NO780226L - Nye prostaglandin-analoge og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Nye prostaglandin-analoge og fremgangsmåte

til deres fremstilling.

Oppfinnelsens gjenstand er prostaglandin-analoge med den generelle formel I:

hvori

R1 ., og R 2 hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe, idet

1 2

R og R er forskjellige,

R 3 betyr en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1-8 C-atomer, en rettlinjet eller forgrenet okso-alkylrest med 2-8 C-atomer, samt dets oksimer, oksimetre, etylenglykol- og etylenthioglykolacetaler, en rettlinjet eller forgrenet hydroksyalkylrest med 2-8 C-atomer, idet OH-gruppen er endeplassert, eller en rettlinjet eller forgrenet karboksyalkylrest med 2-8 C-atomer.

R 4 betyr et hydrogenatome eller en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med inntil 10 karbonatomer,

X betyr en mettet, forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, eller en aryl- eller benzylrest, som på sin side kan være substi-

tuert med en eller flere lavere alkyl- eller alkoksygrupper,

en eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper, eller betyr en a-eller (3-furfurylrest,

samt de fysiologisk holdbare salter av forbindelsen med formel I med organiske og uorganiske baser og deres estere med alifatiske, cykloalifatiske eller aralifatiske alkoholer med 1-8 C-atomer i esterdelen.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en forbindelse med formel II

3 12 hvori R og X har den under formel I nevnte betydning og R og R betyr sammen oksygen, ved omsetning med egnet acyleringsmiddel overføren i en forbindelse med formel I og den dannede forbin delse reduseres eventuelt til en forbindelse med formel I, hvori 1 2

en av restene R og R betyr hydrogen og den annen en hydroksylgruppe, og hvis ønsket overføres en forbindelse med formel I etter vanlig fremgangsmåte i et fysiologisk . tålbart salt eller i en ester.

3 Av de for substituentene R nevnte rester er lavere alkylrester, spesielt metyl-, etyl-, propyl- og isobutylgruppen foretrukket når R 3 betyr en mettet, rettlinjet eller forgrenet rest, videre lavere alkylrester, spesielt allyresten, når R<3>betyr en umettet, rettlinjet rest. Av de nevnte okso-alkylrester egner det seg spesielt de rettlinjede eller forgrenede C2~C^-oksoalkylrester med endeplasserte oksogrupper, samt deres oksimer, oksimeter, et/lenglykol og etylenthioglykolacetal, fortrinnsvis 3-okaopropyl- og 2-dimetyl-3-oksopropylresten av hydroksyalkyl-restene, spesielt de rettlinjede eller forgrenede C2~C^-hydroksy-alkylrester, fortrinnsvis 3-hydroksypropyl- og 2-dimetyl-3-hydroksypropylresten av karboksyalkylresten, spesielt de rettlinjede eller forgrenede C2_C^-karboksyalkylrester, fortrinnsvis

2-karboksyetyl- og 2-dimetyl-2-karboksyetylresten.

Av de for X nevnte grupper er følgende foretrukket:

etylidengruppen

isopropylen- og isobutylengruppen,

fenylen- og benzylengruppen, som på sin side kan være substituert med en eller flere metyl-, etyl-, metoksy- og/eller etoksygrupper med en eller flere fluor- og/eller kloratomer samt med en eller flere trifluormetylgrupper. Spesielt kommer det for X i betraktning isobutylen-, etyliden-, 3-klorfenylen- samt 2-metoksybenzylen-gruppen.

R 4 er fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenete alkyl-grupper med inntil 4 karbonatomer.

For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer det som acyleringsmiddel i betraktning de frie karboksylsyrer samt deres reaksjonsdyktige derivater. Ved anvendelse av karboksylsyrer gjen-nomfører man reaksjonen fortrinnsvis i denne syre som oppløsnings-middel ved temperaturer mellom 0° og 70°C. I noen tilfeller er det fordelaktig å avpuffe reaksjonsoppløsning for unngåelse av bireaksjoner (Jfr. J.E. Pike, F.H. Lincoln, W.P. Schneider, J.Org.Chem. 34, 3553 (1969)).

Til acylering kan det videre anvendes de tilsvarende karboksylsyrehalogenider eller karboksylsyreanhydrider. Reaksjonen gjennomføres da fortrinnsvis i aprotiske oppløsnings-midler i nærvær av en base ved temperaturer mellom 0 og 80°C.

Til f remstilling.rav forbindelsen ifølge oppfinnelsen kommer det videre i betraktning omsetning av alkoholer med de tilsvarende ketener. Denne reaksjon gjennomføres likeledes i aprotiske opp-løsningsmidler ved værelsetemperatur.

For fremstilling av slike forbindelser med formel I, hvor en av restene R og R 2 betyr en hydroksylgruppe og den andre hydrogen, reduseres de etter ovennevnte fremgangsmåte fremstilte 15-0-acyl-A-prostaglandiner. Som reduksjonsmiddel kommer det her-til i betraktning fremfor alt komplekse hydrider som formår å redusere en ketogruppe uten å angripe ester- eller karboksyl-gruppene. Spesielt har det vist seg egnet her anvendelsen av natriumborhydrid i metanol/vann som oppløsningsmiddel.

Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles ifølge DOS 2 435 331.

De omtalte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved spasmogene, bronchodilatoriske, blodtrykksenkende mavesaftsekresjonshemmende, leuteolytiske og abortive egenskaper spesielt ved blodtrykksenkende virkning som hver er overlegen de ikkeacylerte utgangsforbindelser. De for blodtrykksenkende virkning uønskede bivirkninger på den glatte muskulatur iakttas ikke i disse tilfeller.

På grunn av de farmakologiske virkninger kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som legemidler.

De kan komme til anvendelse i form av deres vandige oppløsninger eller suspensjoner eller også oppløst eller suspen-dert i farmakologisk ufarlige organiske oppløsningsmidler som en- eller flerverdige alkoholer, f.eks. etanol, etylenglykol eller glycerol, oljer som f.eks. solsikkeolje eller lebertran, o etere som f.eks. eietylenglykoldimetyleter eller også polyetere som f.eks. polyetylenglykol eller også i nærvær av andre farmakologisk ufarlige polymerbærere som f.eks. polyvinylpyrrolidon.

Som tilberedninger kan det komme på tale de vanlige galeniske infusjons- eller injeksjonsoppløsninger og tabletter, samt lokalt anvendbare tilberedninger som kremer, emulsjoner, suppositorier, spesielt også aerosoler.

En ytterligere anvendelse av de nye forbindelser ligger i kombinasjonen med andre virksomme stoffer. Blant andre egnede stoffer hører fremfor alt: Diuretika, som f.eks. urosemid, antidiabetika, som f.eks. glycodiazin, tolbutamid, glibenclamid, phenformin, bu-formin, metformin, kretsløpsmidler i videste forstand, f.eks. coronardilatatorer, som chromonar eller prenylamin, blodtrykksenkende stoffer som reserpin, a-metyl-dopa eller clonidiner eller anitarrytmika, lipidsenkere, geriatrika og andre stoff-vekselvirksomme preparater, psykofarmaka, som f.eks. klor-diazepoksyd, diazepam eller meprobamat, samt vitaminer eller prostaglandiner eller prostaglandin-lignende forbindelser som også prostaglandinantagonister og prostaglanding-biosyntesehemmere som f.eks. ikke-steroidale antiphlogistika.

Eksempel 1

9- keto- 15 3~ formyloksy- 16, 16- dimetyl- 18- oksa- prosta- 5, 10, 13-triensyre.

200 mg 16,16-dimetyl-18-oksa-prostaglanding A2opptas i 7,5 ml maursyre som på forhånd er blitt avpufret noe ved til-setning av 50 mg soda. Man lar det stå en dag ved værelsetemperatur under fuktighetsutelukkelse. Deretter opptar man med kloroform,ekstraherer den organiske fase to ganger med vann, tørker og inndamper. Residuet renses ved kromatografi på kiselgel med cyklohexan/eddikester/iseddik 90/10/1.

Man får 110 mg av det ønskede produkt.

DC (Cyklohexan/eddikester/iseddik 60/40/1)

Rf ro 0,70.

NMR ( 60 mHz , CDC13) ( cT -verdi)

8,1 singulett 1H (-0-C0-H), 7,45 oppspaltet dublett 1H (CH-CH-C=0), 6,15 oppspaltet dublett 1H (=CH-C=0); 5,15 - 5,85

■ i

multiplett 4H (olefiniske protoner), 3,9-4,4 multiplett 1H (CH-OOCH), 3,25 kvartett 2H, J= 7 Hz (CH2OCH2CH3), 3,1 singulett 2H (CI^OEt), 0,9-2,6 protoner, herunder singuletter ved 0,9 og 1,0 ppm ((CH3)2C), triplett ved 1,15, J = 7Hz (CH2CH_3) .

Eksempel 2

9- keto- 15a- acetoksy- 16, 16- dimetyl- 18- oksa- prosta- 5, 10, 13-triensyre. "

100 mg 16,16-dimetyl-18-oksa-PGA2(fremstilt ifølge DOS 2 435 331 eller belgisk patent nr. 831.649) has en liten kolbe med nitrogen. Deretter tildrypper man iløpet av en halv time 3 ml eddiksyreanhydrid og setter til den klare oppløsning 20 mg kaliumkarbonat. Det omrøres 10 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonens avslutning fastslås ved hjelp av tynnsjiktkromato-gram (kiselgel-elueringsmiddel: cyklohexan, eddikester, iseddik = 60 : 40: 1). Etter avsluttet reaksjon, opptas reaksjonsblan-dingen i 40 ml CHC13og elueres 3 ganger med 10 ml H20. CHC13~fasen tørkes med MgSO^og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselgel. (Elueringsmiddel som ovenfor).

Fraksjonene 9-16 inneholder 68 mg omtrent farveløs ol je.

Rf = 0,6 5

Kjernemagnetisk resonans (i CDCl^) cT-verdier:

0,9; 1,0 singuletter, tilsammen 6 H J = 3 Hz (>C(CH3)2);

1,15 triplett 3 H J = 7 Hz (CH2CH3); 1,5-2,6 multiplett 10 H (CH2,CH); 2,0 singulett 3 H (C0 CH3); 3,05 singulett 2H(CH2-0CH2-CH3); 3,25 kvartett 2 H J = 7 Hz (-CH2-0-CH2-CH3); 3,8-4,3-multiplett 1H (HC-0); 5,15-5,85 Multiplett 4H (olefiniske protoner); 6,15 oppspaltet dublett 1H (CH=CH-C=0)7,45 oppspaltet dublett 1H (CH=CH-C=0), 7,5 bred singulett 1H (-C00H).

i i

Claims (5)

1. Forbindelse med formel I:

hvori

1 2 R og R hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe, idet 1 2 R og R er forskjellige, R 3 betyr en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1-8 C-atomer, en rettlinjet eller forgrenet okso-alkylrest med 2-8 C-atomer, samt det oksimer, oksimetere, etylenglykol-og etylenthioglykolacetaler, en rettlinjet eller forgrenet hydroksyalkylrest med 2-8 C-atomer, idet OH-gruppen er endeplassert eller en rettlinjet eller forgrenet karboksyalkylrest med 2-8 C-atomer, R 4 betyr et hydrogenatom eller en rettlinjet eller forgrenet ..'..'■.'. alkylgruppe med inntil 10 karbonatomer, X betyr en mettet, forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer eller en aryl- eller benzylrest på sin side kan være substituert med en eller flere lavere alkyl- eller alkoksygrupper med en eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper, eller betyr en a-eller 6-furfurylrest,t££? samt de fysiologisk [ho-ldjbare salter av forbindelsen med formel I med organiske og uorganiske baser og deres estere med alifatiske, cykloalifatiske eller aralifatiske alkholer med 1-8 C-atomer i esterdelen.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I, ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel II:

hvori R 3 og X har den i formel I angitte betydning, og 1 2 R og R betyr sammen oksygen, ved omsetning med et egnet acyleringsmiddel overføres i en forbindelse med formel I, og den dannede forbindelse reduseres eventuelt til en forbindelse med 1 2 formel I, hvori en av restene R og R betyr hydrogen, og den andre en hydroksylgruppe, og hvis ønsket overfø res en forbindelse med formel I etter vanlige fremgangsmåter til et fysiologisk tålbart salt eller en ester.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at en forbindelse med den i krav 1 angitte formel I, en ester eller et fysiologisk tålbart salt av syren I, eventuelt med vanlige farmasøytiske bærere og/ eller stabilisatorer .bringes i en terapeutisk egnet anvendelses-f orm.

4. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av en forbindelse av den i krav 1 nevnte formel I, en ester eller et fysiologisk tålbart salt av syren I, eller be-stående av en slik forbindelse.

5. Anvendelse av forbindelse av en i krav 1 nevnte formel I, en ester eller et fysiologisk tålbart salt av denne forbindelse etter behandling av høyt blodtrykk.