NO783132L - Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyreaminoetere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyreaminoetereInfo
- Publication number
- NO783132L NO783132L NO783132A NO783132A NO783132L NO 783132 L NO783132 L NO 783132L NO 783132 A NO783132 A NO 783132A NO 783132 A NO783132 A NO 783132A NO 783132 L NO783132 L NO 783132L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- stated
- compound
- group
- ester
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 31
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 19
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 16
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 dimethylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 12
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N benzyl aziridine-1-carboxylate Chemical compound C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- MXZWPNNJPGRZSH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2-dimethylaziridine-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MXZWPNNJPGRZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- COGMUSQFBKEIPS-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethylaziridin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound CC1(C)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 COGMUSQFBKEIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 2
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 2
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PZFRYCITLDECIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylaziridin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC1(C)C PZFRYCITLDECIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIXUSNHAKOJBX-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC1 OTIXUSNHAKOJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylaziridine Chemical compound CC1(C)CN1 FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HGBCPYMIZWPKMI-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CC1 HGBCPYMIZWPKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical class O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical class CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical class S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical class [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
- C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Britiske patentsøknader nr. 41897/75, 2629/76 og 19000/76
(se også belgisk patent nr. 847045 og japansk søknad nr. 122725/76)
åpenbarer blant annet at etere av klavulansyre er i besittelse åv nyttige/3-laktamase-inhiberende egenskaper som gjør dem verdifulle som synergister for penicilliner og cefalosporiner. De nyttige egenskaper ved slike forbindelser ble igjen fastslått i den senere japanske søknad nr. 93792/77 (se også den senere franske søknad nr. 2335222).
D.et er nå funnet ytterligere etere av klavulansyre som
gir gode blodspeil og uringjenvinningsverdier etter administrering. Disse forbindelser fremstilles også mer bekvemt enn tidligere kjente nitrogen-substituerte etere.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser' av formel (I):
og salter og estere derav, hvor R"^" er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R 2 er et hydrogenatom eller en metylgruppe; og R<3>er 4 4 4 5 4 et hydrogenatom eller en COR -, C02R - eller CONR R -gruppe hvor R er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe og R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer. 3 3 4 R er gjerne et hydrogenatom. R er passende en COR - gruppe. R<3>er passende en C0~R 4 -gruppe. R<3>er passende en 4 5
CONR R -gruppe.
Foretrukne verdier for COR 4-gruppen inkluderer acetyl, propionyl og benzoyl. Foretrukne verdier avCC^R^-gruppen inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl. Foretrukne verdier av CONR 4 R 5-gruppen inkluderer metylaminokarbonyl og dimetylaminokarbonyl.
12 . 12
CR R er fortrinnsvis en CH0-andel. CR R er passende en 12
CH(CH3)-andel. CR R er passende en C(CH3)2~andel.
Én gruppe av spesielt foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er den som har formel (II):
12
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I).
Forbindelsene av formel (II) eksisterer normalt i zwitterionisk form.
En foretrukken forbindelse i henhold til oppfinnelsen er 1 2
den hvor R og R hver er hydrogenatomer. Denne forbindelse er således 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre som er forbindelsen av formel (III):
Siden denne forbindelse normalt eksisterer i zwitterionisk form, kan den også representeres av formel (IV):
De zwitterioniske forbindelser i henhold til oppfinnelsen tilveiebringes fortrinnsvis i krystallform, da slike krystall- former har forbedrede lagringsmulighetér. Forbindelsen er fortrinnsvis praktisk talt ren, f.eks. over 80%.
Andre passende forbindelser i henhold til oppfinnelsen inkluderer forbindelsene av formel (I) og salter derav, hvor R 3 er
4 4 4 5
COR , C02R eller CONR R som definert ovenfor. Spesielt egnede forbindelser av denne type er de farmasøytisk akseptable salter av
•disse forbindelser.Egnede salter inkluderer alkali- og jordalkali-metallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- og magnesium-saltene. Andre egnede salter inkluderer slike av farmasøytisk akseptable nitrogenbaser. Litium- og t-butylamin (NH.-,-C (CH^ ) ^ ) - saltene er også egnet. De foretrukne salter av slike forbindelser inkluderer natrium- og kaliumsaltene. 3 4 4 Forbindelsene av formel (I) hvor R er COR , C0~R eller CONR<4>R<5>kan også tilveiebringes i form av en ester. Slike estere kan være slike som er spaltbare ved hjelp av kjemiske metoder, f.eks. mild basehydrolyse eller hydrogenolyse, eller som er in vivo-hydrolyserbare.Egnede hydrolyserbare estere inkluderer metyl- og metoksymetylesterne. Egnede hydrogenolyserbare estere inkluderer benzyl- og substituerte benzylestere, f.eks. p-metoksybenzyl, p-brombenzyl, p-klorbenzyl pg p-nitrobenzylesterne. Egnede in-.vivo-hydrolyserbare estere inkluderer acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-etoksykarbonyletyl- og ftalidylesterne.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (i) eller et salt eller en ester derav, omfattende omsetning av en ester av klavulansyre med et aziridin-derivat av formel (VI):
12 6
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I) og R er
4 4 4 5 4 5
en CO.R -, C02R - eller CO.NR R -gruppe hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I), og deretter, om ønskes, utførelse av et eller flere av de følgende eventuelle trinn: (a) en forbindelse av formel (I) eller en ester derav 3
hvor R er en benzyloksykarbonylgruppe, utsettes for hydrogenolyse for frembringelse av en forbindelse av formel (I) hvor R 3 er et hydrogenatom;
(b) spalting av esteren for dannelse av et salt eller
en syre;
(c) forestring av saltet eller syren som er fremstilt i
det eventuelle trinn (b).
Reaksjonen mellom esteren av klavulansyre og aziridinet finner normalt sted i et,inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller lignende, og normalt ved senket temperatur, f. eks. -30° til 5°C, og vanligere ved ca. -20° til 0°C. Imidlertid kan reaksjonen tillates gradvis å bli oppvarmet til omgivelsestemperatur for å sikre at reaksjonen skrider frem til fullstendig-het. En katalysator, f.eks. bortrifluorid-eterat, anvendes.
Den ønskede eter kan oppnås fra reaksjonsblandingen ved kromatografi etter vasking av reaksjonsblandingen med natriumbikarbonat og/eller vann eller saltvann.
Forbindelsene av formel (I) hvor R 3er en benzyloksykarbonylgruppe, kan omdannes til en forbindelse hvor R 3 er et hydrogenatom, ved hydrogenering under anvendelse av et tilnærmet atmosfæretrykk av hydrogen og en katalysator, f.eks. palladium, f.eks. palladium på trekull.
Esterne av forbindelsen av formel (I) kan omdannes til
den tilsvarende forbindelse av formel (I) ved hydrogenering eller hydrolyse som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 847045. Dette belgiske patent åpenbarer også egnede betingelser for forestring av forbindelsene av formel (i) eller deres salter.
I ett foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av estere av forbindelsene av formel (VII): hvor R^ er som definert med hensyn til formel (VI), som omfatter omsetning av en ester av klavulansyre med en forbindelse av formel (VIII):
hvor R er som definert med hensyn, til formel (VI).
En foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre omfatter hydrogenering av en forbindelse av formel (IX): 1 2 .. ■ hvor C02A og C02A er grupper som ved katalytisk hydrogenering omdannes tilC02H-grupper.
Ovennevnte reaksjon skrider frem via dannelse av en forbindelse som inneholder en 0-CH2-CH2-NH-C02H-andel som deretter dekarboksylerer for produksjon av den tilsvarende forbindelse som inneholder en 0-CH2-CH2-NH2~gruppe.
Den katalysator som anvendes i ovennevnte reaksjon, vil normalt være en edelmetallkatalysator og vil vanligvis være en palladium-basert katalysator, f.eks. palladium på karbon, palladium på bariumsulfat eller lignende. En foretrukken katalysator er palladium på kull, f.eks. 5, 10, 15 eller 20%palladium på kull.Hydrogeneringen kan anvende et lavere, moderat eller forhøyet hydro-gentrykk, men det er bekvemt å anvende et tilnærmet atmosfæretrykk av hydrogen.
Reaksjonen kan utføres ved hvilken som helst bekvem ikke-ekstrem temperatur, f.eks. 0-35°C, men generelt foretrekkes det å.anvende omgivelsestemperatur, f.eks. 15-25°C.
Det løsningsmiddel som anvendes under hydrogeneringen, kan være et konvensjonelt hydrogeneringsløsningsmiddel, f.eks. vann sammen med aceton, etanol, tetrahydrofuran eller metanol eller homogene blandinger av .slike løsningsmidler. Et spesielt egnet løsningsmiddel er vandig tetrahydrofuran.
1 2
Generelt er gruppene A og A benzyl- eller substituerte benzylgrupper, f.eks. p-metoksybenzyl, p-brombenzyl, p-klorbenzyl, 1 2 p-nitrobenzyl eller lignende. De foretrukne grupper A og A er benzylgrupper.
Så snart reaksjonen er over, f.eks. bedømt ved tynnsjikt-kromatografi, kan produktet oppnås ved frafiltrering av faste materialer og konsentrering av løsningen inntil produktet oppnås. Om ønskes, kan løsningen vaskes før eller et stykke ut i konsentrerings- prosessen. Egnede konsentreringsmetoder inkluderer frysetørking og inndampning under redusert trykk. Triturering under etanol kan også anvendes.
9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyren kan oppnås i krystallform ved triturering under eller krystallisering eller rekrystallisering ut fra, et passende løsningsmiddel, f.eks. etanol, eventuelt sammen med metanol eller vann. Etanol foretrekkes for dette formål.
Forbindelsene av formel (IX) kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende ester av klavulansyre med en forbindelse av formel (X):
hvor A^" er- som definert med hensyn til formel (IX) .
Kondensasjonsreaksjonen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, ved en første nedsatt temperatur, f.eks. -75 til 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen gradvis kan tillates å stige til romtemperatur. En katalysator, f.eks. bortrifluorid-eterat, anvendes. Den ønskede forbindelse kan oppnås fra reaksjonsblandingen ved kromatografi etter vasking av reaksjonsblandingen med natriumbikarbonatløsning og vann eller saltvann.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Formen av preparatene i. henhold til oppfinnelsen kan være lik dem som er beskrevet i det tidligere nevnte belgiske patentskrift nr. 847045 som herved inkorporeres som referanse. Som beskrevet i det nevnte belgiske patentskrift, er preparater som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, og et penicillin eller cefalosporin, spesielt godt egnet. Et foretrukket penicillin for innlemmelse i slike synergistiske preparater er amoxycillin, f.eks. natrium-amoxycillin, kalium-amoxycillin eller amoxycillin-trihydrat. Ampicillin er et ytterligere spesielt egnet penicillin for anvendelse i slike preparater.
Et foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen omfatter 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike
som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, in-
klusive mennesker.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løs-ninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde kon-vensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. fortynnings-midler, bindemidler, farvemidler, aromastoffer, konserveringsmidler og smuldremidler, i overensstemmelse med konvensjonell farmasøy-tisk praksis på den måte som er lett forståelig av fagmannen på området når det gjelder sammensetning av antibiotika. preparatene i henhold til oppfinnelsen kan dannes ved at komponentene bringes sammen på kjent måte, d.v.s. i aktuell bruk eller beskrevet i litteraturen.
Injiserbare eller infuserbare preparater av forbindelsen i henhold til formel (III) er også meget godt egnet, da spesielt høye vevspeil av synergisten kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan bestå i alt vesent-lig av den sterile forbindelse, d.v.s. forbindelsen i seg selv uten tilsetning av smøremidler eller lignende. I overensstemmelse med konvensjonell praksis vil slike injiserbare preparater bli' tillaget i en steril pyrogen-fri væske, f.eks. vann, for injeksjon B.P.
Enhetsdosé-preparater som omfatter forbindelse (III) eller et salt derav tilpasset for oral administrering, utgjør et ytterligere foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen.
Under visse betingelser kan effektiviteten til orale preparater av forbindelse (III) og dens salter forbedres hvis slike preparater inneholder et puffringsmiddel eller et enterisk beleg-ningsmiddel, slik at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ikke har forlenget kontakt med sterkt sur mavesaft. Slike puffrede eller enterisk belagte preparater kan fremstilles i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis.
Forbindelsen av formel (III) kan være tilstede i preparatet som eneste terapeutiske middel eller kan være tilstede sammen med et ytterligere terapeutisk middel, f.eks. et penicillin eller cefalosporin.Egnede penicilliner og cefalosporiner for* innlemmelse i slike synergistiske preparater inkluderer ikke bare dem som er kjent å være sterkt underlagt/3-laktamaser, men også slike som har en stor grad av iboende resistens overfor noen jS-laktamaser.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er tilstede i de synergistiske preparater ikke er egnet for oral admini strering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Penicilliner som er egnet for innlemmelse i oralt administrerbare preparater i henhold til oppfinnelsen, inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, propicillin, amoxycillin, ampicillin, epicillin, cyclacillin og andre oralt aktive penicilliner og deres farmasøytisk akseptable salter og in vivo-hydrolyserbare estere og aldehyd- og keton-addukter av de penicilliner som inneholder en 6-a-aminoacylaminosidekjede, og deres farmasøytisk akseptable salter.Egnede penicillin-in.vivo-hydrolyserbare estere inkluderer acetoksymetyl-, pivaoyloksymetyl,- a-etoksykarbonyloksy-etyl- og ftalidylesterne av ampicillin eller amoxycillin eller fenyl-, tolyl- og indanyl-a-esterne av carbenicillin og ticarcillin og farmasøytisk akseptable salter derav. Egnede aldehyd- og keton-addukter av penicilliner som inneholder en 6-a-amirioacylamino-sidekjede, inkluderer formaldehyd- og aceton-adduktene av ampicillin og amoxycillin, f.eks. metampicillin og hetacillin, og deres salter.Egnede penicilliner for innlemmelse i injiserbart eller infuserbart administrerbare preparater inkluderer de farmasøytisk akseptable salter av benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin,propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin og cyclacillin.
Cefalosporiner som.er egnet for innlemmelse i oralt administrerbare preparater i henhold til oppfinnelsen, inkluderer cefalexin, cefradin, cefaloglycin og deres farmasøytisk akseptable salter og andre kjente cefalosporiner og deres farmasøytisk akseptable salter og in vivo-hydrolyserbare estere og aldehyd- og keton-addukter av de cefalosporiner som inneholder en 7-a-aminoacylaminosidekjede, og deres farmasøytisk akseptable salter.Egnede cefalosporiner for innlemmelse i de injiserbare eller infuserbare preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer de farmasøytisk akseptable salter av cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefa-cetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin og andre kjente cefalosporiner.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen med et penicillin eller cefalosporin kan vektforholdet mellom forbindelsen av formel (III) og penicillin eller cefalosporin være fra f.eks. 10:1 til 1:10, f.eks. 3:1 til 1:3.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner i blant annet åndedrettsveiene, urin-
veiene og det bløte vev hos mennesker.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av infeksjoner hos husdyr, f.eks. ved mastitis hos kveg. således tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av bakterieinfeksjoner hos pattedyr, d.v.s. ikke hos mennesker, som omfatter administrering av et preparat i henhold til oppfinnelsen. Mest egnet er denne fremgangsmåte for behandling av mastitis hos kveg.
Penicillinet eller cefalosporinet i ét synergistisk preparat i henhold til oppfinnelsen vil normalt være tilstede i tilnærmet den mengde som konvensjonelt anvendes når penicillinet eller cefalosporinet er det"eneste terapeutiske middel som anvendes ved behandlingen av infeksjonen.
Vekten av forbindelsen av formel (III) i en enhetsdoseform i henhold til oppfinnelsen vil passende være fra 50 til 500 mg og
mer passende fra 50 til 250 mg.
Generelt vil den totale mengde av antibakterielle midler som er tilstede i et synergistisk preparat i henhold til oppfinnelsen, ikke være større enn 1500mg og vil vanligvis være mellom 100 og 1000 mg. . Normalt vil mellom 500 og 3000 mg av de synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver be-handlingsdag (til en gjennomsnittlig voksen person på 70 kg). Imidlertid kan for behandling av alvorlige systemiske infeksjoner eller infeksjoner i spesielt intransigente organismer, høyere doser anvendes i overensstemmelse med klinisk praksis.
For behandling av infeksjoner tilpasses de synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen normalt for frembringelse av en blodspeiltopp på minst 0,l^ug/ml, mer passende minst 0,25yjg/ml, og fortrinnsvis minst 1 ^ug/ml av forbindelsen av formel (III).
Spesielt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150-1000mg amoxycillin, ampicillin eller en in vivo-hydrolyserbar ester eller et aldehyd- eller keton-addukt derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 50-500 mg av forbindelsen av formel (III), og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Mer passende vil preparatene inneholde 200-500 mg amoxycillin eller et salt derav eller ampicillin eller et salt derav. Mer passende vil preparatene inneholde 50-250mg av forbindelsen av formel (III).
Mest passende vil preparatene inneholde forbindelsen av
formel (III) i krystallform.
De materialer som er tilstede i slike preparater, kan
være hydratisert. Således kan ampicillinet være tilstede som ampicillin-trihydrat, og amoxycillinet kan være tilstede som amoxycillin-trihydrat.
Vektmengdene av,antibiotika i slike preparater uttrykkes
på basis av rent fritt antibiotikum-ekvivalent som er tilstede og ikke på basis av salt, ester, addukt eller hydrat.
De andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også brukes i preparater som beskrevet for 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre .
Preparatene i henhold til oppfinnelsen tillages fortrinnsvis i tørre betingelser.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Benzyl- 9- 0-( 2- benzyloksykarbonylaminoetyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 1,156 g benzylklavulanat og 1,0 g 1-benzyloksykarbonylaziridin i 20 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et tørris/acetonbad. Til dette ble det tilsatt0,04 ml bortrifluorid-eterat, og blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur i 3 timer. Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble tilsatt til blandingen, og den organiske fase ble separert. vannfasen ble ekstrahert med kloroform, og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. pro-duktene ble separert ved søylekromatografi (kiselgel, gradienteluering 1:2 etylacetat:cykloheksan som gikk over til 1:1 etylacetat:cykloheksan). De fraksjoner som inneholdt det ønskede pro-dukt (identifisert ved t.l.c.) ble inndampet slik at man fikk benzyl-9-0- ( 2-benzyloksykarbonylaminoetyl ) -klavulanat (727 mg):
I.R.Vmaks (film)3370,- 1805, 1750og 1710 (bred)cm"<1>.
N.M.R. 5 (CDCl3), 2/94 (lH, d,J=17Hz), 3,2-3,5 (5H, m), 3,98 (2H,
d, J=7Hz), 4,71 (lH, bred t,J=7Jz), 4,9-5,3 (6H, to fremstikkende singletter ved 5,02 og 5,11), 5,57 (lH, d, J-3Hz), 7,26 (10H, s).
Rekrystallisasjon ut fra etylacetat/cykloheksan gav titel-forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff, sm.p. 62-63°C;
Analyse: Funnet C,64,02; H,5,62; N,6,20jKrever C,64,37; H,5,62, N,6,01, I.R.V v (nujol) 3320, 1804, 1738, 1688 cm"<1>.
Eksempel 2
9- 0-( 2- aminoetyl)- klavulansyre
En løsning av 125 mg benzyl-9-0-(2-benzyloksykarbonyl-aminoetyl )-klavulanat i 5 ml tetrahydrofuran og 2,5 ml vann ble hydrogenert over 10% palladium/trekull (40 mg) i 1/2 time. Løs-ningen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med vandig tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble inndampet på den roterende inndamper inntil det meste av tetrahydrofuranet var fjernet. Den vandige løsning ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, filtrert gjennom "Celite" og frysetørket slik at man fikk 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre (35 mg) i form av et fast stoff.
I.R.V mak, s (KBr) 1780, 1690 .og 1610 cm<-1>,
N.M.R. 6 (D20) 2,95-3,25 (3H, m), 3,4-3,75 (3H, m) 4,14 (2H, d, J=7Hz), 4,85 (lH, bred t,J=7Hz), 4,93 (lH, s), 5,68 (lH, d,J=3Hz).
Eksempel 3
9- 0-( 2- aminoetyl)- klavulansyre
En løsning av benzyl-.9-0-(2-benzyloksykarbonylaminoetyl)-klavulanat i 40 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann ble hydrogenert over 10%palladium/trekull (800mg) i 1/2 time.Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med vann. De kombinerte filtrater blé inndampet på en roterende inndamper for fjerning av mesteparten av tetrahydrofuranet. vannløsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og konsentrert til lite volum (ca. 1 ml) på en roterende inndamper. Absolutt etanol ble så tilsatt og blandingen igjen inndampet til lite volum. Mer etanol ble så tilsatt og det gummiaktige utfellingsprodukt skrapet for indusering av krystallisering. Mer etanol ble langsomt tilsatt for fullførelse av avsetning av produktet. 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyren ble filtrert fra og oppnådd i form av svært blekgule små prismer (362 mg) og tørket i vakuum over P20^. I.R. V IXlci, KS . (KBr) 3410 (bred) 1790, 1691, 1610(bred), 1383, 1308, 1190, 1152, 1090, 1040, 1019, 893, 748.
N.M.R. 6 (D20) 1,13 (~1,3H, t,J=7,5Hz), 2,95-3,2 (3H, m), 3,4-3,75 (~-3,8 H, m), 4,12 (2H, d,J=7Hz), 4,86 (lH, bred t,J=7Hz), 4,92 (lH, s) 5,69 (lH, d,J=3Hz).
(Tripletten ved Sl,13 skyldesCH^-protonene i etanol, og en del av multipletten ved 3,4-3,75 skyldesCH2~protonene i etanol).
Eksempel 4
Benzyl- 9- 0-( 2- benzyloksykarbonylamino- l, 1- dimetyletyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 1,156 g benzylklavulanat og 1 g N-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetylaziridin i 20ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med0,04 ml bortrifluorid-eterat.Blandingen ble så tillatt å oppvarme seg til romtemperatur i 6 timer. Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble deretter tilsatt og den organiske fase separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, gradienteluering 3:1 cykloheksan:etylacetat som gikk over til 1:1 cykloheksan :etylacetat). Inndampning av løsningsmidlet gav benzyl-9-0-(2-benzyloksykarbonylamino-l,1-dimetyletyl)-klavulanat (330 mg)
i form av en olje.
I.R.Vmaks (film) 3400, 1805, 1745, 1725 cm<-1>.
N.M.R. <S(CDC13) 1,12 (6H, s,), 2,92 (lH, d, J«17Hz), 3,1-3,4 (3H, m) , 3,8-3,95 (2H, m), 4,69 (lH, bred t,J=7Hz) 4,99 (lH, s), 5,03
(2H, s), 5,10 (2H, s), 4,9-5,3 (lH, bred, s), 5,55 (lH, d,J=3Hz), 7,2 5 (10H, s).
Eksempel 5
9- 0-( 2- amino- l, 1- dimetyletyl)- klavulansyre
En løsning av 330 mg benzyl-9-0-(2-benzyloksykarbonylamino-l ,1-dimetyletyl)-klavulanat i 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble hydrogenert over 10% palladium/trekull (100mg) i 1 time. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med vann. De kombinerte filtrater ble inndampet på en roterende inndamper for fjerning av mesteparten av tetrahydrofuranet, og den vandige løsning .ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og fryse-tørket slik at man fikk 153 mg av 9-0-(2-amino-l,1-dimetyletyl)-klavulansyre i form av et fast stoff.
I.R. vmaks (KBr) 1780, 1692 og 1600 cm"<1>.
N.M.R. 6(D20) 1/23 (6H, s), 2,97 (2H,s), 3,02 (lH, d,J=17Hz), 3,50 (lH, dd, J=3 og 17Hz), 4,01 (2H, d,J_=7Hz), 4,81 (lH, bred t, J=7Hz) , 4,87 (1H, bred s), 5,63 (lH, d,J=3Hz).
Eksempel 6
Benzyl- 9- 0-( 2- benzamidoetyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 289 mg benzylklavulanat og 150mg N-benzoylaziridin i 5 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med 0,01 ml bortrifluorid-eterat. Etter 1 time fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur, og en ytterligere porsjon av bortrifluorid-eterat (0,02 ml) ble tilsatt.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter behandlet med overskudd av natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet ble isolert ved søyle-kromatografi (kiselgel, gradienteluering 2:1 cykloheksan:etylacetat som gikk over til 1:1 cykloheksan:etylacetat). ved inndampning av løsningsmidlet ble det oppnådd 230mg benzyl-9-0-(2-benzamido-etyl ) -klavulanat i form av en. olje. I.R.Ymaks (film)3350, 1805, 1750, 1695 og 1650 cm<-1>.
N.M.R. 6(CDCl3) 2,95 (lH, d, J=17Hz), 3,25-3,7 (5H, m), 4,04 (2H, d, J=17Hz), 4,74 (lH, bred t, J=7Hz), 5,01.(lH, bred s,), 5,12 (2H, s), 5,58 (lH-, d,J=3Hz), 6,50 (lH, bred s,), 7,15-7,45 (8H, m) , 7,6-7,8 (2H, m).
Eksempel 7
Natrium- 9- 0-( 2- benzamidoetyl)- klavulanat
En løsning av 224 mg benzyl-9-0-(2-benzamidoetyl)-klavulanat i 5 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 10% palladium/- trekull (70 mg) i 1/2 time. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med tetrahydrofuran. Løsningen ble fortynnet med 5 ml vann og deretter behandlet med en løsning av 43 mg natriumbikarbonat i 3 ml vann. Mesteparten av tetrahydrofuranet ble fjernet på en roterende inndamper, og den vandige løsning ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og frysetørket slik at man fikk fast natrium-9-0-(2-benzamidoetyl)-klavulanat (123 mg).
I.R.Vmaks (KBr)1780, 1690 og 1620 (bred) cm<-1>.
N.M.R. 6 (D20) 2,89 (lH, d, J=18Hz), 3,25-3,7 (5H, m), 4,08 (2H,
d,J=8Hz), 4,84 (lH, bred t, j=8Hz), 4,84 (lH, s), 5,59 (lH, d, J=3Hz), 7,3-7,8 (5H, m).
Eksempel 8
Benzyl- 9- 0-( 2- benzamido- l, 1- dimetyletyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 289 mg benzylklavulanat og 200mg N-benzoyl-2,2-dimetylaziridin•i 5 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et isbad og behandlet med 0,02 ml bortrifluorid-eterat. Etter 1 time fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 2 timer. Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble så tilsatt og den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med kloroform og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, gradienteluering 2:1 cykloheksan:etylacetat som gikk over til 1:1 cykloheksan:etylacetat.Inndampning av løsningsmidlet gav benzyl-9-0-(2-bénzamido-l,1-dimetyletyl)-klavulanat (104 mg) i form av en olje. I.R.V maks. (film) 3400, 1805, 1750, 1700 og 1660 cm"<1>.
N.M.R. 6 (CDCl3) 1,22 (6H, s), 2,86 (lH, d,J=17Hz), 3,2-3,55 (3H, m), 3,96 (2H, d,J=7Hz) 4,77 (lH, bred t, J=7Hz), 5,03 (lH, s), 5,12 (2H, s) 5,4 (lH, d,J=3Hz), 6,47 (lH, bred s), 7,2-7,45 (8H, m) 7,6-7,75 (2H, m).
Eksempel' 9
Natrium- 9- 0-( 2- benzamido- l, 1- dimetyletyl)- klavulanat
En løsning av 104 mg benzyl-9-0-(2-benzamido-l,1-dimetyl-etyl ) -klavulanat i 5 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 10% palladium/trekull (30 mg) i 20 min. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble behandlet med en løsning av 18,8 mg natriumbikarbonat i vann, og deretter ble mesteparten av tetrahydrofuranet fjernet på en roterende inndamper. Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med etylacetat og inndampet på en roterende inndamper. Inndampningsresten ble tørket under vakuum over fosforpentoksyd slik at man fikk tørt natrium-9-0-(■2-benzamido-l, 1-dimetyletyl)-klavulanat (74 mg) i form av et fast stoff.
I.R.V maks. (KBr) 1785, 1692 og 1625 (bred) cm<-1>.
N.M.R. 6(D20), 1,17 (6H, s), 2,77 (lH, d, J=17Hz), 3,34 (lH, dd, J=3 og 17Hz), 3,38 (2H, s), 4,00 (2H, d, J=8Hz), 4,84 (lH, bred t, J=8Hz), 4,85 (lH, s) 5,54 (lH, d,J=3Hz), 7,3-7,8 (5H, m).
Eksempel 10
Benzyl- 9- 0- [ 2-( N- cykloheksyl- ureido)- etyl ]- klavulanat
En omrørt løsning av 289 mg benzylklavulanat og 200 mg 1-(N-cykloheksyl)karboksamido-aziridin i 5 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et isbad og behandlet med 0,01 ml bortrifluorid-
eterat. Etter 1 time fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur i 3 timer.Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble så tilsatt, den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.<p>roduktet ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, gradientløsning 1:1 etylacetat:cykloheksan som økte til 100% etylacetat). Rekrystallisasjon ut fra etylacetat gav benzyl-9-0-[2-(N-cykloheksyl)-ureido-etyl ]-klavulanat (43 mg), smp. 153-155°C. I.R.V maks. (nujol) 3350,1805, 1742, 1695, 1630 cm<-1>.
N.M.R. 6 (CDCl3), 0,8-2,1 (10H, m), 3,0 (lH, d,J=17Hz), 3,15-3,60
(6H, m), 4,02 (2H, d,J=7Hz), 4,45-4,85 (3H, m), 5,04 (lH,s), 5,15 (2H, s) 5,63 (lH, d,J=3Hz), 7,28 (5H, s).
Funnet C, 62,76; H, 6,54; N, 8,9<0;><c>24H3lN3°6' krever c'63,00; H, 6,83; N,.9,18.
Eksempel 11
Natrium- 9- 0- [ 2- N- cykloheksyl- ureido)- etyl ]- klavulanat
En løsning av 247 mg benzyl-9-0-[ (N-cykloheksylureido)-etyl ]-klavulanat i 10 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 10% palladium/trekull (80mg) i 20 min.Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble behandlet med en løsning av 45,4 mg natriumbikarbonat i vann og tetrahydrofuranet fjernet på en roterende inndamper. Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med etylacetat, filtrert gjennom "Celite" og inndampet på en roterende inndamper.Inndamp-ningsresten ble tørket over fosforpentoksyd slik at man fikk natrium-9-0- [2-(N-cykloheksyl-ureido)-etyl]-klavulanat (170 mg).
I.R.Vmaks. (KBr) 1770, 1695 og 1600 (meget bred) cm"<1>.
N.M.R. 6 (D20) 0,8-2,0 (10H, m), 3,05 (lH, d,J=17Hz), 3,1-3,7 (6H,
m), 4,09 (2H, d,J=8Hz), 4,86 (lH, bred t,J=8Hz), 4,92 (lH, s), ■ 5,70 (lH, d, J=3Hz).
Eksempel 12
Benzyl- 9- 0- [ 2-( N- propyl- ureido)- etyl ]- klavulanat
En omrørt løsning av 289 mg benzylklavulanat og 200mg 1-(N-propyl-karboksamido)-aziridin i 5 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et isbad og behandlet med 0,05 ml bortrifluorid-eterat som ble tilsatt i løpet av 10 min. Blandingen fikk så oppvarme seg til romtemperatur i 2 timer.Overskudd av natriumbikarbonatløs-ning ble så tilsatt og den organiske fase separert. vannfasen ble ekstrahert to ganger med kloroform, og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, gradienteluering 1:1 etylacetat:cykloheksan som gikk over til 100% etylacetat), og ved inndampning av løsningsmidlet fikk man benzyl-9-0- [2- (N-propyl-ureido ) -etyl ]-klavulanat (23 mg).I.R.V maks. (nujol) 3330, 1800, 1740, 1690og 1615 cm-1.
N.M.R. MCDCl3) 0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (2H, sekstett,J=7Hz), 2,85-3,60 (8H, m) 4,Ol (2H, d,J=7Hz), 4,75 (lH, bred t,J=7Hz), 4,50-5,0 (2H, bred), 5,04 (lH, s), 5,15 (2H,s), 5,63 (lH, d, J=3Hz), 7,28 (5H, s).
Eksempel' 13
Metoksymetyl- 9- 0-( 2- benzyloksykarbonylaminoetyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 486 mg metoksymetyl-klavulanat og
500 mg 1-benzyloksykarbonylaziridin i 10 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med0,02 ml bortrifluorid-eterat. Etter 1 time ble en ytterligere porsjon av bortrifluorid-eterat (0,02 ml) tilsatt. Etter 1 time til fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur og ble deretter rystet med overskudd av natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. produktet ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, 1:1 etylacetat:cykloheksan som elueringsmiddel. Inndampning av løsningsmidlet gav metoksymetyl-9-0-(2-benzyloksy-karbonylaminoetyl ) -klavulanat (212 mg) i form av en olje.I.R.V maks. (film) 3460, 1805, 1750, 1720 og 1625 cm<-1>.
N.M.R. fc(CDCl3) 3,00 (lH, d,J=17Hz), 3,2-3,6 (8H, m), 4,03 (2H,
d,J=7Hz), 4,81 (lH, bred t,J=7Hz), 4,9-5,4 (lH, bred s), 5,64 (lH, d,J=3Hz), 7,27 (5H, s).
Eksempel 14
Litium- 9- 0-( 2- benzyloksykarbonylaminoetyl)- klavulanat
En løsning av 181 mg metoksymetyl-9-0-(2<1->benzyloksykarbonylamino)-etylklavulanat i 20ml tetrahydrofuran og 20ml vann ble hydrolysert med litiumhydroksyd på en pH-stat ved pH 9.. Etter 48 minutter ble tetrahydrofuranet fjernet på en roterende inndamper og den vandige løsning ekstrahert tre ganger med etylacetat. Løs-ningen ble inndampet på en roterende inndamper og inndampningsresten tørket over fosforpentoksyd slik at man fikk 102 mg litium-9-0- ( 2-benzyloksykarbonylaminoetyl ) -klavulanat som et fast stoff.
I.R. V maks. (KBr) 1775, 1685 og 1610 cm"<1>.
N.M.R. b(D20) 2,91 (lH, d,J=17Hz), 3,1-3,55 (5H, m), 4,00 (2H,
d, J=7Hz), 4,79 (lH, bredt,J=7Hz), 4,87 (lH, s), 4,98 (2H, s), 5,61 (lH, d,J=3Hz), 7,2 9 (5H, s).
Eksempel 15
Metoksymetyl- 9- 0- [ 2-( N- cykloheksyl- ureido)- etyl ]- klavulanat
Til en omrørt løsning av 486 mg metoksymetylklavulanat
i 2 ml tørt metylenklorid ved 0°C ble det, uavhengig av hverandre,
tilsatt én løsning av 400 mg 1-(N-cykloheksylkarboksamido)-aziridin i 4 ml metylenklorid og 0,12 ml bortrifluorid-eterat ved proporsjonelt samme hastighet i løpet av 20 min. Etter ytterligere 1/2 time ved 0°C fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur og ble deretter behandlet med overskudd av natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert med 2 porsjoner av kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.Inndamp-ningsresten ble triturert med eter og fikk henstå ved 5°C natten over. Den overstående væske ble fjernet og.det gummiaktige, faste stoff vasket med frisk .eter•og deretter med 1:1 eter:etylacetat. Det resulterende faste stoff ble rekrystallisert ut fra etylacetat slik at man fikk 43 mg metoksymetyl-9-0- [2-(N-cykloheksyl-ureido)-etyl ]-klavulanat. I.R.V maks. (nujol) 3320, 1805, 1745, 1693 cm"<1>.
N.M.R. 6(CDC13) 0,8-2,0 (10H, m), 3,00 (1H, d,J=17Hz), 3,1-3,6
(6H, m), 3,40 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=7Hz), 4,79 (lH,bred t, J=7Hz), 4,6-5,1 (2H, bred), 5,01 (lH, s), 5,18 (1H, d,J=6Hz),.5,28 (lH, d,J=6Hz), 5,62 (1H, d,J=3Hz).
Analyse. Funnet: C, 55,46; H, 7,10; N, 10,2<1;><C>19H29<N>3°7Krever:.C, 55,46; H, 7,10; N, 10,21.
Eksempel 16
Metoksymetyl- 9- 0-( 2- N, N- dimetylureidoetyl)- klavulanat
Til en omrørt løsning av 486 mg metoksymetylklavulanat
1 2 ml metylenklorid, avkjølt i isbad, ble det uavhengig av hverandre tilsatt, men ved proporsjonelt samme hastighet, 0,12 ml bor-trif luorid-eterat og en løsning av 400 mg 1-(N,N-dimetylkarboks-amido)-aziridin i 4 ml metylenklorid i løpet av 20 min.Blandingen ble omrørt ved 0° i 1 1/2 timer og deretter behandlet med overskudd av natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesium-'sulfat og inndampet. produktet ble isolert ved hjelp av søyle-kromatograf i (kiselgel, etylacetat som elueringsmiddel). Utbytte: 2 29 mg. I.R.Vmaks. (film) 3380, 1805, 1755, 1695 og 1640 cm<-1>.
N.M.R. & (CDCl3) 2,86 (6H, s), 3,04 (lH, d,J=17Hz), 3,3-3,65 (8H, m), 4,07 (2H, d, J=7Hz), 4,8 (lH, bred s), 4,84 (lH, bred t, J=7Hz), 5,05 (lH', s), 5,22 (lH, d, J=6Hz), 5,31 (lH, d, J=6Hz), 5,66 (lH, d,J=3Hz).
Eksempel 17
Litium- 9- 0-( 2- N', N'- dimetylureidoetyl)- klavulanat
En løsning av 223 mg av metoksymetyl-9-0-(2-N<1>,N<1->dimetyl-ureidoetyl )-klavulanat i 5 ml tetrahydrofuran ble hydrolysert i en vandig løsning av litiumhydroksyd på en pH-stat ved pH 9. Da hydrolysen var fullstendig, ble tetrahydrofuranet fjernet på en roterende inndamper, og den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Løsningen ble så inndampet og inndampningsresten tørket over fosforpentoksyd. Utbytte = 126 mg.
I.R.Vmaks. (KBr) 1780, 1690 og 1620 cm-1.
N.M.R.6 (D20) 2,80 (6H, s), 3,03 (lH, d,J=17Hz), 3,15-3,65 (5H, m), 4,06 (2H, d, J=7Hz), 4,84 (lH, bred t, J=7Hz), 4,89 (lH, s), 5,67 (lH, d, J=3Hz).
Eksempel 18
Metyl- 9- 0- [ 2- benzamido- l, 1- dimetyletyl]- klavulanat
En omrørt løsning av 213 mg metylklavulanat og 175 mg N-benzoyl-2,2-dimetylaziridin i 5 ml metylenklorid ble aykjølt i et isbad og behandlet med 0,02 ml bortrifluorid-eterat. Etter 2 timer veid 0 C fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur il time. Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble deretter tilsatt og den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med kloroform og de kombinerte organiske faser vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. produktet ble isolert ved søylekromatografi av resten (kiselgel, 1:1 etylacetat: cykloheksan som gikk over til rent etylacetat som elueringsmiddel). Utbytte 102 mg.I.R.Vmaks. (film) 3350, 1802, 1752, 1695, 1655 cm""<1>.
N.M.R. & (CDCl3) 1,25 (6H, s), 2,89 (lH, d,J=17Hz), 3,39 (lH, dd,J=3 og 17Hz), 3,45 (2H, d, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 4,07 (2H, d, J=7Hz), 4,82 (lH, bred t, J=7Hz) 5,02 (lH, bred s), 5,58 (lH, d, J=3Hz), 6,55. (lH, bred s), 7,2-7,8 (5H. m) .
Eksempel 19
Metyl- 9- 0-( 2- benzyloksykarbonylaminoetyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 852 mg metylklavulanat og 1 g N-benzyloksykarbonylaziridin i 20ml metylenklorid ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med0,04 ml bortrifluorid-eterat.Blandingen fikk så oppvarme seg til romtemperatur i 3 timer. Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble så tilsatt og den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med kloroform og de kombinerte organiske faser vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet -ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, 2:1 cykloheksan:etylacetat som gikk over til 1:1 cykloheksan:etylacetat, som elueringsmiddel. Utbytte = 543 mg. I.R.Vmaks. (film) 3340, 1805, 1755, 1725, 1715 cm<-1>. N.M.R. 8(CDCl3) 2,99 (lH, d,J=17Hz), 3,25-3,55 (5H, m), 3,73 (3H, s), 4,03 (2H, d,J=7Hz), 4,78 (lH, bred t,J=7Hz), 5,02 (lH, bred s), 5,05 (2H, s), 5,0-5,2 (lH, bred s), 5,62 (lH, d, J=3Hz), 7,27 (5H, s) .
Eksempel 20
Benzyl- 9- 0-( 2- acetamido- l, 1- dimetyletyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 578 mg benzylklavulanat og 250 mg N-acetyl-2,2-dimetylaziridin i 10 ml metylenklorid ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med0,04 ml bortrifluorid-eterat.' Etter 1 time fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur i 2 timer.Blandingen ble så behandlet med overskudd av natriumbi-karbonatløsning. Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet ble isolert ved søylekromatografi (kiselgel, 2:1 cykloheksan:etylacetat som gikk over til 1:1 cykloheksan: etylacetat. Utbytte =. 272 mg. I.R.Vmaks. (film) 3320, 1810, 1750, 1665 cm"<1>.
N.M.R. MCDC13), 1,15 (6H, s), 1,95 (3H, s), 3,0 (lH, d,J=17Hz), 3,23 (2H, d,J=6Hz), 3,46 (lH, dd, J=3 ogl7Hz), 3,95 (2H, m), 4,74 (lH, bred t,J=7Hz), 5,05 (lH, s) 5,15 (2H,s), 5,64 (lH, d, J=3Hz), 5,8 (1H, meget bred, s), 7,29 (5H, s).
Eksempel 21
Benzyl- 9- 0-( 2- acetamidoetyl)- klavulanat
En omrørt løsning av 1,156 g benzylklavulanat og 500 mg N-acetylaziridin i 20 ml tørt metylenklorid ble avkjølt i et tørr-is/acetonbad og behandlet med 0,08 ml bortrifluorid-eterat. Blandingen ble så tillatt å oppvarme seg til romtemperatur i 3 timer. Overskudd av natriumbikarbonatløsning ble så tilsatt, og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. produktet ble isolert ved søylekromatografi av inndampningsresten (kiselgel, 1:1 etylacetat:cykloheksan som gikk over til rent etylacetat).
Utbytte = 917 mg, smp. 83-86° ut fra etylacetat/cykloheksan. I.R.Vmaks. (nujol) 3310, 1805, 1745, 1695 og 1645 cm<-1>. N.M.R..6(CDCl3) 1,97 (3H, s), 3,03 (lH, d,J=17Hz), 3,3-3,65 (5H, m), 4,07 (2H, d,J=7Hz), 4,79 (lH, bred t,J=7Hz), 5,lO (lH,s), 5,20 (2H, s), 5,68 (lH, d,J=3Hz), 5,96 (lH, bred), 7,35 (5H, s).
Analyse. Funnet C, 60,98; H, 5,87; N, 7,39; ci9H22N2°6
Krever C, 60,95; H, 5,92; N, 7,48.
Eksempel 22
Natrium- 9- 0-( 2- acetamidoetyl)- klavulanat
En løsning av 469.mg benzyl-9-0-(2-acetamidoetyl)-klavulanat i 15 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 10%palladium/- trekull (150 mg) i 20 min. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og' filterkaken vasket med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble fortynnet med vann og behandlet med en løsning av 105 mg natriumbikarbonat i vann. Tetrahydrofuranet ble fjernet på en roterende inndamper og den vandige løsning ekstrahert to ganger med etylacetat. Den vandige løsning ble filtrert gjennom "celite", inndampet og resten tørket over fosforpentoksyd. utbytte = 279 mg..
I.R.Vmaks. (KBr) 1782, 1690, 1620 (bred) og 1552 cm<-1>.
N.M.R. 6 (D20) 2,02 (3H, s), 3,13 (lH, d,J=17Hz), 3,25-3,75 (5H, m), 4,17 (2H, d, J=7Hz), 4,92 (lH, bred t,J=7Hz), 4,98 (lH, s), 5,75 (lH, d, J=3Hz)..
Eksempel 23
preparater
a. Steril 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre (100 mg) kan oppløses
i sterilt vann for injeksjonB.P. (1 ml) for dannelse av en løsning for injeksjon. 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyren kan
være blitt forseglet i en glassbeholder på konvensjonell måte. b. Steril 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre (84 mg og natrium-amoxycillin (ekvivalent med 2 50 mg amoxycillin) kan oppløses i sterilt vann for injeksjonB.P. (1 ml) for dannelse av en løsning for injeksjon. De to antibiotika kan være forseglet
i en glassbeholder på konvensjonell måte.
c. 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre (125 mg) kan blandes med 20 mg laktose og magnesiumstearat og blandingen anbringes i en gelatinkapsel nr. 3. Dette kan administreres oralt.
Beskrivelse 1
N- benzyloksykarbonyl- aziridin
En omrørt blanding av 8,6 g aziridin i 150 ml metylenklorid og 8 g natriumhydroksyd i 50 ml vann ble avkjølt i et isbad. 34,1 g benzylklorformiat ble deretter tilsatt i en slik hastighet at temperaturen til reaksjonsblandingen ikke oversteg 10°C.
Da tilsetningen var ferdig, fikk blandingen oppvarme seg til 15°
i løpet av 1 time. Den organiske fase ble så separert, vasket med
saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter inndampet og inndampningsresten destillert under redusert trykk slik at man fikk 19,1 g N-benzyloksykarbonylaziridin i form av en olje, kp. 108-112°C ved 0,5 mm.
I.R.V maks. (film) 1730 cra"^.
N.M.R. fe(CDCl3) 2,21 (4H, s), 5,15 (2H, s), 7,37 (5H, s). Analyse. Funnet = C, 67,97; H, 6,43; N, 7,90.
<C>10<H>11N02= c'67'78'H'6'21?N'79°-
Beskrivelse 2
N- benzyloksykarbonyl- 2, 2- dimetylaziridin
En omrørt blanding av 7,1 g 2,2-dimetylaziridin i 75 ml metylenklorid og 4,0g natriumhydroksyd i 25 ml vann ble avkjølt i et isbad. 17,05 g benzylklorformiat ble tilsatt dråpevis i en slik hastighet at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke steg over 10°C. Da tilsetningen var ferdig, fikk blandingen oppvarme seg til romtemperatur i 1 time. Den organiske fase ble separert fra og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.Inndampningsresten ble destillert under vakuum slik at man fikk 10,4 g av N-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetylaziridin i form av en olje, kp. 106-110°C ved 0,4 mm.
I.R. Vmaks. (film) 1730 cm- .
N.M.R. 6(CDCl3), 1,30 (6H, s), 2,15 (2H, s), 5,17 (2H, s) 7,39 (5H , s ) .
Analyse. Funnet = C, 70,06; H, 7,64; N, 6,69.
C12H15N02= C' 70' 22' H'7'34?N'6/82.
Demonstrasjon 1
Effektiviteten av 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre kan illustreres ved følgende data: a. Mus ble infisert intraperitonealt med E. coli JT39. Den kurative effekt av amoxycillin alene og i nærvær av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen ble bestemt på konvensjonell måte og CD^-verdien beregnet. Doseringspro-grammet var 1 og 5 timer post-infeksjon når subkutan administrering bie ånvendt og 1,3 og 5 timer post-infeks jon når oral administrering ble anvendt. b.Blodspeilene for 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre ble bestemt hos mus etter subkutan og oral administrering.Blodspeilene er i ^ug/ml c. I en ytterligere test ble 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre (10 mg/kg) og en sammenlignings forbindelse 9-0-(2-metyl-aminoetyl)-klavulansyre (10 mg/kg) administrert subkutant til mus og de resulterende blodspeil bestemt.Resultatene (gjennomsnitt av 5 dyr hver gang) var som følger: d.Uringjenvinningene av 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre og sammenligningsforbindelsen 9-0-(2-métylaminoetyl)-klavulansyre ble også bestemt etter subkutan administrering av 10 mg/kg til mus. De oppnådde resultater var som'følger: % uringjenvinning av 9- 0-( metylaminoetyl)- klavulansyre % uringjenvinning av 9- 0-( aminoetyl)- klavulansyre
e. Litium-9-0-(2-N<1>,N'-ureidoetyl)-klavulanat ble administrert subkutant til fire grupper a 5 mus ved en dosering på 20 mg/kg.Uringjenvinningen av forbindelsen i hver gruppe var henholdsvis 40%, 36%, 19% og 27%.
Demonstrasjon 2
Den synergistiske effekt av noen forbindelser i henhold til oppfinnelsen på in vitro antibakteriell aktivitet av ampicillin ble målt.Resultatene er vist nedenunder [9-0-(2-N-metylamino-etyl)-klavulansyre er inkludert for sammenligningens skyld].
( ) indikerer en viss inhibering ved forbindelsen alene
Claims (25)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen (I):
eller et salt eller en ester derav, hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R <2> er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
3 4 4 45 og R er et hydrogenatom eller en COR-, CO-R ~ eller CONR R - gruppe, hvor R 4er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe, og R~ <*> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer,
karakterisert ved omsetning av en ester av klavulansyre i nærvær av en katalysator, med et aziridin-derivat av formelen (VI):
hvor R <1> og R^ er som definert for formel (I) og R^ er en CO.R^-, 4 4 5 4 5 CO2R - eller CO.NR R -gruppe hvor R og R er som definert for formel (I), og deretter, om ønskes, utførelse av et eller flere av de følgende eventuelle trinn:
(a) en forbindelse av formel (I) eller en ester derav hvor R 3 er en benzyloksykarbonylgruppe, utsettes for hydrogenolyse for frembringelse av en forbindelse av formel (I) hvor R <3> er et hydrogenatom;
(b) spalting av esteren for dannelse av et salt eller en syre;
(c) forestring av et salt eller en syre fremstilt i det eventuelle trinn (b).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R 3 er et hydrogenatom.
3. ' Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R 3 er en COR 4-gruppe som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R 3 er en C02R 4-gruppe som definert i krav 1.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakteri-
3 4 5
sert ved at R er en CONR R -gruppe som definert i krav 1.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at COR 4er en acetyl-, propionyl- eller bénzoylgruppe.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at C02 R <4> er en metoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakteri-
4 5
sert ved at CONR R er en metylaminokarbonyl- eller di-metylaminokarbonylgruppe.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene
.1 til 8, karakterisert ved at CR 1 R 2 er en Cl^-andel.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at CR 1 R 2er en CH(CH3 )-andel.
11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at CR 1 R 2 er en C(CH3 )2 -andel.
12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at det anvendes en bortrifluorid-eterat-katalysator under omsetningen av forbindel sen av formel (V) med esteren av klavulansyre.
13. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 12, karakterisert ved at det eventuelle trinn som går ut på å spalte esteren utføres ved hydrogenering eller hydrolyse.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (VII):
hvor R er som definert i krav 1, karakterisert ved omsetning av en ester av klavulansyre med en forbindelse av formel (VIII):
hvor R^ er som definert i krav 1.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (IX):
1 2
hvor C02A og C02A er grupper som ved katalytisk hydrogenering omdannes til CO-j H-grupper.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at A 1 og A 2 er benzyl- eller substituerte benzylgrupper .
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at A 1 og A 2 er p-brombenzyl-, p-klorbenzyl- eller p-nitrobenzylgrupper.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av
. formel 4 5(I) eller et salt-derav, hvor R3 er COR4, C0_R4 eller CO.NR R som definert'i krav 1, karakterisert ved at en tilsvarende ester deforestres.
19. Synergistisk farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter 9-0-(2-aminoetyl)klavulansyre og et penicillin eller cefalosporin, samt en farmasøytisk akseptabel bærer.
20. Preparat som angitt i krav 19, karakterisert ved at vektforholdet mellom 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre og penicillin eller cefalosporin er fra 10:1 til 1:10.
21. Preparat som angitt i krav 20, karakterisert ved at forholdet er fra 3:1 til 1:3.
22. Preparat som angitt i hvilket som helst av kravene 19 til 21 i enhetsdoseform, karakterisert ved at det omfatter 50-500 mg 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyre.
23. Preparat som angitt i krav 22, karakterisert ved at det omfatter 150-1000 mg av amoxycillin, ampicillin eller en in vivo-hydrolyserbar ester eller et aldehyd-eller keton-addukt derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Preparat som angitt i hvilket som helst av kravene 19 til 23, karakterisert ved at 9-0-(2-aminoetyl)-klavulansyren er i krystallinsk form.
25. Farmasøytisk preparat analogt med dem som er angitt i krav 19 til 24, karakterisert ved at det omfatter en alternativ forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, eller et salt eller en ester derav istedenfor 9-0-(2-amino-etyl) -klavulansyren..
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3864977 | 1977-09-16 | ||
| GB2404778 | 1978-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783132L true NO783132L (no) | 1979-03-19 |
Family
ID=26256866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783132A NO783132L (no) | 1977-09-16 | 1978-09-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyreaminoetere |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5452093A (no) |
| AR (1) | AR218504A1 (no) |
| AT (1) | ATA664078A (no) |
| AU (1) | AU3974778A (no) |
| CA (1) | CA1121821A (no) |
| CH (1) | CH640536A5 (no) |
| DE (1) | DE2839426A1 (no) |
| DK (1) | DK410378A (no) |
| ES (1) | ES473414A1 (no) |
| FI (1) | FI782791A7 (no) |
| FR (1) | FR2403343A1 (no) |
| GB (1) | GB2004541B (no) |
| GR (1) | GR65657B (no) |
| IT (1) | IT7851089A0 (no) |
| LU (1) | LU80244A1 (no) |
| NL (1) | NL7809400A (no) |
| NO (1) | NO783132L (no) |
| PT (1) | PT68513A (no) |
| SE (1) | SE7809747L (no) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT66071B (en) * | 1976-01-31 | 1978-06-23 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid thioethers |
| GB1587612A (en) * | 1976-10-30 | 1981-04-08 | Beecham Group Ltd | Isoclavulanic acid derivatives |
| GB1595176A (en) * | 1976-12-03 | 1981-08-12 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid ethers |
-
1978
- 1978-08-23 GB GB7834334A patent/GB2004541B/en not_active Expired
- 1978-09-05 PT PT68513A patent/PT68513A/pt unknown
- 1978-09-07 AR AR273614A patent/AR218504A1/es active
- 1978-09-11 DE DE19782839426 patent/DE2839426A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-11 AU AU39747/78A patent/AU3974778A/en active Pending
- 1978-09-11 GR GR57194A patent/GR65657B/el unknown
- 1978-09-12 FR FR7826106A patent/FR2403343A1/fr active Granted
- 1978-09-12 FI FI782791A patent/FI782791A7/fi unknown
- 1978-09-14 AT AT0664078A patent/ATA664078A/de not_active Application Discontinuation
- 1978-09-14 IT IT7851089A patent/IT7851089A0/it unknown
- 1978-09-14 JP JP11400778A patent/JPS5452093A/ja active Pending
- 1978-09-15 NO NO783132A patent/NO783132L/no unknown
- 1978-09-15 SE SE7809747A patent/SE7809747L/xx unknown
- 1978-09-15 CH CH967178A patent/CH640536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 ES ES473414A patent/ES473414A1/es not_active Expired
- 1978-09-15 LU LU80244A patent/LU80244A1/xx unknown
- 1978-09-15 NL NL7809400A patent/NL7809400A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-15 CA CA000311405A patent/CA1121821A/en not_active Expired
- 1978-09-15 DK DK410378A patent/DK410378A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2004541A (en) | 1979-04-04 |
| FI782791A7 (fi) | 1979-03-17 |
| ES473414A1 (es) | 1979-11-01 |
| AU3974778A (en) | 1980-03-20 |
| CA1121821A (en) | 1982-04-13 |
| PT68513A (en) | 1978-10-01 |
| IT7851089A0 (it) | 1978-09-14 |
| GB2004541B (en) | 1982-05-12 |
| DK410378A (da) | 1979-03-17 |
| FR2403343B1 (no) | 1980-06-13 |
| JPS5452093A (en) | 1979-04-24 |
| LU80244A1 (fr) | 1979-03-07 |
| ATA664078A (de) | 1982-06-15 |
| DE2839426A1 (de) | 1979-03-29 |
| FR2403343A1 (fr) | 1979-04-13 |
| AR218504A1 (es) | 1980-06-13 |
| GR65657B (en) | 1980-10-16 |
| CH640536A5 (de) | 1984-01-13 |
| SE7809747L (sv) | 1979-03-17 |
| NL7809400A (nl) | 1979-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4526783A (en) | Antibiotic from S. clavuligerus | |
| US4110165A (en) | Process for the production of clavulanic acid | |
| US6218380B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US4529720A (en) | Antibiotic from Streptomyces clavulicerus | |
| US6051703A (en) | Purified clavulanic acid and salts thereof | |
| NO802662L (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| US4525353A (en) | Antibiotics | |
| US4060530A (en) | Clavulanic acid amides | |
| US4140764A (en) | β-Lactamase inhibitors and process for their preparation | |
| NO783132L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyreaminoetere | |
| NO781460L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler | |
| US4061649A (en) | Clavulanic acid sulphates | |
| NZ199200A (en) | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4123540A (en) | Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor | |
| EP0046596B1 (en) | Antibiotic pa-39504-x3, process for its production and pharmaceutical compositions | |
| EP0008884B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| EP0027323B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1117948A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
| EP0023093B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin | |
| EP0003254B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, process for their preparation and compositions containing them | |
| IE42666B1 (en) | Deoxyclavulanic acid and deoxyisoclavulanic acid and derivatives thereof | |
| IE46100B1 (en) | Clavulanic acid ethers | |
| CA1076120A (en) | Clavulanic acid esters |