1,3 ppm (t, CH3CH2), 1,35 ppm (m, CH2sidekjede),
2,15 ppm (s, CH3C0), 2,4 ppm (t, NCH2),
4,2 ppm (t, NCH og CH2CH3).
■ ' • •*'
Claims (14)
1. 1-pyrrol- og 1-pyrrolidin-karboksylsyrederivater for anvendelse som mellomprodukter ved syntese av azaprostaglandiner,
karakterisert ved at de har den generelle formel:
hvor R betyr et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, og Am betyr en gruppe:
hvor R1 betyr et 3-okso-alkylradikal R3 -CO-CH2 -CH2 - eller et 3-okso-alkenylradikal R3~ CO-CH=CH-, og R2 betyr hydrogen, eller og R2 , når de er identiske, betyr hver hydrogen, R3-CO-CH2-CH2~ eller R3 -CO-CH=CH -, idet R3 betyr et alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer, med det forbehold at når R^ og R2 samtidig er hydrogen, betyr Am gruppen A.
2. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det er etyl-3-(1 <1-> pyrrolidiny1)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat...
3. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-(3'-okso-butyl) -3-(11-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat.
4. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-(3'-okso-butyl )-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat.
5. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-(3 <1-> okso-oktyl) -3-(1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat.
6. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-(3 <1-> okso-oktyl) -3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat.
7. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-(3'-okso-11-oktenyl)-3- (11-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat.
8. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-2,4-di-(31-okso-butyl)-3- (1'-pyrrolidinyl)-2,5-dihydro-l-pyrrol-karboksylat.
9. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er etyl-2,4-di-(3 <1-> okso-butyl)-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat.
10. Fremgangsmåte for ifremstilling av 1-pyrrolidin-karboksylsyrederivater ifølge krav 1 med den generelle formel:
hvor R betyr et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer,
Rx betyr et radikal R3" CO-CH2 -CH2 - eller R3 -C0-CH=CH-,
R2 betyr hydrogen, eller R1°9 R2 er identiske og hver betyr R3 -CO-CH2 -CH2 - eller R3 -C0-CH=CH-, idet R3 betyr et alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer, karakterisert ved ata) et alkyl-3-okso-l-pyrrolidin-karboksylat med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes i et inert, organisk oppløsningsmiddel med pyrrolidin i nærvær av
p-toluensulfonsyre ved mediets tilbakeløpstemperatur, for å danne en forbindelse med den generelle formel
b) forbindelsen med formel III ifølge trinn a) omsettes med en passende mengde av et keton med den generelle formel:
hvor R., har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr CH=CH2 eller C=CH, idet omsetningen finner sted i et inert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 10 og 100°C, for å danne et enaminoketon eller enaminodiketon med den generelle
formel
c) forbindelsen med formel V ifølge trinn b) hydrolyseres i vann ved hjelp av en eddiksyre/alkalimetallacetat-bufferoppløsning ved en temperatur mellom 10°C og mediets tilbakeløpstemperatur.
11. Fremgangsmåte som. angitt i krav 10, karakterisert ved at som oppløsningsmiddel i trinn a) anvendes benzen.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at som oppløsningsmiddel i trinn b) anvendes etyleter eller benzen.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at det som bufferoppløsning i trinn c) anvendes en molar oppløsning av eddiksyre og alkalimetallacetat.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at det som alkalimetallacetat anvendes natriumacetat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7817424A FR2428641A1 (fr) | 1978-06-12 | 1978-06-12 | Nouveaux derives d'acides pyrrole-1 et pyrrolidine-1 carboxyliques ainsi que leur procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791937L true NO791937L (no) | 1979-12-13 |
Family
ID=9209345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791937A NO791937L (no) | 1978-06-12 | 1979-06-11 | Pyrrol- og pyrrolidin-karboksylsyrederivater for anvendelse som mellomprodukter, og fremgangsmaate for fremstilling derav |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4299768A (no) |
| JP (1) | JPS5540663A (no) |
| BE (1) | BE876786A (no) |
| CA (1) | CA1121823A (no) |
| CH (1) | CH640532A5 (no) |
| DD (1) | DD144262A5 (no) |
| DE (1) | DE2923697A1 (no) |
| DK (1) | DK241679A (no) |
| ES (1) | ES481486A1 (no) |
| FR (1) | FR2428641A1 (no) |
| GB (1) | GB2023585B (no) |
| HU (1) | HU180258B (no) |
| IT (1) | IT1121530B (no) |
| NL (1) | NL7904560A (no) |
| NO (1) | NO791937L (no) |
| PL (1) | PL118131B1 (no) |
| SE (1) | SE439161B (no) |
| SU (1) | SU843737A3 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4127796A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Iro Ab | Faden-fournisseur |
| CN103044418B (zh) | 2011-10-14 | 2015-02-04 | 上海朴颐化学科技有限公司 | (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法 |
| CN104277036B (zh) * | 2013-07-02 | 2016-12-28 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的纯化方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060194A (en) * | 1960-03-29 | 1962-10-23 | American Cyanamid Co | 4-cyano-3-oxo-pyrrolidine carboxylates |
-
1978
- 1978-06-12 FR FR7817424A patent/FR2428641A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-05-30 IT IT23119/79A patent/IT1121530B/it active
- 1979-06-06 BE BE0/195583A patent/BE876786A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-07 GB GB7919834A patent/GB2023585B/en not_active Expired
- 1979-06-09 PL PL1979216217A patent/PL118131B1/pl unknown
- 1979-06-11 NO NO791937A patent/NO791937L/no unknown
- 1979-06-11 CA CA000329513A patent/CA1121823A/en not_active Expired
- 1979-06-11 CH CH544779A patent/CH640532A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-11 SE SE7905060A patent/SE439161B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-11 US US06/047,585 patent/US4299768A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-11 NL NL7904560A patent/NL7904560A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-11 DK DK241679A patent/DK241679A/da unknown
- 1979-06-11 HU HU79LA959A patent/HU180258B/hu unknown
- 1979-06-12 SU SU792775352A patent/SU843737A3/ru active
- 1979-06-12 ES ES481486A patent/ES481486A1/es not_active Expired
- 1979-06-12 DE DE19792923697 patent/DE2923697A1/de not_active Ceased
- 1979-06-12 DD DD79213563A patent/DD144262A5/de unknown
- 1979-06-12 JP JP7453079A patent/JPS5540663A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1121530B (it) | 1986-04-02 |
| DK241679A (da) | 1979-12-13 |
| SU843737A3 (ru) | 1981-06-30 |
| DD144262A5 (de) | 1980-10-08 |
| JPS6340186B2 (no) | 1988-08-10 |
| FR2428641A1 (fr) | 1980-01-11 |
| GB2023585B (en) | 1982-10-13 |
| CH640532A5 (fr) | 1984-01-13 |
| PL118131B1 (en) | 1981-09-30 |
| BE876786A (fr) | 1979-12-06 |
| NL7904560A (nl) | 1979-12-14 |
| SE7905060L (sv) | 1979-12-13 |
| GB2023585A (en) | 1980-01-03 |
| SE439161B (sv) | 1985-06-03 |
| IT7923119A0 (it) | 1979-05-30 |
| JPS5540663A (en) | 1980-03-22 |
| PL216217A1 (no) | 1980-07-01 |
| HU180258B (en) | 1983-02-28 |
| DE2923697A1 (de) | 1979-12-20 |
| ES481486A1 (es) | 1980-07-01 |
| CA1121823A (en) | 1982-04-13 |
| US4299768A (en) | 1981-11-10 |
| FR2428641B1 (no) | 1981-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Heine et al. | Aziridines. XIII. Reactions of 1, 2, 3-Triarylaziridines with Activated Alkenes and Alkynes | |
| AU666819B2 (en) | Process for producing lignan compound | |
| Wilkens et al. | Hetero-Cope rearrangements-vI1 short and stereoselective syntheses of 2-vinylindoles by a tandem-process | |
| Jacobi et al. | Bis heteroannulation. 4. Facile syntheses of methylene acids, methylbutenolides,. alpha.-methyl-. gamma.-lactones, and related materials. Total syntheses of (.+-.)-ligularone and (.+-.)-petasalbine | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPS62187440A (ja) | ４−アミノヘキセ−５−エン酸の製法 | |
| Kuethe et al. | A concise synthesis of 3, 4-fused spiro [isobenzofuran-3-ones], spiro [furo [3, 4-b] pyridin-5 (7H)-ones], 3-aryl-, and alkylphthalides | |
| Li et al. | Study on the reactions of ethyl 4, 4, 4-trifluoro-3-oxobutanoate with arylidenemalononitriles | |
| Chakraborty et al. | Solvent-free one-pot 1, 3-dipolar cycloaddition reactions of dihydropyran derived nitrone | |
| Sharma et al. | Synthesis of fluorophenothiazines via Smiles rearrangement and their conversion into sulfones | |
| Norman et al. | Novel transformations leading to 3-benzylindolizidin-2-ones | |
| NO791937L (no) | Pyrrol- og pyrrolidin-karboksylsyrederivater for anvendelse som mellomprodukter, og fremgangsmaate for fremstilling derav | |
| Rosenberg et al. | Intramolecular Michael reactions. Addition to the. alpha.-carbon of ynamides | |
| Guarna et al. | Stereoselective Meisenheimer rearrangement using BTAa's as chiral auxiliaries | |
| Shen et al. | K2CO3-assisted one-pot sequential synthesis of 2-trifluoromethyl-6-difluoromethylpyridine-3, 5-dicarboxylates under solvent-free conditions | |
| Jin et al. | Iodine-promoted imino-Diels–Alder reaction of fluorinated imine with enol ether: synthesis of 2-perfluorophenyl tetrahydroquinoline derivatives | |
| Sirisha et al. | Stereoselective synthesis of novel glyco-pyrano pyrrolidines/pyrrolizidines/indolizidines through intramolecular [3+ 2] cycloaddition approach | |
| NITTA et al. | Synthesis and structures of 6-aryl-1, 5-dimethoxycarbonyl-2-methyl-4-morpholino-1, 3-cyclohexadienes and related compounds | |
| Mamouni et al. | Synthesis and reactivity of oxopyrrolidinothieno [2] azepinones:[3] Benzazepine antidepressant analogs | |
| Brewer et al. | Annelated furans. XV. The autoxidation of tetrahydrodibenzofurans | |
| Palacios et al. | Synthesis and subsequent reactivity of 1-amino-2-aza-1, 3-butadienes derived from β-amino esters | |
| Wasserman et al. | Synthesis and Characterization of Pyrrolinonecarboxylates Formed by Reaction of Vicinal Tricarbonyl Derivatives with Aldehyde Schiff Bases | |
| Liepa et al. | Preparation of Some 1-Alkyl-4-[1-(ethoxyimino) butyl]-3-hydroxy-5-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid Ester and Amide Herbicides by Reductive Alkylation of 3, 5-Dimethoxybenzoic Acid | |
| Mance et al. | New compounds in ring‐opening reaction of 5‐substituted epoxyisoindolines | |
| EP0599036B1 (en) | Method for the preparation of 2-aryl-5-trifluoromethyl pyrrole compounds |