NO791246L

NO791246L - Beta-lactamantiniotika.

Info

Publication number: NO791246L
Application number: NO791246A
Authority: NO
Inventors: Hans-Bode Koenig; Karl Georg Metzger; Michael Preiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1978-04-26
Filing date: 1979-04-11
Publication date: 1979-10-29
Also published as: HU181657B; AU4637879A; NZ190255A; AT367763B; DK168879A; EP0004956B1; EG14265A; US4386089A; DE2960973D1; DE2818263A1; EP0004956A1; GR74067B; AR226036A1; JPS54145694A; ES479919A1; IL57115A0; IL57115A; ATA306679A; ZA791986B; CA1135687A

Description

(3-laktamantibiotika.

Oppfinnelsen vedrorer (3-laktamforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse og deres anvendelser som legemidler, spesielt som antibakterielle midler, samt midler for fremme av vekst og for forbedring av forutnyttelse hos dyr- og som antioksydasjonsmidler. .(3-laktamforbindelser, som inneholder struktur- elementet

med den nedenfor angitte betydning av Y, er omtalt i den japanske patentsøknad 5 2078-891, men inneholder dog ingen andre heterocykliske grupper. Det er nu funnet nye (3-laktamforbindelser med et vidt antibakterielt spektrum som tilsvarer den generelle , formel I

. hyori

B betyr en eventuelt substituert heterocyklisk 5- eller 6-ring eller en eventuelt substituert fenylring,

Z betyr H eller laverealkoksy,

X betyr formlene:

Y,E^ og Eg betyr uavhengig fra hverandre en toverdig organisk

rest, og

R-^, Rg, R^og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl,

alkenyl, alkinyl, alkadienyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkadienyl, aryl og heterocyklyl,.hvormed med unntagelse av hydrogen kan de foran angitte rester også være substituert, .samt acyl.

Egnede heterocykliske 5~og 6-kjedede rester B tilsvarer formlene

hvori A-^ betyr NH, 0 .eller S,

A2betyr CH eller N,

Aobetyr CH=CH, CH=N eller N=CH,

R^og Rg har uavhengig av hverandre betydningen R-^eller tilsammen betydningen E^,

hvorved de heterocykliske rester kan inneholde videre substituenter, eksempelvis amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, hydroksy, C-^-C^-alkoksy, acylamino .eller en rest med formelen

og E~og betyr uavhengig av hverandre en toverdig organisk rest.

Egnede substituenter Z er hydrogen og C-^-C^-alkoksy. Egnede eventuelle substituerte fenylrester B er usubstituert fenyl eller fenylsubstituert 1- eller 2-ganger med hydroksy, amino, klor, fluor, metoksy, metyl, acetoksy, acetamino, metylsulfonyloksy, metylsulfonylamino, hydroksy-sulfonylamino, karboksy eller aminokarbonyl. Foretrukket er fenyl, hydroksyfenyl og aminofenyl.

Egnede organiske rester Y tilsvarer i form av frie syrer formlene

hvori

T betyr hydrogen, _E^-R^, -Eg-Rg;

E^betyr en toverdig organisk rest, fortrinnsvis

eller en direkte binding

eller

eller en direkte binding,

Rrj betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt;

substituert alkenyl, eventuelt substituert cykloalky.l, eventuelt substituert cykloalkenyl, dryl, heterocyklyl, acyl, karboksyl eller et funksjonelt derivat derav som C^-C^-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl,cyano eller halogenkarbonyl; formyl, trifluormetyl eller * Rg,

Rg betyr halogen, eventuelt substituert amino, heterocyklyl bundet over N, hydroksy, markapto, C-^-Cg-alkylsulfonyl, C-^-Cg-alkoksysulfonyl, C^-Cg-alkylaminosulfonyl, heterocyklyl-sulfonyl bundet over N, C-^-Cg-alkylsulfinyl, C-^-Cg-alkoksy-sulfinyl, di-C-^-Cg-alkylaminosulfinyl, heterocyklylsulfinyl-amino bundet over N, C-^-Cg-alkyltiosulf onyl, eventuelt substituert hydrazino, eventuelt substituert hydrazono, eventuelt substituert hydroksylamino eller eventuelt substituert hydroksylamino,

en toverdig heterocyklisk rest, bundet over

N eller C, som er en mono- eller bicyklus, inneholder 1'til

5 heteroatomer fra gruppen 0, N eller S og er eventuelt substituert. Egnede substituenter -E^-Ry og -Eg-Rg er f.eks. hydrogen, metyl, etyl, 2-etoksykarbonyletyl, 2-fenetyl, 4-aminokarbonylbenzyl, 2-acetyl-2-etoksykarbonyletyl, karboksy, aminokarbonyl,■acetyl, cyano, formyl, oksiminometyl, 2-metyl-tloetyl, 1-brometyl, klor, hydroksy, metoksy, formyloksy, acetoksy, metylsulfonyloksy, 2,1,3-tiadiazol-4-yl-oksy, amino, acetylamino, morfolin-l-yl, dimetylamino, metyl-sulfonylamino, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl,>3>4-tiadiazol-2-tio, fenyltio, trifluormetyl, difluormetyl, hydroksymetyl, formyloksymetyl, acetoksymetyl, aminokarbonyloksymetyl, .tert.-butylkarbonyloksymetyl, metoksymetylkarbonyloksymetyl, aminometylkarbonyloksymetyl, metoksymetyl, allyloksymetyl, fenoksymetyl, dimetylaminometyliminokarbonyloksymetyl, formyl-aminokarbonyloksymetyl, ureidokarbonyloksymetyl, *. (3-hydroksy-4-karboksyfenyl)-aminokarbonyloksymetyl, (2-karboksyfenyl)-karbo-nyloksymetyl, (2-etoksykarbonylaminofenyl)-karbonyloksymetyl, (2-etoksy-karbonylaminosulfonylfenyl)-karbonyloksymetyl, acetyl-metylkarbonyloksymetyl, (2-karboksyetyl)-karbonyloksymetyl, a-hydroksybenzylkarbonyloksymetyl, / X-(4-klorfenyltio)-2-karboksyetyl7-karbonyloksymetyl, 1,3 >4-tiadiazol-2-yl-karbonyl-tiometyl, 2,1,3-oksadiazol-4-yl-karbonyltiometyl, (4-sulfo-fenyl)-tiometyl, pyrolidin-l-yl-tiokarbonyltiometyl,.natriumtiosulfat-metyl, etoksytiokarbonyltiometyl, (4-metylpiperåzin-l-yl)-tio-karbonyltiometyl, metyltiometyl, isopropylkarbonyltiometyl, sulfometyl, 1,2,3,4-oksatriazol-5-yl-metyltiometyl, vinyl, 1-etoksykarbonyl-vinyl,.3-hydroksypropenyl, 3_acetoksypropenyl, 3-aminokarbonyloksypropinyl, 3_(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-propanyl, cyanometyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl, dimetylaminoka.rbonylmetyl, (4-metylpiperazin-l-yl)-metyl, acetylmetyl, Egnede-substituenter er f.eks.

hvori R-, 7 betyr hydrogen, metyl, aminokarbonylmetyltio,

2-hydroksyetyltio eller 2-dimetylaminoetyltio,

hvori

R-j^g betyr etoksykarbonyl, 4-metylfenylsulfonyl, cyano eller fenyl,

hvori R-^g betyr hydrogen, metyl, aminometyl, acetylaminometyl, guanidinokarbonylaminometyl, metylaminokarbonylaminometyl, metylsulfonylaminometyl, 2-aminoetyl, 2-ureidoetyl, 2-karbonyl-vinyl, karbonylmetyltio, sulfo, aminosulfonyl, acetylamino, metylsulfonylamino, 4-Pyridino, 2-dimetylaminoetyltio, 2-hydroksyetyltio, aminokarbonylmetyltio eller 2-karboksy-etylkarbonylamino. Egnede substituenter -E^-N^^C-Ry er f.eks.: Egnede substituenter er eksempelvis: hvori RgQbetyr hydrogen, metyl, 2-dimetylaminoetyl, karboksymetyl, etoksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl eller sulfometyl, ■ hvori Rg-^betyr hydrogen, metyl,u) -karboksy-C-^-G^-alkyl, sulfometyl, 2-aminoetyl, 2-dimetylaminoetyl eller u)-sulfoamino-C2-C5-alkyl, En egnet rest

Egnede rester

Egnede rester E^ er eksempelvis

-(CO)m-(<NR>9)m-<CH>2)n-, -(<CH>2)m-<R>10-(<CH>2)m-,'

-(CO)m-(CH2)p-, -(C0)2_m-(CH2)n-(C0)m'

-C0-CH=CH-C0-, C0-0-(CHp) ,

-CO-S-(CH2) q-, -C'0-NRg-CO-(CH2) m-, -S02-(CH2)p-,..-CO-(CH2)q-S02,

-C0-NR9-N=CH-, -(-CH=CH)2-, C0-NH-N=CH-C0-,

eller CO-(CH=CH)2-, ^hvorvedR^har betydningen R^samt

betydningen

eller -NHR1,

R1Qstår for 0, S, SO, S02eller NR^, R1± for hydrogen, metyl, etyl, cyklopropyl, metylsulfonyl eller furylidenamino,

m står for 1 eller 2,

n står for 2 eller 3,

p står for 3>4 eller 5 og q står for 2, 3 eller 4.

Egnede rester-Eg danner med C-atomet eksempelvis 4-7- kjedede karboøykliske eller heterocykliske ringer, hvorved heterocyklen inneholder 1 eller 2 2 heteroatomer fra rekken 0, S eller N.

Egnede rester E^er eksempelvis 2- eller 3-leddede, eventuelt over metyl, etyl, cyklopropyl, metylsulfonyl, furylidenamino, hydroksy, okso eller amino substituerte broer, hvis broledd kan være karbon- eller nitrogenatomer..

Egnede rester E^er f.eks. -C0-(CH2)^-, -C0-(CH2)4, -C0NR12-(CH2)2-, C0NR12-(CH2)^-, -(C0)2-NR12-(CH2)2eller -(CH2)2-R10-(CH2)2-,

hvorved R-^2 betyr hydrogen, metyl, etyl, cyklopropyl,

metylsulfonylamino eller furylidenamino og

R-j^Qhar den tidligere angitte betydning.

Alkyl R^, Rg, R^, R^, Ry som substituent i B.i definisjonen alkyl, alkylamino og dialkylamino er spesielt C^-C^-alkyl, som kan være substituert ved aryl, heterocyklyl, halogen, spesielt klor og brom, hydroksy, C^-C^-alkoksy, acyloksy eller acylamino, fortrinnsvis metyl og etyl. Alkenyl og alkinyl R-^, Rg,. R^, R^ og Ry inneholder spesielt

2 til 4 C-atomer.

Alkadienyl, cyklbalkenyl og cykloalkadienyl R-p Rg, R^, R^og Ry inneholder spesielt 5^7C-atomer.

Cykloalkyl R-^, Rg, ,R^, R^og Ry er spesielt C^-Cg-cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl.

Aryl, R-p Rg, R^, R^og Ry og som substituent til alkylrester R-^til R^er spesielt med C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy eller halogen, fortrinnsvis klor eller brom, substituert fenyl. Heterocyklyl, R-p Rg, R^, R^ og Ry og som substituent til alkylrester R-^til R^er spesielt tienyl, tiazolyl, pyridyl, pyrrolidin-2-on-l-yl, imidazolidin-2-on-l-yl, i 3-stillingen med C.H^j.CgH^, cyklopropyl,. me.syl, acetyl, metylaminosulf onyl eller furylidenamino substituert imidazolidin-2-on-l-yl eller

■ piperazin-2,3-dion-l-yl.

Acyl R-p Rg, R^, R^>Ry i betydningen acylamino, som subsituent til B eller alkylrestene R-^til R^samt i betydningen acyloksy som substituent til alkylrestene R-^tilRAtilsvarer spesielt formelen

hvorved X-^og Xg betyr uavhengig av hverandre 0, S eller N-X^

X^ betyr C-^-C^-alkyl, C^-Cy-cykloalkyl,

Cg-C^-alkenyl, aryl eller'heterocyklyl og

r betyr 0 eller 1, hvorved aryl og heterocyklyl har den tidligere angitte betydning,

eller formelen

hvorved X^betyr C-^-C^-alkyl, fenyl,. NHg, mono- eller dialkylamino eller hydroksy. Forbindelsene med formel I kan foreligge som fri syre, salt, spesielt natriumsalt, som indre salt eller som ester. =N~~~—X-bindingen. kan ovære i syn- eller i anti-stilling Foretrukne forbindelser tilsvarer formelen II

hvori

Y-^ betyr i form av fri syre en rest med formelen

eller betyr CHg-O-CO-CHy -CHg-O-CO-NHg, eller •betyr hydrogen eller metoksy, betyr en rest med formelen

eller

R-^ betyr hydrogen, metyl, etyl, cyklopropyl, metylsulf onyl eller furylidenamino,

R-j^betyr hydrogen, amino, C^-C^-alkylamino, di-C-^-C^-alkylamino, C-^-C^-alkylkarbonylamino, piperidinb,

morfolino, tiomorf olino', piperazino, 4-C-^-C^-alkylpipera-zino, 4-°ksotiomorfolino eller 4>4-dioksotiomorfolino,

Rl4betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, benzyl, fenetyl, cykloheksyl,

fenyl eller en heterocyklisk rest med formelen

N</~~\</>"V N N N N -N

V D U V M

t

<R>l6<R>l6.

betyr hydrogen, C^C^-alkyl, hydroksyetyl eller

C^-C^-alkoksyetyl,

A^betyr 0 eller S,

R15betyr hydrogen, C-j-C^-alkyl, C^-C^-alkylkarbonyl eller

fenylkarbonyl,

E 5 betyr Cg-CHg, CHg-CHg-CHg,'CH=CH, CH=CH-C0-CO-CH-CH, CO-CH2-C<H>2, CHg-CHg-NH, eller NH-CH2-CH2, hvorved CH- og CHg-restene kan

være substituert med OH eller NH2, og

m betyr 1 eller 2.

Helt spesielt foretrukne forbindelser tilsvarer formelen III

hvori

Tl'<R>ll°s m har den tidliSere angitte betydning.

De aktuelle syn- o.g anti-formen av en og samme substans er som regel forskjellig virksomme substanser. Alt etter fremstillingsmåte og eventuelt etter arten av beskyttelsesgrupper kan fortrinnsvis oppstå syn- eller anti-former eller, en blanding av begge former, med eventuelt overveiende andel av en form fremfor den andre form. Også er det mulig å om-danne den ene form i den andre delvis eller helt, hvorved Lewi.s-syrer eller protonsyrer har vist seg virksomme. Syn-

og anti-former adskiller seg også ved deres spektra (f.eks. NMR, IR) og i deres Rf-verdier ved tynnskiktkromatografi. Man kan derfor også preparativt skille begge former fra hverandre ved kromatografiske fremgangsmåter.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan erholdes etter en rekke forskjellige fremgangsmåter, hvorved fremgangsmåtetrinnene i og for seg er like dog anvendt i "forskjellig rekkefolge. Det har vist seg at folgende to fremgangsmåtevarianter er mest hensiktsmessige. I henhold til fremgangsmåte (l) omsetter man forbindelsen med formel

IV

hvori R betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl og

U betyr B, en med en eller flere beskyttelsesgrupper

forsynt gruppe B eller et kjemisk utgangsmaterial for B,

om nodvendig etter alkalisk forsåpning av estergruppen med forbindelsen med formel V

hvori X har den allerede angitte betydning,

og deretter, etter aktivering av karbonylgruppén eksempelvis ved omsetning med klormaursyrealkylestere,. med forbindelser med formel VI

hvori Y og Z har den angitte betydning. . Eventuelt anslutter seg avspaltningen av beskyttelsesgruppene, henholdsvis omdannelsen av det kjemiske utgangsmaterial U til resten B.

Etter fremgangsmåte (2) blir forbindelsen IV omsatt med forbindelsen VI eksempelvis i nærvær av et vann-avspaltende middel og en base. Deretter.blir i hvilken som helst rekkefolge om nodvendig resten B befridd fra beskyttelsesgrupper eller fremstillet fra utgangsmaterial U og. omsetningen blir foretatt med forbindelsen V.

Videre blir det funnet at man også kan erholde forbindelsene med formel I derved at man omsetter forbindelsene med den generelle formel I, i hvilken T har betydningen

-CH2-0-CO-laverealkyl, spesielt -CHg-O-CO-CH^, med nukleofile, eksempelvis med

eller

Forbindelsene med formel I kan man videre erholde når man omsetter forbindelser med den generelle formel I,.i hvilken T har betydningen -CHgOH, med'0=C=N-S02C1 eller 0=C=N-C0-CC1^, deretter avspalter -S02-C1 eller -C0-CC1^-gruppene og eventuelt fjerner beskyttelsesgrupper. Resten T (-CH20H) blir derved omdannet på en i og for seg kjent måte i resten T = CH2-0-C0-NH2.

Forbindelser med formel I kan man også erholde, når man omsetter forbindelser med formel I, i hvilken Z betyr hydrogen og som foreligger i form av frie syrer, salter eller spaltbare estere, i nærvær av et metanolat, eksempelvis Li-0-CH^, med et hypoklorit, eksempelvis (CH^)^C-O-Cl og eventuelt

fjerner beskyttelsesgrupper.

Forbindelser med den generelle formel I, som foreligger i syn-form, kan man også erholde derved at man overforer karbonsyrer med formel VII i syn-form

i mellomforbindelser med den generelle- formel VIII

hvori M betyr 0, S eller. NH.

Dertil er det nodvendig. at det i resten- X befinner seg oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer i en slik posisjon at karboksylgruppen i karbonsyren VII, kan reagere etter en art intramolekylær cykliseringsreaksjon.

Videre er forutsetningen at karboksylgruppen

i karbonsyren VII i mellomforbindelsen VIII foreligger i en

■tilstrekkelig aktivert form. Mellomforbindelsen VIII må ikke være isolerbar eller bli isolert.

Ved omsetning av mellomforbindelse VIII med aminoforbindelse VI erholder man forbindelsen med den.generelle formel I i syn-form.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kimer, spesielt mot enterobakteriaceae, fremforalt slike med (3-laktamasedannelse.

Videre forbedrer forbindelsene i henhold til oppfinnelsen veksten og forutnyttelsen hos dyr og er anvendbare som antioksydasjonsmidler.

Aktivstoffene i henhold til-oppfinnelsen opp-viser ved liten toksitet en sterk og bred antimikrobiell effekt. Disse egenskaper muliggjor deres anvendelse som kjemoterapeutiské aktivstoffer i medisin såvel som stoffer for konservering av uorganiske og organiske materialer, spesielt organiske materialer av enhver art, f.eks. polymere, smoremidler, farve-stoff er, fibre, lær, papir og trevarer, av næringsmidler og av vann.

Ved hjelp av aktivstoffene i henhold til oppfinnelsen kan gramnegative og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekjempes og de ved disse organismer frembragte sykdommer kan forhindres, forbedres og/eller helbredes.

Spesielt virksomme er aktivstoffene i henhold

til oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer, De er derfor spesielt godt egnet for profylaks og kjemoterapi

av lokale og systemiske infeksjoner i human- og dyremedisin, som er frembragt ved disse sykdomsfremkallere.

Eksempelvis, kan lokale og/eller systemiske sykdommer bli behandlet og/eller forhindret, som er forårsaket ved folgende sykdomsfremkallere eller ved en blanding av folgende sykdomsfremkallere: micrococcaceae, som staphylokokker, f.eks. staphylococcus .aureus, staph. epidermidis, staph. aerogenes (staph. = staphylococcus),- lactobacteriaceae, som streptokokker, f.eks. streptococcus pyogenes, X- resp. (3-hemolyserende streptokokker,

ikke (-^-)-hemolyserende streptokokker, str. viridans , str. faecalis (enterokokker), str.agalactiae, str. lactis, str. anaerobis og diplococcus pneumoniae (pneumokokker) (str. = streptococcus); neisseriaceae, som neisserien, f.eks. neisseria gonorrhoeae (Gonokokker), N.meningitidis (meningokokker), n-catarrhalis og n.flava (n. = neisseria); corynebacteriaceae, som corynebakterier, f.eks.corynebacterium diphtheriae, c.pyogenes, c.diphtheroides, c.acnes, c.parvum, c.bovis, c.renale, c.ovis, c.murisepticum.

Enterobacteriaceae, som escherichiae-bakterier av coli-gruppen: escherichia-bakterier, f.eks. escherichia coli, enterobacter-bakterier, f.eks. e.aerogenes, e.cloacae, klebsiella-b.akterier, f.eks. k. pneumoniae, k.pneumoniae, serratia, f.eks. serratia marcéscens (E. = enterobacter)

(k: = klebsiella), proteae-bakterier av proteus-gruppen: proteus, f.eks. proteus vulgaris, pr.morganii, pr.rettgeri, pr. mirabilis, providencia, f.eks. providencia sp. (pr.=proteus),

salmonelleae: salmonella-bakterier, f.eks. salmonella paratyphi A og B, s.typhi, s.enteritidis, s.cholerae suis, s.typhimurium (s. = salmonella, shigella-bakterier, f.eks. shigella dysenteriae, sh. flexneri, sh.sonnei (sh. = shigella); pseudomonadaceae, som pseudomonas-bakterien, f.eks. pseudomonas aeruginosa, (ps. = pseudomonas), parvobacteriaceaé, som pasteurella-bakterier, f.eks. pasterurella multo.cida, haemophilus-bakterier, f.eks. haemophilus influenzae, (h. = haemophilus)

bacteroidaceae, som bacteroides-bakterier, f.eks. bacteroides fragilis, (b. = bacteroides), bacillaceae, som aerobe sporedanner, f.eks. bacillus anthracis (b.subtilis, b.cereus) b. = bacillus), anaerobe sporedanner-chlostridien, f.eks. clostridium perfringens,

(cl. = clostridium).

Den ovenfor angitte opptelling av sykdomsfremkallere er utelukkende å oppfatte som eksempler og er på ingen måte å oppfatte som begrensende.

Sykdommer som ved hjelp av aktivstoffene i henhold .til oppfinnelsen kan forhindres, forbedres og/eller helbredes, nevnes følgende som eksempler: Sykdommer i luftveier og munnhule;

otitis; pharyngitis; pneumonie; periotonitis; pyelonephritis; cystitis; endocarditis; systeminfektioner; bronchitis; arthritis; lokale infeksjoner.

Til foreliggende oppfinnelse horer farmasøytiske referater, som ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer inneholder en eller flere.aktivstoffer i henhold til oppfinnelsen eller som består av et eller fleré aktivstoffer i henhold til oppfinnelsen og fremgangsmåte for fremstilling av disse preparater.

Til foreliggende oppfinnelse horer også farmasøytiske preparater i doseringsenheter. Dette betyr at preparatene foreligger i form av særskilte deler, f.eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis aktivinnhold tilsvarer en brøkdel eller en flerhet av en enkeltdose. Doseringsenhetene kan f.eks. inneholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller l/2, l/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde aktivstoff, som blir foreskrevet ved en applikasjon som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagdose.

Av ikk.e-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer skal forståes faste, halvfaste eller væskeformige fortynningsmidier, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver art.

Som foretrukne farmasøytiske preparater skal nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner,

pastaer, salver, geléer-, kremer, lotions, pudder og. spray.

Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de aktivstoffer ved siden av vanlige bærestoffer, som (a) fyll- og fortynningsmidler, f.eks. stivelser, melkesukker, rorsukker, glukose, mannit og .kieselsyre, (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktighetsmidler, f.eks. glycerin, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) opplosningshemningsmidler, f.eks. parafin og (f) resorpsjonsaktivatorer, f.eks. kvarternære ammoniumforbindelser, (g) overflateaktive midler, f.eks. cetylalkohol, glycerinmonostearat, (h) adsorpsjonsmidler,

f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemidler, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) angitte stoffer.

Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan forsynes med vanlige, eventuelt opakiserings-midd.el inneholdende overtrekk eller hylser og kan også være slik sammensatt at aktivstoffet eller aktivstoffene bare eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordoyelseskanalen forsinket avgis, hvorved som innledningsmasse eksempelvis kan anvendes polymersubstanser og vokser.

Aktivstoffet eller aktivstoffene kan også eventuelt foreligge med et eller flere av de ovenfor angitte bærestoffer i form av mikrokapsler.'

Suppositorier kan ved siden av aktivstoffet

eller aktivstoffene inneholde vanlige vannloselige eller vannuloselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykoler, fett, f.eks. kakaofett og hoyere estere (f.eks. C^-alkohol med C-^g-fettsyrer) eller blandinger av disse stoffer.

Salver, pastaer, kremer og geléer kan foruten aktivstoffet eller aktivstoffene inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. dyriske og plantefett, voks, parafin, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, kieselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.

Pudderbg sprays kan inneholde foruten aktivstoffet eller aktivstoffene de vanlige bærestoffer, f.eks. melkesukker, talkum, kieselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulyer eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan i tillegg inneholde vanlige drivmidler, f.eks.. klorfluor-hydrokarboner.

Oppløsninger og emulsjoner kan foruten aktivstoffet eller aktivstoffene inneholde de vanlige bærestoffer som opplosningsmidler, losningsformidlere og, emulsjonsmidler, f.eks. vann, etylakohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, olje, spesielt bomulls-

olje, jordnottolje, maiskimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerin, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykol og fettsyreestere av sorbitaner eller blandinger av disse stoffer..

For parenteral applikasjon kan oppløsningene

og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.

Suspensjoner kan foruten aktivstoffet eller aktivstoffene inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol,

suspenderingsmidler, f.eks. etoksylert isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og sorbitanester, mikrokrystallinsk.

cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.

De angitte formuleringsformer kan også inneholde farvestoffer, konserveringsstoffer og lukt- og smaksforbedrende tilsetninger, f.eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og sotemidler, f.eks. saccarin.

De terapeutisk virksomme forbindelser skal foreligge i de ovenfor angitte farmasøytiske preparater, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99>5j fortrinns-

vis fra ca. 0,5 til 95 vektsprosent av den totale blandingen.

De ovenfor angitte farmasoytiske preparater

kan foruten aktivstoffene i henhold til oppfinnelsen også inneholde andre farmasoytiske aktivstoffer.

Fremstillingen av de ovenfor angitte farmas5ytiske preparater kan utfores- på vanlig måte etter kjente metoder, f. eks. ved blanding av aktivstoffet eller aktivstoffene med. bærestoffe££ene).

Til foreliggende oppfinnelse horer også anvendelse av aktivstoffene i henhold til oppfinnelsen og farmasoytiske preparater, som inneholder et eller flere aktivstoffer i .

henhold til oppfinnelsen, i human- eller veterinærmedisin for forhindring, forbedring og/eller helbredelse av de ovenfor angitte sykdommer.

Aktivstoffene eller de farmasoytiske preparatene kan bli applisert lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonalt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller parenteralt som intravenost eller intramuskulært.

I alminnelighet har det vist seg fordelaktig såvel i human- som også i veterinærmedisinen som fordelaktig å foreskrive aktivstoffet eller aktivstoffene i henhold til oppfinnelsen i en total mengde av omtrent 5 til 1000, fortrinnsvis 10 til 150 mg/kg kroppsvekt hver 24. time, eventuelt i form av flere enkeltdoser, for oppnåelse av onskede resultater. En enkeltdose inneholder aktivstoffet eller aktivstoffene i henhold til oppfinnelsen, fortrinnsvis i en mengde av omtrent 1 til ca. 25O, spesielt 10 til 50 mg/kg kroppsvekt. Det kan dog være nodvendig å avvike fra de angitte doseringer, og det i avhengighet av arten og kropsvekten av objektet som skal behandles, arten og alvorligheten av sykdommen, arten av preparatet og applikasjonen av legemidlet og tidsrommet henholdsvis intervallet, innenfor hvilket, legemidlene foreskrives.

Så kan det i enkelte tilfelle være tilstrekkelig å anvende

mindre mengder av de ovenfor angitte aktivstoffer, mens i

andre tilfelle må de ovenfor angitte mengder aktivstoff over-skrides. Bestemmelsen av.den aktuelle nodvendige optimale dosering og appliseringsart av aktivstoffene kan lett utfores

av enhver fagmann på grunn av hans fagviten.

I tilfelle av anvendelse som fortilsetning kan

de nye forbindelser gis i vanlige konsentrasjoner med fåret, henholdsvis med fårtilberedningen eller med drikkevannet..%. •" Derved kan en infeksjon av gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes og likeså kan oppnåes en okning av veksten og en forbedring av utnyttelsen av fåret.

De nye (3-laktam-antibiotika utmerker seg ved sterk antibakteriell effekt, som er blitt utprovet in vivo og in vitro.

[3-laktam-antibiotika i henhold til oppfinnelsen kan med hensyn til å oppnå en utvidelse av virkningsspektret og av virkningsokningen også kombineres med amino-glycosid-antibiotika, som gentamicin, kanamicin, sisdmicin, amikacin, tobramicin, laktamaseinhibitorer som clavulansyre og clavulansyrederivater.

Effekten av (3-laktam-antibiotika kan eksempelvis demonstreres ved fSigende in vitro- og in vivo-forsok:

1. In vitro- forsok

Forbindelsene i henhold til eksemplene 5°g 9>hvilke kan betraktes som typiske eksempler på forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, ble fortynnet med Mliller-Hinton-næringsopplosning ved tilsetning av 0, 1% glucose til et inn-

hold av 100/ug/ml. I næringsopplosningen befant det seg

5 / 5 1 x Kr til 2x10^ bakterier pr. ml. Rorene med dette innhold ble dyrket 24 timer og deretter ble graden av grumsethet bestemt. Dersom oppløsningen er fri for grumsethet angir dette en effekt. Ved dosering av 100 ^ug/ml ble folgende bakteriekultur fri for grumsethet (sp. = species): Klebsiélla pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; .Providencia; Serratia marcescens; E.coli N; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ og indolpositiv; Staphylococcus aureus 133»Diplococ.cus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Pseudomonas aeruqinosa sp. Eksempel 1 2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-glyoksyl-syreetylester 10 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-eddiksyreetylester 'i 30 ml tert.-butanol blir ved 45°C tilsatt dråpevis med 13)9 g di-tert.-butylpyrokarbonat. ■ Etter sluttfort omsetning (tynnskiktkromatogram) blir opplosningsmidlet uttrukkét og residuet blir opptatt i eter. Etter vaskning med fortynnet saltsyre, tdrkning og konsentrering blir den opptatt i petroleter (smeltepunkt etter kromatografi: 78-79°C). 2,7. g av denne substans blir kokt med 2,1 g selendioksyd i 50 ml dioksan, som inneholder 1 ml vann, i 16 timer under tilbakelop. Deretter blir konsentrert i en rotasjonsfordamper, bunnfallet blir behandlet med vann og eddikester, den-organiske fase blir konsentrert i en rotasjonsfordamper og residiet blir behandlet med petroleter.

Utbytte: 1,1 g.

Smeltepunkt: 125°C

NMR (100 mHZ;£i CCl^) 8,06'(s; tiazolin 5-H).

Eksempel 2

2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-glyoksylsyre 3,3 g av den i eksempel 1'fremstilte substans blir opplost i 15 ml etanol. En opplosning av 0,4 g natrium-hydroksyd i 15 ml vann blir tilsatt til denne opplosning og blandingen blir deretter omrort 1 time ved 20°C, deretter inndampes blandingen i vakuum, residiet opploses i vann,

den vandige opplosning vaskes med eddikester, surgjores med fortynnet saltsyre til pH 1,5, det utfelte bunnfall avsuges, vaskes med vann og torkes.

Utbytte: 1,4 g

Smeltepunkt ca. 150°C (dekomp.)

Substansen er i henhold til tynnskiktkromatogram enhetlig..

NMR (100'mHzj/i dg-DMSO-CDCl^) 8,24 (s, tiazolin 5-H);..

1,44 (s, (ch3)3c).

Eksempel 3

2- (2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yI)-2-iminoeddiksyre

0,7 g l-amino-2-oksoimidazolidin opploses i

5 ml etanol under varme. Til denne opplosning tilsetter man-1,9 g av den i. henhold til eksempel 2 fremstilte substans og. omrorer blandingen over natten ved 20°C. Bunnfallet avsuges, vaskes med etanol og torkes.

Utbytte: 1,3 g.. Smeltepunkt ca. 198°C (dekomp.)

NMR (100 mHz;6" i dy-DMF/CD^OD) 7,34 (s; tiazolin 5-H);

3,42 ("s"-;-CH2-C<H>2-)j 1,52 (s; (CH3)3C).

Substansen inneholder ennu omtrent 0,4 molekvivalenter etanol.

Eksempel 4

7-/~2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminokacetamido7-3-acetoksymetyl-3- ce<p>hem-4-karbons<y>re

Blanding. Å

3,0 g av den i henhold til eksempel 3 fremstilte substans blir suspendert i 40 ml diklormetan. Ved 20°C tilsettes deretter 1,4 ml trietylamin. Man omrorer omtrent 10 minutter, kjoler deretter til -40°C og tilsetter oppløs-ningen etterhverandre med 0,05 ml 3-dimetyl-aminopropanol og 0,8l ml klormaursyreetylester. Man omrorer deretter 20 minutter ved -3.5°C og tilsetter 40 ml ved -35°C forkjolt. aceton.

Blanding B

3,0 g 7-aminocephalosporansyre blir suspendert 1 20 ml vann og bragt i opplosning ved tilsetning av akkurat

noyaktige mengder.1 n natronlut. Man tilsetter 20 ml aceton og kjoler til -10°C.

Blandingen B tilsettes under omroring til blandingen A og omrores ved 20°C i 3 timer. Deretter fortynnes

med mye vann, eddikester•tilsettes, gjennomrystes og en liten mengde av uopplost stoff avsuges. Den vandige fase adskilles og ekstraheres en gang. til med eddikester. Den igjen adskilte vandige fase blir overrislet med ny eddikester og ansyret ved

omroring med fortynnet saltsyre til pH 1,5* Eddikesterfasen fraskilles, vaskes med noe vann, torker over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Derved utfelles et bunnfall (felling l) som avsuges (2,Og). Filtratet av dette bunnfallet inndampes fullstendig i vakuum (residuum 1,5 g). Begge,

■substanser blir adskilt opplost i diklormetan, henholdsvis suspendert og hensatt over natten ved-20°C. Derved krystalliserte substansen.

Totalt utbytte: 2,0 g..

Smeltepunkt ca. 190°C (dekomp.) NMR (100 mHz; i dg-DMSO/CD^OD) 8,30 (s; tiazolin 5-H);

5,83 (d; J 5,0 Hz.; 7-H); 5,l8 (d; J 5,0 Hz; 6-H) ; 5,08 og 4,80 (AB; J 13 Hz; 3-CH2-0); 3,68 og 3,55 (AB; J l8 Hz;

2-<CH>2); 3,30 ("s"; -CHg-CHg-);2,04 (s; -CO-CH^"; 1,50 (s;

(CH3)3-C).

Eksempel 5

7-/2-amino-4-tiazol-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre

0,8 g av den i henhold til eksempel 4 fremstilte ■ substans tilsettes 2,0 ml anisol og, etter avkjoling til 0°C til 5°C, 12 ml t.r i f luoreddiksyre. Blandingen omrores ved samme temperatur. 1 time og ihelles i en blanding av eter og petroleter

(8:2). Det dannes et fint bunnfall. Det avf Utreres, vaskes med eter, omrores 2 timer i eddikester ved 20°C, avfiltreres en gang til og torkes.

Utbytte: 0,5 g av trifluoreddiksurt salt.

Etter NMR-spektrumet er substansen en blanding av syn- og anti- form og inneholder ennu 0,25 molekvivalenter av utgangs-materialet (substans i henhold til eksempel 4)«.

Blandingsforhold av begge isomere former (a)

og (b) er omtrent 1 til 3 (etter NMR-spektrum).

Form (a) av blandingen anrikes idet man som utgangsmaterial for fjernelse av heskyttelsesgruppen med trifluoreddiksyre anvender feiningen 1 i eksempel 4 tilsvarende fraksjon og opploser denne substans:(0,5 g) i 20 ml vann, overrisler med eddikester, justerer pH-verdien med natronlut fra 2,6 til 3,0, omrorer 1 time ved 20°C, fjerner en liten mengde ulost, klebrig substans, adskiller den vandige fase, vasker deretter to ganger.med eddikester, justerer pH-verdien til 4,5 med natronlut, inndamper nesten fullstendig i vakuum, utfeller substansen ved tilsetning av isopropanol, avsuger, vasker med isopropanol, torker over PgO^.

Utbytte: 0,2 g

I henhold til tynnskiktskromatogram (kieselgelMerck, butanol/ etanol/vann (4-'l-'2)) inneholder hovedsubstansen hovedsakelig form (a).

IR-spektrum (Nujol; karboriylområde) 1755, 1715, 1650 -1600 bred absorbsjon, 1520 cm""'".

Begge former kan skilles ved hjelp av hoytrykks-væskekromatografi.

NMR (ppm, 60mHz, CD^OD)

Form (a) som Na-salt: 6,95 (s,,tiazolin 5-H)

Form, (b) som Na-salt: 6,65 (s, tiazolin 5-H)

Form (a) er åtte ganger mere virksom enn form (b) overfor E. coli I83/58.

Eksempel 6

1-furylidenimino-2-okso-3-hydrazinokarbonylimidazolidin

Blanding av 3,45 g hydrazinhydrat og 21 ml 50^-ig vandig metanolopplosning oppvarmes til 60°C. Deretter innfores under omroring i lopet av.100 minutter 3,0 g 1-furylidenimino-2-okso-3-klorkarbonyl i mange små porsjoner. Etter 3 timer avsuges nedslaget, vaskes og tdrkes.

Utbytte: 1,7 g, smeltepunkt: 200°C.

Substansen gir i tynnskiktkromatogram kun en flekk.

Eksempel 7 2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazblin-4-yl)-N-/Jl-f urylidenamino-2-okso-imidazolidin-3-yl) -karb onylamino/•», 2-iminoeddiksyre

1,5 g av den i henhold til eksempel 6 fremstilte substans blir med 1,7 g av den i henhold til eksempel 2 fremstilte substans.oppvarmet i 25 ml etanol i 6 timer ved 40-50°C. Bunnfallet avsuges og torkes.-Utbytte:.2,4 g.

Smeltepunkt: 205°C (dekomp.)

Eksempel 8

7-^2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-/ Jl- furylidenamino-2-okso-imidazolidin-3-yl)-karbonylamino/- 2-iminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre Blanding A

1,5 g av den i.henhold til eksempel 7 fremstilte substans suspenderes i 20 ml diklormetan. 0,42 ml trietylamin og 0,02 ml 3-dimetylaminopr-opanol tilsettes. Blandingen omrores 45 minutter ved 20°C. Man kjoler deretter til -45°C

og tilsetter 0,29 ml klormaursyreetylester og 20 ml aceton. Man omrorer deretter 200 minutter ved -25°C.

Blanding B

1,1 g 7-aminocephalosporansyre blir opplost i 10 ml vann med akkurat nodvendig mengde 1 n natronhydroksydopplosning. Deretter tilsettes ytterligere 10 ml aceton. Blandingen blir kjolt til -5°C.

Blanding A og blanding B sammenblandes. Man

-omrorer og lar temperaturen langsomt stige til 20°C. Etter

3 timer fortynnes med vann, hvis pH verdi er bragt til 7 >5>

gjennomrystes med mye eddikester, en mindre mengde uomsatt 7-amino-cephalosporansyre fjernes, den vandige fase fraskilles, overrisles, med my eddikester og surgjores med fortynnet saltsyre til pH 1,5 under omroring. Etter torking og frafiltrering av eddikesteropplosningen utvinnes substansen som fri syre. Utbytte: 0,2 g.

I henhold til tynnskiktkromatogrammet inneholder substansen noe i henhold til eksempel 7 fremstilte utgangsmaterial.

Eksempel 9

7-^2-(2-amino-4-tia2ol-4-yl)-N-/Tl-furylidenamino-2-okso-imidazolidin-3-yl) -kår.bonylamino_7-2-iminoacet-amido}-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre:

0,2 g av den i henhold til eksempel 8 fremstilte substans hensettes med 1,0 ml anisol og 4,0 ml trifluoreddiksyre i 15 timer ved 0°.C - 5°C.

Den flyktige del uttrekkes i hoyvakuum, gjenværende rest blir behandlet med eter og filtrert.

Utbytte 0,2 g.

NMR (ppm, 60 MHz, dg-DMSO + CD^OD): 1,95 (3H, S, CH3C0); 3,35-4,1 (6H, m,2-CH2,

-CH2-CH2); 5,1 (1 H, d,: 6-CH); 5,75

(1H, d, 7-CH); 6,4-6,6 (1H, m, 4-furan);

6,8 (1H, d, 3-furan); 6,95 (1H, s, tiazolin 5-H).;.

7,7 (2H, s, bred, furan 5-H, -CH=N-).

Eksempel. 10

. 7-/2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-2-oksoacetamido_7-3-acetoksymetyl-3cephem-4-karbonsyre 2,7.g 2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-glyoksysyre som inneholder en molekvivalent krystall-alkohol, aktiveres i 40 ml diklormetan ved -30°C i nærvær

av 2,8 ml trietylamin og 2 dråper 3-dimetylaminopropanol med tilsammen 2 ml klormaursyreetylester (tilsatt i 3 deler) og deretter tilsatt til en opplosning av 3,6 g 7-aminocephalosporansyre i en blanding av 40 ml diklormetan og 3,6" ml trietylamin. Man lar deretter temperaturen stige til.20°C,

uttrekker diklormetan etter 2 timer, vasker den gjenværende vandige opplosning med eddikester, surgjor denne (pH 1,5), ekstraherer med eddikester og damper den inn den torre organiske fase i vakuum. Residuumet vaskes med diklormetan og torkes. Utbytte: 1,8 g..

NMR (60 mHZ; 6 i CD^OD) 8,35 (s, tiazolin 5-H)'

Substansen inneholdt delvis ikke flere BOC-Schutz-grupper. Derved er det neste reaksjonstrinn delvis antesipert..

Eksempel 11 7~Z~2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-2-oksoacetamido7-3-acetoksymetyl-3-dephem-4-karbonsyre

Oppløsningen av 1,25 g av den i henhold til eksempel 10 fremstilte substans i 20 ml trifluoreddiksyre hensettes i 1 time ved 20°C, deretter avtrekkes enten trifluoreddiksyre og residuet behandles med eter eller reaksjonsblandingen tilsettes rikelig med eter. Det erholdte bunnfall blir avsuget og vasket grundig med diklormetan.

Utbytte: 0,8 g. NMR (60 mHZ;.8 i CD^.OD) 8,20 (s; tiazolin 5-H).-Eksempel ■ 12

7-/2-(2-imino-4-tazolin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre Man lar opplosning av 2,0 g 7-/2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-2-oksoacetamido7-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre og 0,35 g l-aminoimidazolin-2-on i 60 ml 80%-ig vandig tetrahydrofuran stå over natten ved 20°C, filtrerer og fortynner filtratet med vann. Deretter vasker man .oppløsningen med-eddikester, surgjor den vandige fase med fortynnet saltsyre (pH 1,5) og utryster igjen med eddikester. Den vandige fase blir deretter nøytralisert med fortynnet natriumhydroksydopp-losning og deretter frysetørret.

Utbytte: 2,1 g (Substansen inneholder etter analysen 5,1 molekvivalenter NaCl)

NMR (60 mHZ;å i D20) 7,00 (s; tiazolin 5-H)

Etter kromatografisk rensning av natriumsaltet

på kieselgel viser substansen i tynnskiktkromatogram (mikro-

biologisk fremkalling; testkim: E.coli Neumann) kun en flekk som ved samme dosering har samme størrelse slik' som den i eksempel 5 beskrevne substans (forma).

Eksempel 13

2-(2-kloracetylimino-4--tiazolin-4-yl)-eddiksyretylester

Til oppløsningen av 40 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-eddiksyreetylester i blandingen av 400 ml diklormetan og 54 ml

■ pyridin tilsetter man etter avkjøling til 10°C 44>4h kloreddiksyreanhydrid. Temperaturen stiger til omtrent 20°C. Etter omtrent 30 minutter utfelles et bunnfall. Man avsuger og vasker med diklormetan.

Utbytte:30,6 g

Smeltepunkt: 141-42°C.

Av moderluten lar det seg ytterligere isolere l6,l g substans (samme smeltepunkt).

Eksempel 14

2-(2-kloracetylimino-4-tiazolin-4-yl)-glyoksylsyreetylester

Man tilsettejr til en 50°C varm opplosning av

l60 g selendioksyd, 700 ml dioksan og 31 ml vann blandingen ■

av 200 g av den i eksempel 13 beskrevne substans og 14Q0 ml dioksan. , Det blir kokt 19 timer under tilbakelop. Etter avkjoling til 40°C avfiltreres fra selen, moderluten fortynnes med vann, dioksanet fjernes for stbrste del i vakuum og substansen opptas deretter i mye' eddikester. Den vaskede og tørrede eddikesteropplosning konsentreres i en rotasjonsfordamper og residuet omkrystalliseres fra metanol.

Utbytte: 82,8 g

Smeltepunkt: l69-17.0°C IR-spektrum (Nujol) (karbonylområde):' I73O; 1700; l680; 1540 cm"<1>.

Eksempel 15

2-(2-kloracetylimino-4-tiazolin-4-yl)-glyoksylsyre

Suspensjonen av 18,5 g av substansen fra eksempel 14 i blandingen av 750 ml etanol og 300 ml vann overfores ved kort oppvarmning og avkjoling i en opplosning. Hertil tilsetter man ved 23°C 134 ml 1 n natronlut og lar 'oppløsningen stå 10 minutter. Deretter, begynner man å fjerne alkoholen i en rotasjonsfordamper. Etter 15 minutter avbryter man og justerer pH-verdien med fortynnet saltsyre på 7,5°6fjerner den gjenværende alkoholen ved videre fordampning. Deretter utrystes med eddikester og den fraskilte vandige fasen surgjores med fortynnet saltsyre (pH 1,5)• Den derved utkrystalliserte substans avsuges, vaskes og torkes 2 timer ved 100°C i vakuum.

Utbytte: 13,9 S

Smeltepunkt: ca. 217°C (dekomp.) NMR (100 mHZ; 6 i CD^OC/dg-DMSO) 8,38 (s; tiazolin 5-H).

Eksempel 16 2-(2-klorace.tylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolin-2-on-l-yl)-2-iminoeddiksyre

2,0 g av den i henhold til eksempel 15 fremstilte substans og 0,8l g l-aminoimidazolin-2-on oppvarmes kort i 50 ml etanol og deretter blir. opplosningen hensatt 3 dåger ved 20°C . Substansen blir deretter åvsuget og torket

ved 60°C i vakuum.

Utbytte: ca. 26o°C (dekomp.)

Substansen er en blanding av syn- og anti-former.

NMR (100 mHZ; & i CD^OD/dg-DMSO) 7,27 s og 7,32 s

(tiazolin 5-H)•

Eksempel 17 6-/2-(2-kloracetylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido_7-penicillansyre

2,2 g av den i eksempel 16 beskrevne syre aktiveres i blandingen av 50 ml diklormetan og 0,92 ml trietylamin i nærvær av 0,03 ml 3-dimetylaminopropanol ved -40°C med 0,63 ml klormaursyreetylester. Denne opplosning forenes deretter med den ved 0°C avkjolte opplosning av 1,86 g 6-aminopenicillansyre i vandig .aceton (opplost med 1 n natronhydroksydopplosning) og blandingen omrores 3 timer etter fjerningen av kjolebadet. Deretter fortynnes rikelig med vann, utrystes med eddikester, den vandige fase fraskilles og etter overrisling med ny eddikester surgjores ved omroring til pH 1,5* Den organiske fase fraskilles deretter, vaskes-, torkes og konsentreres i en rotasjonsfordamper. Derved utfelles et bunnfall. Man avsuger og torker.

Utbytte: 1,5 g.

NMR (100 mHZ; (5 i CD^OD) 7,35 (s; tiazolin 5-H), 4,3 (2 H, s, Cl-CHp-), 3,3 (4H,pseudo-s, imidazolidinon)

Eksempel l8 6- /2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-■ 2-iminoacetylamido_7-penicillansyre

Blandingen av 1,0 g av den i eksempel 17 fremstilte substans og 5 ml dimetylformamid, 0,78 ml trietylamin og 0,22 g tiourinstoff omrores 20 timer, ved 20°C. Deretter avsuges det utfelte trietylaminhydroklorid og fra filtratet utfelles reaksjonsproduktet med eter som olje.. Man fraheller oljen og behandler det med isopropanol. Derved blir det. pulverformet. Man avsuger, opploser bunnfallet deretter i-vann og surgjor den vandige opplosning (pH 2,0). Det derved utfelte bunnfallet avsuges, vaskes med vann og torkes. Utbytte: 0,5 g •-IR-spektrum (Nujol; karbonylområde): I76O; 1715; I65O-3O og .1540 cm"<1.>

NMR (60MHZ;<^i CD^OD/d^-DMS) 7,3 (s; tiazolin 5-H).

Eksempel 19 7- /2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolidIri-2-on-l-yl)-iminoacetamido7-3-acetoksymetyl-3-ceph'em-4-karbonsyre

2,6 g av en tilsvarende eksempel 4 fremstilte substans hensettes i 50 ml trifluoreddiksyre 1 time ved værelsetemperatur. Deretter tilsetter man ved kjoling med is/vann ca. J00 ml eter, avsuger det utfelte .bunnfall, vasker godt med eter og torker.

Utbytte: 2,1 g

I henhold til NMR-spektrummet er forholdet form a til form b (se eksempel 5) 1.til. 0,6.

Eksempel 20

l-amino-2-okso-3-metylimidazolidin

Denne substans oppnås ved nitrosering av 1- metyl-2-oksq-imidazolidin i vandig svovelsyre og etter-følgende reduksjon med sinkstbv.

Kokepunkt (0,2 mm Hg): 77 - 84°C.

Eksempel 21 2- (2-tert.-butoks<y>karbon<y>limino-4-tiazolin-4-yl)-N-( 3-metylimidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoeddiksyre 13,1 g 2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-glyoksylsyre blir opplost i l60 ml etanol ved kort oppvarmning. Denne opplosning blir tilsatt ved. 20°C

5j5g l-amino-2-okso-3-nietyl-imidazolidin. Etter henstilling over natten blir reaksjonsblandingen inndampet i rotasjonsfordamperen, residuet behandles med vann og bunnfallet avsuges. Dette bunnfall tilsettes med en overskytende mengde NaHCO^-opplosning og uopplost material avsuges. Filtratet surgjores og det utfelte bunnfall avsuges, vaskes med.vann og torkes.

Utbytte: 11,3 S Smeltepunkt: fra omtrent 135°C (dekomp.)

NMR (60 mHz; ^ i CD^OD) 7,2 (s, tiazolin. 5-H, 3,4 (pseudo-s,

-CH2-CH2), 2,9 (s, CH3-N)

Eksempel 22 7-/2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-'

(3-metylimidazolidin-2-on-l-yl) -2-iminoacetamido7-3.-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre

Blanding A

Til den til -40°C avkjblte opplosning av 1 g■ av produktet i henhold til eksempel 21 i blanding av 30 ml. diklormetan og 0,75 ml trietylamin tilsetter man 0,05 ml 3-dimetylaminopropanol og 0,52 ml klormaursyreetylester.

Blanding B

Man opploser 0,8l4 g 7-aminocephaloforansyre i blandingen av 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin under kjoling med isvann. Man tilsetter deretter blandingen B

til blandingen Adg rorer 2,5 timer ved 20°C. Reaksjons-blaridingen blir fortynnet med vann og utrystet med eddikester ved pH 7>5«Den vandige fase blir overrislet med ny eddikester, og surgjort til pH 2. Den organiske fase blir adskilt, torket., inndampet i vakuum og residuet behandlet med eter. Bunnfallet blir avsuget og torket.

Utbytte: 1,15 g

NMR (60 mHzj £ i CD^OD) 7,l8 (s, tiazolin 5-H) 2,9 (s,. CH^-N) .

Eksempel 23 7-/T2-imino-4-"tiazolin-4-yl)-N- (3-metylimidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido_7ir.3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre

0,3 g av produktet i henhold til eksempel 22

blir tilsatt under isavkjoling med 4 ml trifluoreddiksyre. Man lar blandingen stå over natten ved 0 til 5°C og avtrekker deretter trifluoreddiksyren i rotasjonsfordamperen. Det oljeformede residuum blir behandlet med eter, bunnfallet blir avsuget, vasket med eter og torket-.

Utbytte: 0,3 g av trifluoreddiksurt salt. I henhold til NMR-spaktrum er substansen en blanding av syn- og anti-formel.

NMR (ppm, 60 mHz, CD^OD-dg-DMSO) 6,8 og 6,87 (s, tiazolin- 5-H)',

2,85 (s, CI-i^N) .

Eksempel 24 7-/2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-(l-metyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cephem-4-karbonsyre.

Blanding A

3,6 g. av substansen, fremstillet ifolge eksempel 3, blir suspendert i 40 ml metylklorid. 1,4 ml trietylamin tilsettes ved 20°C. Blandingen omrores 10 minutter, kjoles

deretter til /\. 0°C og tilsettes 0,05 ml 3-dimetylaminopropanol og 0,97 ml klormaursyreetylester. Blandingen blir omrort 25 minutter ved -40°C og kjolt deretter til -60°C.

Blanding B

3,65 ,g-7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cephem-4-karbonsyre blir suspendert i 40 ml metylenklorid. 4,2 ml trietylamin blir tilsatt og blandingen blir kjolt til 0°C.

Blanding B blir tilsatt til blanding A og den resulterende blanding blir kjolt til -60°C. Deretter blir

blandingen omrort 3 3-/4timer ved 20°C og fortynnet med vann. Metylenkloridet blir uttrekt og den gjenværende vandige opplosning blir vasket med eddiksyreetylester, deretter surgjort til pH 2 og ekstrahert med eddiksyreetylester. Deh.tbrkede organiske fase blir konsentrert i vakuum til 200 ml. Et gult bunnfall utfelles, avfiltreres og vaskes med eddiksyreetylester og torkes.

Utbytte: 2,3 g

IR-spektrum (Nujol; karbonylområde) 1770, 1710 og I54O cm<-1>NMR (60mHz; i CD^OD/CDCl^) 7,15 (s, tiazolin 5-H),

4,0 (s.,. CH^-tetrazol).

Eksempel 25

7-/~2 (2-aminotiazol-4-yl) -N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-imirioacetamido7-3-(l-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cephem-4-karbonsyre

Blandingen av 1,5 g av det i henhold til eksempel 24 erholdte substans og 30 ml trifluoreddiksyre blir hensatt 45 minutter ved 20°C. Blandingen blir overhellet i 300 ml diet yl eter. Bunnfallet blir :avf iltrert., vasket med eter og torket.

Utbytte: 1,15 g. IR-spektrum .(Nujol; karbonylområde) 177O, 1720, I67O og .

1540 cm"<1>.

MHK (Proteus vulg. 1017): 4 yug/ml

Eksempel 26 2-fenyl-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoeddiksyre

1,5 g fenylglyoksylsyre blir opplost i 25 ml 50%-ig vandig etanol. 1 g l-amino-2-oksimidazolidin blir tilsatt opplbsningen og blandingen blir rort over natten ved 20°C. Bunnfallet avfiltreres, vaskes med etanol og torkes.

Utbytte: 2,2 g

Smeltepunkt: ca. 190°C (dekomponeres).

NMR (60 mHz: £i dg-DMSO): 7,6 - 7,2 (m; fenyl); 3,4-2,8.

(m; -CH2-CH2).

Eksempel 27

7-/2-f enyl-N- ( imidazolidin-2-on-l-yl) - 2-iminoacetamido_7-3-ac.etoksymetyl-3-cephem-4-'<:arbonsyre

Blanding A

2,0 g av den i henhold til eksempel 26 erholdte substans blir suspendert i 40 ml metylenklorid. 1,19 ml trietylamin tilsettes ved 20°C. Blandingen omrores 10 minutter og kjoles deretter til -20°C. 0,05 ml 3-dimetyl-aminopropanol og 0,82 ml klormaursyreetylester tilsettes denne opplosning. Blandingen omrores videre 60 minutter ved -20°C.

Blanding B

2,33 g 7-aminocephalosporansyre blir suspendert i 50 ml metylenklorid ved 0°C og tilsatt 2,36 ml trietylamin.

Blanding B blir deretter tilsatt blanding A og den resulterende blanding blir omrort 4 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann og ekstrahert ved

to ganger rystning med eddiksyreetylester ved pH J. Den vandige fase blir overrislet med ny eddiksyreetylester og surgjort til pH 2. Den organiske fase adskilles, torkes og inndampes i vakuum. Residuet blir.behandlet med eter. Bunnfallet blir avf Utrert og torket.

Utbytte: 2,2 g (anti-form?) NMR (60 mHz; i CD^D) : 7,5 - 7,2 (m;fenyl); 5,75 (d; 7-H) ;

2,05 (s; -O-CO-CH^).

MHK (E/ml)

E.coli I83/58: 8-I6

Eksempel 28

2-fenyl-N-imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoeddiksyre.

5,0 g av den i henhold til eksempel 26 erholdte forbindelse blir suspendert i 100 ml metylenklorid og tilsatt en opplosning av 4,05'ml tionylklorid i 20 ml metylenklorid. Blandingen blir omrort over natten. Bunnfallet blir avfiltrert, vasket med metylenklorid og torket.

Utbytte:. 1,75 g

Smeltepunkt: ca. 125°C (dekomponeres).

Eksempel 29

7-/2-fenyl-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre

1,08 g 7-aminocephalosporansyre blir suspendert i 20 ml metylenklorid og tilsatt 1,0 ml trietylamin. Blandingen blir omrort 5 minutter ved 0°C. Til denne opplosning blir

tilsatt 1 g av den i henhold til eksempel 28 erholdte substans. Blandingen blir omrbrt 3 timer ved' 20°C, fortynnet med vann og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den vandige fase blir surgjort til pH 2 og deretter 3-ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fase blir fraskilt,

torket og inndampet i vakuum. Residuet blir behandlet med dietyleter. Bunnfallet avfiltreres og torkes.

Utbytte: 2,2 g.

Oppløsningen av denne substans i 5%- ig. vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning blir surgjort til pH 2. Bunnfallet blir avfiltrert, vasket med vann og torket.

Utbytte: 0,6 g (syn-form?)

. NMR (60 mHz;£i CD^OD): 6,0 (d; 7-H) ; 2,05 (s; -0-CO-CH^).

MHK (E/ml): E. coli 183-58:^0,25

Eksempel 30 7-/2-(2-tert.-butoksykarbonyiimino-4-tiazblin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-ZT2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tio-metyl7-3-cephem-4-karbonsyre Blanding A

1,9 g av den i henhold til eksempel 3 erholdte forbindelse blir suspendert i 40 ml metylenklorid og tilsatt 0,8 ml-trietylamin. Blandingen blir kjolt til -40°C og tilsatt 5 dråper 3-dimetylaminopropanol og 0,53 ml klormaursyre-. etylester., • Blandingen blir omrort 25 minutter og. kjolt til -60°C.

Blanding B

2,0 g 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl--tiometyl)-3-cephem-4-karbonsyre blir suspendert i blandingen av 40 ml metylenklorid og 2,4 ml trietylamin og blandingen blir kjolt til 0°C.

Blanding B blir tilsatt blanding A og den resulterende blanding blir kjolt til -60°C. Deretter blir blandingen omrort ved 20°C i 3,5 timer. Den blir deretter fortynnet med vann, metylenkloridet blir avdampet, den vandige opplosning blir vasket med eddiksyreetylester, surgjort til pH 1,8 og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den torkede organiske fase blir sterkt konsentrert i vakuum og bunnfallet blir avfiltrert og torket.

Utbytte: 1,4 g

IR-spektrum (Nujol): 1770, 1720, I55O cm"1

Eksempel 31

7-'/2(2-aminotiazol-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-/T2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tio-metyl/^3-cephem-4-karbonsyre

Blandingen av 0,7 g av den etter eksempel 31 erholdte substans og 14 ml trifluoreddiksyre blir hensatt 45 minutter ved 20°. Blandingen blir deretter helt i 140 ml ' eter. Bunnfallet blir avfiltrert, vasket med eter og torket.

Utbytte: 0,7 g

IR-spektrum (Nujol; karbonylområde): 1770, 1710,1650 og

1550 cm"<1>.

MHK (E. coli T 7): 0,25 E/ml

Eksempel 32 7-/2-(2-tert.-butoksykarbonylimino-4-tiazolin-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-ZT2-metyl-1,3,4-oksdiazol-5-yl)-tiometyl7-3-cephem-4-karbonsyre

Blanding A

1,9 g av den i henhold til eksempel 3 erholdte substans blir suspendert i 40 ml metylenklorid og tilsatt

0,8 ml trietylamin. Blandingen blir kjolt til -40°C og tilsatt 5 dråper 3-dimetylaminopropanol og 0,53 ml klormaursyreetylester. Blandingen blir omrort 25 minutter og deretter kjolt til -60°C.

Blanding B

2 g 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-oksdiazol-5-yl-tio-metyl)-3-cephem-4-karbonsyre blir suspendert i 40 ml metylenklorid og kjolt til 0°C og tilsatt .2,4 ml trietylamin.

Blanding B blir tilsatt blanding A og den resul-terte blanding blir kjolt til -60°C. Deretter blir blandingen omrort 3-timer ved 20°C, fortynnet med vann og avtrukket metylenklorid. Den vandige opplosning blir vasket med ti eddiksyreetylester, surgjort til pH 1,8 og ekstrahert med' eddiksyreetylester. Den tbrkede organiske fase konsentreres sterkt i vakuum og bunnfallet avfiltreres og torkes.

Utbytte: 2,3 g.

IR-spektrum (Nujolkarbonylområde): I78O, 1720 og I55O cm"<1..>

Eksempel 33

7-/~2(2-aminotiazol-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-3-/_(2-metyl-l,3,.4-oksdiazol-5-yl)-'tiometyl7-cephem-4-karbonsyre

Opplosningen av 1,0 g av den i henhold til eksempel 32 erholdte substans hensettes i 20 ml trifluoreddiksyre i 45 minutter ved 20°C. Blandingen blir hellet i 200 ml dietyleter. Bunnfallet blir avfiltrert, vasket med dietyl-

eter og torket.

Utbytte: 0,9 g.

IR-spektret (Nujol;. karbonylområde): 1770, 1710,. 1650,1625 cm"<1>. MHK (E.coli Neumann):<1 E/ml

På samme måte kan fblgende forbindelse bli fremstillet: 7-/2 (2-aminotiazol-4-yl) -N- (imidazolidin-2-on-l-yl) -2-iminoacetamido7-3-aminokarbonyloksymetyl-3cephem-4-karbonsyre.

Eksempel 34

6-/ 2-fenyl-N-(imidazolidin^-on-l-yl)-2-iminoacetamido7-penicillansyre

Blanding B

1,85 g 6-aminopenicillansyre blir suspendert ved 0°C i 50 ml metylenklorid og bragt i opplosning med 4,72 ml trietylamin. Denne blanding blir ved 0°C tilsatt blanding A, fremstillet slik som beskrevet i eksempel 27, og den. resulterende opplosning blir rbrt 3 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert to ganger ved pH 7 med eddiksyreetylester. Den fraskilte vandige fase ekstraheres deretter med eddiksyreetylester .ved pH 2, den organiske f ase adskilles, torkes og konsentreres i vakuum. Det utfelte krystallinske bunnfall blir avsuget og torket.

Utbytte: 2,15 g (formodentlig anti-form?)

IR-spektrum: (Nujol; karbonylområde) 1775, 1760, 1700, l650<:>

og 1510cm"<1>.

NMR (60 mHz;cTi NaHCO^/DgO) 7,7 - 7,1 (m; fenyl),

5,7 - 5,4 (dd; 6-H, 5-H)

4,25 (s; 3-<H>), 3,4 - 2,9 (m;

N-CH2-CH2-N) , 1,65 og 1,55 (s,s;-

Syn-formen fremstilles fra substansen, som er beskrevet i eksempel 28 og fremstilt på tilsvarende måte som 6-aminopenicillansyre i eksempel 29. •

Claims

1.- (3-laktamforbindelser :me.d den generelle formel I

hvori B betyr en eventuelt substituert heterocyklisk 5- eller 6- ring eller en everrtuelt substituert fenylring Z betyr H eller laverealkoksy X betyr

eller

Y, E-, og Eg betyr uavhengig'av hverandre en toverdig organisk rest og R-p Rg, R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkadienyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkadienyl, aryl og heterocyklyl, hvorved de nevnte rester med unntak av hydrogen også kan være substituert, samt acyl. ■2. (3-laktamforbindelsene. i henhold til krav 1 méd den generelle formel II

hvori betyr i form av frie syrer en rest med formlen

eller

Tx .betyr CHg-Q-CO-CH^, .-QHg-O-CO-NHg,

eller

Z-^ betyr hydrogen eller metoksy B-^ betyr en rest med formelen eller

R^-j^ betyr hydrogen, metyl, etyl, cyklopropyl, metylsulf onyl .eller furylidenaminoR]_3 betyr hydrogen, amino, C^-C^-alkylamino, Di-C^ -C^ '-alkylamino, C-^ -C^ -alkylkarbonylamino, piperidino, morf olino, tiomorf olino, piperazino., 4-C-^ C^ -alkylpiperazino, 4-oksotiomorfolino eller 4,4-dioksotiomorfolino R-^ betyr hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, benzyl, fenetyl*, cykloheksyl, fenyl eller en heterocyklisk rest"med formelen ;Rl6 Detyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl, hydroksyetyl eller C-^ -C^ -alkoksy- etyl A*, betyr 0 eller S R.^ betyr hydrogen, C-^C^-alkyl, ■ C^-C^-alkylkarbonyl eller fenylkarbonyl, E 5 betyr CH2 -C <H>2 , <p> H2 -CH2 -CH2 , CH=CH, CH=CH-CO- CO-CH=CH, C0-CH2 -CH2 , CH2 -CH2 -NH, eller NH-CH2-CH2 , hvorved CH- og CH2~ restene kan være substituert med OH eller NH2 , og m betyr 1 eller 2. 3« (3-laktamforbindelser i henhold til krav 2 med den generelle formel III

hvori T-^, R-j^ og m har den i krav 2 angitte betydning.4. 7-/2-amino-4-tiazol-4-yl)-N-(imidazolidin-2-6n-l-yl)-2-iminoacetamida7-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre med formelen

5- 7- ^_2-(2-amino-4-tiazol-4-yl)-N-/-(l-furylidenamino-2- okso-imidazolidin-3-yl)-karbonylamino7-2-iminoacetamido} 3- acetoksymetyl-3-cephem-4-karbonsyre med formelen

6. Fremgangsmåte for fremstilling av (3-laktamforbindelser i henhold til krav 1, karakterisert ved at man omsetter forbindelser med formelen

hvori U betyr B, en med en eller flere beskyttelsesgrupper forsynt gruppe B eller et kjemisk utgangsmaterial for B og B og X har den i krav 1 angitte betydning, etter aktivering av karbonylgruppen, med forbindelser med formelen

hvori Z og Y har den i krav 1 angitte betydning, og eventuelt avspalter be.skyttelsesgruppene, eller omdanner det kjemiske utgangsmaterial U i B. 7- Fremgangsmåte for fremstilling av (3-laktamforbindelser i henhold til krav 1, karakterisert ved at man. omsetter forbindelser med formelen

hvori U betyr B, en med en eller flere beskyttelsesgrupper forsynt gruppe B eller et kjemisk utgangsmaterial for B og Z og I har den i krav 1 angitte betydning, med forbindelser med formelen

h <y> ori X har den i krav 1 angitte betydning, og eventuelt avspalter beskyttelsesgruppene eller overforer det kjemiske utgangsmaterial U i B. 8. Legemiddel, karakterisert ved at det har et innhold av en forbindelse i henhold til krav 1. '9« Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at man blander en forbindelse i henhold til krav 1 med et farmasøytisk egnet bære- og/eller tilsatsstoff. 10. Fremgangsmåte for behandling av sykdommer som har oppstått ved bakterier, karakterisert ved at man appliserer forbindelser, i henhold til krav 1 til mennesker eller dyr som lider av disse sykdommene. 11. Anvendelse av forbindelser i henhold til krav. 1 ved bekjempelse av sykdommer. 12. Fortilsetningsmiddel, karakterisert ved at det har et innhold av en forbindelse i henhold til krav .1. 13. Anvendelse av forbindelser i henhold til krav 1 for fremme av vekst og for forbedring av utnyttelsen av for. hos dyr.