NO781322L - Cephemderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører cefemderivater med den generelle formel I

hvor R er hydrogen, en eventuelt substituert alkyl-, acyl-, arylsulfonyl- eller alkylsulfonylgruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe som er kjent fra peptidkjemien, Rg er hydrogen, en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cycklo-alkyl-, aralkyl-, acyl-, aryl-, arylsulfonyl-, alkylsulfonyl-eller en heterocyklisk gruppe, R^er hydrogen, en estergruppe eller et kation, Rj^er hydrogen, en lavere alkyloksygruppe eller en gruppe som kan omdannes til en slik gruppe, X er en SO-gruppe i R- eller S-konfigurasjonen eller en SO^-gruppe,

A er hydrogen, en eventuelt substituert alkyloksy- eller alkenyloksygruppe, halogen ejLler en -CHgY-gruppe, hvor Y er hydrogen, halogen eller en rest av en nukleofin forbindelse og hvor R^O-gruppen står i syn-stilling»

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av cefemderivater med den generelle formel I som erkarakterisert vedat man omsetter

a) laktam med den generelle formel II

34 hvor A, X, R og R har den ovennevnte betydning, men hvor R 3 ikke kan være hydrogen med reaksjonsvillige derivater av en karbonsyre med den generelle formel III

1 2

hvor restene R og R har den ovennevnte betydning, men hvor R^ ikke kan være hydrogen eller oksydere

b) cefemforbindelse med den generelle formel IV

hvor restene R^ , R^, R^, R^og A har den ovenevnte betydning

på svovelet i cefemringen og eventuelt

a) overfører et tilveiebragt salt i en fri karbonsyre og forestrer eventuelt denne videre eller overfører et salt

direkte til en ester

P) for så å oppnå en tilveiebragt ester og eventuelt over fører denne til et salt,

/v) avspalter en rest R^som foreligger i form av en beskyttelsesgruppe

S) foretar den nødvendige omvandling når R^er en gruppe som kan omdannes til en lavere alkoksygruppe hvorunder en eller flere av de under a til $ utførte reaksjoner kommer til anvendelse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel I, hvor substituentene f.eks. kan ha følgende betydning:

R^kan være hydrogen,

eventuelt substituert alkyl med fra 1-6 karbonatomer, for-, trinnsvis tertiært butyl, tertiært alkyl, benzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, tri tyl eller fenyletyl, kvor benzyl, benzhydryl og tri tyl også er aminobesky11el sesgrupper kjent fra

•-v

peptidkjemien,

alifatisk acyl med 1-6, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer,

som f. eks. formyl, acetyl eller butyryl, hvor slike acylgriap-per også kan være substituert en eller flere ganger for eksempel

med halogen, så som f.eks. fluor, klor, brom, noe

som kan føre til kloracetyl- eller trikloracetyl-rester som er kjent som belekyttel sesgrupper fra pep tidk j emi en,

med aryl og særlig fenyl, som også kan ha andre substituenter, såsom f.eks.

en hydrocyklisk forbindelse definert under

alkyl med 1 - 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl; alkenyl med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis allyl; alkyloxy med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy; alkylthio med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metylthio; halogen, fortrinnsvis klor, brom; sulfamoyl, karbamoyl, «.arboksy, trif luormetyl; alkyloksykarbonyl med 1-4 alkyl karbonatomer, såsom f.eks. metoksykarbonyl, cyano, nitro; amino; alkylamino med 1-4 karbonatomer, såsom f.eks. metylamino eller etylamino; dialkylamino med 1-4 karbonatomer, såsom f.eks. dimetyl eller dietylamino eller amidino,

med en nukleofinrest som er definert under Y, fortrinnsvis SR„,

med aryloksy, særlig fenoxy,

med arylmercapto, særlig fenylmercapto,

med arylamino, særlig feiijlamino,

hvor disse aryloksy-, arylmercapto-, og arylamino-rester for eksempel også kan ha de substituenter som er angitt for aryl (som substituent for den alifatiske acyl )

med en eventuelt substituert heteroaromatisk 5- eller 6-ri^xg med 1-4 heteroatomer, spesielt nitrogen, svovel eller surstoff som er særdeles beskrevet under SR-

med hydroksy,

med alkyloksy med 1-4 karbonatomer, spesielt metoksy, etoksy,

med alkylthio med 1 - 4 karbonatomer, spesielt metyl thio, etylthio,

med alkylamino med 1 - 4 karbonatomer, spesielt metylamino, etylamino,

med di^lkylamino med 1-4 karbonatomer, spesielt dimetyl eller dietylamino,

som kan være sluttet til en 5 - 7-ledet ring som er avbrutt med heteroatomer såsom f.eks. oksygen eller nitrogen såsom f.eks. morfolin, piperazin, N-alkyl-piperazin,med .alkyl fra 1 - 4 karbonatomer og fortrinnsvis litt N-metylpipe-razin.

aromatisk acyl, fortrinnsvis benzoyl, hvor den aromatiske gruppe også kan være substituert såsom angitt for arylsubsti-tuentene for den alifatiske acylresten

heteroaromatisk acyl, hvor den heteroarornatiske 5- eller 6-leddede ring med 1 - 4 heteroatomer som er detaljert beskrevet under -SR_ og som også kan være videre substituert som beskrevet for aryl,

eventuelt substituert alkylsulfonyl med 1-4 karbonatomer, spesielt metylsulfonyl eller etylsulfonyl,

arylsulfonyl, fortrinnsvis vinylsulfonyl som kan være substituert som beskrevet for aryl og spesielt med nitro, amino eller alkyl med 1 - 4 karbonatomer,

en aminobeskyttelsesgruppe kjent fra peptidkjemien (se f.eks. Houben-Vayl, bind 15/l, side 46 (1974)), og spesielt alkyloksykarbonyl med 1-4 alkyl-karbon-atomer som fortrinnsvis er substituert med halogen eller cyano såsom f.eks. metoksykarbonyl, tertbutyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, cyano-tert-butyloksykarbonyl eller arylalkyloksykarbonyl med 1-4 alkyl-karbon-atomer spesielt fenyl,-alkyloksykarbonyl hv»r arylresten kan være videre substituert f.eks» med nitro, en lavere alkyloksy, fortrinnsvis benzyloksykarbonyl, p-nitro-, eller p-metoksy-benzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl, 2-befenylyl-(4)-isopropoksykarbonyl eller trialkylsilyl, hvor alkyl kan bestå av 1-4 karbonatomer såsom f.eks. trimetylsilyl, tert. butyl-dimetylsilyl.

R,., kan f .eks. være hydrogen, alkyl med fra 1-4 karbonatomer, såsom f,eks0metyl, etyl, propyl, butyl, fortrinnsvis metyl eller cykloalkyl med 3 - 8,. og fortrinnsvis 3-6 karbonatomer såsom f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyk lopentyl, cyklohexyl, hvor alkyl og cykloalkyl også kan være substituert én eller flere ganger f.eks.

med alkyl med 1 - 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl,

med cykloalkyl med 3 - 8, fortrinnsvis 3-6 karbon-atomer, såsom f.eks. cyklopentyl eller cyklohexyl,

med alkyloksykarbonyl med 1-4 alkyl-karbon-atomer, fortrinnsvis metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl

med karboxy; cyano; karbamyl som kan være substituert en eller flere0anger med eventuelt f.eks. hydroksy substituert alkyl med 1-4 karbonatomer hvor to substituenter kan være sluttet til en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er avbrutt av oksygen eller nitrogen såsom f. eks. morf olino,'■, piperazino, N-metylpiperazino, pyrrolidino,

med alkylkarbonyl med 1-4 alkyl-karbon-atomer spesielt acetyl,

med sulfo, sulfamoyl,

med alkyloksysulfonyl med 1-4 karbonatomer, spesielt metoksy eller etoksysulfonyl,

med en fosfonogruppe,

med hydroksy,

med halogen, fortrinnsvis klor,eller brom,

m^d alkyloksy med 1 - 4 karbonatomer, spesielt metoksy eller etoksy,

med alkylthio med 1-4 karbonatomer, spesielt metyl thio eller etylthio,

med acyloksy, spesielt alifatiske acyloksy med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. acetoksy eller benzoyloksy,

med karboksylalkyloksy med 1-4 alkyl-karbon-atomer spesielt karboksymetoksy,

med aryl fortrinnsvis fenyl som også kan ha andre substituenter såsom de som er angitt som substituenter for arylresten som substituerer alifatisk acyl (R^),

alkenyl med 2 - 6 og fortrinnsvis 3-5 karbonatomer såsom f.eks. allyl eller krotonyl, som også kan være videre substituert for eksempel

med alkyl med 1-4 karbonatomer fortrinnsvis metyl, med halogen, spesielt klor, brom,

med karboksyl eller karbomyl som /også kan være substituert som ovenfor angitt for alkyl (R^),

med.alkyloksykarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer og spesielt metoksykarbonyl og etoksykarbonyl,

alkinyl med 3-5 karbonatomer, fortrinnsvis propargyl som også kan være videre substituert f.eks.

■-»

med aryl og fortrinnsvis fenyl,

alifatisk, mettet eller umettet acyl med 1-7 og fortrinnsvis 1-4 karbonatomer såsom f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, hexanoyl, akryloyl, krotonoyl, pripioloyl, som også kan være videre substituert f.eks.

med halogen såsom f.eks. klor, brom eller fluor som fører til en kloracetyl-, dikloracetyl- eller bromacetylrest med amino,

med alkylamino med 1 - 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl- eller etylamino,

med dialkylamino med 1-4 karbonatomer og spesielt dimetyl eller dietylamino, som også kan være sluttet til en ring som er avbrutt av heteroatomer såsom oksygen, nitrogen eller svovel, såsom f.eNks. morfolin eller piperazin og per-hydro thiazin,

aromatisk acyl såsom f.eks. benzoyl eller naftoyl som også kan være substituert f.eks.

med alkyl med 1-4 karbonatomer og spesielt metyl, med halogen, fortrinnsvis klor eller brom,

med alkyloksy med 1-4 karbonatomer, spesielt metoksy,

med dialkylamino med 1-4 karbonatomer, spesielt dimetyl eller dietylamino som også kan være sluttet til en allerede beskrevet ring som er avbrutt med heteroatomer såsom f.eks. med oksygen eller nitrogen,

med trifluormetyl

heterocyklisk acyl som er avledet fra heterocykliske 5- eller 6-leddede ringer med 1-4 heteroatomer såsom f.eks. svovel, oksygen eller nitrogen såsom f.eks. thenoyl, furoyl, nictinoyl, isonictinoyl eller picolinoyl som også kan være videre substituert f.eks. med substituentene som foran er angitt for aromatisk acyl (R^),

eventuelt substituert arylsulfonyl, spesielt fenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl og p-amino-fenylsulfonyl,

eventuelt substituert alkylsulfonyl med 1-7 og fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt metyl eller etylsulfonyl,

aryl, fortrinnsvis fenyl eller f.eks. 1- eller 2-naftyl som også kan være substituert f.eks. med substituenter som foran er angitt for aromatisk acyl (1*2)

en heterocyklisk gruppe som er avledet fra en 5- eller 6-leddet ring med 1-4 heteroatomer1såsom f.eks. svovel, oksygen eller nitrogen såsom f.eks. thienyl, furyl, pyridyl eller picolinyl og som også kan være substituert f.eks. med substituenter som foran er angitt for aromatisk acyl ( R^),

R^kan f.eks. være hydrogen, en estergruppe eller et kation.

Dersom R^er en estergruppe som heretter f.eks. dreier seg om

rett eller forgrenet alkyl med 1 - 12 og fortrinnsvis 1-6 karbonatomer såsom f.eks. metyl, etyl, i-propyl, tert. butyl, hexyl og likeledes f.eks. octyl og dodecyl,

rett eller forgrenet alkenyl med 2 til 12 og fortrinnsvis 3 til 5 karbonatomer såsom f.eks. allyl, kro tyl, pentenyl og likeledes dodecenyl,

rett eller forgrenet alkinyl med 3 - 12 og fortrinnsvis 3

- 5 karbonatomer såsom f.eks. propynyl, butinyl, pentinyl og likeledes dodecinyl,

hyor disse alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppéne kan substi-tueres en eller flere ganger med forskjellige eller like substituenter f.eks.

med halogen, særlig klor og brom hvor man f.eks. vil få en triklormetylrest,

med hydroksy,

med alkyloksy med 1-4 karbonatomer spesielt metoksy eller etoksy,

en eller flere ganger og fortrinnsvis 2 ganger med karbo- eller heterocyklisk aryl og særlig fenyl 'eller med rester som er avledet av heteroaromatiske 5- eller 6-leddede ringer med 1-4 heteroatomer f.eks. svovel, oksygen og nitrogen såsom f.eks. thienyl, furyl, pyridyl, som også kan ha andre substituenter f.eks. slike som er angitt for arylsubsti-tuentene for den alifatiske acylgruppe (R^),

med karbo- eller heterocyklisk aryloksy såsom særlig fenoksy eller rester som er avledet av heteroaromatiske 5- eller 6-leddede ringer med 1 - 4 heteroatomer såsom f.eks. svovel, oksygen og nitrogen såsom-f.eks. pyridinoksy, som også kan ha ytterligere substituenter som f.eks. de som er angitt for aryl-

substituentene for alkylresten R^,

med karboksy og" cyano ,

med karbomoyl, som også kan være substituert f.eks.

med en eller to alkylgrupper med 1 - 4 karbonatomer fortrinnsvis metyl, lavere aralkyl og fortrinnsvis benzyl, med alkyloksykarbonyl med 1 - 4 alkyl-karbonatomer såsom f. eks. metoksykarbonyl,

med alkylkarbonyloksy med 1-6 og fortrinnsvis 1-4 alkyl-karbonatomer såsom acetyloksy, pivaloyloksy eller også hexa-moyloksy

med cykloalkylkarbonyloksy med 3-7 cykloalkylkarbonatomer såsom f.eks. cykloalkylkarbonatomer såsom f.eks. cyklohexyl-karbonyloksy

med aroyloksy såsom f.eks. benzoyloksy

med karbo- eller heterocyklisk arylalkylkarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. benzynylacetyl eller thienyl-acetyl

med karbo- eller heterocyklisk aryloksyalkylkarbonyl med 1 - 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. fenoksyacetyl eller thienyl-oksyacetyl

med alkylkarbonyl med 1-6 og fortrinnsvis 1-4 alkyl-karbonatomer såsom f.eks. acetyl, propionyl, butyryl som også kan være substituert en eller flere ganger f.eks.

med oximino; alkoximino som er nærmere definert under Rg og spesielt metoksymino, alkoksykarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer og spesielt metoksy eller etoksykarbonyl med karbo- eller heterocyklisk arylkarbonyl såsom f.eks. benzoyl eller fenoyl som også kan ha andre substituenter såsom f.ek s .

alkyl med 1-4 karbonatomer såsom fortrinnsvis metyl, etyl, alkyloksy med 1-4 karbonatomer fortrinnsvis metoksy, etoksy; halogen fortrinnsvis klor og brom; sulfamoyl; trifluormetyl; alkylamino med 1-4 karbonatomer såsom metyl- eller etylamino; dialkylamino med 1 - 4 karbonatomer

såsom dimetyl eller dietylamino som også kan være sluttet til en 5- 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med heteroatomer såsom f.eks. oksygen, nitrogen eller svovel såsom f.eks. morfolin eller piperazin,

med en eventuelt substituert aryl og fortrinnsvis fenyl trialkylsilyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen såsom f.

eks. trimetylsilyl

indanyl eller fthalidyl.

Hvis er et kation, så er det et uorganisk metall-ion eller et organisk ammoniuniion. Som eksempler skal spesielt nevnes farmakologisk forenlige alkali og jordalkalioner, fortrinnsvis natrium, kalium-, kalsium- eller magnesiumioner, ammoniumioner og likeledes organiske ammoniumioner og spesielt et eventuelt substituert alkylert ammoniumion såsom f.eks. trietylammonium eller dietanolammoniumion og likeledes morfo-1 inammonium-, benzylamnionium-, procainammonium- , L-argininam-monium- og L-lysinammoniuniion.

R^kan f.eks. være

hydrogen

lavere alkoksy med 1 - 4 karbonatomer fortrinnsvis metoksy, en gruppe som kan omdannes til en slik alkoksygruppe såsom f.eks. halogen fortrinnsvis brom eller mettet eller umettet alkylthio med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metylthio, etylthio, i-propylthio eller allylthio.

A kan f.eks. være

hydrogen,

alkyloksy med 1-4 karbonatomer såsom metoksy, etoksy eller butoksy og spesielt metoksy hvor alkylkjeden bortsett fra 2-karbonatomet kan være substituert f.eks.

med hydroksy,

med halogen fortrinnsvis klor eller brom,

alkylkarbonyl med 1-4 alkyl-karbonatomer og spesielt metoksy eller etoksykarbonyl,

alkenyloksy med 3-6 karbonatomer såsom f.eks. allyloksy

som på tilsvarende måte kan være substituert som en foranstående alkoksygruppe (a),

halogen, fortrinnsvis klor eller brom,

-CH^Y, hvor Y i tillegg til hydrogen eller halogen såsom for eksempel fluorj klor eller brom også kan være en rest av en nukleofil forbindelse.

Som slike rester av nukleofile forbindelser fortrinnsvis en S-, N- eller O-nukleofilforbindelser skal spesielt nevnes acyloksy, hydroksy, alkyloksy, amino, alkyl- eller dialkylamino, mercapto, eventuelt substituert pyridinium, klinolinium eller isokinolinium, eventuelt.substituert karbamoyloksy eller karbomoylthio, azido eller en gruppe - SR^, hvor R er en eventuelt substituert acyl-, alkyl- eller arylrest eller en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet eventuelt en heterosyklus som er påkondensert en^aromatisk 5- eller 6-leddet ring eller resten

hvor Z er svovel eller oksygen og Rg og R^kan være like eller forskjellige og være alkyl, alkenyl, alkyloksy, alkenyloksy, eventuelt substituert fenyl eller en karbosyklisk ring med 3-8 karbonatomer.

I det følgende er noen av de grupper som kommer i betraktning som nukleofile rest Y ifølge oppfinnelsen nærmere be skreve t.

Dersom Y er acyloksy så kommer f.eks. alifatiske acylrester med 1-4 karbonatomer i betraktning såsom f.eks. acetoksy eller propionyloksy. Spesielt foretrukket er acetoksy.

Dersom Y er alkyloksy, så kommer rette eller forgrenede alkyloksyrester med f.eks. 1-8 karbonatomer fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl eller i-butyl i betraktning.

Dersom Y er et pyridin-, kinolin- eller isokinolin-legeme så er den bundet over nitrogen og kan være substituert f.eks. med' lavere alkyl såsom f.eks. metyl, eller etyl, og lavere alkoksy, såsom metoksy eller etoksy eller karbamoyl. Fortrinnsvis er den imidlertid usubstituert.

Dersom Y er en karbamoyloksy- eller karbamoylthio-gruppe så kan denne gruppen være substituert på kvelstoff en eller flere ganger f.eks. med lavere alkyl med 1 .- 4 karbon-atomer, såsom f.eks. metyl eller etyl hvor begge substituentene også kan være syklisk forbundet med hverandre f.eks.

til en 5- eller 6-leddet ring som er av et heteroatom såsom f.eks. oksygen, svovel eller nitrogen. Foretrukket er den usubstituerte karbamoylgruppe.

Y kan videre være azido såvel som mono- eller disub-stituert.-amino, Som substituenter kommer spesielt alkyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metyl eller etyl i betraktning, hvor når det dreier seg om en dialkylaminogruppe substi tuentene også kan være sluttet til en 5- eller 6-leddét ring som er avbrutt av heteroatomer såsom f.eks. morfolin eller piperazin. Aminogruppen kan f.eks. også være substituert med alkyloksy med 1 karbonatomer, såsom f.eks. metoksy eller

—»

etoksy eller med aryl, fortrinnsvis fenyl som eventuelt kan ha flere substituenter såsom f.eks. alkyl med 1 - 4 karbon-atomer, fortrinnsvis metyl, sulfamoyl, trifluormetyl eller halogen såsom f.eks. klor eller brom.

Dersom Y er amino, så må være en estergruppe for dannelse av en ring. Det kan også være hensiktsmessig når Y er en hydroksy-, mercapto- eller monosubstituert aminogruppe.

Dersom Y er gruppen -SR^ og R^er en acylrest så kommer eventuelt substituerte alifatiske, aromatiske eller heterocykliske acylrester i betraktning, f.eks. alifatisk acyl med 1 - 4 karbonatomer, såsom f.eks. acetyl eller propionyl, aromatisk acyl såsom f.eks. benzgyl eller toluoyl og heterocyklisk acyl som er avledet av 5- eller 6-leddede ringer med 1-4 heteroatomer såsom f.eks. nitrogen, svovel eller oksygen som f.eks. nikotinoyl, isonikotinoyl, picolinoyl, furoyl, thenoyl, thiazoloyl, oxazoloyl, triazoloyl eller thiadiazoloyl. Foretrukket er acetyl og propionylrester. R^kan også eventuelt være substituert aryl, fortrinnsvis fenyl hvor substituentene kan være de som finnes i aryl som substituerer den alifatiske arylrest (R^).

Dersom R^er en alkylrest så kommer rett eller forgrenet alkyl med f.eks. 1-8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 - 4 karbonatomer i betraktning såsom f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl eller i-butyl, og spesielt metyl og etyl som eventuelt kan være substituert med f.eks. amino, hydroksy, karboksy eller karbalkoksy med 1-4 alkyl-karbon-atomer og spesielt me toksykairbonyl eller eventuelt fenyl som er substituert med alkyl eller alkoksy med 1-4 karbonatomer og spesielt metyl eller metoksy, nitro eller halogen og spesielt klor eller brom.

Dersom R^er en heterosyklus så kommer eventuelle substituerte 5- eller 6-leddede ringer i betraktning som har 1-4 heteroatomer såsom f.eks. oksygen, svovel og/eller nitrogen og spesielt nitrogen, eventuelt sammen med svovel og oksygen som ringatomer.

Resten R^i sin betydning som heterosyklus kan også være forbundet med et påkondensert aromatisk 5- eller 6-leddet ringsystem f.eks. en pyridin- eller triazolring fortrinnsvis en benzolring hvor imidlertid en heterosyklus uten et kondensert ringsystem er foretrukket. Det heterosykliske ringsystem av resten R,, kan også være helt eller delvis hydrert, men er fortrinnsvis ikke hydrert.

For resten R^. skal som eksempler følgende grunnleg-gende ringsy steiner nevnes: thienyl, f uryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, i sothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl , thi-adiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiatriazo-lyl, oxatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazinyl, oxazinyl, triaxinyl, thiadiazinyl, oxadiazinyl, dithiazinyl, dioxazinyl, oxathiazinyl, tetrazinyl, thiatri-azinyl, oxatriazinyl, dithiadiazinyl, imidazolinyl, diahydro-pyrimidyl,. tetrahydropyrimidyl, purinyl og likeledes benzokondenserte derivater f.eks. benzooxazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl og indolyl.

Foretrukket er 5-leddet ringsystemer med et svovel-eller oksygenatom og 1 til 3 ni trogena tomer såsom thiazolyl, spesielt thiazol-2-yl og thiazol-2-yl-N-oksyd, thiadizolyl, spesielt 1,3,4-thiadiazol-5-yl og 1,2,4-thiadiazol-5-yl, oxazolyl, fortrinnsvis oxazol-2-yl, oxadiazolyl såsom 1,3,4-oxa-diazol-5-yl. Foretrukket er videre 5-leddede ringsystemer med 2 - 4 nitrogenatomer såsom imidazolyl, fortrinnsvis imidazol-2lyl, triazolyl,, fortrinnsvis 1, 3 , 4-triazol - 5-yl, 1,2,3- og 1,2,4-triazol-5-yl og tetrazolyl fortrinnsvis 1H-tetråzol-5-yl og 2H-tetrzolyl. Foretrukket er også benzokondenserte derivater spesielt benzoxazol-2-yl, benzthiazol-2-yl og benzimid-azol-2-yl.

Videre kommer, fortrinnsvis i betraktning 6-leddede ringsystemer med 1-3 og fortrinnsvis 1-2 nitrogenatomer såsom f.eks. pyridyl, som pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrimydyl, fortrinnsvis pyrimid-2-yl og pyrimid- k- yl, triazi-nyl, fortrinnsvis 1,3>4-triazin-2-yl og 1,3,5-triazin-4-yl, pyridazinyl og spesielt pyridazin-3-yl og pyrazinyl. Foretrukket er pyridyl-pyrimid-2-yl, pyrimid-4-yl og pyrimidazinylres-ter 'og spesielt pyridin-N-oksyd og pyridazin-N-oskyd.

Resten R^kan som heterosyklus være substituert en eller flere ganger og følgende substituenter kommer i betrakt-

ning:

Et l;er forgrenede alkylgrupper med f. eks. 1-15 karbonatomer såsom f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert. butyl, n-heksyl, undecyl og pentadecyl, fortrinnsvis slike som har 1-4karbonatomer såsom f.eks. metyl, etyl,og likeledes lavmolekylære alkylgrupper med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metyl som er substituert f.eks. med aryl såsom f.eks. fenyl eller thienyl med aryloksy f.eks. fenoksy med lavmolekylært alkyloksy såsom f.eks. metoksy og etoksy, med lavmolekylært alkyloksykarbonyl såsom f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, med halogen såsom f.eks. klor eller brom, hydroksy, med alifatisk acylamido, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. acetamido, med aromatisk acylamido såsom f.eks. benzamido med amino, med alkylamino med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metyl- eller etylamino, med dialkylamino med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. dimetyl-eller dietylamino, hvor alkylresten i de alkylaminogruppen er sluttet til en 5- til 7-led.det ring som eventuelt kan være av brutt med heteroatomer såsom f.eks. oksygen eller nitrogen såsom f.eks. morfolino eller, piperazino, fri fluormetyl, cyano, karbamoyl, karboksy, med karbok syalky1ok sy med 1-4 alkylkarbonatomer, såsom f.eks. karboksymetoksy, med cyanoalkyloksy med 1 - 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. cyanometyloksy, med k.arbomoylalkyloksy med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f. eks. karbomoylmetoksy, med alkyloksykarbonyloksy med 1-4 alkyl-karbonatomer såsom f.eks. metoksykarbonyloksy, med sulfo, med alkylsulfo, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metylsulfonyl, med sulfomoyl, med fosfonyl, med alkylkarbomoyl med 1- 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. metylkarbompyl, med dialkylkarbomoyl med 1 - 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. di-metylkarbonoyl, med alkyl eller dialkylsulfomoyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metyl eller dimetylsulfamoyl, kar-boksylkarboksyamido, fortrinnsvis med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. ravsyre, halamid, med cyanoalkylkarboksyamido fortrinnsvis ..med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f. eks. valon-syremononitrilamid, med alkyloksykarbonyla.lkylkarboksyamido fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer i hver alkylgruppe hvor karboksamidonitrogenet eventuelt kan være ytterligere substituert såsom f. eks. ravsyremetylesterhalvami.d, N-me tyl-ravsyre-metylesterhalvamid.

Rrkan i betydning1 av heterosyklus være videre substituert med cykloalkyl med 3 - 8 karbonatomer såsom f.eks. cyklopentyl og cykloheksyl, med alkyloksy med 1-4 karbon-atomer såsom f,eks. metoksy og etoksy, alkenyl med 2-4 karbonatomer såsom f.eks. allyl, alkenyloksy med 3-5 karbonatomer såsom f.eks. allyloksy, alkyl- og alkenylthio med 1-4 karbonatomer såsom f,eks. metylthio og allylthio, alkoksykarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f. eks. nie-toksykarbonyl, alkylkarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f,eks. acetyl, arylkarbonyl såsom f.eks. benzoyl, karboksyal-kylok sykarbojiyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f. eks. kar-boksymetyloksykarbonyl, cyano.alkyloksykarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks.. cyanometyloksykarbonyl, karbomoyl-alkyloksykarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. karboinoylmetyloksykarbonyl, alkyloksykarbonylamino. med .l - 4 alkoksykarbonatomer såsom f.eks. etoksykarbonylamino, karboksyalkylthio med 1 - 4 karbonatomer såsom f.eks. karboksy-metylthio, amino, arylamino såsom f.eks. fenylamino, hetero-arylamino såsom f.eks. pyrid-2-yl-amino, pyrid-4-yl-amino, mono- og dialkylamino med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino hvor begge alkylsubstituentene også kan være sluttet til en 5- til 7-leddet ring som eventuelt kan være avbrutt av heteroatomer såsom f.eks. oksygen eller nitrogen såsom f.eks. morfolino, piperidino, pyrolidino og piperazino, karboksyalkylamino med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. karboksymetylamino, cy-anoalkylamino med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. cyano-metylamino, alkyloksykar<p>onylalkylamino med 1-4 alkoksy eventuelt alkylkarbonatomer såsom f.eks. metoksy-karbonyl-metylamino, sulfoalkylaniino med 1-4 karbonatomer såsom f. eks. sulfornetylamino, sulfamoylalkylamino med 1-4 karbon-atomer såsom f.eks. sulfamoylmetylamino, alkylsulfamoylalkyl-amino med hver 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. metylsul-famoylmetylamino, dialkylsulfamoylalkylamino med hver 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. dimetyls$lfamoylmetylamino, alkyloksysulfonylalkylamino med 1-4 alkyloksy - eventuelt alkylkarbonatomer såsom f.eks. metoksysulfonylmetylamino, oxido, hydroksy, hydroksyalkyl med 1 - 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. hydroksymetyl eller hydroksyetyl, karboksyalkyl-karbonyloksy med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. kar- boksymetylkarbonyloksy, cyanoalkylkarbonyloksy med 1 - 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. cyanometylkarbonyloksy, alkyloksy karbonylalkylkarbonyloksy med hver 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. me toksykarbonylmetylkarbonyloksy, karboksyalkyl-oksy med 1-4 alkylkarbonatomer Såsom f.eks. karboksymetyl-oksy, cyan-alkyloksy med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. cyanometoksy, alkyloksykarbonylalkyloksy med 1-4 alkyloksy karbonatomer såsom f.eks. metoksykarbonylmetoksy, karbamoyl-alkyloksy med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. karbamoyloksy, karbamoylkarbonyloksy med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. karbamoylmetylkarbonyloksy, sulfoalkyloksy med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. sulfornetoksy, sulfamoylalkyloksy med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. sulfamoylmetoksy, nitro, cyano, halogen fortrinnsvis klor, trifluormetyl, mercapto, karboksy, karbamoyl, karboksyalkylaminokarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. karboksymetylaminokarbonyl, karbomoylalkylaminokarbonyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. karbamoylmetylaminokarbonyl, alkyloksykarbonylaminokar-bonyl med 1-4 alkyloksy eventuelt alkylkarbonatomer såsom f.eks. metoksykarbonylmetylaminokarbonyl, arylrester såsom f.eks. fenyl, substituert fenyl såsom f.eks. alkyloksyfenyl med 1 - 4 alkoksykarbonatomer såsom f.eks. metoksyfenyl og etoksyfenyl, halogenfenyl, såsom f.eks. klorfenyl, hydroksy-fenyl, aminofenyl, alkylamino- eller dialkylaminofenyl med 1 - 4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. metylamino eller dime-tylaminofenyl, alkylfenyl spesielt alkylfenyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. tert. butylfenyl, tolyl eller cetylfenyl, hydroksyalkylfenyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. hydroksyetylfenyl, halogenalkylfenyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. trifluormetylfenyl eller klor-metylfenyl, alkyloksyalkylfenyl med 1-4 alkyloksy eventuelt alkylkarbonatomer såsom f.eks. metoksymetylfenyl, alkenylfe-nyl med 2 -6 og fortrinnsvis 3-5 alkenylkarbonatomer såsom f.eks. allylfenyl, alkenyloksyfenyl med 2-6 og fortrinnsvis 3-5 alkenyloksykarbonatomer såsom f.eks. allyloksyfe-nyl, cyan^fenyl, karbamoylfenyl, karboksyfenyl, alkyloksy-karbonylfenyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. met-oksykarbonylfenyl, allylkarbonyloksyfenyl med 1-4 alkylkarbonatomer såsom f.eks. acetoksyfenyl, sulfofenyl, alkyloksy-sulfofenyl med 1 - 4 alkoksykarbonatomer såsom f.eks. metoksy- sulfofenyl, sulfamoylfenyl, nitrofenyl, bifenyl eller eventuelt substituert naftyl eller heterosykli ske rester som er avledet fra heterosykliske 5- eller 6-leddede ringer med 1 - 4 heteroatomer spesielt nitrogen, svovel eller oksygen som f.eks. pyridyl, furyl, kinoyl, isokinolyl, thienyl, thiazolyl, N-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksyzolyl, tetrazolyl og triazolyl.

Som substituenter for R5_ som heterosyklus må videre følgende tas i betraktning: Cyanoalkylaminokarbonyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. cyanometylaminokarbonyl, karboksyalkylkarboksamido med 1 - 4 karbonatomer såsom f.eks. ravsyrehalvamid, alkyloksyal-kylkarboksamido med 1 - 4 karbonatomer såsom f.eks. ravsyre-metylesterhalvamid, cyanoalkylkarboksykarboksamido med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. malonsyrenitrilmonoamid, alkylkarbomoyl med 1 - 4 karbonatomer såsom f.eks. metylaminokarbonyl, dialkylkarbomoyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. dimetyl-aininokarbonyl hvor begge alkylrestene kan være sluttet til en karbosyklisk ring med 5 til 7 karbonatomer som er avbrutt med nitrogen, svovel eller surstoff såsom f.eks. morfolinokarbonyl, alkyloksykarbonylalkyloksyalkyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metyloksykarbonylmetoksyalkyl, alkylkarbomoylalkyloksy alkyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metylkarbomoylmetyl-oksymetyl, alkyloksyalkylaminokarbonylalkyl såsom f.eks. me-tyloksymetylaminokarbonylmetyl, en aminogruppe eller aminogrup-per som en gang er substituert med et lavere alkyl som kan være acylert med lavere alifatiske eller aromatiske karbonsyrer såsom f.eks. acetamido eller benzamido og likeledes en aryl eller heteroaromatisk rest som er substituert med trifluormetyl eller alkylkarboksy med 1 - 4 karbonatomer. Det angitte antall på 1- 4 karbonatomer dreier seg alltid om an-tallet i en alkylgruppe i resten.

Av de, ifølge oppfinnelsen, for R foretrukne 5-ringer med 2-4 heteroatomer såsom nitrogen, svovel og oksygen og fortrinnsvis minst et heteroatom er nitrogen og 6-ringer med 1-3 heteroatomer og spesielt nitrogenatomer er følgen-de rester med de generelle formler II - VII eksempler på spesielt foretrukne rester. I definisjonen av substituentene be-tyr "lavere" alltid et tall på fra 1-4 karbonatomer og når det gjelder umettede rester 2-4 karbonatomer.

a) Thiazolylrest med den generelle formel V

I

hvor Ro 0 og R^ y er like eller forskjellige og kan være hydrogen, eller et forgrenet lavere alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, lavere alkoksy, hydroksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, trifluormetyl eller fenyl, rett eller forgrenet lavere alkenyl, en karbosyklisk

ring med 3-8 karbonatomer, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, lavere alifatisk acylamido, lavere karboksyalkyl, lavere alkyloksykarbonylalkyl, lavere karbomoylalkyl, karboksy, karbomoyl, cyano, cyanoalkyl, lavere alkyloksykarbonyl, lavere karboksyalkylaminokarbonyl, lavere alkyloksy-karbonylalkylaminokarbonyl, cyanoalkylaminokarbonyl, lavere karboksyalkylkarboksamido, lavere alkyloksykarbonylalkylkar-boksyamido, lavere cyanoalkylkarboksamido, lavere karboksal-kylthio, en eventuelt substituert heteroarylrest eller en eventuelt substituert fenylrest som er substituert med en eller to halogenatomer, lavere alkyl, eller lavere alkoksy,

hydroksy, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, lavere al-kylthiocyano eller trifluormetyl hvor Ro Q og R^ ysammen danner en eventuelt substituert karbosyklisk ring med 5- til 7-karbonatomer og hvor n er 0 eller 1.

Som eksempler anvendes spesielt følgende: 1.3-thiazol-2-yl

4-metyl-l.3-thiazol-2-yl

h-tert.butyl-1.2-thiazol-2-yl

4-n-propyl-l.3-thiazol-2-yl

4- etyl-l.3-thiazol-2-yl

5 amino-1,3-thiazol-2-yl

5- acetamido-l.2-thiazol-2-yl

5-metylamino-l.3-thiazol-2-yl

benzothiazol-2-yl

5-klor-benzothiazol-2-yl

4-metyl-3-oksy-l.3-thiazol-2-yl

3-oksy-4-fenyl-1.3-thiazol-2-yl

h-(4-klorfenyl)-3-oksy-l.3-thiazol-2-yl

3- oksy-l.3-thiazol-2-yl

4- (4-bromfenyl)-3-oksy-l.3-thiazol-2-yl

3- oksy-4-(p-tolyl)-l.3-thiazol-2-yl

Z| _ (p-m e toksy f enyl) - 3-oksy-l . 3- thiazol - 2-yl

4- metyl-3-oksy-5-fenyl-1.3-thiazol-2-yl

5- metyl-3-oksy-<'l-f enyl-1.3-thiazol-2-yl

5-metyl-l.3-thiazol-2-yl

h-trifluorme tyl-1.3-thiazol-2-yl

h-fenyl-1.3-thiazol-2-yl

4.5-dimetyl-1.3-thiazol-2-yl

k-(3-pyridyl)-l.3-thiazol-2-yl

'l-karboksyme tyl-1. 3- thiazol-2-yl

3- karboksy-'l-rnetyl-1. 3- thiazol-2-yl

4- karboksy-l. 3-thiazol - 2-yl

k-etyloksykarbonyl-5-amino-1.3-thiazol-2-yl

5- amino-4-karboksy-l.3-thiazol-2-yl

5-karboksymetylaminokarbonyl-1.3-thiazol-2-yl 5-karboksyme tylkarboksamido-1,3-thiazol-2-yl

5-karboksymetyl- U-fenyl-1.3-thiazol-2-yl

4- (5-nitro-thien-2-yl)-l.3-thiazo1-2-yl

k-(4-karboksythien-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl

h-(l-metyl-pyrrol-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl

k-(5-karbamoyl-fur-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl

5- karboksy-4-raetyl-1.3-thiazol-2-yl

b) Pyridylrest med den generelle formel VI

hvor R"^ til R"^ er like eller forskjellige og kan være

hydrogen,, halogen, lavere, rett eller forgrenet alkyl eller alkenyl, trifluormetyl, lavere alkylkarbonyl, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, karboksy, karbomoyl, cyano, lavere alkylaminokarbonyl, lavere dialkylkarbonyl, lavere alkyloksykarbonyl, hydroksy, lavere alkyloksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkylthio eller nitro og hvor n er 0 eller 1.

Som eksempler anvendes spesielt følgende: 1-oksy-pyrid-2-yl

3-metyl-1-oksy-pyrid-2-yl

k-metyl-1-oksy-pyrid-2-yl

1- oksy-pyrid- k-yl

5- metyl-1-oksy-pyrid-2-yl

6- metyl-1-oksy-pyrid-2-yl

3-etoksy-1-oksy-pyrid-2-yl

5-brom-l-oksy-pyrid-2-yl

pyrid-2-yl

pyrid-3-yl

pyridin- k-yl

3-hydroksy-pyrid-2-yl

3-nitro-pyrid-2-yl

5-ni tro-pyrid-2-yl

2- amino-6-metyl-pyrid-3-yl

k-klor-1-oksy-pyridin-2-yl

2- karboksy-pyrid-4-yl

3- karboksy-pyrid-5-yl

4- karboksy-pyrid-5-yl

c) Oksadiazolyl-, thiadiazolyl- og triazolylrester med den generelle formel VII, Vila og Vllb .

hvor Q er oksygen, svovel eller

og hvor G er ok-

sygen eller svovel og hvor R er hydrogen, lavere, rett eller forgrenet alkyl, lavere rett eller forgrenet alkenyl, en karbosyklisk ring med 5 til 7 karbonatomer, hydroksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkyloksy, lavere alkylthio, lavere lakyloksyalkyl, en aminogruppe som kan være substituert med eventuelt en eller to lavere alkylrester som sammen kan danne en karbosyklisk ring med 5 til 7 karbonatomer, lavere alifatisk eller aromatisk acylamido, en lavere aminoalkyl-

gruppe som eventuelt kan være substituert med en eller to lavere forgrenete eller rette alkylrester som sammen også kan danne en karbosyklisk ring med 5 til 7 karbonatomer eller som kan være acyllert med en lavere alifatisk eller aromatisk karbonsyre, trifluormetyl, lavere alkyloksykarbonylalkylamido, lavere karboksyalkylamido, lavere cyanoalkylamido, lavere al-kyloksykarboksyalkyloksyalkyl, lavere karboksyalkyl, lavere alkyloksykarbonylalkyl, lavere cyanoalkyl, karboksy, karbomoyl, cyano, lavere karbomoylalkyl, lavere alkyloksykarbomoyl, lavere alkylkarbomoyl, lavere dialkylkarbomoyl, lavere sulforalkyl, lavere sulfomoylalkyl, lavere alkylsulfomoylalkyl, lavere dialkylsulfamoylalkyl, lavere alkylkarbomoylalkyl, lavere dialkylkarbomoylalkyl, lavere alkyloksykarbonylalkyloksyalkyl, lavere karboksyalkyloksyalkyl, lavere karbomoylalkyloksyalkyl, lavere alkylkarbomoylalkyloksyalkyl, lavere alkyloksyalkylaminokarbonylalkyl, lavere karboksyalkylthio og en eventuelt substituert aryl eller heterosyklisk rest som er substituert med en eller to halogenatomer, hydroksy, lavere alkyloksy., lavere rette eller forgrenete alkyl, lavere rett eller forgrenet alkenyl, trifluoretyl, cyano, amino, karboksy, lavere alkyloksykarbonyl, sulfo, karbomoyl, sulfamoyl, lavere alkylkarboksy, lavere alkylkarbomoyl, lavere alkylamino, nitro, lavere dialkylamino, og som fortrinnsvis er en fenyl-, naftyl-, furyl-, thiazolyl-, pyrrolol-, imidazolyl-, pyrazolyl, isoksazolyl-, kinolyl-, isokinolyl- eller pyridyl-rest eller en arylamino- eller heteroarylaminogruppe eller lavere arylalkyl

15

og hvor R er hydrogen, lavere rett eller forgrenet alkyl, lavere rett eller forgrenet alkenyl, lavere karboksyalkyl, lavere alkyloksykarbonylalkyl, lavere cyanoalkyl, lavere sulfoalkyl, lavere sulfamoylalkyl, lavere alkylsulfamoylalkyl, lavere dialkylsulfamoylalkyl, lavere alkylkarbomoylalkyl, lavere dialkylkarbomoylalkyl, lavere alkyloksykarbomoylalkyloksy-alkyl, lavere karboksyalkyloksyalkyl, lavere karbomoylalkyl ok-* syalkyl, lavere alkylkarbomoylalkyloksyalkyl, hydroksy, lavere hydroksyalkyl, en aminogruppe, som eventuelt er substituert med en lavere alifatisk karbonsyre eller som kan være alkylert med en eller to lavere alkylrester, lavere arylalkyl, lavere alkyloksyalkyl, en karbosyklisk ring med 5 til 7 karbonatomer,"<*>en pyrrolylrest, som eventuelt kan være substituert med en eller to lavere alkylgrupper, en substituert aryl eller hete-

ro syklisk rest som kan være substituert med karboksy, cyano, trifluormetyl, karbomoyl, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, lavere alkyl, sulfo, sulfamoyl, lavere alkyloksy, karbonyl, hydroksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkylkarbonyl, eller lavere alkyloksy og som fortrinnsvis er en fenyl- eller pyridinrest.

Som eksempler er spesielt anvendt for

1.3•4-oksadiazol-5-yl 2-me tyl-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-fenyl-1.3•4-oksadiazol-5-yl 2-(4-fluorfonyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(2-bromfenyl)-1.3.<4>-oksadiazol-5-yl 2-(2-me toks<y>fen<y>l)-1.3•4-oksadiazol-5-yl 2-cykloheksyl-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(2-pyridyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(4-pyridyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(2-furyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(3-furyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(2-thienyl)-l;3.4-oksadiazol-5-yl 2-propyl-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-butyl-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(2-hydroksyfenyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-etyl-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(4-nitrofenyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(3-thienyl)-1.3•4-oksadiazol-5-yl 2-(4-klorfenyl)-thi enyl-1.3•4-oksadiazol-5-yl 2-(2-thiazolyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(3-nitrofenyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(tolyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(3-tolyl)-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(4-hydroksyfenyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-benzyl-l.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(l-naftyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(2-pyrrolyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(4-imidazolyl)-1.3.3-oksadiazol-5-yl 2 - (5-Pyrazolyl)-1.3•4 -oksadiazol-5-yl 2-(3•5-dimetyl-4-i soksazolyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2- ( etoksykarbonylmetoksymetyl) -1. 3 • 4-oksadiazol-5-yl 2- (ka rb ok sy nie tok sym e tyl ) -1. 3. 4 - oksadiazol - 5-yl 2-karbamoyl-l . 3 . 4-oksadiazol-5-yl 2-(N-metylkarbamoyl)-l,3«4-oksadiazol-5-yl 2-(N-etylkarbamoyl)-l.3•4-oksadiazol-5-yl 2-(N.N-dimetylkarbamoyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl 2-(N.N-dimetylaminometyl)-1.3.4 -oksadiazol-5-yl for

1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-butyl-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-propyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-fenyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-amino-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-etyl-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-ac e tamido-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-metylamino-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N-metylacetamido)-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2-i sobutylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-piperidino-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-pyrrolidino-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-aminometyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-acetamidometyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-bénzamido-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(P-piperidinoetyl)-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2-(2-pyridylamino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-pyridylamino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-(1.3-thiazol-2-yl-amino)-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2-(l.3.4-triazolyl-2-amino)-1.3« 4-thiadiazol-5-yl 2-(tetrazolyl-5-amino)-1.3.4-thiadiazo1-5-yl 2-dime tylaminome tyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-me tylarninome tyl-1.3.4- thiadiazol-5-yl 2-etyl-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-trifluorme tyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-metylthio-1.3.4 -thiadiazol-5-yl

2-(2-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-(3-pyridyl)-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-(4-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-(2-thienyl)-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-(2-furyl)-l.3.4 -thiadiazol-5-yl

2-(3-furyl)-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-metyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-i sopropyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2- (4-inetoksyf enyl) -1. 3 . 4- thiadiazol -5-yl 2-(4-klorfenyl)-l.3.<4>-thiadiazol-5-yl

2-(l-naftyl)-l.3.4-thiadiazol-5-yl

2-(2-kinolyl)-13.4-thiadiazol-5-yl

2-(1-i sokinolyl)-1.3•4 -thiadiazol-5-yl

2 - ((3-me toksykarbonylpropionylamido ) -1. 3 • 4- thiadiazol-5-yl

2-(p-karboksypropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-karboksyrnetoksymetyl-l .3.4- thiadiazol - 5-yl 2-etyloksykarbonylmetyl-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-karboksyme tyl-1.3.4 -thiadiazol-5-yl

2-(A-karboksyacetamido)-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2- (oL-cyanoacetamido ) -1. 3 . 4- thiadiazol-5-yl 2-(metoksykarbamoylacetamido)-1H-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-dimetylkarbamoylme tyl)-lH-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-dietylkarbamoylmetyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N.-dipropylkarbamoylmetyl)-1H-1.3.4-thiadiazo1-5-yl 2-(N.N-dibutylkarbamoylmetyl)-lH-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-ace tamidoe tyl)-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2-(2-aminoetyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-hydroksymetyl-1.3•4-thiadiazol-5-yl

2-(2-hydroksyetyl)-1.3.4-thiadiazoL-5-yl 2-(i sobutyryloksyrnetyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(etoksykarbonyImetoksyrne tyl)-1.3•4-thiadiazol-5-yl 2-(karbamoylmetoksyrnetyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-N-metylkarbamoyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-isobutyl-1.3•4-thiadiazol-5-yl

2-metoksypropylaminokarbonylmetyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-karboksye ty 1-1, 3 . 4-thiadiazol-5.-yl

2-sulfoetyl-1.3.<4>-thiadiazol-5-yl

2-karboksy-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-fenylamino-1.3.4-thiadiazo1-5-yl.

2-o-karboksybenzoylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(l-karboksyetylthio)-1.3.4 -thiadiazol-5-yl 2-(l-karboksy-l-me tyl etyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl

for

1.2.4-oksadiazol-5-yl 3-metyl-12.4-oksadiazol-5-yl 3-fenyl-1.2.4-oksadiazol-5-yl for 1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-fenyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-nietylmercapto-l. 2 . 4- thiadiazol-5-yl 3-me tyl-1.2.4 -thiadiazol-5-yl 3-etyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl for

2-metyl-lH-l.3.4-triazol-5-yl

2-etyl-lH-l.3.4-triazol-5-yl 2-amino-lH-l.3.4-triazol-5-yl

1H-1.3.4-triazol-5-yl

2-trifluormetyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(P-piperidinoetyl)-1H-1,3.4-triazol-5-yl 2-(p-dietylaminoetyl)-lH-l.3.4-triazol-5-yl 2-hydroksy-lH-l.3.4-triazol-5-yl 2-(4-pyridyl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl 2-tert.butyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl 2-(3-pyridyl)-lH-l.3.4-triazol-5-yl

2-(2-pyridyl-lH-l.3.<4>-triazol-5-yl

2-acetamido-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-propionylamido-lH-l,3.4-triazol-5-yl 2-benzamido-lH-l.3.4 -triazol-5-yl

2- (2-thienyl )-lH-l. 3. Zl-triazol-5-yl

2-(2-furyl)-lH-l.3.4-triazol-5-yl

2-(3-furyl)-lH-l.3.4-triazol-5-yl

2-metoksymetyl-lH-l. 3 . 4 - triazol-5-yl

2-(4-sulfamoylfenyl) -1H-1. 3 . 4 - triazol - 5-yl 2-fenyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(4-iiietoksyf enyl )-lH-l . 3 . ;l-triazol-5-yl 2-(4-klorfenyl )-lH-l. 3. ;l-triazol-5-yl

2- ( 2-metylpyrid-4-yl) -1H-1 . 3 . 4- triazol -5-yl 2-fenoksynre tyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl

2-etoksymetyl-lH-l.3.4-triazol-5-yl

2-(2-etoksyetyl)-1H-1.3.4 -triazol-5-yl 2-aminoetyl-lH-l,3.4-triazol-5-yl

2-ace tamidome tyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl 2-etyloksykarbonylmetyl-lH-1.3«4.triazol-5-yl 2- ( (3-karbometoksypripionylamido ) -1H-1 . 3 . 4- triazoli-5-yl 2-karboksymetyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl 2-karbok syrnet ok syme ty 1-lH-l .3.4- triazol-5-yl 2- e tyloksykarbonylme tok sym e tyl-lH-1.3 . 4 - triazol - 5.-yl 2-etoksykarbonyl-1H-1.3.4-triazo1-5-yl 2-karbamoyl-lH-l.3.4-triazol-5-yl

2-karbamoylmetoksymetyl-1H-1.3•4-triazol-5-yl 2-(N-etylkarbamoylmetoksymetyl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl for

2-amino-1-metyl-1.3.4-triazol-5-yl

1-metyl-l.3.4-triazol-5-yl •

1- metyl-2-trifluormetyl-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-dimetyl-1.3.4-triazol-5-yl

2- hydroksy-l-metyl-1.3.4-triazol-5-yl

l-metyl-2^(3-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-yl

1- metyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2- (2-furyl)-l-metyl-1.3.4 -triazol-5-yl l-metyl-2-(2-thienyl)-l.3.4-triazol-5-yl 1-metyl-2-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl

.2-(3-furyl)-l-metyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-me tyl-2-f enyl-1. 3 . 4 - triazol- 5-yl l-etyl-1.3.4-triazol-5-yl l-etyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-etyl-2-(4-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-yl 1- etyl-2-(2-pyridyl)-l.3•4-triazol-5-yl 2- (3-f uryl) -1-me tyl-1. 3 . 4 - triazol-, 5-yl l-etyl-2-trifluormetyl) -1.3 . 4-triazol-5-yl l-etyl-2-(2-furyl)-l.3.4-triazol-5-yl 1-etyl-2-(2-thienyl)-l.3.4-triazol-5-yl 1.2-dietyl-1.3.4-triazol-5-yl 1- propyl-2-(2-thienyl)-l.3.4-triazol-5-yl 2- (2-furyl)-l-propyl-l.3.4.-triazol-5-yl 1-propyl-l.3.4 -triazol-5-yl

1-i sopropyl-1.3.4-triazol-5-yl

1-allyl-l.3.4-triazol-5-yl

1-butyl-1-(2-furyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-cykloheksyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-benzyl-1,3.4-triazol-5-yl

1-hydroksy-l.3.4-triazol-5-yl

1-metoksymetyl-1.3.4-triazol-5-yl 1- fenyl-1.3.4-triazol-5-yl

2- metyl-1-fenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1- (4-klorfenyl)-l.3.4-triazol-5-yl ' 2- hydroksy-1-fenyl-1.3.4 -triazol-5-yl 2-amino-1-fenyl-1.3•4-triazol-5-yl-1- fenyl-2-propyl-l,3.4-triazol-5-yl

2- (1-piperidinometyl)-1-fenyl-1,3.4-triazol-5-yl 2-(p-dietylaminoetyl)-1-fenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1- (4-etoksyf enyl) -2 - ((3-piperidinoe tyl) -1. 3 • 4 - triazol- 5-yl 1-(4-klorfenyl)-2-dimetylaminometyl-l.3.4-triazol-5-yl 1- fenyl-2-(4-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-yl

l_(3_pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl . 2- hydroksy-l-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-yl 1-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl

1_ (4- e toksy f enyl )-2-hy dr ok sy-1.3 . 4 - triazol - 5-yl 1-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l.3.4-triazol-5-yl l-amino-2-trifluorome tyl-1.3.4-triazol-5-yl l-amino-2-(2-hydroksyfenyl)-l.3•4-triazol-5-yl 1-amino-2-fenyl-1.3.4-triazol-5-yl l-arnino-2 - (4-f luorf enyl) -1. 3 . 4-triazol - 5-yl 1-amino-2-(2-bromfenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-amino-2-(2-metoksyfenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-amino-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-amino-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-amino-2-cykloheksyl-1.3•4 -triazol-5-yl 1- amino-2-metyl-1.3•4-triazol-5-yl 2- etyl-1-amino-1.3•4 -triazol-5-yl 2-feny1-1-fenylamino-1.3.4-triazol-5-yl 2-e tyl-1-etylamino-1.3.4-triazol-5-yl 1-amino-2-me tylthio-1.3.4-triazo1-5-yl 1-amino-2-mercap to-1,3.4-triazol-5-yl 1-amino-2-benzyl-13.4-triazol-5-yl 1- ace tamido-2-e tyl-1,3.4-triazol-5-yl 2- etyl-l-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-etyl-l-(pyrrol-l-yl)-1.3.4 -triazol-5-yl l-metyl-2-(4-sulfamoylfenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-allyl-2-(4-sulfamoylfenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-fenyl-2-(4-sulfamoylfenyl) -1. 3 .4-triazol-5-yl 1-amino-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-etoksyfenyl)-2-(4-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-yl 1-(4-etoksyfenyl)-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-metoksyfenyl)- 2-(4-pyridyl)-1.3«4-triazol-5-yl 1_(4- etoksyfenyl)-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1_(4-etoksyfenyl)-2-fenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-etoksyfenyl)-2-(4-aminofenyl)-1.3.4.-triazol-5-yl 1.2-difenyl-1;3.4-triazol-5-yl 1.2-di-p.-toly1-1.3.4-triazol-5-yl l-allyl-2-fenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1- amino-2-karboksymetyl-1.3.4-triazol-5-yl 2- karboksymetyl-1-me tyl-1,3.4-triazol-5-yl 2-karboksymetoksymetyl-l-metyl-1.3.4-triazol-5-yl l-karboksymetyl-2-trifluormetyl-1.3•4-triazol-5-yl l-karbamoylmetyl-2-trifluormetyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-fulfoetyl-2-trifluormetyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-etoksykarbonylmetoksymetyl-1-metyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-karbamoyl-l-metyl-l. 3 . 4 - triazol-5-yl 2-karbamoylmetoksymetyl-l-metyl-l.3.4-triazol-5-yl 2-etoksykarbonyl-1-(4-metoksybenzyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-amino-2-karboksymetylthio-l.3.4-triazol-5-yl for

1H-1.2.3-triazol-5-yl

1-metyl-1.2.3-triazol-5-yl

1.4-dimetyl-l.2.3-triazol-5-yl

lH-4-metyl-1.2.3-triazol-5-yl

1.4-dietyl-1.2.3-triazol-5-yl

4-karboksy-lH-l.2.3-triazol-5-yl

4-(2-karboksyetyl)-lH-l.2.3-triazol-5-yl

4-(3-karboksypropyl)-lH-l.2.3-triazol-5-yl

4-(l-karboksy-1-me tyl etyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-karboksy-2-metylpropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-metylkarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl

4-N-etylkarbamoyl-lH-l.2.3-triazol-5-yl

4-N-propylkarbamoyl-lH-l.2.3-triazol-5-yl

4-N-butylkarbamoyl-lH-l.2.3-triazol-5-yl

d) Triazolylrester med den generelle formel VIII

16 17

hvor R og R som kan være like eller forskjellige er lavere rett eller forgrenet alkyl, lavere rett eller for-

grenet alkenyl, lavere alkyloksyalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, lavere alkyloksy, lavere alkylkarbonyl eller en even-16

tuelt substituert fénylrest og hvor R kan være hydrogen.

Som eksempler anvendes spesielt: 1-metyl-1.2.4-triazol-5-yl

1-buty1-1.2.4-triazol-5-yl

1-fenyl-1.2.3-triazol-5-yl

l-metoksymety1-1.2.4-triazol-5-yl

1.3-dimetyl-1,2.4-triazol-5-yl

1-allyl-l.2.4-triazol-5-yl

3-hydroksy-l-metyl-12.4-triazol-5-yl

3-hydroksy-l-i sopropyl-1,2.4-triazol-5-yl

3-hydroksy-l-fenyl-1.2.4-triazol-5-yl

3-etyl-1-metyl-1.2.4-triazol-5-yl

3-me tyl-l-fenyl-1.2.4-triazol-5-yl

e) en pyrimidinyl- eller pyridazinylrest med den generelle formel IX, IXa og IXb

18 20

hvor R til R som kan være like eller forskjellige er hydrogen, halogen, lavere rett eller forgrenet alkyl, lavere rett eller forgrenet alkenyl, riiercapto, lavere alkyl thio, hydroksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkyloksy, lavere alkylkarbonyl, lavere alkyloksycilkyl, en aminogruppe som eventuelt kan være substituert med en eller to lavere alkylrester, lavere karboksyalkyl, karboksy, cyano, lavere alkyloksykarbonyl, en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med en eller to lavere alkylgrupper som videre kan danne en karbosyklisk ring med 5-7 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med nitrogen eller svovel, lavere alkyloksykarbonylalkylamido, lavere karboksyalkylamido, lavere cyanoalkyl, en eventuelt substituert fenylrest eller lavere karboksyalkylthio og hvor de- heterosykliske ringene også delvis kan være hydrert og n er 0 eller 1.

Som eksempel nevnes spesielt

4.6-diamino-pyrimidin-2-yl

4-aniino-6-hydroksy-pyrimidin- 2-yl

5 , 6-dianiino-4-hydroksy-pyrimidin-2-yl

4.5- diamino-pyrimidin-2-yl

4-hydroksy-6-me tyl-pyrimidin-2-yl

4.6- dihydorksy-pyrimidin-2-yl

4-hydroksy-pyrimidin-2-yl

4-hydroksy-6-propyl-pyrimidin-2-yl

pyrimidin-2-yl

4-me tyl-pyrimidin-2-yl

4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yl

4-mercapto-pyrimidin-2-yl

4-metylthip-pyrimidin—2-yl

1.4.5.6-te trahydropyrimidin-2-yl

4-hydroksy-6-metyl-pyrimidin-2-yl-5-eddiksyre 4-hydroksy-pyrimidin-2-yl-5-karbonsyre 4-amino-pyrimidin-2-yl-5-karbonsyre

4-amino-pyrimidin-2-yl-5-karbonsyre-me tyles ter 4-aminp-pyrimidin-2-yl-5-karbonsyre-etylester 4-hydroksy-pyrimidin-2-yl-5-eddikksyre 4-hydroksy-5-piperidino-karbonyl-pyrimidin-2-yl

■ 4-klor-pyrimidin-2-yl-5-karbonsyre

4- ( p-karboksypripionylamido ) - 6-hy drok sy_-py r imi din- 2-yl 5- cyanetyl-4-hydroksy-6-me tylpyrimidin-2-yl

for

2-hydroksy-pyrimidin-4-yl

pyrimidin-4-yl

5- etoksykarbonyl-6-metyl-2-fenyl—pyrimidin-4-yl 6- etoksy-5-etoksykarbonyl-2-fenyl-pyrimidin-4-yl 5-e toksykarbonyl-6-amino-2-fenyl-pyrimidin-4-yl

5- cyano - 2-hy drok sy- 6 -nie tyl -pyr imi din- h- yl 5-ace tyl-2.6-dimetyl-pyrimidin-4-yl 5- e toksykarbonyl-2.6-dime tyl-pyrimidin- k-yl 2-hydroksy-6-me tyl-pyrimidin- k-yl 6- mereapto-2-metyl-pyrimidin-4-yl

6-mercaptopyrimidin-4-yl

2-amino-6-mercapto-pyrimidin- h-yl

6-mercapto-2-metylthio-pyrimidin-4-yl 6-karboksyme tylthio-pyrimidin-4-yl 6-karboksyme tylthio-2-me tyl-pyrimidin- k-yl 2-amino-'l -ka rb ok syme tyl thio-pyrimidin-4 - yl

for

6-metoksy-2-oksy-pyridazin-3-yl

6-butoksy-2-oksy-pyridazin-3-yl

6-e toksy-2-oksy-pyridazin-3-yl

6-klor-2-oksy-pyridazin-3-yl

2-oksy-pyridazin-3-yl

6-me tyl-1-oksy-pyridazin-3-yl

6-metyl-2-oksy-pyridazin-3-yl

pyridazin-3-yl

6-hydroksy-pyridazin-3-yl

6-klor-1-oksy-pyridazin-3-yl

5- e toksykarbonyl - 6-hy dr ok sy-py r ida z*in- 3-yl 5-karboksy-6-hydroksy-pyridazin-3-yl k-e toksykarbonyl-6-hydroksy-pyridazin-3-yl 4- metyl-6-hydroksy-pyridazin-3-yl

h- e tyl-6-hydroksy-pyridazin-3-yl

5- etoksykarbonyl-6-hydroksy-4-metyl-pyridazin-3-yl 5- etoksykarbonyl-4-etyl-6-hydroksy-pyridazin-3-yl 4-e toksykarbonyl-5-e tyl-6-hydroksy-pyridazin-3-yl 4-etoksykarbonyl-6-hydroksy-5-me tylpyridazin-3-yl 6- mercaptopyridazin-3-yl

f) tetrazolylrest med den generelle formel X

21

hvor R er hydrogen, lavere rett eller forgrenet alkyl, lavere rett eller forgrenet alkenyl, lavere alkyloksyalkyl, en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, en karbosyklisk ring med 5-7 karbonatomer, lavere arylalkyl, lavere karboksyalkyl, lavere cyanoalkyl, lavere alkyloksykarbonylalkyl, lavere sulfoalkyl, lavere sulfamoylalkyl, lavere alkyl-sulfoalkyl, lavere alkylsulfamoylalkyl, lavere dialkylsulfamoylalkyl, lavere karbomoylalkyl, lavere alkylkarbomoylalkyl, lavere dialkylkarbomoylalkyl, lavere aminoalkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkylamidoalkyl.

Som eksempler anvendes spesielt:

Tetrazol-5-yl

l-etyl-tetrazol-5-yl

1-allyl-tetrazol-5-yl

1-fenyl-tetrazol-5-yl

1-butyl-tetrazol-5-yl

1-benzyl-tetrazol-5-yl

1-(4-fluorfenyl)-tetrazol-5-yl

1-isopropyl-tetrazol-5-yl

1-(2-pyridyl)- te trazol-5-yl

1-cykloheksyl-tetrazol-5-yl

1-(2.4-diklorfenyl)-tetrazol-5-yl -

l-(2-tolyl)-tetrazol-5-yl

1-( k- nltrofenyl)-tetrazol-5-yl

1-(4-dimetylaminofenyl)-5-yl

1-metoksymetyl-tetrazol-5-yl

1-metyl-tetrazol-5-yl

1-propyl-tetrazol-5-yl

1-cyklopentyl-tetrazol-5-yl

1-(4-klorfenyl)-tetrazol-5-yl

1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl

1-karboksyetyl-tetrazol-5-yl

1-cyanometyl-tetrazol-5-yl

1-sulfometyl-tetrazol-5-yl

1-sulfoetyl-tetrazol-5-yl'

1-sulfopropyl-tetrazol-5-yl

1-sulfamoyl-tetrazol-5-yl

1-sulfamoyletyl-tetrazol-5-yl

1-(2-N.N-dimetyl-sulfamoyle tyl)-tetrazol-5-yl 1-(3-sulfamoylpropy1)- te trazol-5-yl

1-(2-sulfo-l-me tyletyl)-tetrazol-5-yl

1- ('l - sulf o bu tyl )-tetrazol-5-yl

1-(2-karbamoyletyl)-tetrazol-5-yl

1-(N-me tylkarbamoylmetyl)- te trazol-5-yl 1-(N.N-dime tylkarbamoylmetyl)- te trazol-5-yl 1-(2-karbamoylpropyl)tetrazol-5-yl

1-(3-karboksypropyl)- tetrazol-5-yl

1-(2-karboksy-l-me tyle tyl)- te trazol-5-yl 1-(4-dime tylaminofenyl)- te trazol-5-yl

1-acetaiTiidoe tyl - te trazol - 5-yl

1- ( 2-hy dr ok sy e tyl.) - te trazol - 5-yl

1-etoksykarbonylme ty1- te trazol-5-yl

1-(2-amino e tyl)- te trazol-5-yl

1- ( 3-ni et ok sy pr opyl) - te trazol - 5-yl

8 21

I den utstrekning restene R til R ikke har nærmere fast-lagte substituenter eller ellers opptrer på bestemte ringsystemer, så vedrører den forangående utførelse den alminne-15

lige substitusjonsmulighet for resten R i betydningen "heterosyklysV• Samtidig vil man gjennom de vedheftede ta-beller ytterligere gjennomgå spesielle rester.

Som eksempler på heterosykliske R^-rester skal videre nevnes:

1,-2, 3-thiadiazol-5-yl

1,2, k-thiadiazol-3-yl

1,2,5-thiadiazol-3-yl

1,2,3-oksadiazol-5-yl

k,5-dimetyl-oksazol-2-yl

4-fenyl-oksazol-2-yl

benzoksazol-2-yl

oksazolin-2-yl

imidazol-2-yl

imidazolin-2-yl

benzimidazolin-2-yl

1- me tyl-iniidazolin-2-yl

2- furyl

2-thiofenyl

2-pyrrolyl

2- thiazoliny1

3- isoksazolyl

3-pyrazolyl

thiatriazol-5-yl

purinyl

pyrazinyl

2- me ty liner c ap to - 6 - f enyl-1,3,5- triazin- 4-yl

-5-me ty 1- 6-hydroksy-1,3,4- triazin- 2-yl

5-fenyl-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl

5-hydroksy-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl

3-h<y>droksy-(4,5-b)-pyridazin-6-yl

te trazol-(4,5-b)-pyridazin-6-yl

5

Dersom R er resten

6 7

så kan restene R og R som

kan være like eller forskjellige, ha følgende betydning:

Rett eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, men fortrinnsvis metyl, rett eller forgrenet alkenyl med 2-4 karbonatomer såsom f.eks. allyl, rett eller forgrenet alkoksy med 1-4 karbon-atomer såsom f.eks. metoksy, etoksy, propyloksy, isobutyl-oksy,

rett eller forgrenet alkenyloksy med 1-4 karbonatomer såsom f.eks. allyloksy,

aryl og qpesielt fenyl, som også kan være substituert fveks, alkyl eller alkoksy med 1-4 karbofiatomer og spesielt metyl eller metoksy eller med halogen og spesielt klor, karbosyklisk ring med 3-8 karbonatomer såsom f.eks. cykloheksyl.

Som eksempler anvendes særlig:

a) for Y i betydningen

resten av

dimetyl-dithiofosfinsyre

butyl-metyl-dithiofosfinsyre

ety1-mety1-dithiofosfinsyre

i sobu tyl-me tyl-di thiofo sfinsyre

me tyl-fenyl-dithiofosfinsyre

difenyl-di thiofo sfinsyre

O-metyl-metyl-di thiofo sfonsyre

O-e tyl-me tyl-di thiofo sfonsyre

O-e tyl-e tyl-di thiofo sfon syre

0-etyl-propyl-dithiofosfonsyre

0-me tyl-(4-metoksyfenyl)-di thiofo sfonsyre

0-metyl-i sobutyl-di thiofo sfonsyre

0-riie tyl-cykloheksyl-di thio fo sfonsyre

0.0-dimetyl-di thiofo sforsyre

0,0-dietyl-dithiofosforsyre

0,O-di-propyl-di thiofo sforsyre

og

(3) for Y i betydningen

resten av

0-metyl-metylthiofosfonsyre

0-etyl-me tyl-thiofo sfonsyre

isobutyl-metyl-thiofosfonsyre

O-etyl-etyl-thiofosfonsyre

O-e tyl-propyl-thiofo sfonsyre

Som kjennetegnende for konfigurasjonen for So-gruppene i cefemringen, anvendes nomenklaturen etter R.S. Cahn, Ch. Ingold og V. Prelog, Angew. Chemie 78 (1966), side 4l3. En SO-gruppe i'R-konfigurasjonen har et a-stående, og i S-konfigurasjonen et (3-stående oksygenatom. cL og (3 er eldre, og spesielt i naturkjemien anvendte betegninger på assymmetris-ke atomer.

For å få forbindelsene rned formelen I med R^O-gruppen i syn-stilling som i den foreliggende tekst til forskjell for

antistillingen

gjengitt som

er det hensiktsmessig å opptre på en slik måte at allerede

i utgangsmaterialet med den generelle formel III foreligger som en syn-forbindelse. Når man bibeholder de vanlige midlere reaksjonsbetingel ser for omsetninger med syn^forbindelser, tilveiebringes som regel syn-sluttproduktet. De kan imidlertid forekomme også en liten mengde av den korresponderende antiforbindelse opptrer som forurensning i sluttproduktet,

og dette kan man, om man ønsker, etter kjente fremgangsmåter såsom f.eks. ved omkrystallisering skille ut.

Lactamer som kan anvendes ifølge oppfinnelsen med den generelle formel II er beskrevet i nederlandsk patent 73 099 12. Som utgangsmateriale kommer lactamer med formel

XI

hvor A, R og R^har den ovennevnte betydning i betraktning. Lactamer med formel XI er kjent fra litteraturen eller det kan fremstilles ut fra li tteratturen f. eks. etter angivelse i E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 eller

DOS 23 59<!>I02.

Lactamer med formel XI kan fortrinnsvis oksyderes som frie syrer eller som estere, men også som salter. Det er en fordel at 7-aminogruppen beskyttes med en lett avspaltbar aminobeskyttelsesgruppe som f.eks. er vanlig i peptidkjemien. Som sure avspaltbargrupper kan man f.eks. anvende følgende: tert.butyl, benzhydryl, tert.butyl-oksy-karbonyl, trityl, benzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, trialkylsilyl, såsom f.eks. trimetylsilyl. Man kan også beskytte aminogruppen med en sur avspaltbar skiffsk base eller omsetning med reaktive karbonylforbindelser såsom f.eks. benzaldehyl, salizylaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, furfurol, 5-nitrofurfuroi, acetylaceton og aceteddiksyreester. Man får også en avspaltning av denne skiffske base ved omsetning med hydrasin og deres derivater, fortrinnsvis Girards Reagenz, fenylhydrazin eller 2,4-dinitrofenylhydrazin.

Til hksydasjon av svovelet i cefemringen kan man f. eks. benytte metoder fra litteraturen som fører til dannelse av SO- og SO,,-f orbindel ser ved oksydas jon av sulfider som f.eks. er beskrevet i Methodicum Chimicum, bind 7 (1976), Haup tgruppenel ernente und deren Verbindungen, side 693 - 698, av F. Korte, de oksydasjonsmidler som er nevnt i det neder-landske patentet eller i E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, fortrinnsvis den lyssensibiliserte oksydasjon med oksygen, peroksyd, hydroperoksyd, persyre, singulett-oksygen, hydrogenperoksyd og disses blandinger med uorganiske eller organiske oksydasjonsbestandige syrer såsom f.eks. fos-forsyre, maursyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre. Persyrene kan også tilføres in situ ved blanding av syrene med hydrogenperoksyd. 3-klorperbenzosyre anvendes fortrinnsvis direkte.

Som løsningsmiddel for oksydasjonen;kan man anvende alle løsningsmidler som er stabile under reaksjonsbetingelsene såsom f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre, glykoldimetyleter, benzen, klorbenzen, tetrametylurinstof f, dimetylf orrnamid, og dimetylacetamid.

Reaksjonsbetingelsene og mengdene av oksydasjonsmiddel innrettes etter det ønskede sluttprodukt og de substituenter som finnes på cefemkjernen. Til fremstilling av R- og S-sulfoksyder er det tilstrekkelig med 2 oksydasjonsekvivalen-ter (som korresponderer til et aktivert oksygenatom) eller et lite overskudd. Oksydasjon til sulfon krever minst k oksyda-sjonsekvivalenter mens et overskudd av oksydasjonsmiddel også er mulig dersom man ønsker å påskynde reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen kan være mellom ca. -20 og +80°C, men ved oksydasjon og spesielt ved fremstilling av sulfoksyder arbeider man med lavest mulig temperaturer og fortrinnsvis mellom -20 og +20°C.

Ved fremstilling av lactamer med formel II med R-konfigurasjon egner spesielt derivater med formel XI seg hvor aminogruppen i 7-stilling er beskyttet i form av en skiffsk base. Acylaminobeskyttelsesgrupper til 7-aminogruppen fører overveiende til 1-sulfoksyd med S-konfigurasjonen.

Skillingen og karakteriseringen av R- og S-sulfoksyder finner sted ved kromatografiske metoder på grunn av den forskjellige løselighet og deres forskjellige gjennomstrøra-ningshastighet. Ytterligere skillinger av R- og S-sulfoksyd finner sted ved NMR-spektroskopi (se den ovenfor rrevnte litte-ratur av E.H. Flynn)..

Avspaltningen av aminobesky11el sesgruppen finner sted for hver be sky11el sesgruppe under de betingelser som er angitt i litteraturen. Er R^en syrelabilgruppe, såsom f.eks. tert. butyl og skal denne tilveiebringes for følgereaksjoner, så egner slike aminobeskyttel sesgrupper seg best som er avspaltbare med hydrazinderivater, thiourinstoffer eller baser.

De karbonsyrer med den generelle formel III som ifølge oppfinnelsen anvendes tilacyllering av lactamer med den generelle formel II kan fremstilles på forskjellige måter.

Således tilveiebringes f.eks. forbindelser med formel III med R som hydrogen og R^ som acyl i en omsetning av thiourinstoff med

og etterfølgende forsåpning av estergruppen hvorunder omsetningen fortrinnsvis gjennomføres med en stykiometrisk mengde thiourinstoff ved værelsestemperatur i et vannholdig løsningsmiddel såsom f.eks. aceton, og reaksjonstiden ikke er lenger enn noen f.eks. maksimalt ca. 2-3 timer.

Man kan også omsette Ct-karbonylgruppen i 2-aminothiazol-4-glykol-alkyl- eller aralkylester som gjennom R^er substituert på aminogruppen med hydroksylåminforbindelse med den generelle formel HgN-ORg og deretter forsåper den tilveiebragte ester på i og for seg kjent måte.

Fremstillingen av den aminothiazolglyoksylester som anvendes for denne omsetningen er beskrevet i tysk patent nr. P 27 10 902.0. De hydroksylaminderivater som anvendes er stort sett kjent og kan lett fremstilles etter angivelser i litteraturen.

Omsetning av de to komponenter finner sted under de betingelser som er beskrevet i litteraturen for reaksjon av glyoksylsyrederivater med hydroksylamin og .deres O-derivater.

Forbindelser med formel III hvor R er en acylgruppe, kan lett tilveiebringes i høyt utbytte ved acyllering av den foran beskrevne forbindelse med den generelle formel

hvor Z1 lavere alkyl eller aralkyl med reaksjonsvillige karbon sy r eder i va ter.

Det har Vist seg gunstig å anvende syrehalegonider

og spesielt syreklorider og syrebromider. Spesielt gunstig er dog anvendelse av symmetriske eller usymmetri ske anhydrider. Acylleringen finner sted i nærvær av baser såsom f.eks. trietylamin, fortrinnsvis ved romtemperatur eller spesielt

ved ytterligere avkjøling i organiske løsningsmidler som ikke hindrer reaksjonen, spesielt i halogenerte hydrokarboner som f.eks. metylenklorid, kloroform eller tetrakloretylen. Den tilveiebragte ester overføres deretter til den frie karbonsyre .

Dersom R^i betydningen acyl er en alifatisk acylrest i formelen III som er substituert med en nukleofilrest som er definert under Y, såsom f.eks. en nitrogen eller oksygennukleo-fil, og spesielt ved den S-nukleofile gruppe R_-S- hvor R har den ovenfor angitte betydning, så utføres den foran beskrevne acyllering fortrinnsvis med aktiverte a-halogenalkylsyrederi-vater såsom f.eks. kloracetylklorid, a-brompropynylklorid eller bromacetylbromid som i a-stilling også kan være aryl og fortrinnsvis fenyl hvoretter halogenet omsettes med et mercap-tan formel HS-R^og således byttet ut mot SR^.

Utbyttingsreaksjonen følger i organisk eller uorganisk løsningsmidler, fortrinnsvis i vann, i nærvær av organiske eller uorganiske baser såsom f.eks. trietylamin eller natriumbikarbonat, f.eks. ved temperaturer mellom ca. 10 og 80°C men spesielt ved værelse temperatur.

Dersom resten R^ . i . formel III er en arylsulfonyl eller en alkylsulfonylgruppe så tilveiebringes disse forbindelsene av formelen III i en omsetning av aktiverte alkylsul-fonsyre- eller arylsulfonsyrederivater med forbindelse med for melen

og etterfølgende forsåpning.

Som aktiverte sulfonsyrederivater kommer særlig sul-fonsyrehalegonider som er kjent fra litteraturen såsom f.eks. sulfonsyreklorid og likeledes symmetriske anhydrider i betraktning.

Omsetningen finner sted i nærvær av baser i organiske oppløsningsmidler som ikke hindrer reaksjonen. Som base egner seg fremfor alt organiske baser såsom f.eks. NN-dimetylanilin eller trietylamin. Som organiske løsningsmidler, som ikke hindrer reaksjonen, kommer f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom

f.eks. metylenklorid eller kloroform eller tertiære amider

såsom f .eks. dimetylf orrnamid eller dimetylacetamid i betraktning. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved værelsestemperatur.

Dersom resten R^i formel II er en gruppe som i det etterfølgende lett kan fjernes, så kan innføringen i aminogruppen foregå på den måte som er kjent i peptidkjemien for aminobeskyttelsesgrupper (se den nedenfor roevnte bok Sch.ro-der, Liibke, The Peptides, Vol. 1 (1965)) side 3).

Dersom en slik gruppe f4 eks. er trifenylmetyl, så kan innføringen finne sted med trifenylklormetan og reaksjonen finner hensiktsmessig sted i et organisk oppløsningsmiddel såsom f.eks. halogenerte hydrokarboner i nærvær av baser.

Som halogenerte hydrokarboner har spesielt kloroform metylenklorid hevdet seg. Som base skal spesielt nevnes tertiær amino såsom f.eks. trietylamin eller N-metylmorfolin.

Ikke bare til fremstilling av karbonsyrene III som

har en gruppe

men også ved andre omset-

ninger er det .hensiktsmessig å anvende mest mulig milde og skånende reaksjonsbetingel ser som er kjent fra litteraturen

med hensyn til reaksjoner med syn-forbindelser og (3-lac.tamer såsom f.eks. ikke oppvarming, mest mulig kort reaksjonstid, ingen vesentlig overskudd av en sur reaksjonskomponent o.s.v. for å unngå en eventuell vending av oksydgruppen i antiform

—»

og spaltning av (3-lactamringen.

De reaksjonsvillige derivater av karbonsyre med den generelle formel III

som ifølge oppfinnelsen anvendes for acylleringsreaksjonen

a) til amiddannelse kan tilveiebringes fra karbonsyrer etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. Som eksempler

på reaksjonsvillige derivater skal nevnes aktiverte estere såsom f.eks. p-nitrofenylester, triklorfenylester, azider eller anhydrider. En foretrukket fremgangsmåte for aktivering av karboksylgruppen består i at den overføres i et symmetrisk anhydrid. Fremgangsmåten for fremstilling av symmetriske anhydrider er kjent fra litteraturen og spesielt i de metoder som anvendes i peptidkjemien. F.eks. fra karbonsyrer med den generelle formel III kondensasjonsmidler såsom f.eks. N-di-substituerte karbodiimider som f.eks. dicykloheksylkarbodimid få indre anhydrider som organisk løsningsmiddel bringes til omsetning med aminocefemkarbonsyrer med formel II.

Fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ved acyllering av forbindelsen med formel II med karbonsyrer med formel III kan foregå under varierte eksperimentelle betingelser f.eks. under anvendelse av forskjellige løs-ningsmidler. Som løsningsmidler egner seg f.eks. organiske løs-ningsmidler såsom f.eks. halogenerte hydrokarboner f.eks. metylenklorid eller kloroform, men også vann og blandinger av vann og organiske løsningsmidler som intensivt blandes med vann. For god reaksjonsgjennomføring er det hensiktsmessig å bringe aminolactamderivatene med formel II til løsning.

.Dersom man anvender lactam med den generelle formel

II hvor R er en i det ovenfor definert estergruppe, så fore går omsetningen fortrinnsvis i organiske oppløsningsmidler, hvor esteren fortrinnsvis er godt leselig. Som eksempler på slike oppløsningsmidler er halogenerte hydrokarboner, såsom f.eks. metylenklorid eller kloroform, men også tertiær amider

-t

såsom f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid.

De estergrupper som er nevnt ovenfor under R omfatter bare slike som de som f.eks. fra peptidkjemien er kjent som lett avspaltbare karboksylbeskyttelsesgrupper (se f.eks. E. Schroder og K. Lubke, The Peptides, Vol 1, Academic press, new York og London, 1965, side 52). Fortrinnsvis omfatter de estergrupper hvis anvendelse når sluttproduktet skal anvendes terapeutisk er hensiktsmessige. Også her kan grensen være noe flytende, da f.eks. benzylhydrylester er terapeutisk anvendelig og samtidig kan tjene som beskyttelsesgruppe.

Ved anvendelse av lactam med den generelle formel II hvor R^er hydrogen, må forbindelsen under tilsats av baser bringes til oppløsning.

Som baser som egner seg for oppløsning kommer uorganiske eller organiske baser i betraktning. Således har spesielt de tertiære aminer såsom trietylamin, N-N-dimetylanilin eller N-rnetylmorfolin vist seg å være gunstige for fremstilling av løsninger i organiske oppløsningsmidler for fremstilling av vandige løsninger har spesielt alkalibikarbonater såsom natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat og likeledes de tertiære aminer vist seg å være gunstige. Basene tilsettes vanligvis minst i stykiometrisk mengde beregnet på grunnlag av den ønskede omsetning. Et overskudd av baser på 0,1 - 2'

og spesielt fra 0,2 til 0,8 mol kan være en fordel.

Forbindelser med formelen II som er ømfientlig overfor baser kan pH holdes på mellom k og 8 og fortrinnsvis på mellom 6 og 7 ved kontinuerlig tilsats av basen under reak-sijonsforløpet.

Oppløsningen av aminolactamderivatene.med formel II kan finne sted i et bredt temperaturområde. Temperaturen bør dog hensiktsmessig ikke overstige ca. kO°C. Ved derivater som er omfientlige overfor baser er det dog en fordel å holde seg i temperaturområdet på mellom 0 og 15°C.

Til lactamene med formelen II som foreligger i løs-ning eller eventuelt i suspensjon tilsettes de aktiverte derivater av karbonsyrene med den generelle formel III. Omsetnin gen foregår på i og for seg kjent måte. Ved anvendelse av vann eller blandinger av vann og organiske oppløsningsmidler som reaksjonsmiddel er det en fordel å holde seg i temperaturområdet på mellom -5 til 10°C. Ved anvendelsen av organiske oppløsningsmidler kan acylleringen* også finne sted ved temperaturer opp til 65°C , men fortrinnsvis ved værel set emp era tur.

For en bedre reaksjonsgjennomføring tas de. aktiverte karbonsyrederivater med formel III opp i et løsningsmiddel som ikke hindrer reaksjonen og de tilsettes i fortynnet form. Dersom acylleringen gjennomføres i vanndig miljø, så kan f.eks. vannfrie ketoner såsom acetonoeller metyletylkaton eller - under intens omrøring - eter såsom dietyleter eller diiso-propyleter anvendes som løsningsmiddel for de aktiverte karbon sy r eder i va tene .

Dersom acylleringen gjennomføres i ikke vanndig miljø, så er det en fordel å anvende det samme løsningsmiddel for fortynningen av syrederivatene som det som anvendes for acylleringen.

De aktiverte syrederivater med formel III anvendes

i minst støkiometriske mengder for å få øket utbyttet. Ved overskudd på 5 - 25 $ kan være hensiktsmessig.

Forbindelser med formel I kan også fremstilles på den måte. at man bytter om de ovenfor beskrevne trinn med oksydasjon av lactamer med formel XI til sulfooksyd eller sulfon med formelen II og acylleringen med karbonsyrer med formelen III. Således kan man deretter lactamer med formelen XI hvor A, R og R^(har den ovennevnte betydning, men hvor R^ ikke kan være hydrogen, ved hjelp av karbonsyrer med formelen III hvor restene R^ og Rg har den ovenfor nevnte betydning acyllere til cefemforbindelser med formelen IV. Gjennom-føringen av acylleringen foregår på den måte som er beskrevet for omsetning av forbindelser med den generelle formel II og III. Den etterfølgende oksydasjon til sulfooksyd eller sulfon med den generelle formel I kan gjennomføres som beskrevet for oksydasjonen av lactamer med den generelle formel XI til forbindelser med II. En beskyttelse av 7-aminogruppen er derfor overflødig, da aminogruppen på grunn av det forangående skritt med acyllering med syrer med formelen III ikke mer ble angrepet. Oksydasjonen -av forbindelsene med den generelle formel IV gir overveiende sulfoksyd med S-konfigurasjon, som eventuelt kan gi noe R-sulfoksyd som man kan skille ut på den måte som er beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel IV med A som -CH^Y, hvor Y er en rest av en S- eller N-nukleofilforbindelse med den be-•-»

tydning som er angitt ovenfor, kan også fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved omsetning av forbindelser med formelen IV hvor R^er hydrogen eller et kation og resten A eventuelt -CH^-OCOCH^ eller -CH^-halogen, med en forbindelse som inneholder en S- eller N-nekleofil rest spesielt med S-nukleofile forbindelser med formelen HSR,., nitrogen, hydrogen-syre såvel som eventuelt substituert pyridin-, kinolin- eller isokinolinforbindelser.

Reaksjonen kan utføres ved omsetning av et mol av forbindelser med formelen IV hvor restene R^>, R,,, R^har den ovenfor angitte betydning og hvor R^er hydrogen eller et kation og hvor A f.eks. er acetoksymetyl, minst et mol av en forbindelse som inneholder en nukleofilrest Y og spesielt det som i det forangående er anvendt som foretrukne forbindelser, et løsningsmiddel som ikke hindrer reaksjonen.

Et overskudd av en nukleofil forbindelse spesielt thiol- eller pyridin-, kinolin- eller isokinolinkomponenter

er fordelaktig for utbytte. Dersom mindre mengder av den korresponderende antiforbindelse skulle opptre, så kan den fjernes på kjent måte, f.eks. ved omkrystallisering.

Eksempler på løsningsmidler som ikke hindrer reaksjonen er vann, aceton, kloroform, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd og enkelte andre løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på en negativ måte. Gunstige er sterkt polare løsningsmidler fortrinnsvis vann. Av løsnings-midler kan hydrofile løsningsmidler fortrinnsvis aceton, metanol, etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd også i blanding med vann anvendes.

Reaksjonen utføres i et pH-område fra 5 til 8 og fortrinnsvis ved en nøytral pH...

Når forbindelsen IV (med R^= hydrogen og A f.eks. acetoksymetyl eller klormetyl) eller den nukleofile forbindelse spesielt HS-R^anvendes i fri form, .utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base f.eks. en organisk base såsom et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat, alkalime- tallhydrogenkarbonat såsom f.eks. natrium- eller kaliumbikar-bonat, en organisk base såsom et trialkylamin eller en tertiær ammoniumba se. Forbindelsene med formelen IV og HS-R^ kan og<*>så settes inn direkte i form av sine salter og fortrinnsvis sine natrium eller kaliumsal ter. **

Reaksjonstemperaturen kan varieres i et vidt område. Som regel gjennomføres reaksjonen ved værel setemperatur eller under oppvarming til tilbakelopstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel eller løsningsmiddelsblanding, men fortrinnsvis ikke over 80°C.

Forbindelsene med formel IV hvor R^ er hydrogen eller et kation, kan overføres i en ester (R^= estergruppe) idet man omsetter en slik syre eller et salt med formelen IV på i og for seg kjent måte med en forbindelse med formelen R^-B hvor B er en avgangsgruppe f.eks. halogen, f.eks. klor, brom, eller jod, metylsulfonyloksy- eller tolyloksygruppe i et pH-område på 5 til 8 men fortrinnsvis ved nøytral pH-verdi.

Isolering av forbindelsene med formelen I og reaksjonsblandingen kan foregå på kjent måte som følger etter løseligheten av den tilveiebragte forbindelse, noe som fører til stort sett amorfe eller krystallinske sluttprodukter.

Således lar f.eks. reaksjonsproduktene etter reduksjon eller avdampning av løsning seg ta opp i vann eller organiske løsningsmidler og etter eventuelle rensningsoperasjoner såsom f.eks. filtrering, eller sentrifugering, seg utfelle gjennom tilsats av mineralsyre fortrinnsvis i et støkiometrisk mengde til den klare reaksjonsblanding i form av frie karbonsyrer (R^= hydrogen). Som mineralsyrer egner seg spesielt fortynnede syrer såsom fortynnet saltsyre eller svovelsyre. Også sterkt lavmolekulære organiske syrer såsom f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre eller også arylsulfonylsyrer såsom f.eks. toluol- eller naftalinsulfonsyrer kan anvendes. Eventuelt kan også løsningen lyofyliseres.

Dersom man anvender symmetriske anhydrider av karbonsyrene med formelen III som utgangskomponenter, så må karbonsyreandelen som frigjøres ved acylleringen skilles ut ved kjente eksperimentelle metoder f.eks. etter løselighet, krystallinitet eller ekstraherbarhet.

Dersom man ønsker dette kan beskyttelsesgrupper som egner seg for å beskytte aminogruppen i aminothiazolresten fjernes etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen og som f.eks. er beskrevet i peptidkjemien. Dersom R^f.eks. er en fri fenylmetylgruppe, så følger, avspaltningen i surt miljø. Blandinger av maursyre, vann og spesielt blanding av vann og maursyre i forholdet 1 : 1 til k : 1 har vist seg å være gunstig.

Isolering av forbindelsene med formelen I med fri aminokarbonylgruppe kan gjennomføres på i og for seg kjent eksperimentell måte, f.eks. når det dreier seg om avspaltning av en trifenylmetylgruppe sammen med trifenylkarbinol gjennom avsug av trifenylkarbinolet og etterfølgende inndampning av løsningen.

Estere som angripes av omsetningen ifølge oppfinnelsen, hvor estergruppen har en beskyttelsesfunksjon for karboksylgruppen såsom f.eks. p-metoksybenzyl-, p-nitrobenzyl-eller tert.-butylester kan, om man ønsker dette, også over-føres i de frie karbonsyrer med formelen I etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. Som allerede nevnt, er det imidlertid også mulig å bibeholde estergrupper som også tjener som karboksylbeskyttel sesgrupper såsom f.eks. benzylhydrylester for terapeutisk anvendelse.

Forbindelser med den generelle formel I med en fri a-oxiingruppe (R^= hydrogen) kan tilveiebringes ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen f.eks. ved utbyttning av Y1

i betydningen acetoksy og X = S i forbindelsene med den generelle formelen I, hvor Rg er hydrogen, og etterfølgende oksydasjon til sulfoksyd (x = SO) eller gjennom avspaltning av en gruppe R^som har en karakter som en be skyttelsesgruppe, fra forbindelser med formelen I på i og for seg kjent måte med sur hydrolyse eller hydrogenolyse såsom f.eks. tert.-butyloksy-karbonyl, dibenzyl, karbobenzyloksy, formyl, trikloretoksykarbonyl, 2-tetrahydropyranyl, og spesielt trifenylmetyl.

For. den sure hydrolyse skal f.eks. nevnes maursyre, trifluoreddiksyre eller eddiksyre. Disse syrer kan anvendes vannfrie eller i vanndig oppløsning.

Foretrukket er sure hydrolysereagenser såsom vannfri trifluoreddiksyre, vanndig maursyre eller eddiksyre når grupper såsom f.eks. tert.-butoksy-karbonyl eller trifenylmetyl skal avspaltes.

Grupper såsom f.eks. dibenzyl eller karbobenzyloksy kan fortrinnsvis avspaltes ved katalyttiske hydreringsmidler.

Dersom f.eks. er kloracetyl så kan avspaltningen også finne sted med thiourinstoff fortrinnsvis i nøytralt eller stuet medium (se JACS 90 (1968*"), side 4508).

Ved avspaltningen av Rg kan samtidig også en rest

R^som har betydning som beskyttelsesgruppe fjernes gjennom sur hydrolyse, hydrogenolyse eller f.eks. med thiourinstoff. Dette gjelder også forresten R^i den utstrekning denne er hydrolyttisk eller hydrogenolyttisk„avspaltbar. Dersom restene, R , R_ og R 3 som er tilstede samtidig og som har en beksyttelsesfunksjon bare lar seg fjerne på forskjellige måter, så må forskjellige fremgangsmåter, f.eks. hydrolyse eller hydrogenolyse eller andre forskjellige hydrolysemidler anvendes etter hverandre.

De tilveiebragte syrer med formelen I kan overføres

i sine fysiologisk betenkelige salter, særlig alkalisalter såsom natriumsalter eller i salter med organiske baser fortrinnsvis tertiæraminer som f.eks. procainsalt.

Overføring i salter kan foregå på i og for seg kjent måte gjennom omsetning av en karbonsyre med den. generelle formel I med den ønskede base, f.eks. natriumbikarbonat,eller natriumsalter av organiske karbonsyrer såsom f.eks. natriumace-tat, natriumpropionat, natriumheksanoat, natrium-2-etyl-hek-sanoat eller kaliumacetat.

■Det er også mulig å isolere saltene direkte fra reaks j onslø sningen f.eks. ved utfelling med egnede organiske oppløsningsmidler eller med lyofilisering.

Forbindelser med formelen I hvor R^er en estergruppe og spesielt en fysiologisk anvendbar ester, kan også tilveiebringes direkte ved innsats av korresponderende for-estrede ut-gangsmaterialer med formelen II eller med etterfølgende forestring av forbindelsene med formelen I hvor karboksylgruppen foreligger i fri form eller som et salt, etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.

Fremstilling av fysiologisk andvendbare estere og en variasjon av estergruppen kan med etterfølgende forestring med fordel skje på grunn av den enkle gjennomføring.

F. eks. tilveiebringer man ester gj.ennom etterfølgende omsettning når man omsetter saltene fortrinnsvis trietylamoni- umsaltet eller andre alkalisalter fortrinnsvis natriumsalt med reaktive halogen alkylforbindelse såsom f.eks. kloralkyl-, bromalkyl- eller jodalkylforbindelser eller trialkylammonium-alkylforbindelser spesielt de korresponderende klormetyl-, brommetyl-, jodetyl- eller trietylammoniummetylforbindelser. Som reaktive halogenalkylforbindelser kommer f.eks. halogen-metyloksykarbonylforbindelser såsom klormetylacetat, klorme-tylpropionat eller pivalinsyreklormétylester eller W-halo-genmetylketoner såsom f.eks. v-bromacetofeiion, kloraceton, W-brom-acetofenon som er substituert i arylkjernen såsom f. eks. fenylkjernen som f.eks. 5-sulfamyl-4-klor-v-bromaceto-fenon i betraktning, men også halogenalkylkarbonsyrederivater og spesielt halogenmetylkarbonsyrederivater som kloreddiksyre, bromeddiksyre, brorneddiksyreester som f. eks. de lavmolekulære alkyl-bg eventuelt benzylestere såsom p-metoksybenzylester. Som reaktive halogenmetylderivater har halogenmetylketon vist seg å være verdifulle hvor 2-akrylgruppen er substituert en eller flere ganger med alkoksykarbonyl, oximino, oxido eller alkoksyminorester som f.eks. 1-klor-(3-metoksimino-3-karbe-toksy)-aceton eller l-brom-3-metoksimino-3-karbetoksyaceton eller også brom-3-oxido-3-karbetoksyaceton.

Som videre reaktive halogene alkylderivater er alkyl-jodider som f.eks. metyljodid, etyljodid eller isopropyljodid og likeledes de korresponderende bromider.

Til fremstilling av eventuelt substituerte estere

er likeledes omsetning av diazoalkaner som f.eks. diazometan, diazoetan eller også diarylmetyldiazometan, som f.eks. di-fenyldiazometan gunstig.

En videre forestringsmetode består deri at man omsetter alkalisalter fortrinnsvis i alkohol såsom f.eks. metanol med alkylsulfoklorider som f.eks. metylsulfoklorid.

Omsetning av salter av cefemforbindelsene med formel I med alkylhalogenider finner fortrinnsvis sted i et løsnings-middel som ikke hindrer reaksjonen som f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid eller også dimetylsulfoksyd. Reaksjonen kan gjennomføres i et bredt temperaturområde f.eks. fra 0 til 80°C fortrinnsvis fra 30 - 50°C alt etter aktiviteten i halo-genalkaner.

Halogenalkanet tilsettes minst i ekvimolekulære mengder dersom man vil ha godt utbytte. Det har også i mange til- feller vist seg gunstig at overskudd på opp til 5 ekvivalenter.

De mulige reaksjonstrinn a) til (3) ifølge oppfinnelsen kan avhenge av det sluttprodukt man ønsker kombineres, og da er rekkefølgen ofte ombyttbar.

Disse ombyttningsmuligheiTene for reaks j ons trinnene som vil være åpenbare for de som kjenner de foreliggende tek-nikker ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.

Foreligger i form av grupper som beskrevet ovenfor og som kan overføres i lavere alkoksy og fortrinnsvis metoksy så kan denne omdannelsen skje etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (se f.eks. tysk offenlegungs-schrift 2k ko 790).

Forbindelsen med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen er verdifulle kjemoterapeut!ske midler som har en meget sterk antimikrobiell virkning mot gram-positiv og gram-negative bakterier. De er meget godt virksomme mot penicillin-asedannende stapylokokker og har også delvis en fungistatisk virkning. Som spesielt overraskende må den høye virkning hos sulfoksyd med S-konfigurasjonen ansees å være.

Forbindelsene med den generelle formel I utmerker seg f.eks. med en betraktelig antimikrobiell aktivitet mot en rekke bakterier som de kjente cefalosporiner knapt er virksom mo t.

Forbindelser med formel I viser dessuten gunstige toxikologiske og farmakokineti ske egenskaper og er verdifulle antimikrobielle stoffer til behandling av infeksjonssykdommer.

Oppfinnelsen vedrører også legemiddelpreparater for behandling av mikrobielle infeksjoner som er kjennetegnet ved et innhold av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med andre virksomme stoffer f.eks. med en rekke penicilliner, aminoglykosider, cefalosporiner, aminoglykosider eller forbindelser som har innflytelse på systematikken i bakterielle infeksjoner såsom f.eks. antipyretika, analge-tika eller antiflogi stika.

Forbindelser med den generelle formel I kan inntas oralt, muskulært eller intravenøst.

Legemiddelpreparater som inneholder ett eller flere forbindelser med den generelle formel I som et virksomt stoff, kan fremstilles ved at man blander forbindelsen eller forbindelsene med den generelle formel I med en eller flere farmakologisk anvendbare bærestoffer eller fortynningsmidler såsom f.eks. fyllstoffer, emulgatorer, glidestoffer, smakskorrige-rende stoffer, farvestoffer eller puffersubstanser og over-fører dette til en anvendelig form såsom f.eks. tabletter, drasjeer, kapsler eller en løsning eller suspensjon som skal anvendes til parenteral tilførsel. Som bære- eller fortynnings-middel kan man f.eks. nevne tragant, melkesukker, talkum, agar-agar, polyglykoller, etanol og vann. For parenteral tilførsel kommer fortrinnsvis.suspensjoner eller løsninger i vann i betraktning. Det er også mulig å anvende de virksomme stoffer som slike uten bære- eller fortynningsmidler i egnet form f. eks. i kapsler.

Egnede doser av forbindelsene med den generelle formel I ligger fra 0,4 til 20 g/dag og fortrinnsvis fra 0,5

til 4 g/dag for en voksen person med en kroppsvekt på ca. 60 kg. Stoffene kan inntas som enkeltdoser eller som flerstoffs-doser, og i enkeltdosene foreligger det virksomme stoffet i mengder på fra 50 til 100 mg fortrinnsvis i 100 til 500 mg.

Ifølge oppfinnelsen kan man i tillegg til de forbindelser som er beskrevet i eksemplene også fremstille de forbindelser som er gjengitt i tabellen hvor det for hver enkelt forbindelse er angitt substituentene , R,,, R^og R^og A

for grunnstrukturen med den generelle formel XII

hvor gruppen OR,, foreligger i syn-stilling og hvor SO foreligger i R- eller S-konfigurasjonen.

Den foranstående tabell vedrører også forbindelser med den generelle formel XII hvor man istedenfor en SO-gruppe har en -SO^-gruppe.

Ifølge oppfinnelsen er spesielt forbindelsene med den generelle formel I hvor R., er hydrogen, R^hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, butyl, alkenyl med 3-4 karbonatomer såsom f.eks. allyl, alkyl med 1-4 karbonatomer som er substituert med karboksy eller alkoksykarboriyl med 1-4 karbonatomer i alkoksyresten og spesielt karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl og etoksy-karbonylnietyl, R^er hydrogen, et kation og fortrinnsvis et alkalimetall og spesielt natrium eller en estergruppe fortrinnsvis acyloksymetyl, karboksyl eller ftalid, R^er hydrogen og X er SO og hvor A er acetoksymetyl eller gruppen SR^hvor R^har de betydninger som er angitt foran av interesse.

I det etterfølgende finner man eksempler på frem-stilte syn-forbindelser ifølge oppfinnelsen som tjener som en ytterligere opplysning av oppfinnelsen, men som ikke begrenser denne.

Eksempel 1: 7- I 2-( tri tylamino thiazol- 4 - yl)- 2- metoksimino- acet- ' amihoj - cefalosporansyre- 1- S- oksyd. 7 g (0,01 mol) 7- [_ 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-metoksimino-acetaminoj-cefalosporansyre ble oppløst i 25 cm tetrahydrofuran. Ved 10°C tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 2,1 g (0,012 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 6 cm tetrahydrofuran, hvoretter blandingen omrøres i 1 time og oppløsningen helles over i 750 cm 3eter. Det faller ut 5,1 g av forbindelsen ifølge overskriften som vaskes med eter og tørkes i vakuum over f o sf orpentoksyd.

Dekomponeringspunkt: fra l6o°C

R^-verdi: 0,51 (DC-kiselgel merck, eddiksyreetylester/i-propanol/vann 4:3*2).

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO):

2,05 (3 H, s, CR^-CO),

3,88 (3 H, s, -0CH3),

6,85 (l H, s, aromat. H),

7,4 (15 H, trityl-H).

Nøytrale salter av alkali og jodalkalirekken og likeledes salter med organiske baser tilveiebringes ved å føre sammen ekvivalente mengder av disse basene og forbindelsen ifølge overskriften i vann og frysetørke den filtrerte løs-ning. Et krystallisert natriumsalF tilveiebringes på følgende må te : 3

1,2 g frysetørket rmtriumsalt oppløses i 50 cm metanol, filtreres med kull og tilsettes eter til væsken begyn-ner å bli uklar. Ved skraping utkrystalliseres 0,8 g natriumsalt av 7- L 2-(2-amino thiazol-4-yl)-2-metoksimino-acetaminq]-cefalosporansyre-1-S-oksyd som dihydrat.

<C>l6<H>l6N5Na08S22 H2°

Beregnet: C 36,3 H 3,8'N 13,2 S 12,1

Funnet: 36,2 3,8 13,4 12,0

Eksempel 2.

7- f 2-( aminothiazol- 4- yl)- 2- metoksimino- acetaminoJ - cefalosporansyre- 1- S- oksyd.

a) 5 g (0,007 mol) 7-£2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-metoksimino-acetamino] -cefalosporansyre-l-S-oksyd (eksempel

l) overføres i 50°C under omrøring til 30 cm~<*>50^-ig vandig maursyre hvoretter blandingen omrøres i 20 minutter, avkjø-les til værelsestemperatur, oppsuges i fri fenylkarbinol og vaskes med 100 cm 3 vann. Filtratet utkrystalliseres ved av-kjøling 1,3 g og forbindelsen ifølge overskriften.

b) 12,8 g (0,028 mol) 7-[_2- ( 2-aminothiazol-4-yl )-2-metoksimino-acetaminoj -cefalosporansyre oppløstes i 85 cm<o>

maursyre og tilsettes 28 cm metanol. Man tilsetter under omrøring ved værelsestemperatur dråpevis en oppløsning av 5,0 g (0,029 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 28 cm tetrahydrofuran, hvoretter blandingen omrøres i 45 minutter og overhelles i 1 liter eter hvoretter utfellingen suges opp. Til ytterligere rensing løser man opp i 45 cm maursyre, tilsetter en

3

blanding av 1 liter metanol og 330 cm vann, hvoretter det krystallinske produkt frasuges etter en halv times avkjøling, vaskes med vann og tørkes.

Dette gir 10,5 g av forbindelsen ifølge overskriften.

c) 5,2 g (0,01 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksimino-acetamino]-cefalosporansyre-formiat oppløses i en blanding av 50 cm tetrahydrofuran og 10 cm vann. Ved 10 C tilset tes dråpevis under omrøring en oppløsning av 2,5 g 82^-ig 3-klorperoksybenzosyre (tilsvarer 0,012 mol) i 6 cm tetrahydrofuran. Allerede under inndryppingen utkrystalliserer en del av reaksjonsproduktet. Etter omrøring i 1 time oppsuges utfellingen, vaskes med tetrahydrofuran og tørkes ved vakuum. Dette gir 3,2 g 7-L^-(aminothiazol-4-yl)-2metoksimino-acetaminoj - cefalosporansyre-l-S-oksyd. Forbindelsen forandrer farve langsomt fra 170° og dekomponerer fullstendig over 300°C. Den kan eventuelt omkrystalliseres fra en blanding av maur syr e/m et ano l/H,, 0.

C16H17N5°8S2 x H2° ^89'5)

Beregnet: C 39,2 H 3,9 N 14,3 S 13,1

Funnet: 39,4 3,9 14,2 13,3

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^gSO)

2,05 (3 H, S, CH3C0),

3,77 (2 H, q, 2-CH2),

3,88 (3 H, S-0-CH3),

4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0),

4,97 (i H, d, 6-h),

-5,92 (1 H, q, 7-H),

6,85 (l H, S, aromat. H),

7,17 (2 H, S-NH2),

8,85 (l H, d, C0NH-)

R^-verdi: 0,34 (DC-kiselgel Merck/eddiksyreetylester/i-propanol/vann 4 : 352),

R^,-utgangsf orbindel se : 0, 46.

Eksempel 3»

7- 2- etoksimino- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- acetaminoj - cefalo sporansyre- 1- S- oksyd.

Trinn 1: Man oppløser 7,1 g (0,01 mol) 7-j^2-etoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetaminoJ-cefalosporansyre i 16 cm 3 tetrahydrofuran og tilsetter dråpevis ved 20 oC under om-røring en oppløsning av 1,7 g (0,01 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 5 cm 3 tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring helles reaksjonsblandingen over i 300 cm 3 eter. Det utfelles 7,2 g 7- |^2-etoksimino-2- ( 2-tri tylamino thiazol-4-yl) acetaminoj - cefalosporansyre-l-S-oksyd som vaskes med eter og tørkes i luft. Denne forbindelsen kan uten videre rensning anvendes i trinn 2.

Trinn 2: 2 g 7-jj2-etok'simino-2-(2-tri tylamino thiazol-4-yl )-acetaminoj-cefalosporansyre-l-S-oksyd oppløses i 32 cm<J>80#-ig vandig maursyre, omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur, tilsettes 25 cm 3vann, hvoretter trifenylkarbinol avsuges og filtratet reduseres under vakuum. "Det amorfe residu krystal-liseres i etanol etter henstand i kjøleskap. Etter avsugning og ved tørking i vakuum tilveiebringes 2,7 g 7-£2-etoksiminb-2-(2-amino thiazol-4-yl)-acetaminoj - cefalo sporansyre-1-S-oksyd som langsomt dekomponerer over 250°C.

<C>17H19N50gS2x 1H20 (503,5)

Beregnet: C 40,6 H 4,2 N 13,9 S 12,7

Funnet: 40,7 4,1 13,7 13,2

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO):

1,27 (3 H, t, C-CH ),

2,07 (3 H, S, C0CH3),

3,77 (2 H, q, 2-CH2),

4,13 (2 H, q, 0-CH2-),

4,90(2 H, q, 3-C-CH2-0),

4,97 (1 H, d, 6-H),

5,92 (1 H, q, 7-H),

6,80 (l H, S, aromat. H),

7,17 (2 H, S, -NH2),

8,67 ( 1H, d, C0NH-).

Eksempel 4.

7- £2-( aminothiazol- 4- yl)- 2- propoksimino- acetamino] - cefalo sporansyre- 1- S- oksyd.

Trinn 1: 68 g (0,43 mol) 2-hydroksimino-aceteddiksyreetyles-ter oppløses i 350 cm 3 aceton, hvoretter 70,7 S vannfri kaliumkarbonat og 58,9 g (0,43 mol) propylmesylat tilsettes og blandingen kokes i 9 timer under tilbakeløp. Saltet avsuges, vaskes med vann, løsningen reduseres i volum, residuet tas opp i metylenklorid og vaskes mdd natriumkarbonatoppløsning og vann. Metylenkloridoppløsningen etterlater etter tørking og reduksjon av volumet 70 g 2-propoksiminoaceteddiksyreetyl-ester som en olje.

Trinn 2: En tiendedel av oppløsningen av 17,8 cm (0,35 mol) brom i 70 cm"^ metylenklorid tilsettes ved 25°C under omrøring og ultrafiolett bestråling til 70 g (0,35 mol) 2-propoksimino-aceteddiksyreetylester i 350 cm 3metylenklorid. Etter at brom-fargen er blitt borte, tilsettes resten av bromoppløsningen langsomt og dråpevis. Man omrører i 30 minutter, heller reaksjonsblandingen over i is, adskill~er'den organiske fase, vasker den nøytral og reduserer volumet.

Dette gir 85 g 4-brom-2-propoksimino-aceteddiksyre-etylester som olje.

Trinn 3: Til 23 g (0,3 mol) thiourinstoff i 155 cm<3>vann og 75 cin"^ metanol tilsettes dråpevis ved 25°C under omrøring 85 g 4-brom-2-propoksimino-aceteddiksyreetylester. Etter 1 time oppløses det utfelte hydrobromid ved tilsats av konsentrert ammoniakk til pH 6. Etter oppsuging, vasking med vann og di-isopropyleter og tørking tilveiebringes 45 g 2-(2-aminothiazol -4 -yl )-2-propoksimino-eddiksyreetylester.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^gSO):

0,77 - 1,8 (8 H, m, 2 x CH3, -CH,,-),

3,9 - 4,5 (4 H, 2 x -0-CH2),

6,97 (1 H, S, aromat, H),

7,27 (2 H, S, NH2).

Trinn 4: Til 45 g (0,18 mol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propoksimino-eddiksyreetylester i 120 cm 3 dimetylformamid og

3 3

175 cm metylenklorid tilsette 30 cm trietylamin og man til-fører porsjonsvis 59 S (0,21 mol) tritylklorid. Etter omrø-ring i 4 timer tilsettes 175 cm 3 metylenklorid og vasker den organiske fase med vann til den er fri for klorioner. Den tørkede løsning gir etter inndampning 90 g 2-propoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)eddiksyreetylester som 'uten rensing anvendes i de neste trinn.

Trinn 5: 90 g (0,18 mol) 2-propoksimino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-eddiksyreetylester oppløses i 420 cm dioksan og 105 cm , (o,21 mol) 2n-natriumlut tilsettes dråpevis ved 85°C og holdes i 1 timer på den temperatur. Natriumsaltet av 2-propoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddiksyre krys-talliseres ved avkjøling. Man suger av, vasker med en blanding av dioksan og eter 1 : 1, deretter med aceton og tørker ved 80°C. Syren frigjøres idet man suspenderer natriumsaltet i kloroform, tilsetter den ekvivalente mengde ln-saltsyre, ryster og vasker kloroformløsningen i vann. Etter utskilling av løsningsmiddel tilveiebringes 46 g 2-propoksimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-eddiksyre som inneholder noe kloroform men som anvendes direkte for koblingen med 7_arninocef a-losporansyre.

Trinn 6: 46 g (0,088 mol) 2-propoksimino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-eddiksyre (90^-ig) i'120 cm kloroform tilsettes dråpevis under omrøring til en løsning av 10,7 S dicyklo-heksylkarbodiimid i 70 cm"^ kloroform som er avkjølt til 5°C Etter omrøring i 2 timer, adskilles det utfelte dicykloheksyl-urinstoff. Til filtratet som avkjøles til minst 10°C tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 11,9 S 7-aminocefalo-sporansyren og 150 cm 3 trietylamin i 180 cm 3metylenklorid. Etter omrøring i 3 timer ved værelsetemperatur surgjøres for-siktig med 110 cm 3en normal saltsyre, uomsatt 7-ar"inocefalo-sporansyre avsuges, filtratet vaskes nøytralt med vann, tør-kes og Inndampes. Residuet (ca, 60 g) oppløses i 110 cm dioksan, filtreres med litt kull, og tilsettes 110 cm 3 eter og 13,5 cm 3dietylamin. Ved avkjøling i is utfelles 19 g dietylaminsalt av 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddisyre som krystaller. Etter avkokning av løsningsmidlet gjenblir en rest på 42 g som ved utkrystallisering i eter gir 27 g urenset dietyl-, aminsalt av koblingsproduktet. Løsningen av dette saltet-i

300 cm 3 kloroform rystes med en tilsvarende mengde ln saltsyre, vaskes nøytralt, tørkes, filtreres med kull og inndampes. Residuet tas opp i eter og tørket gir dette 20 g 7- [_2-propoksimino-2-(2-tri tylamino thiazol-4-yl)-acetaminoj - cefalo sporansyre.

Trinn 7: 4,4 g (0,006 mol) 7- [2-propoksimino-2-(2-tritylami-no- thiazol-4-yl) acetaminoj - cef alo sporansyre oppløses i 25 cm~^ 80^-ig vandig maursyre og omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Ved tilsats av 25 cm 3vann utfelles trifenylkarbinol. Filtratet inndampes, residuet tas opp i eter og tørkes. Dette gir 2,3 g 7-£2-( 2-amino thiazol-4-yl ) - 2-propoksimino-ace.taminq] - cefalosporansyre som langsomt dekomponerer fra 120°C.

Trinn 8: l4,5 g (0,02 mol) fra trinn 6 oppløses i 35 cm tetrahydrofuran og tilsettes ved 20°C i en oppløsning av 4,85 g (0,022 mol) 3-klorperoksybenzosyre (78,3$-ig) i 10 cm<3>tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time overhelles blandingen i 1 liter eter, utfellingen suges fra og tørkes. Dette gir 11,6

g 7-[2-propoksimino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-acetaminqj-cefalosporansyre-l-S-oksyd hvis tritylgruppe avspaltes med

80$-ig maursyre på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 7«Dette gir 6,3 g 7-f 2-( 2-amino thiazol-4-yl)-2-propoksimino-acetaminoj - c ef alo sporan syre-1 - S-oksyd : C18H21N5°8S2 ' * H2° "(508,5)

Beregnet: C 42,5 H 4,4 N 13,8 S 12,6

Funnet: 42,5 4,4 13,5 12,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

0,93 (3 H, t, -CH2-CH3),

1.66 (2 II, m, -CH2-CH3-CH3) ,

2.07 (3 H, S, CH3C0yP

3,9 (2 H, q, 2-CH2),

4 ,07 (2 H, t, 0r-CH2-CH2) ,

4,93 (2 h, q, 3-cTch2-o),

5,0 (1 H, d, 6-H)~

5,93 (1 H, q, 7-H),

6,80 (lH, s, aromat, H),

7,2 (2 H, s, -NH2),

8.67 (l H, d, C0NH-).

Eksempel 5»

7- [ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- n- butoksimino- acetaminoj - cefalo sporan syre- 1- S- oksyd.

Trinn 1: 79,5 g (0,5 mol) 2-hydroksimino-aceteddiksyreetyl-ester eg 68,3 S {-0,45 mol) n-butylmesylat gir' .. på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 1 76 g 2-n-butoksimino-acet-eddiksyreetylester som en fargeløs olje.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^gSO):

0,9 - 1,8 (10 H, m, -CH2-CH , -CH2-CH2-CH3),

2,4 (3 H, s, CH3-C07V

4,1-4,6(4h, t+q, 2 x -0-CH2-).

Trinn 2; 76 g (0,35 mol) 2-n-butoksimino-aceteddiksyreetyl-ester og 18 cm 3 (0,35 mol) brom omsettes på tilsvarende måote som i eksempel 4, trinn 2 til 93 S 4-brom-2-n-butoksimlno-aceteddiksyreetylester.

Trinn 3: 93 S (0,32 mol) 4-brom-2-n-butoksimino-aceteddik-syreetylester og 24 g (0,32 mol) thiourinstoff kondenseres på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 3 til 35,2 g 2-(2- amino thiazol-4-yl)-2-n-butoksimino-eddiksyree tyl ester med smeltepunkt 129,5 - 131°C.

Trinn Vog 5: 35,2 g (0,13 mol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoksiniino-eddiksyreetylester trityleres med 44,6 g (0, 155 mol) tritylklorid (97^-ig) på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 4 og spaltes uten videre rensning som i eksempel 4, trinn 5 til 37 ' g 2-n-butoksimino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-eddiksyre.

Trinn 6: 37 g 2-n-butoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddiksyre kobles på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 6 med 7-aniinocefalosporansyre. Det urensede di e tylamino sal te t av koblingsproduktet oppløses i 500 cm 3 vann, filtreres med kull, surgjøres med ln-saltsyre og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet bearbeides med eter. Dette gir 10,5 g 7- 2-n-butoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamino - cefalosporansyre.

Trinn 7: 3,7 g (0,005 mol) 7-[.2-n-butoksimino-2-( 2-tri tylamino thiazol-4-yl)acetaminoj -cefalosporansyre (trinn 6) detri-tyleres på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 7 til 1

g krystallinsk 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoksimino-acetaminoj -cefalosporansyre som dekomponerer.over 250°C.

Trinn 8: Oksydasjon og etterfølgende detrilylering av 6,8 g (0,0092 mol) 7-Q2-n-butoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino] -cefalosporansyre til 7-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoksiminoacetaminoj-cefalosporansyre-l-S-oksyd foregår på tilsvarende måte som i eksempel 4 trinn 8.

<C>19<H>23<N>5°8<S>2<*><H>2° (522,5)

Beregnet: C 43,7 H4,6 N 13,4 S 12,3

Funnet: 43,6 4,5 13,3 12,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

0,7 - 1,8 . (7 H, m, -CH2-CH2-CH3),

2,07 (3 H, s, CH3C0),

3,9 (2H, q, 2-CH2),

4,1 (2 H, t, -0-CH2-CH2),

4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0-),

5,0 (1 H, d, 6-H).,

5,93 (1 H, q, 7-H),

6,80 (l H, s, aromat. H),

7.2 (2 H, s, -NH2),

8,67 (l H, d, CONH).

Eksempel 6.

7-( 2- hydroksybenzylideamino)- cefalo sporansyre- 1 ert, butyl- e ster.

3.3 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre-tert.-butylester oppløses ved værel sestemperatur i 10, cm (0,1 mol) salicylaldehyd, hensettes i 1 time, tilsettes 100 cm 3 petroleter hvoretter kondensasjonsproduktet avsuges og vaskes med

petroleter. Etter onikrystallisering for metylenklorid/syklo-heksan tilveiebringes 3,6 g av forbindelsen ifølge overskriften med smeltepunkt 156 - 157°C. Overskuddet av salicylaldehyd kan gjenvinnes gjennom destillasjon av moderluten.

<C>2i<H>24<N>2°6<S>(^2>5)

Beregnet: C 58,3 H 5,6 N 6,5 S 7,4

Funnet: 58,1 5,6 6,3 7,6

Eksempel 7.

7-( 2- hydroksybenzylidenamino)- cefalo sporansyre-tert.- butyl- ester- 1- R- oksyd.

21,6 g (0,05 mol) 7-(2-hydroksybenzylidenamino)-cefalosporansyre-tert.-butylester oppløst i 100 cm 3 tetrahydrofuran tilsettes ved 10°C under omrøring i en oppløsning av 12,6 g (0,06 mol) 3-klorperoksybenzosyre (82^-ig) i 10 cm tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time med tilsvarende temperatur tilsettes 500 cm 3 vann, pH innstilles på 8 ved hjelp av bikarbonatoppløsning og oppløsningen omrøres videre til den oljeaktige utfelling størkner. Den avsuges, vaskes med bikarbonat, vann og eter og tørkes. Dette gir 17,8 g av tittelforbindelsen med dekomponeringspunkt på 153 - 155°C.

<C>2i<H>24<N>2°7S (^8'5)

Beregnet: C 56,2 H 5,4 N 6,3 S 7,2

Funnet: 56,3 5,4 6,2 7,2

R^-verdi: 0,4 (DC-kiselgel Merck 60, eddiksyreetylester).

Som oksydasjonsmiddel egner seg på tilsvarende måte peroksyeddiksyre, peroksybenzosyre, monoperoksyftal syre som også kan tilsettes in situ og likeledes hydrogenperoksyd.

Eksempel 8.

7- aminoc efa to sporansyre- 1- R- oksyd.

12 g (0,035 mol) 7-aminocefa tosporansyre-tert.-butylester-.l-R-oksyd (eksempel 9) oppløst i 120 cm trifluoreddiksyre omrøres ved værel se temperatur i 1-J time. Den gjenværende, brune olje man får etter frafiltrering av trifluoreddiksyre

oppløses i 200 cm 3 vann, hvoretter løsningen behandles to ganger med aktivt kull og det gulaktige filtrat tilsettes deretter fast riatriumJaydrogenkarbonat inn til pH får en verdi på 2,2. Den utkrystalliserte forbindelse ifølge overskriften avsuges, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Dette gir 6,7 S Vned dekomponeringspunkt 250°C.

<C>10<H>12<N>2°6S <288'3)

Beregnet: C 4l,l H 4,2 N 9,7 0 33,3 S 11,1 Funnet: 40,9 4,2 9,5 33,1 11,4

NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHCO^)

2,13 (3H, s, CH3-C0-),

4,0 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

4,86 (1H, cl, 6-H),

5,03 (1H, d, 7-H).

Eksempel 9.

7- aniino c ef alo sporansyre - t er t. bu tyl e s ter- l- R- oksyd.

35>>9S (0,08 mol) 7-( 2-hydroksybenzylidenamino )-cef a-losporansyre-tert.-butylester-1-R-dksyd suspenderes i 480 cm metanol hvoretter 17,6 g (0,1 mol) Girard-T-reagens tilsettes og blandingen oppvarmes kort til 35 - 4o°C inntil man får en

klar oppløsning. Etter omrøring i ca. time ved værelsetempe-råtur inndampes blandingen og residuet omrøres i 500 cm 3 vann. Forbindelsen ifølge overskriften avsuges og vaskes etter hverandre i vann, isopropahol og eter. Dette gir 23 g med dekomponeringspunkt på 170°C.

<C>14<H>20<N>2°6S O<2>^*

Beregnet: C 48,8 H 5,9 N 8,1 S 9,3

Funnet: 4 8,6 6,0 8,0 9,3

Eksempel 10.

7- 2- me toks imi no- 2 - ( 2- tri^ tylamino thiazol- 4- yl) - acet-am i noi - cefalo sporansyre- tert.- buty1e s ter- 1- R- oksyd.

44,3 g (0,1 mol) 2-metoksimino-2-(2-tritylaminothia-zol-4-yl)eddiksyre i 150 cm metylenklorid tilsettes dråpevis ved 5°C under omrøring til en oppløsning av 12,3 g (0,058 mol) dicykloheksylkarbodimid (97^-ig) i 87 cm metylenklorid hvoretter blandingen omrøres videre i 4o minutter og temperaturen for anledningen vil stige til 20°C i løpet av 30 minutter. Di-cykloheksylurinstoff som utfelles suges opp og til filtratet tilsettes ved -10°C under omrøring en oppløsning av 17,2 g (0,05 mol) 7-a|ninocef alo sporansyre-ter t. butyl es ter-l-R-oksyd

i 150 cm 3 metylenklox"id. Ved værelsestemperatur omrøres blandingen 90 minutter, inndampes, residuet oppløses i 500 cm<3>eddiksyreetylester eventuelt under tilsats av noe tetrahydrofuran og 8 cm 3 (0,075 mol) dietylamin tilsettes. Etter av-kjøling i 1 time oppsuges 27 g dietylaminsalt av utgangssyren og vaskes med eddiksyreetylester. Filtratet rystes etter at det er klargjort med noe kull med 200 cm 3 0,5n saltsyre og den organiske fase adskilles, vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsuifat og inndampes inntil man får et tykt krys-tallbrygg. Dette tilrøres eter, avsuges, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Dette gir 25,2 g av forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 175°C

<C>39<H>39N5°8S2(769,9).

Beregnet: C60,8 H 5,1 -N 9,1 S8,3

Funnet: 60,5 5,0 9,0 8,4

R^-verdi: 0,48/DC, kiselgel Merck 60, eddiksyreetyl-e ster.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

1,5 (9 H, s, -C(CH3)3),

2,07 (3 H, s, CH3C0),

3,83 (3 H, s, =N-0CH3),

3,93 (2 H, q, 2-CH2),

4,73 (2 H, q, 3-C-CH2-0),

4,97 (1 H, d, 6-H),

5,73 (1 H, q, 7-H),

6,87 (l H, s, aromat. H),

7,33 (15 H, utbredd s, tri tyl),

8,8 (l H, s, NH),

9,7 (1 H, d, CONH-).

Eks empel 11.

7- C2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- me toksimino- ace taminoj - cefalo sporansyre- 1- R- oksyd.

3,1 g (0,004 mol) 7- [2-metoksimino-2(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-ace taminoj-cefalo sporansyre-tert.butyl ester-1-R-oksyd tilsettes porsjonsvis under omrøring ved 0°C i 30 cm<3>trifluoreddiksyre, blandingen omrøres i 2 timer, tilsettes 60 cm 3vann og trifenylkarbinolet avfiltreres. Filtratet inndampes i vakuum, og restene tas opp med eter. Den urensede forbindelse ifølge overskriften kan renses med kolonnekromato-grafi (SiOg-Merck (0,06 - 0,2 mm kornstørrelse) løsningsmid-del: eddiksyree tyl e ster/i sopropanol/vann 4 : 3 : 2) og overfø-res i natriumsaltet ved oppløsning i den ekvivalente mengde bikarbonat eller natronlut fulgt av frysetørkning. Dekompone-ringspunktet er over 300°C.

R^-verdi (fri syre): 0,4l (DC kiselgel Merck 60, eddiksyreetylester/isopropanol/vann 4 : 3 : 2)

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

2,0 (3 H, s, CH3C0),

3,37 (2 H, q, 2-CH2),

3,87 (3 H, s, 0-CH3),

4,80 ( H, d, 6-H), 4 ,83 (2 H, q, 3-C-CH2-0) ,

5,63 ( H, q, 7-H)";

6,93 ( H, s, aromat.H),

7,17 (2 H, s, NH2), .

9,73 ( H, d, C0NH-).

Eksempel 12.

7- f2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- me toksimino- ace taminoj-3-( 1- me tyl te trazol- 5- yl- thiorne tyl)- 3- cefem- 4- karbonsyre- 1- S-oksyd.

Trinn 1: 7,2 g (0,015 mol) natriumsalt av 7-^2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-metoksimino-acetaminoj-cefalosporansyre og 8,1 g (0,0'l5mol) av natriumsaltet av 5-mercapto-l-metyl-tetrazol-dihydrat oppløses i 175 cm vann, pH-verdien i oppløsningen innstilles på 7 ved hjelp av en natriumbikarbonatoppløsning og blandingen oppvarmes til 50°C i 18 timer under nitrogenat-mosfære. Reaksjonsblandingen innstilles til pH 5 ved hjelp av ln-HCl, avsuges med kull og filtratet surgjøres til pH på 2. Utfellingen avsuges, vaskes med vann og tørkes over pentoksyd. Dette gir 3,4 S 7- ( 2-amino thiazol-4-yl)-2-me toksimino-ace taminoj -3-(1-metylte trazol-5-yl-thiometyl)- 3-cefem-4-karbonsyre. En annen frems tillingsmetode av denne forbindelse består i at man omsetter 7-L2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-metoksimino-acetaminoj -cef alo sporansyre med 5-niercapto-l-metyl-tetrazol ved pH 7-1 under analoge betingelser og deretter avspalter tritylbeskyttelsesgruppen i reaksjonsproduktet i 80$>-ig maursyre på tilsvarende måte som i eksempel 3, trinn 2, eller med trifluoreddiksyre (0,5 - 1 time ved 0 - 10°C).

Trinn 2: 1,9 g (0,037 mol) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksimino-ace taminoj -3-(l-metyl te trazol-5-yl-thiometyl) - 3-cefem-4-karbonsyre oppløses i en blanding av 40 cm 3 tetrahydrofuran og 25 cm 3maursyre og man tilsetter dråpevis ved værelsestemperatur til reaksjonsblandingen under omrøring 0,7 S (0,004 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 3 cm tetrahydrofuran. Etter omrøring i en halv time frafiltreres noe utfalt biprodukt og reaksjonsproduktet utfelles med eter.

Dette gir 1,9 S av forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt som er meget større enn 250°C. Det kan også tilveiebringes ved at man kobier' 7-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl-thiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-1-S-oksyd og 2-metoksimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddiksyre på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 6, hvor deretter avspaltet tri tylbe sky t tel se sgruppen 80$>-ig maursyre eller trifluoreddiksyre på tilsvarende måte som beskrevet foran.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD )2S0)

3,87 og 3,93 ( 6 H, to s, -OCH3og N-CH3),

4,35 (2 H, q, 3-CH2-S-),

4,93 (l H, d,.6-H),

5,83 (l H, q, 7-H),

6,80 (l H, s, aromat. H),

7,15 (1 H, s, NH2),

8,80 (l H, d, CONH-)

Eksempel 13.

7-| 2-( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- metoksimino- acetaminoj - cefalo sporansyre- 1y l- dioksyd.

Fremgangsmåte 1:

Til 4,6 g (0,01 mol) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksimino-acetaminoj-cefalosporansyre i 30 cm maursyre og 10 cm<3>metanol tilsettes dråpevis under omrøring ved 20°C en oppløsning av 3,5 g (0,02 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 1'0 cm 3tetrahydrofuran. Etter 20 timer helles blandingen over i 750 cm 3 eter, utfellingen suges opp, vaskes med eter og tør-kes. Til ytterligere rensing omrøres mengden med 100 cm<3>

vann i ca. 20 minutter og dioksyd oppløses. De uoppløselige forurensninger frafiltreres og filtratet frysetørkes. Dette gir 2,2 g av forbindelsen ifølge overskriften.

Fremgangsmåte 2:

Til 1,4 g (0,002 mol) 7-L2-metoksimino-2-(2-trityl-amino thiazol-4-yl ) -acetaminq] -cefalosporansyre i 5 cm<3>tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring ved værelsetemperatur oppløsningen av 0,76 g (0,0044 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 3 cm 3tetrahydrofuran og blandingen helles etter 1,5 times henstand over i 200 cm 3 e-ter. Man suger fra, vaskes med eter og tørker over fofforpentoksyd. Dette produktet (0,9

g) oppløses i 10 cm 3 80^-'ig vanndig maursyre, blandingen om-røres i 2 timer ved værelsetemperatur, man tilsetter 5 cm<3>

vann og frafiltrerer det utskilte trifenylkarbinol. Filtratet fortynnes med 50 cm 3 vann, klargjøres med kull, maursyren fjernes gjennom inndampning i vakuum, man tilsetter ytterligere 50 cm 3 vann, filtrerer og frysetørker. Dette gir 0,5 g av forbindelsen ifølge overskriften.

Fremgangsmåte 3:'

4,4 g (0,01 mol) 2-metoksimino-2-(2-tritylaminothia-zol-4-yl)-eddiksyre og 1,8 g (0,005 mol) 7-aininocef alosporan-syre-tert.-butylester-1,1-dioksyd kondenseres på tilsvarende måte som i eksempel 10 til 7- 2-metoksimino-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-acetamino-cefalosporansyre-tert.-butylester-1,1-dioksyd og trityl- og tert.-butylbeskyttelsesgruppen avspaltes med trifluoreddiksyre på tilsvarende måte som beskrevet foran. R^-verdi: 0,46 (DC kiselgel Merck 60, eddiksyreetylester, isopropanol, vann 4:3:2)

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

2,03 (3 H, s, C0CH3),

3,83 (3 H, s, -0CH3),

3,5-5,3 (4 H, m, 2-CH2, 3-CH2-0-),

5,43 (l H, d, 6-H),

6,03 (1 H, q, 7-H),

6,77 (l H, s, aromat. H),

7,13 (2 H, utbredd s, NH2),

9,6 ( H, d, C0NH-).

Eksempel 14.

7- amino- cefalos poransyre- tert.- butylester- 1, 1- dioksyd .

Trinn 1:

Til 4,32 g (0,01 mol) 7-(2-hydroksy-benzyliden-amino)-cefalosporansyre-tert.-butylester (eksempel 6) i 20 cm ■ o tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved værelsetemperatur under om-røring en oppløsning av 4,2 g (0,024 mol) 3-klorperoksybenzosyre i 15 cm 3 tetrahydrofuran hvoretter blandingen omrøres i 3,5 time og avkjøles med is. De utskilte krystaller (0,35 g) avsuges. De består av en blanding av sulfoksyd og sulfon av utgangsesterne. Ved tilsats av 200 cm 3 eter til filtratet utkrystalliseres ' ved ytterligere avkjøling 0,86 g 7-(2-hydroksy-benzyl-idenamino)-cefalo sporansyre-tert.-butylester-1,1-dioksyd.

C21 H24N2°8S (^4,5)

Beregnet: C 54,3 H 5,2 N 6,0 S 6,9

Funnet: 54,4 5,3 5,9 7,1

R^-verdi: 0,63 (DC, kisel.gel Merck 60, eddiksyree tyle ster).

Trinn 2:

Avspaltning av hydroksybenzylidenbeskyttelsesgruppen

gjennomføres på tilsvarende måte som i eksempel 9«

Eksempel 15. 7 -[ 2 -( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- me toksimino- ace taminoj-c efalo sporansyre-( etoksy- e toksykarbonyl- me tyl)- e st er- 1- S- oksyd.

Til en oppløsning av 2 g (o,00<*>13mol) 7- [ z-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksiamino-ace taminoj -cefalo sporansyre-1-S-oksyd (eksempel 2) og 0,6 cm (0,0044 mol) trietylamin i 20 cm dimetylformamid tilsettes dråpevis under omrøring ved værel setemperatur 0,71 g (0,0043 mol) 2-etoksy-2-kloreddiksyre-etylester (Kp^^82 - 83°C) hvoretter blnandingen omrøres i 30 minutter og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten oppløses i kloroform, oppløsningen vaskes med vann og natriumbikarbonat og inndampes til 20 cm 3etter tørking med natriumsulfat. Man tilsetter 250 cm 3 eter, suger opp utfellingen og fåor etter tørking over fosforpentoksyd 1,8 g av forbindelsen ifølge overskriften som dekomponerer over 130°C.

<C>22-;<H>27<N>5°iiS2 x * H2° .(610,6)

Beregnet: C 43,3 H 4,6 N 11,5 S 10,5

Funnet: 43,2 4,6 11,4 10,5

R^-verdi: 0,75 (DC-kiselgel Merck, eddiksyreetylester/i-propanol/vann 4:3:2).

Eksempel l6.

7- C2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- metoksimino- ace tamino] - c efalo sporansyre-( metoksy- metoksykarbonyl- metyl)- ester- l- S-oksyd.

På tilsvarende måte som i eksempel 15 gir omsetning av 7-L.2- ( 2-amino-thiazol-4-yl)-2-me toksimino-ac etaminoj - c efa-losporansyre-l-S-oksyd (eksempel 2) med 2-klor-2-metoksyeddik-syremetylester (Kp^ 75- 77°C) forbindelsen ifølge overskrif-

ten med dekomponeringspunkt større enn 150°C.

<C>20<H>23<N>5°H<S>2<*><*><H>2°<<>58<2>'5)

Beregnet: C 4l,2 H 4,2 N 12,0 S 11,0

Funnet: 4-1,0 4,2 11,8 11,2

R^-verdi: 0,7 (Kiselgel Merck, eddiksyreetylester/i-propa-nol/vann 4:3:2).

Eksempel 17.

7- C2- ( 2aminoth. iazol- 4- yl) - 2- motoksim:Lno- acetamino] - cefalosporansyre-( propoksy- propoksykarbonyl- metyl)- ester- l- S-oksyd.

På tilsvarende måte som i eksempel 15 gir omsetning av 7- [_2_ ( 2-amino thiazol - 4 - yl) - 2-me toksiminb-ace taminoj - cef a - losporansyre-l-S-oksyd (eksempel 2) med 2-klor-2-propoksy-eddiksyrepropylester (kp^ 115 - 117°C) forbindelsen ifølge overskriften som dekomponerer langsomt fra l4o°C.

<C>24<H>3i<N>5°ii<S>2<<62>9'<6>>

Beregnet: C 45,8 H 5,0 N 11,1 S 10,2

Funnet: 4 5,5 5,0 11,0 10,3

Eksempel 18.

7- . 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- metoksimino- acetaminoJ - cefalo sporan syre-( n- butoksy- n- butoksykarbonyl- me tyl)- ester- l-S- oksyd.

På tilsvarende måte som i..eksempel 15 gir omsetning

av 7- C2-( 2-amino thiazol-4-yl)-2-me toksimino-ace taminoj -cefalosporansyre-l-S-oksyd (eksempel 2) med 2-n-butoksy-2-n-butoksy-eddiksyre-n-butylester (Kp2^l45 - l47°C) forbindelsen ifølge overskriften som dekomponerer fra l45°C.

<C>26<H>35<N>5°H<S>2<<>657'7)

Beregnet: C 47,5 H 5,4 N 10,7 S 9,8

Funnet: 47,2 5,4 10,5 9,8

Eksempel 19 . 7- L. 2- etoksimino- 2-( 2- amino thiazol- 4- yl ) - acetaminoj - c efalosporan syre-( metoksy- metoksykarbony1- me tyl)- ester- l- S-oksycl.

På tilsvarende måte som i"* eksempel 15 gir omsetning av 7-[2-etoksimino-2-(2-amino thiazol-4 -yl) ace taminoj - cefalosporansyre-l-S-oksyd (eksempel 3) med 2-klor-2-metoksyeddik-syremetylester (Kp^g 75 - 77°C) forbindelsen ifølge overskriften som dekomponerer fra 130°C.

<C>2l<H>25<N>5°ll<S>2 (<587>«<8>)

Beregnet: C 4 2,9 H 4,3 N 11,9 S 10,9

Funnet: 4 2,5 4,3 11,7 10,6

Eksempel 20.

7-( tert.- butoksykarbonylamino)- cefalo sporansyre- tert.-butylester- 1, 1- dioksyd.

Trinn 1:

Til 6,6 g (o,02 mol) 7-aminocefalosporansyre-tert.-butylester oppløst i 25 cm pyridin tilsettes 4,5 g (0,021 mol) N-(tert.-butoksykarbonyloksy)-succinimid. Blandingen omrøres

i 7 timer ved værel sestemperatur, pyridin fjernes i vakuum, resten tas opp i vann under tilsats av 2n-HCl og frasuges. Dette gir 8,4 g av et urenset produkt som etter omkrystallisering ifra metanol/H^O under tilsats av aktivt kull gir 6,5

g 7-(tert.-butoksykarbonylamino)-cefalsporansyre-tert.-butylester med smeltepunkt l45 - l46°C.

Trinn 2:

6,5 g (0,0152 mol) 7-(tert.-butoksykarbonylamino)-cefalosporansyre-tert.-butylester oppløses i 30 cm 3tetrahydrofuran tilsettes ved 20°C under avkjøling med en oppløsning av 6,7 g (0,0304 mol) 3-klorperoksybenzosyre (78,3^-ig) i 10 cm tetrahydrofuran og hensettes i l6 timer ved værelsetemperatur. Oljen som utfelles ved tilsats av 300 ml vann stivner ved behandling med natriumhydrogenkarbonat og gir etter omkrystallisering aceton-vann 6g av forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 178 179°C.

<C>19<H>28N2°9S ^60'5)

Beregnet: C 49,6 H 6,1 N 6,1 0 31,3 S 7,0 Funnet: ^9,3 5,8 6,2 31,3 7,1

•-»

MNR (ppm, 60 MHz, (CD )2S0).

1,44 og 1,5 (18H, 2S, (CH ) C0-),

2,03 ( 3H, S, CH3-C0-),

4,23 ( 2H, d, 2-CH2),

4,78 ( 2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,32 ( 1H, d, 6H),

5,76 ( 1H, q, 7H) ,.

7,11 ( 1H, d, -C0NH-).

Eksempel 21.

7- amlnocefalosporansyre- 1, 1- dioksyd.

2,3 g (0,005 mol) 7-{tert.-butoksykarbonylamino)-cefalosporansyre-tert.-butylester-1,1-dioksyd (eksempel 20) oppløses i 23 cm 3 trifluoreddiksyre og hensettes ved værelsetemperatur i 1,5 timer. Trifluoreddiksyren avsuges i vakuum, residuet til settes 150 ml vann, det utfelte krystallisat avsuges og tørkes i vakuum. Dette gir 1,3 S a"v forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 179 - 170°C.

C10<H>12<N>2°7S ^ 0h>D

Beregnet: C 39,5 H 4,0 N 9,2 S 10,5

Funner: 39,7 4,4 8,9 10,7

NMR (ppm, 60 MHz, PgO +NaHC03)

2,12 (3H, s, CH^-CO-),

4,8 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,0 (1H, d, 6-H),

5,16 (1H, d, 7-H).

Eksempel 22.

7- amino cef al osp or an sy r e- t ert. - butylester- 1, 1,- di ok syd.

23 g (0,05 mol). 7-(tert.-butoksykarbonylamino)-cefalosporansyre-tert.-butylester-1,1-dioksyd (eksempel 20) opplø-ses ved 25 C i 115 cm trifluoreddiksyre og reaksjonsblandingen tilsettes 500 cm 3 vann etter 5 minutter. Den filtrerte løsning innstilles på pH 8 ved hjelp av natriumhydrogenkarbonat. Ved oppsugning og tørking får man 10,6 g krystaller av forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 173°C.

Ved surgjøring av rnoderluten (pH 2) får man 2,4 g 7-amino-cefalosporansyre-1,1-dioksyd (eksempel 21).

<C>l4<H>2o<N>2°7S (360,4)

Beregnet: C<4>6,7 ~" H 5,6 N 7,8 0 31,1 S 8,9 Funnet: 4 6,4 5,4 7,5 30,8 9,2

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

1,48 (9H, s, (CH3)3-CO-),

2,02 (3H, s, CH3-C0-),

2,83 (2H, s, -NH2),

4,15 (2H, q, 2-CH2),

4,77 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

4,98 (1H, d, 6-H),

5,18 (1H, d, 7-H).

Eksempel 23.

7- amino cefalo sporansyre- 1- S- oksyd.

5,5 g (0,02 mol) 7-aminocefalosporansyre oppløst i

50 cm 3 maursyre tilsettes ved 20 oC dråpevis en oppløsning av 4,6 g (0,021 mol) 3-klorperoksybenzosyre (72,3^-ig). Blandingen omrøres i 20 minutter, tilsettes 4o ml metanol, overhelles i 1500 ml eter og utfellingen samles opp og tørkes i vakuum. Det gir 4,9 g av forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 250°C.

<C>10<H>12<N>2°6<S>(288'3)

Beregnet: C 4l,7 H 4,2 N 9,7 0 33,3 S 11,1 Funnet: 4l,6 4,4 9,8 33,2 10,9

Eksempel 24.

7 - (. 2 - ( 2- am i no thiazol - 4 - yl) - 2- me toksimino- ac e tamidoj - 3- ( pyrid- 2 ' - yl - thiome tyl ) - 3 - cef ern- 4 - karbonsyre - S- l, 1- di oksyd .

På tilsvarende måte som i eksempel 12 fremstilles ved omsetning av 7-( 2-amino thiazol-4-yl) - 2-me toksimido-acetamidcTj -cefalosporansyre med 2-mercapto-pyridin-l-oksyd og etterfølgende oksydasjon med 3-klorperoksy-benzosyre forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 210°C.

C19H18N6°7S32H2°(574,6)

Beregnet: C 39,7 H 3,9 N l4,6

Funnet: 39,9 3,7<l4>,4

Eksempel 2, 5.

7- j 2- e toksimino- 2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- acetamido] - cefalosporansyre- 1, 1- dioksyd.

Til en suspensjon av 73 S (0,3 mol) 2-etoksimino-2-(2-amino-thianol-4-yl)-eddiksyreetylester (fremstilt på tilsvarende måte som i eksempel 4, trinn 1 til 3) i 300 cm etanol tilsettes dråpevis l6o ml (0,32 mol) 2n-natronlut, blandingen omrøres i 18 timer ved værel se temperatur, deretter tilsettes dråpevis 300 cm eter, det utkrystalliserte natriumsalt oppsuges og vaskes med tetrahydrofuran og eter. Natriumsaltet suspenderes i 220 ml metanol og omsettes med ekvivalent mengde konsentrert saltsyre. Utfellingen oppsamles, vaskes med eter, tørkes i vakuum og dette gir 52,6pg 2-etoksimino-2-(2-amino-thianol-4-yl)-eddiksyre. 2-e toksimino-2-(2-amino thiazol-4-yl)-eddiksyre omsettes som aktiv ester (f.eks. hydroksysuccinimi-do eller pentaklorfenol) med ekvivalent mengde 7_aminocefalosporansyre-tert.-butylester-1,1-dioksyd (eksempel 24) i pyridin og dette gir J- j^2^ e toksimino-2- ( 2-amino thiazol-4-yl)-ace tamidoj-cefalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioksyd med dekomponeringspunkt 180°C..

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

1,22 (3H, t, -0-CH2-CH3),

1,52 (9H, s, -0-C(CH"3l^),

2.07 (3H, s, :CH3-C0-),

4.08 (2H, q, -0-CH2-CH3),

4,26 (2H, s, 2-CH2),

4,78 (2H, 2, 3-C-CH2-0-),

5,43 (1H, cl, 6-H),

6,06 (1H, q, 7-H),

6,75 (lH, s, aromat. H),

7,18 (2H, s, -NH2),

9,48 (lH, d, -CONH-).

2,4 g (0,00-43 mol) 7- 2-etoksimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-ace tamido -cefalo sporansyre-tert.-butylester-1,1-dioksyd oppløses i 12 cm 3 trifluoreddiksyre og omrøres i 1 time ved værelsetemperatur. Etter fjerning av trifluoreddiksyren i vakuum, tas oljeresten opp med eter, krystallene samles opp og tørkes i vakuum og dette gir 2,4 g av forbindelsen ifølge overskriften som trifluoracetat med dekomponeringspunkt 138°C.

<C>19<H>20<F>3<N>5°ll<S>2<<615>'<5>)

Beregnet: C 37,1 H 3,3 N 11,4 S 10,4

Funnet: 36,8 3,4 11,7 10,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

1,22 (3H, t, -0-CH2-CHj,

2,03 (3H,' s, CH3-C0-TT

4,11 (2H, q, -0-CH2-CH3),

4,25 (2H, s, 2-CH27,

4,83(2H, q, 3-C-CH2-<0->),

5,43 (lH, d, 6-H),

6,01 (1H, q, 7-H),

6,78 (lH, s, aromat. H),

9,50 (lH, d, -C0NH-).

R^-verdi: 0,43 (DC-kiselgel gjennom/eddiksyreetylester/isopropanol/vann 4:3-52).

Eksempel 26.

7- 2 - ( 2- amino thiazol - 4- yl) - 2- n- bu toksimino - ace tamidoj - cefalo sporan syre- 1, 1- dioksyd.

På tilsvarende måte som i eksempel 25 fremstilles

forbindelsen ifølge overskriften m*"• ed dekomponeringspunkt 120 oC.

Forbindelsen inneholder 13,8 % trifluoreddiksyre og

elementsammensetningen er beregnet på denne måten.

Beregnet: C 40,1 H 3,9 N 11,4 S 10,4

Funnet: 39,9 3,9<1>1,2 10,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD )2S0)

0,63 - 1,9 (7H, m, -CH2-CH2-CH ),

2,03 (3H, s, CH -C0-),

4,08 (211, t, -0-CH2-CH2),

4,25 (2H, d, 2-CH2),

4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,43 (lH, d, 6-H),

6,03 (1H, q, 7-H),

6,80 (lH, s, aromat. H),

9,55 (1H, d, -CONH).

Eksempel 27. 7- f2- allyloksimino- 2-( 2- amino thiazol- 4 - yl)- acetamidoj -

cefalosporansyre- 1, 1- dioksyd.

På tilsvarende måte som i eksempel 25 fremstilles forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 130°C. Forbindelsen inneholder 7, 9 ^ trifluoreddiksyre og elementsammensetningen er beregnet på dette grunnlag.

Beregnet: C 40,4 H 3,5 N 12,6 S 11,5

Funnet: 39,4 3,6 12,4 11,3

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^gSO).

2,03 (3H, s, CH3-C0-),

4,25 (2H, d, 2-CH2),

4,4-6,4 (5 H, m, -0CH2<*>CH=CH2)

4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,43 (lH, d, 6-H),

6,01 (lH, q, 7-H),

6,78 (lH, s, aromat. H),

9,62 (lH, d, -C0NH-).

— i

Eksempel 28. 7 - [ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( bromallyloksimino)-acetamidoj - cef alosporansyre- 1, 1- dioksyd .

På tilsvarende måte som i eksempel 25 fremstilles forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 115°C fra 2-(2-bromallyloksimino)- 2-(2-amino thiazol-4-yl)-eddiksyre og 7-an'inoc ef alo sporan- tert.-butylester-1,1-dioksyd. Forbindelsen inneholder 6, 2 tfo trif luoreddiksyre og elementsarnmenset-ningen beregnes på dette grunnlag.

Beregnet: C 35,5 H 2,9 N 11,1 Br 12,7 S 10,2 Funnet: 35,7 3,2 10,8 12,0 10,2

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^^SO)

2,03 (3H, s, CH3-C0-),

4,25 (2H, d, 2-CH2),

4,67 (2H, s, -0-CH2-C-),

4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,45 (1H, s, 6-H),

5,85 (2H, q, -C=CH2),

6,01 (1H, q, 7-H),

6,81 (lH, s, aromat. H),

9,75 (lH, d, -NHC0-).

Eksempel 29. 7- f 2- etoksimino- 2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- acetamidoj -

cef alo sporansyre- 1 - R - di oksyd

2,9 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre.-l-R-oksyd (eksempel 8) suspenderes i 4o cm metylenklorid, tilsettes 2,4 cm (0,01 mol) bis-trimetylsilyl-acetamid og omrøres i 45 minutter ved værelse temperatur. Til den klare oppløsning

tilsettes 0,01 mol aktiv ester av 2-etoksimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-eddiksyre og blandingen omrøres i 20 timer ved værel se temperatur . Den filtreres og residuet tas opp med vann og etanol. Dette gir 1,6 g av forbindelsen ifølge overskriften med dekomponeringspunkt 250°C.

<C>17<H>19<N>5°8S2(^5,5)

Beregnet: C 4-2,1 H 3,9 N l4,4 0 26,4 S 13,2 Funnet: 4 2,2 3,8 l4,6 26,5 13,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CH^gSO).

1,22 (3H, t, -0-CH2-CH3),

2,05 (3H, s, CH3-C0-),

3,93 (2H, q, 2-CH2),

4,11 (2H, q, -0-CH2-CH3),

4,80 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

4,90 (1H, d, 6-H),

5,76 (1H, q, 7-H),

6,80 (lH, s, aromat. H),

7,18 (2H, s, -NH2),

9,68 (lH, d, -C0NH-).

Eksempel 30. 7 P- \_ 2 - { 2- amino thiazol- 4 - yl ) - 2 - syn- me toksimino - ac e t-amide] - 3- L2-( P - karboksy- propionylamido)- 1. 3. 4 - thiadiazol-5-yl-thi orne ty l }- cef- 3- em- 4- karbon syre- S- oksyd- monoformiat.

792 g (1,26 mMol) 7(3- \_ 2- (2-amino thiazol-4-yl )-2-syn- . me toksimino-ac etamidoj - 3- L%-((3-karboksy-propionylamido)-1.3•4-thiadiazol-5-yl-thiometyl] -cef-3-em-4-karbonsyre løses ved værelsetemperatur i 10 ml maursyre (98-lOO^-ig). Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 278 mg (l,26 mMol) 78, 3^-ig,'m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og oppløsningen omrøres i ytterligere 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes under omrøring 150 ml diettyleter og utfellingen samles opp og vaskes med eter. -Etter tørking i vakuum får man 680 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

R^: 0,15 (kiselgel firma Merck; etylacetat : metanol

: iseddik = 20 : 10 : 1) .

IR (KBr) : 1774 cm<-1>((3-lac tambånd)

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,28 dpm (singlett, 3 H, =N-0CH3)

a = 4,92 dpm (dublett, 1 H, 6-CH-)

a = 5,82 dpm (kvartett, 1 H, 7-CH-)

a = 6,78 dpm (singlett, 1 H, thiaz'ol-H)

a = 7,13. dpm (singlett, 2 H, -NH )

a = 8,83 dpm (dublett, 1 H, -NH-CO-)

a = 8,13 dpm (singlett, 1 H, maursyre).

Eksempel 31 . 7 B- 1 . 2 - ( 2- amino thiazol - 4- yl) - 2 - syn- me toksimino- ac e t-amido] - 3- 1 . 2 - ( 4 - pyridyl) - 1. 3 . 4 - oksadiazol- 5- yl - thiome tyl] - cef - 3- em- 4 - karbonsyre- 1 - ?S- ok syd- monof ormiat.

1,15 g (20 mMol) 7(3- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamido -3- 2-(4-pyridyl)-1.3.4-oksadiazol-5-yl-thiometyl - cef - 3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsetem.-peratur med 15 ml maursyre (98-lOO^-ig). Oppløsningen tilsettes dråpevis en oppløsning av 44 2 mg (20 mMol) 78,3^-ig m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 250 ml eter, utfellingen oppsamles, og vaskes med vann og tørkes i vakuum. Dette gir 1,1 g av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr) : 1770 cm"<1>((3-lactambånd)

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,83 dpm (singlett, 3H, rrN-OCH^)

a = 4,95 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,84 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-) •

a = 6,80 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,14 dpm (singlett, 2H, -NHg)

a = 7,89 dpm (multiplett, 2H, pyridyl-H-3,5)

a = 8,80 dpm (multiplett, 3H, pyridyl-H-2,6 og -

~NH-C0-)

a = 8,12 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 32. 7 p- C2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- acet-amx do]- 3- C2-( 2 - pyridyl) - 1. 3 « 4- oksadiazol- 5- yl - thiome tyll - cef - 3- em- 4- karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformiat.

550 mg (10 mMol) 78-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamidoj — 3 — C 2 —(2-pyridyl)-1.3•4-oksadiazol-5-yl-thiometylj-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses i 10 ml maursyre (98-lOO^-ig) ved værelsetemperatur. Man tilsetter en oppløs-ning av 221 mg (lO mMol) 78,3^-ig m-klorperbenzosyre i 5 ml

tetrahydrofuran og omrører reaksjonsblandingen i 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas opp i 200 ml eter under omrøring, utfelling oppsamles, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Dette gir 480 ml av forbindelsen ifølge overskriften..

R^: 0,l6 (kiselgel, firma Merck; etylacetat : metanol : iseddik = 20 : 10 : 1) .

IR (KDr): 1776 cm<-1>(B-lactambånd).

NMR (d^-DMSO); 60 MHz:

a = 3,83 dpm (singlett, 3H, =N-0CH )

a = 4,93 dpm (dublett, III, 6-CH-)

a = 5,81 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,77 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,10 dpm (singlett, 2H, -NHg)

a = 7,56 dpm (multiplett, 1H, pyridyl-H-5)

a = 8,00 dpm (multiplett, 2H, pyridyl-H-3,4)

a = 8,70 dpm (multiplett, 1H, pyridyl-H-6)

a = 8,82 dpm (dublett, 1H, -NH-C0-)

a = 8,06 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 33: 73- ( 2- amino thiazol - 4- yl) - 2- sin- me toksimino- ace t-amidoy- 3-( 1- e tyl- 2- trifluorme tyl- 1. 3 » 4- triazol- 5- yl- thiometyl)-cef- 3- em- 4- karbonsyre- 1- S- monoformia t.

593 mg (10 mMol) 73- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamido -3-(1-e tyl-2-trifluorme tyl-1.3.4-triazol- 5-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsetemperatur i 10 ml maursyre (98 - 100^-ig). Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 232 mg (lO mMol) 74^-ig m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og omrører oppløsningen i ytterligere 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 150 ml eter, utfellingen oppsamles

og vaskes med eter. Dette gir 520 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

R^: 0,47 (kiselgel firma Merck; aceton:iseddik = 10 : l)

0,43 (kiselgel firma Merck; etylacetat :.metanol : iseddik

= 20 : 10 : l).

IR (KBr): 1774 cm"<1>(3-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

a = 1,28 dpm (triplett, 3H, N-C-CH •)

a = 3,81 dpm (singlett, 3H, rrN-OCH^)

a = 4,18 dpm (kvartett, 2H, -N-CHg-C)

a = 4,91 dpm (dublett, lHj6-CH-)

a = 5,83 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,79 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,16 dpm (singlett, 2H, -NHg)

a = 8,76 dpm (dublett, 1H, -NH-CO-)

a = 8,10 dpm (singlett, 1H, H-AM maursyre).

Eksempel 34. 7 3- f 2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- me toksimino- ac et-amidol - 3-( 4. 6- diamino- pyrimid- 2- yl- thiome tyl)- cef- 3- em- 4- karbonsyre- l- S- oksyd- inonoforrniat.

1,07 g (2 mMol) 73-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-ace tamidoj-3-(4,6-diamino-pyrimid-2-yl-thiome tyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsetemperatur i 15 ml maursyre (98 - 100^-ig). Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 390 mg 87$>-ig m-klorbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og fortsetter omrøringen i ytterligere 30 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsløsningen tas under omrøring opp i 150 ml dietyleter, utfellingen oppsamles og vaskes flere ganger med eter. Etter grundig tørking i vakuum får.man 910 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

R^: kan ikke bestemmes nøyaktig - substansen vandrer neppe i protoinnholdig løsningsmidler.

IR (KBr): 1770 cm"<1>(8-lactambånd)

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,83 dpm (singlett, 1H, =N-0CH3)

a = 4,89 dpm (dublett, 1H-, 6-CH=)

a = 5,13 dpm (singlett, 1H, pyrimidyl-H)

a = 5,56 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,11 dpm (singlett, 2 H, pyrimidyl-NH^)

a = 6,79 dpm (singlett, 3H, thiazol-H og pyrimidyl-NH2)

a = 7,13 dpm (singlett, 2H, thiazol-NH2)

a = 8,65 dpm (dublett, I.H, -NH-CO)

a = 8,11 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 35»

7 3- 2 - ( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- ace t-amido - 3-( 1- metyl- 2- trifluorme tyl- 1. 3» 4- triazol- 5- yl- thiometyl)-cef- 3- em- 4- karbonsyre- I- S- oksyd- monoformia t.

700 mg (l,2l mMol) 7 3- [2-,^ 2-amino thiazol-4-yl) - 2-syn-me toksimino -ace tam ido] - 3 - (1-me tyl - 2 - trif luorme tyl-1. 3 • 4- triazol- 5-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses i 10 ml maursyre (98 - 100^-ig) ved værel sestemperatur. Man tilsetter dråpevis under omrøring 232 mg 87^-ig ni-klorbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og omrører videre en halv time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 150 ml eter, utfellingen frafiltreres og vaskes med eter. Dette gir etter nøyaktig tørkning 540 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): I78I cm<-1>(lactambåhd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,66 dpm (singlett, 3H, -N-CH )

a = 3,86 dpm (singlett, 3H, =N-0CH,j)

a = 4,94 dpm (dublett, 1H, 7-CH-)

a = 5,83 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,79 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,13 dpm (singlett, 2H, -NHg)

a = 8,78 dpm (dublett, 1H, -NH-C0-)

a = 8,11 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 36. 7 3- 12-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- ace t-amido] - 3-( 1- etyl- 1. 3. 4 - thiazol- 5- yl- thiometyl)- cef- 3- em- 4-karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformia t. 1,5 g (3 mMol). 73- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-me toksimino-ace tamidq] - 3- (1- e tyl-1.- 3.4 - triazol- 5-yl - thiome tyl ) - cef-3-em-4-karbonsyre oppløses i 25 ml 98$- ig maursyre ved værelsestemperatur. Man tilsetter dråpevis 623 mg (3 mMol + 5 io overskudd) 87 $-ig m-klorperbenzosyre i 10 ml tetrahydrofuran og omrører reaksjonsblandingen i 1,2 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 300

ml eter, utfellingen oppsamles og vaskes med eter. Etter tør-king i vakuum får man 1,5 g av forbindelsen ifølge overskriften .

IR (KBr): 1770 cm<-1>(8-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 4,25 dpm (triplett, 3H, -N-O-CH^)

a = 3,74 dpm (singlett, =N-OCH„)

a = 4,00 dpm (multiplett, 2-CH2- + N-CHg-C)

a = 4,94 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,75 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,72 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,l4 dpm (singlett, breit, -NH2)

a = 8,55 dpm (singlett, 1H, triazol-H)

a = 8,85 dpm (dublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,18 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 37.

7 3- L2- ( 2- amino - thiazol - 4 - yl) - 2- syn- ine toksimino - ace t-amido] - 3- ( 2- ( 3- thienyl) - 1H- 1. 3 . 4- triazol - 5- yl- thiome tyl] - cef-3- em4- karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformiat.

549 mg (0,95 mMol) 73- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-me toksimino-ace tam idoj -3 - L.2- ( 3-thienyl )-lH-1.3»4-triazol-5-yl-thiometylj-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsestemperatur i 10 ml 98^-ig maursyre. Man tilsetter under omrøring

190 mg (0,95 mMol + 5 % overskudd) 87/^-ig m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran dråpevis og omrører reaksjonsblandingen ytterligere i 45 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 250 ml eter, utfellingen samles opp og residuet vaskes med eter. Etter tørking i vakuum ved 37°C får man 450 mg av forbindelsen ifølge overskriften. Rf: 0,07 (aceton : kloroform : iseddik = 50 : 50 : 7)

0,18 (metanol : eddikester : iseddik = 10 : 20 : l)

0,57 (aceton : iseddik = 10 : l)

IR. (KBr): 1778 cm"<1>(8-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

a = 3,84 dpm (singlett, 3H, =N-0CH3)

a = 4,91 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,79 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,77 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,13 dpm (singlett, breit, 2H, -NH2)

a = 7,60 dpm (multiplett, 2H, thienyl-H-4,5)

a = 8,05 dpm (singlett, 1H, thienyl-H-2)

a = 8,87 dpm (dublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,05 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 38. 7 B- L. 2- ( 2- amino thiazol - 4- yj.) - 2- syn- me toksimino - ac e t-amido] - 3- 12- ( 3- f uryl )- lH- l. 3 . 4 - triazol- 5- yl- thiome tyl] -cef-3-em- 4- karbon syre- I- S- oksyd- monoformiat.

266 mg (0,^7 mMol) 78- j~2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamidof -3- L2- (3-furyl)-lH-1.3«4-triazol-5-yl-thiometylj -cef-3-em-4-karbonsyre oppløses • ved værelsetemperatur i 10 ml 98 $-ig maursyre. Man tilsetter dråpevis 112 mg (0,<*>l7 mMol ) + 5 % overskudd) 87 $-ig m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og omrører ytterligere i 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 100 ml eter, utfellingen samles opp og vaskes med eter. Etter tørking i vakuum ved 37°C får man 1<*>10 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

R^,: 0,25 (acetylacetat : metanol : iseddik = 20 : 10 : l)

IR (KBr): 1775 cm"1 (B-lactambånd)

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,33 dpm (AB-Spektrum, 2-CH2)

a = 3,84 dpm (singlett, zrN-OCH^)

a = 4,18 dpm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

a = 4,85 dpm (dublett, 1H, 6-CH)

a = 5,75 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,77 dpm (multiplett, 2H, thiazol-H + furyl-H-4) a = 7,12 dpm (multiplett, 3H, furyl-H-5 + -NH2)

a = 7,70 dpm (singlett, 1H, furyl-H-2)

a = 8,78 dpm (dublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,09 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 39. 7 8- C2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- acet-amidol - 3- L2- ( 2- thienyl) - 1H- 1. 3 . 4- triazol- 5- yl- thiome tyl] - cef-3- em- 4- karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformiat.

1,16 g (2 mMol) 7B-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamidoj -3- L. 2 - ( 3- thienyl )-l-H-1.3«4-triazol-5-yl-thiometyl] -cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsetemperatur i 15 ml,98 ^-ig maursyre. Man tilsetter under omrøring en oppløsning av 405 mg (2 mMol + 5 % overskudd) 87 $-ig meta-klorperbenzosyre i 15 ml tetrahydrofuran dråpevis og omrører i

ytterligere 6o minutter ved værel sestemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 200 ml eter, utfellingen frafiltreres, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 37°C over KOH. Dette gir 1,1 g av forbindelsen ifølge overskriften.

R^: 0,10 (aceton : kloroform : iseddik = 50 : 50 : 1)

0,19 (etylacetat : metanol : iseddik = 20 : 10 : l)

0,36 (aceton : iseddik = 10 : l)

IR (KBr): 1776 cm<-1>(B-lactambånd)

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,83 dpm (singlett, = N-0CH^

a =<;>l,07 dpm (AB-Spektrum, 3-CHg-S-)

a = 4,90 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,78 dpm (kvartett, 1H, 7-CII-)

a = 6,77 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,13 dpm (multiplett, 3H, -NH2+ thienyl-H-4) a = 7,63 dpm (multiplett, 2H, thienyl-H-3,5)

a = 8,76 dpm (dublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,00 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 4o. 7 3- £2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- acet-amidoyj - 3-[ lH- 1. 3 . 4 - triazol - 5- yl- thiome ty l] - cef - 3- em- 4- karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformiat.

1,0 g (2 mMol) 7B- [ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamido] - 3- \, 1H-1. 3 • 4-triazql-5-yl-thiome tyl) - cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsetemperatur i 15 ml 98 $-ig maursyre. Man tilsetter under omrøring 4l6 mg m-klorperbenzosyre (87 $>-ig) i 5 rnl tetrahydrofuran dråpevis og om-rører reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur i ytterligere 75 minutter. Reaksjonsblandingen tas deretter under omrøring opp i 200 ml eter, utfellingen frafUtreres, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 37°C over KOH. Dette gir 0,98 g av forbindelsen ifølge overskriften.

Rf: 0,11 (etyl acetat : metanol : iseddik = 20 : 10 : l)

IR (KBr): 1774 cm"<1>(B-lactambånd)

NMR (d6-DMS0, 60 MHz):

a = 3,86 dpm (singlett, srN-OCH^)

a = 4,88 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,80 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,76 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,13 dpm (singlett, breit, 2H, -NHg)

a = 8,36 dpm (singlett, 1H, triazol-H)

a = 8,72 dpm (dublett, ItL, -CO-NH-)

a 8,09 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 4l.

73- fe - ( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- me toksimino- ac e t-amido] - 3 - Cl- me ty 1- 1. 3 . 4 - triazol- 5- yl - thiome tylj - cef - 3- em- ti-ltar bon sy re- 1- S- ok syd- 111 on of ormiat .

1,02 g (2 mMol) 7p-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamidoj -3-(1-metyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsestemperatur i 15 ml.98 %- ±s maursyre. Man tilsetter dråpevis en oppløs-ning av 4l6 mg (2 mMol + 5 % overskudd) 87 $-ig m-klorperbenzosyre i 10 ml tetrahydrofuran og omrører i ytterligere 1 ti-me ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tas under om-røring opp i 300 ml eter, utfellingen frafil treres, vaskes godt med eter og tørkes i vakuum. Dette gir 920 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

Rf: 0,04 (aceton : iseddik = 10 : 1)

IR (KBr): I777 cm<-1>(B-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

CC = 3,53 dpm (singlett, -N-CH^)

a = 3,86 dpm (singlett, -N-OCH^)

a,= 4,89 dpm (dublett, 1H, C-H-6)

= 5,79 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,78 dpm (singlett, LH-thiazol-H)

a = 7,l4 dpm (singlett, breit, 2H-NH2)

a =8,50 dpm (singlett, 1H, triazol-H)

a = 8,76 dpm (dublett, 1H, -NH-C0-)

a = 8,07 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 42. 76 - [ 2 -( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- ace t-amidol - 3- Tl. 2- dime tyl- 1. 3 « 4- triazol - 5- yl - thiome tyl - c ef - 3- em-4- karbonsyre- l- S- oksyd- monoformiat.

523 mg (l mMol) 7B-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamidoj - 3-(l•2-dimetyl-1.3•4-triazol-5-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsestempera-

tur i 10 ml 98 %- ig maursyre. Man tilsetter dråpevis under om-røring en oppløsning av 213 mg (l mMol + 5 °f° overskudd) 87 $-ig m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og omrører i ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas opp i 150 ml eter, utfellingen frafil treres, vaskes flere ganger med eter og tørkes i vakuum. Dette gir 470 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

Rf: 0,06 (aceton : iseddik = 10 : l)

IR (KBr): 1775 cm"<1>(B-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

a = 2,33 dpm (singlett, -CH^)

a = 3,44 dpm (singlett, -N-CH^)

a 3,86 dpm (singlett, rrN-OCH^)

a = 4,92 dpm (dublebt, 1H, 6-CH-)

a = 5,82 dpm (kvartett, 1H- 7-CH-)

a 6,79 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,20 dpm (bred absorbsjon, 2H, -NH2)

a = 8,79 dpm (dublett, 1H, -NH-C0-)

a = 8,09 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 43.

73-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- me toksimino- ace tamidoj - 3-( purin- 6- yl- thiometyl)- cef- 3- em- 4- karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformiat.

550 mg (l mMol) 76-[ Z-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-ace tamidqj-3-(purin-6-yl-thiome tyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsestemperatur i 10 ml 98 $-ig maursyre. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 230 mg (l mMol + 5 $ overskudd) 87 ^-ig m-klorperbenzo syre i 5 ml tetrahydrofuran og omrører i ytterligere 70 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 200 ml eter, utfellingen frafiltreres, vaskes med eter flere ganger og tørkes i vakuum. Dette gir 530 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): 1770 cm<-1>(B-lactambånd)

NMR (d6-DMS0, 60 MHz):

a = 3,85 d<p>m (sin<g>lett, =N-0CH,p

a = 4,11 dpm (AB-Spektrum, 3_CH2-S-)

a = 4,90 dpm (dublett, 1H, 6-CH-) .

a = 5,78 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,77 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,15 dpm (singlett- bred, 2H, -NH^)

a = 8,^3 dpm (singlett, purinyl-8-H)

a = 8,66 dpm (singlett,. 1H, purinyl-2-H)

a = 8,77 dpm (dublett, 1H, -NH-CO-)

a = 8,l4 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 44.

76- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- acetamido - 3-( 2- fenyl- 1H- l. 3. 4- triazol- 5- yl- thiometyl)- cef- 3- em-4- karbonsyre- 1- S- oksyd- monoformiat.

1,15 g (2 mMol) 76- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamido -3-(2-fenyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsestemperatur

i 20 ml 98 $>-ig maursyre. Man tilsetter dråpevis en oppløs-ning av 480 mg (2 mMol + 5 $ overskudd) 87 %- i- g m-klorperbenzosyre i 8 ml tetrahydrofuran og omrører ytterligere i 70 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 300 ml eter, utfellingen frafiltreres, vaskes med eter flere ganger og tørkes. Dette gir 1,05 g av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): 1776 cm"<1>(B-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

a = 3,85 dpm (singlett, nN-OCH^)

a = 4,87 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,77 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,74 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,10 dpm (singlett, bred, 2H, -NHg)

a =7,42 dpm (multiplett, 2H, fenyl-H-3,4,5)

a = 7,91 dpm (multiplett,.. 2H, fenyl-H-2,6)

a = 8,71 dpm (bublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,07 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 45. 7 B - L 2 - ( 2- amino thiazol- 4- yl) - 2- syn- me toksimino- ace t- '* alnido] - 3- ( py r imi d- 4- yl- thiome tyl ) - cef - 3- em- 4- karbonsyre- 1- S-oksyd- hemiformiat.

788 mg (l,55 mMol) 7B- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-me toksimino-ace tamidoj-3-(pyrimid-4-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses ved værelsestemperatur i 15 ml 98^-ig

maursyre. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 327 mg (l,55 mMol + 5 % overskudd) 87 $-ig meta-klorperbenzosyre i 8 ml tetrahydrofuran og. omrører i ytterligere 1 time ved værel sestemperatur. Reaksjonsblandingen opptas i 250 ml eter, utfellingen f raf .titreres, vaskes flere ganger med eter og tørkes. Dette gir 720 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): I78I cm"<1>(B-lactambånd).

NMR (d^-DMSO, 60 MHz): -

a = 3,84 dpm (singlett, rrN-OCH^)

a = 4,76 dpm (AB-Spektrum, 3-CH2~S-)

a = 4,87 dpm (dublett, 6-CH-)

a = 5,78 dpm (kvartett, 1H, -7-CH-)

a = 6,75 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,12 dpm (singlett, bred, 2H, -NH^)

a = 7,4l dpm (kvartett, 1H, pyrimidyl-H-5)

a = 8,38 dpm (dublett, 1H, pyrimidyl-H-6)

a = 8,85 dpm (dublett, 1H, pyrimidyl-H-2)

a = 8,73 dpm (dublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,07 dpm. (singlett, l/2H, l/2 mol maursyre).

Eksempel 46.

7B- 12-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- acetamidoj - 3-( 1- fenyl- 1. 3. 4- triazol- 5- yl- thiometyl)- cef- 3- em- 4-karbonsyre- 1- S- oksyd- mehihydrat.

748 mg (l,3 mMol) 7B- (2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-me toksimino-ace tamidq]- 3-(1-fenyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses i 15 ml 98 $-ig maursyre. Man tilsetter dråpevis 273 mg (l,3 mMol + 5 % overskudd) 87 $-ig m-klorperbenzosyre i 8 ml tetrahydrofuran og omrører reaks jonsblandingen i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen opptas under omrøring i 250 ml eter, utfellingen frafiltreres, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Dette gir 600 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): 1776 cm"<1>(B-lactambånd) '

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

a = 3,85 dpm (singlett, rrN-OCH^)

a = 4,83 dpm (dublett, 1H, 6-CH-)

a = 5,80 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-) .

a = 6,77 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,13 dpm (singlett, bred, 2H, -NH2)

a = 7,46 dpm (multiplett, 5H, fenyl-H)

a = 8,73 dpm (dubeltt, 1H, -CO-NH-)

a = 8,84 dpm (singlett, LH, triazol-H)

a = 8,o6 dpm (singlett, -§• H, \ mol maursyre).

Eksempel 47. 7 P- [ 2-( 2- amino thiazol- 4- yl)- 2- syn- me toksimino- ac e tamidoj- 3-( 1- fenyl- te trazol- 5- yl- thiome tyl)- cef- 3- em- 4- karbonsyre- I- S- oksyd- monoformiat.

589 mg (1,03 mMol) 78-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-me toksimino-ace tamidoj - 3 - (1-f enyl - te trazol-5-yl - thiome tyl) - cef-3-em-4-karb'onsyre oppløses i 10 ml 98 $-ig maursyre. Man tilsetter dråpevis ved værelsestemperatur 2l4,5 mg (l,03

mMol + 5 1° ove rskudd) 87 tfo- xg m-klorperbenzosyre i 5 ml tetrahydrofuran og omrører ytterligere i 45 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tas under omrøring opp i 250 ml eter, utfelling frafiltreres, vaskes med eter og tør-kes i vakuum. Man isolerer 4l0 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): 1776 cm"<1>(B-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

a = 3,86 dpm (singlett, =N-0CH3)

a = 4,49 dpm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

a = 4,92 dpm (dublett, 6-CH-)

a = 5,82 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,78 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,15 dpm (bred absorbsjon^2H, -NH2)

a = 7,66 dpm (multiplett, 5H, fenyl-H)

a = 8,79 dpm (dublett, 1H<*>-C0-NH-)

a = 8,10 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Eksempel 48.

7B- L2( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksimino- acetamido]- 3-( 5- karboksymetyl- 4- metyl- thiazol- 2- yl- thiome tyl)- cef-3- em- 4- karbonsyre- l- S- oksyd- monoformiat.

500 mg (0,855 mMol) 78- (2-aminothiazol-4-yl )-2-syn-metoksimino-acetamidoj-3-(5-karboksymetyl-4-metyl-thiazol-2-yl-thiometyl)-cef-3-em-4-karbonsyre oppløses i 10 ml 98 $-ig maursyre. Man tilsetter dråpevis 178 mg (0,855 mMol + 5 $> overskudd) m-klorperbenzosyre i 7 ml tetrahydrofuran og omrører i ytterligere 45 minutter ved værelsetemperatur. Reaks jonsblandingen tas deretter opp"* i 200 ml eter, utfellingen frafiltreres, vaskes med eter og tørkes. Man isolerer 340 mg av forbindelsen ifølge overskriften.

IR (KBr): 1776 cm"<1>(6-lactambånd)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

a = 2,21 dpm (singlett, -CH^)

a = 3,59 dpm (singlettTCH2-C00H)

a = 3,76 dpm (singlett, =N-0CH3)

a = 4,89 dpm (dublett, 6-CH-)

a = 5,81 dpm (kvartett, 1H, 7-CH-)

a = 6,78 dpm (singlett, 1H, thiazol-H)

a = 7,l4 dpm (bred absorbsjon, 2H, -NH2)

a = 8,78 dpm (dublett, 1H, -C0-NH-)

a = 8,09 dpm (singlett, 1H, maursyre).

Claims (5)

1. Cefemderivater karakterisert ved at de har den generelle formel I

hvor R^ er hydrogen, en eventuelt substituert alkyl-, acyl-, arylsulfonyl- eller alkylsulfonylgruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe som er kjent fra peptidkjemien, R2 er hydrogen, en eventuelt substituert alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkinyl-, acyl-, aryl-, aralkyl-, arylsulfonyl-, alkylsulfonyl- eller heterosyklisk gruppe, R^ er hydrogen, en estergruppe eller et kation, R^ er hydrogen, en lavere alkyloksygruppe eller en gruppe som kan omdannes til en slik gruppe, X er en SO-gruppe i R- eller S-konfigurasjonen eller en SO^ -gruppe og hvor A er hydrogen, en eventuelt substituert alkyloksy eller alkenyloksygruppe, halogen eller en gr_uppe -CH^ Y hvor Y er hydrogen, halogen eller en rest av en nukleofil forbindelse og hvor R^ O-gruppen står i syn-stilling.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av cefemderivater med den generelle formel I, karakterisert ved at man omsettera) lactamer med den generelle formel- II

3 4 hvor A, X, R og R har den ovenfor angitte betydning, men hvor R^ ikke kan være hydrogen med reaksjonsvillige derivater av en karbonsyre med den generelle formel III

hvor restene R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, men hvor R <1> ikke kan være hydrogen eller ved at man b) oksyderer cefemforbindelser med den generelle formelIV

hvor restene R^ , R^ , R^, R^ og A har den ovenfor angitte betydning på svovel i cefemringen og ved at man eventuelt med utgangspunkt i forbindelsene som er fremstilt etter a) eller b) a) og overfører et tilveiebragt salt i den frie karbonsyre og eventuelt videre forestrer dette eller overfører et tilveiebragt salt direkte i en ester, 8) forsåper en tilveiebragt ester og eventuelt overfører denne i et salt, W) avspalter en rest R i betydningen en beskyttelsesgruppe eller $) fore tar en omdanning av R^ når denne er en gruppe som kan omdannes til en lavere alkoksygruppe hvor en eller flere av de reaksjoner som er angitt under a) til ^) kan komme til utførelse.

3. Farmasøytisk preparat som er virksomt mot bakterielle infeksjoner, karakterisert ved at de inneholder cefemderivater med den generelle formel I. k.

Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske pre-parater som er virksomme mot bakterielle infeksjoner, karakterisert ved at et cefemderivat med den generelle formel I eventuelt sammen med et farmasøytisk anvendbare bærestoffer eller fortynningsmidler bringes over i en farmasøytisk anvendbar leveringsform.

5. Anvendelse av cefemderivater med den generelle formel I til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.