NO772211L - Fremgangsm}te til fremstilling av nye 1-(azacykliske aralkoksyfenyl)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av nye 1-(azacykliske aralkoksyfenyl)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner.

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye l-(azacykliske aralkoksyfeny1)-2- eller -3~(bis-arylalkylamino)-alkaner med- den generelle formel I

hvori R betyr en usubstituert'eller med en eller flere laverealkyl-j hydroksy-, laverealkoksy-, trifluormety1- eller aminogrupper eller en eller flere halogenatomer substituert 5- eller 6-leddet mono- eller bicyklisk nitrogenholdig aromatisk rest, Ph betyr en fenylenrest, som eventuelt kan være substituert med en av de for R nevnte substituenter, hvert av symbolene Ar^og Ar2betyr en fenylrest som eventuelt kan være substituert med en av de for R nevnte substituenter, n betyr et tall fra 0 til 4 og hvert av symbolene m og p betyr et tall fral til 4, r betyr tallet 1 eller 2 og R-^betyr hydrogen eller hydroksy samt salter av disse forbindelser.

Den nevnte azacykliske rest R inneholder fortrinnsvis et nitrogenatom og er spesielt monocyklisk, f.eks. 2- eller 3-pyrrolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, Resten R kan imidlertid- også av to aromatiske ringer, som f.eks. 2-, 3- -eller ^-indolyl-eller -kinolylresten, 1-, 3- eller 4-isoindoly1- eller isokinolylresten. Restene R er fortrinnsvis usubstituerte, de kan imidlertid også være substituert, i første rekke med en eller to substituenter. Disse er: Laverealky1, f.eks. metyl, etyl, n-■ eller i-propyl eller -butyl; hydroksy; lavere alkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n- eller i-propoksy eller -butoksy; halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, trifluormety1 eller amino.

Uttrykket "lavere" definerer i de ovenfor nevnte

og nedenfor nevnte organiske rester eller forbindelser slike med maksimalt 73fortrinnsvis inntil 4, i første rekke med ett eller to karbonatomer.

Penylresten Ph og fenylrestene Ar-^og Ar2betyr fortrinnsvis usubstituert 1,4-fenylen, men også 1,2- eller 1,3-fenylen resp. fenyl, eller for slike rester som har en laverealkyl-, laverealkoksy-, halogen- eller trifluormetyl-substituent, f.eks. en av de for resten R nevnte substituenter. Symbolet R-^betyr fortrinnsvis hydrogen, men også hydroksy.

Laverealkylgruppen cnH2n+1betyr fortrinnsvis metyl, men også en annen av de overnevnte lavereålkylgrupper. Lavere-' alkylengruppen CmH2mbetyr fortrinnsvis (CH2)m, spesielt metylen, men også 1,1- eller 1,2-etylen, 1,1-, 2,2-, 1,2- eller 1,3-pro-pylen eller -butylen. Gruppen CpH2p er f°rtrinnsvis ^CH2^pJspesielt 1,2-etylen, men oge;å en annen av de overnevnte alkylen-grupper. jI

Salter av forbindelser med den generelle formel I er fortrinnsvis terapeutisk i anvendbare syreaddisjonssalter, f.eks. slike av den hedennevnte syre.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke hypotensive, antihypertensive og hjertefrekvensnedsettende virkninger. Disse farmakologiske egenskaper kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr som rotter, katter, hunder eller aper som prøveobjekt. Dyrene kan være normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk eller adrenalregenerativt hypertensive rotter. De nye forbindelser kan administreres dem enterålt eller parentera.lt, fortrinnsvis oralt eller subkutant intravenøst, intraperitonealt eller intraduodenalt, f.eks. ved hjelp av; gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 1 og 50.mg/kg/dag, spesielt omtrent 5 og 25 mg/kg/dag. Den blodtrykksenkende virkning regi-streres enten direkte med et kateter, som f.eks. er innført i den femurale arterie hos en hund eller i den kaudale arterie hos en rotte, eller indirekte ved sphygmomanometri på rottehale og et overføringsinstrument. Blodtrykket bestemmes før og etter administrering av det virksomme stoff i mm Hg. Således er f.eks. d4-(2-pyridylmetoksy)-fenyl7-2-(3> 3~difenyIpropylamino)- propan en typisk representant for forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i form av dets maleat, fumarat eller oksalat eller spesielt dens venstredreiende antipode, sterkt virksomme i de nevnte hypertensive rotter ved en peroral dose på 5 mg/kg/dag eller lavere,, «og maksimalt 24 timer etter administreringen. Antihypertensive virksomme doser påvirker bare lite den sympatiske nervefunksjon i motsetning til antihypertensive midler, som ved adrenergisk neuronblokkade utfolder sin virkning. Dette lar seg fastslå ved trykkendring på elektrisk irritasjon av den spinale nervestreng på rotter, hvis ryggmarg er ødelagt. Den nevnte forbindelse utskiller seg også fra visse sentralt virkende antihypertensive midler som frembringer seda-sjon. Videre lar det seg ikke fastslå på. aper noen sedimentering ved hypotensive doser, slik a-metyl-dopa frembringer dette. Por- ■ bindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som antihyper-tensiva eller som bradykardi-frembringende middel, f.eks. til behandling eller håndtering av primært eller sekundært hdyt blod-trykk resp. Angina pectoris, De kan også anvendes som mellom-.produkter til fremstilling av andre verdifulle, spesielt av farmakologisk virksomme forbindelser eller preparater.

Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvori

R betyr en usubstituert eller med maksimalt to laverealkyl-

eller laverealkoksygrupper ellér halogenatomer substituerte 2-eller 3-pyrrolyl-, 2-, J>- eller 4-pyridyl-, 2-, 3- eller 4-indolyl- eller -kinolyl-, 1-, J>- eller 4-isoindoly 1- eller -isokinolylresten, Ph betyr 1,3- eller 1,4-fenylen, (laverealkyl)-l,3_ eller -1,4-fenylen, (laverealkoksy)-1,3- eller -1,4-fenylen, (halogen)-l,3~eller -1,4-fenylen eller (trifluormetyl)-1,3- eller -1,4-fenylen, hvert av symbolene Ar-^og Ar2betyr fenyl, (laverealkyl)-fenyl, (laverealkoksy)-fenyl, (halogen)-fenyl eller (trifluormetyl)-fenyl, hvert av symbolene m, n og p betyr et tall fra 1 til 4, r betyr tallet 1 eller 2 og R-|_ betyr hydrogen eller hydroksy, samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II hvori Py betyr en eventuelt med en eller to substituenter valgt blant alkyl, alkoksy, fluor eller klor substituert 2-, 3- eller 4-pyridylrest, symbolet R' betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, idet i resten Py og R' inneholder alkyl og alkoksy 1-4 karbonatomer og hvert av. symbolene m, n og p betyr tallene 1 eller 2, R^_ betyr hydrogen eller hydroksy samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Foretrukket er også de forbindelser med den generelle formel II, hvori Py b|tyr en. 2-, 3-"' eller 4-pyridylrest, som eventuelt er substituert med en substituent valgt blant metyl, metoksy eller klor, Å''betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormety1, hvert av symbolene m, n og p betyr tallene' 1 eller 2, R-^lbetyr hydrogen eller hydroksy samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Foretrukket er spesielt forbindelsene med den generelle formel II, hvori Py betyr 2-, 3~eller 4-pyridyl, hvert av symbolene m og n betyr 1, p betyr to og hvert av symbolene Rj og-R' betyr hydrogen samt, deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved at 1) karbonylforbindelser med den generelle formel III

hvori ett eller begge symbolene X og Y betyr oksygen resp. det andre symbol betyr H2og"Z betyr en fri eller beskyttet -NH-gruppe,

■reduseres.

En beskyttet aminogruppe Z er fortrinnsvis en lett, f.eks. ved hydrolyse eller hydrogenolyse frigjørbar gruppe, f.eks. en amid- eller fortrinnsvis benzylgruppering. Slike er lavere

alkanoylamino-, aralkanoylamino- eller a-aralkylaminogrupper,f.ek<s.><Cn>H2n+1-CON eller Ar]_ - C<nH2>n- CON, når Y = Hg eller Cn<H>2n+l"CHAri ~ N>når Y = 0 eller H2.

Reduksjonene av ketoner og/eller amider med formel III gjennomføres etter i og for seg kjente metoder. Således reduseres, ketonene f.eks. ved omsetning med et arylsulfonyl-hydrazid og etterfølgende med natriumborhydrid. Amider reduseres fortrinnsvis med reduserende midler, som enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. boraner eller aluminiumhydrid, spesielt alkalimetall-aluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller litium- eller natrium-tri-laverealkoksy- eller -bis-alkoksy-alkoksy-aluminiumhydrider, som litium-tri-t-butoksy- eller natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid.

Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ifølge de i eksemplene omtalte metoder. Således kan f.eks. utgangssjtof f er med formel III fåes ved omsetning av tilsvarende fenolater, f.eks. alkalimetall-, som

■ natrium- eller kaliumsalterj av fenoler med formel

med reaksjonsdyktige estere av.alkoholer med formel R-CmH2m-OH. Disse reaksjonsdyktige estere avledes fra- sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre eller alkan-sulfonsyrer eller benzensulfonsyrer, f.eks. metan-, p-toluen-eller m-brombenzen-sulfonsyrer. Utgangsstoffer med formel III kan også fåes ved reaksjon av aminer med formel med reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med formel f.eks. med deres halogenider eller anhydrider. De overnevnte fenoler er enten kjent eller de kan fremstilles ved kondensasjon av i belgisk patent nr. 660.217 omtalte forbindelser, dvs. slike med den generelle formel med de overnevnte alkohol- resp. syrederivater, i på hverandre følgende trinn og også ifølge de her nedenfor under fremgangsmåte 3) nevnte betingelser. En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I består<*>i at 2) det reduseres olefiner eller Schiffske baser med den generelle formel IV hvori et av symbolene q, s og v er tallet 2 og de andre betyr 0 eller 2, u er null og Z betyr fritt eller beskyttet NH, eller Z er et nitrogenatom, u betyr 1, v betyr null eller 2 og de andre indekser har overnevnte betydninger eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr null, v betyr tallene 1 eller 3 og de andre symboler har overnevnte betydning. For forbindelser, hvori R-^betyr hydrogen, består ■ denne fremgangsmåte i at mah reduserer olefiner eller schiffske baser med den. generelle formel IVa

hvori et av symbolene q, s og v er tallet 2 og de andre betyr 0 eller 2, u betyr null og Z betyr fritt eller beskyttet NH eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr 1, v betyr null eller 2 og de andre indekser har overnevnte betydning, eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr null, v betyr tallene 1 eller 3 og de andre indekser har overnevnte betydning.

Reduksjonen av utgangsstoffene med formel IV og I""a foretas etter i og for seg kjente metode, f.eks. med hydrogen i nærvær av katalysatorer, f.eks. platina- eller nikkel-katalysatorer eller med naskerende hydrogen, f.eks. med elektrolyttisk frembragt hydrogen, fortrinnsvis ved de schiffske baser IV og IVa. Disse kan også reduseres med de ovenfor under fremgangsmåte 1) nevnte reduksjonsmidler, fortrinnsvis med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. boraner eller natriumborhydrid. Schiffske baser, hvori n betyr null, u betyr 1 og v betyr 1 (eller 3) kan også reduseres med Cn<H>2<n+>1-Grlgnard-, f .iffk», X&vwroalktfImagnesium-halogenider. Det dannede addukt hydrolyseres med vann eller vandige ammonium-salter. Man får derved fremgangsmåteprodukter med formel I, hvori n betyr et tall fra 1 til 4«og resten CpH2p betyr .én for-grenet kjede.

Olefinutgangsstoffene med formlene IV og IVa- kan fåes analogt til karbonylutgangsstoffene med formel III, ved overnevnte kondensasjon, idet man velger tilsvarende umettede forbindelser, nemlig reaksjonsdyktige estere av alkoholer med den generelle formel

eller derivater av syrer med formel for fremstilling av forbindelser med formel IV, eller derivater 'av syrer med formel for fremstilling av utgangsstoffer med formel IVa og reduksjon av en karbonylgruppe i de dannede amidforbindelser med de i fremgangsmåte 1) nevnte reduksjonsmidler, fortrinnsvis med komplekse lettmetallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid. De schiffske baser med formel IV kan fåes fra tilsvarende fri eller beskyttede aminer med formel ved kondensasjon av aldehyder med formel og derpå følgende med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel

Schiffske baser med formel IV kan også fremstilles av tilsvarende fri eller beskyttede ketoner med formel

ved kondensasjon med aminer med formel og derpå følgende med en reaksjonsdyktig esfeer av en alkohol med formel- De schiffske baser med formel IVa kan fremstilles av fri eller beskyttede, aminer med formel ved kondensasjon med aldehyder med formel og derpå følgende med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel De schiffske baser med form<I>el IVa fremstilles også av tilsvarende fri eller beskyttede ketoner med formel ved kondensasjon med aminer med formel og derpå følgende med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I består ,i at 3) det kondenseres forbindelser med de generelle formler V og VI eller deres reaksjonsdyktige salter, hvori étt av symbolene T og U betyr gruppen med formel

hvori Z" betyr fritt eller beskyttet NH og den andre av symbolene T og U betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller U betyr amino o"g T betyr nevnte gruppe, hvori Z" betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. brom.

De reaksjonsdyktige estere avledes fra sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre eller alkansulfonsyre eller benzensulfonsyre, f.eks. metan-, p-toluen-e.ller m-brombenzensulf onsyre.

Kondensasjonen av utgangsstoffene V og VI gjennom-føres fortrinnsvis under anvendelse av reaksjonsdyktige salter av fenolene resp. aminene, f.eks. alkalimetallsalter, som natrium- eller kaliumsalter eller i nærvær av kondensasjonsmidler, idet man nøytraliserer de eliminerte syrer (TH, UH eller Z"H) og/eller oppfanger det dannede vann. Slike midler er uorganiske eller organiske (nitrogen)-baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetjallkarbonater eller -hydrogenkarbo-nater, tri-laverealkylaminer eller pyridiner resp. vannfrie former av salthydrater eller azeotropiske oppløsningsmidler.

Utgangsstoffene med formel V og VI tilsvarer på samme måte som de ovenfor omtalte utgangsstoffer, f.eks. ved kondensasjon av forbindelser med formel

med forbindelser med formel R - C H~ - T eller

m 2m

U - CpH2p~CH(Ar^Ar2)>hvori T betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og et av symbolene U og Z" 'betyr T og det

andre betyr primære aminogrupper. Beskyttelsen av aminogruppene kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. på samme måte som dette er omtalt i de franske patenter nr. 2.013-686 og 2.013.689.

De tilsvarende utgangsstoffer med formel III, IV, IVa, V og VI, hvori R"<C>mH2m betyr en eventuelt substituert ben-zylgruppe, f.eks. Ar1~CH2er omtalt i det sydafrikanske patent nr. 75/5018. Disse forbindelser kan hydrogenolyseres ifølge de nedenforstående eksempler 8 eller 10, idet man får egnede utgangsstoffer for fremstilling av fremgangsmåteproduktene med formlene I eller II.

Beskyttede og metalliserte aminogrupper Z og Z"

kan enten frigjøres i løpet av overnevnte fremgangsmåter 1)

til 3) eller etterpå, på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrolyse av amidgrupperingene eller ved hydrogenolyse av ct-aralkylgrupper, enten med vann eller fortrinnsvis med vandige syrer resp. baser, spesielt med vandige mineralsyrer eller alkalimetallhydroksyder resp. a-aralkylgrupper med katalytisk aktivert hydrogen.

De ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser kan overføres på i og for seg kjent måte i hverandre. Således lar f.eks. dannede halogenforbindelser enten i løpet av overnevnte hydrering eller etterpå under mere drastiske betingelser, f.eks. ved forhøyet. temperatur og/eller trykk dehalogenerer. Forløpet av disse reaksjoner kan iakttas og kontrolleres ved mengden av forbrukt hydrogen.

Forbindelsen ^følge oppfinnelsen kan alt etter reaksjonsbetingelser, hvorunder fremgangsmåten utføres fåes i

fri form eller i form av deres salter. Dannede salter kan

f.eks. på i og for seg kjent måte, f.eks. med ammoniakk, al-kalier eller , ioneutvekslere overføres i de fri baser. Dannede fri baser kan omdannes i deres salter med syrer, spesielt med slike som gir terapeutisk godtagbare syreaddisjonssalter.

Slike syrer er uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, som en halogenhydrogensyre, f.eks. salt- eller bromhydrogensyre, eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre; eller organiske syrer, som alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre-, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, gly-kolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre., embonsyre, nikotinsyre, metansulf onsyre, . etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halo-genbenzehsulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre; metionin, tryptofan, lysin eller arginin eller askorbinsyre. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene kan også anvendes i rensningen av de fri forbindelser.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser og salter også å forstå eventuelt også de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.

Dannede isomerblandinger kan oppdeles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering,

krystallisering og/eller kromatografi i de enkelte isomere. Racemiske produkter kan oppdeles i de optiske antipoder, f.eks.

ved adskillelse av deres diastereoisomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d- eller ^-tartratene.

De overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike, som er inerte overfor reagensene og opp-løser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller nøytralisasjons-midler og/eller i en inert atmosfære, under avkjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, ved normalt eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte^ ifølge hvilke det benyttes ett på ett eller annet trinn av frjemgangsmåten dannet mellomprodukt som

utgangsmaterial og det gjerlblivende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres eller fremgangsmåten lavbrytes på ett eller annet trinn, eller ifølge hvilke et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder derav.

De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og smøremidler, f.eks. kiseljor, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/ eller polyetylenglykol; tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gela-tin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/ eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalgi-nat, enzymer av bindemidler og/eller bruseb.landinger eller adsorpsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjoner -og suppositorier, i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske preparatene kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte--og/ eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering. av det osmotiske tt.rykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater, som hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på.i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- eller drasjeringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0, 1% til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff.

Følgende eksempler tjener til illustrering av oppfinnelsen. Temperaturen angis i Celsiusgrader og angivelsen over deler vedrører vektdeler. Når intet annet er angitt, gjennomføres inndampning avj oppløsningsmidler under nedsatt trykk.

■ Eksempel 1.

En blanding avi 10 g 1-( 4-hydroksy fenyl)-2-(3 ,3~di-fenylpropylamino)-propan (fremstillet ifølge Ehrhart et al., US-patent 3-152.173, -50 ml dimetylsulfoksyd, 5 ml vann og 2,4 g

.natriumhydroksyd omrøres 1 time ved 60°CV Denne blanding blandes deretter med 4,9 g- 4-pyridylmetylklorid-hydroklorid og det hele omrøres i en nitrogenatmosfære natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 300 ml vann og ekstraheres med mety.lenklorid. Ekstraktet behandles med aktiv-kull, tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter og oppløsningen vaskes med 3 normal vandig natriumhydroksydoppløs-ning, tørkes og inndampes. Residuet oppløses i en minimal mengde metanol-eddiksyreetylester, oppløsningen nøytraliseres med metanolisk fumarsyre og avkjøles. Man får d,- C- l-/_ 4-(4-pyridylmetoksy)-fenyl7-2-(3 j 3-difenylpropylamino)-propan-fumarat med formel

som smelter ved l42-l44°C.

Eksempel 2.

En blanding av l8,.8 g £-l-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, 150 ml dimetylsulfoksyd og 15 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning omrøres 75 minutter ved værelsest>emperatur i en nitrogenatmosfære, blandes deretter med 8,2 g 4-pyridylmetylklorid-hydroklorid og hele omrøres 20 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 1500 ml vann, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet oppløses i 500 ml dietyleter, oppløsningen vaskes med 2 normal vandig natriumhydroksydoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes og inndampes. Man oppløser 20,6 g av residuet i en liten mengde isopropanol og blander oppløsningen med 5,48 g fumarsyre i isopropanol. Blandingen fortynnes med eddiksyreetylester og filtreres. Residuet opptas i 2 normal vandig natriumhydroksydoppløsning, blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet opptas i isopropanol og oppløsningen nøytraliseres med oksalsyre i isopropanol. Man får 4- 1-\~ 4-(4-pyridylmetoksy)-fenyl/-2-(3,3_ difenylpropylamino)-propan-hemioksalat, som smelter ved 199 - 200°C. /~M7D = -35,4° ( 5% i metanol). På analog måte fremstilles acetat-hemihydratet. Smeltepunkt 85-88°C. L~ W v -48,2° )c = 1 i metanol). Det tilsvarende diaceton-2-keto-L-gulonat smelter ved 211-212°C. /~m7d-89,6° (c = 0,5 i dimetylacetamid).

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 23 g £- 1-(4-hydroksyfenyl)-2-aminopropan, 31,2 g 3,3-difenyl-akrolein, 150 ml vannfri etanol og 4 g 10^-ig palladium-på-kull-katalysator hydreres ved 3,3 atmosfærer i 6 timer. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet oppløses i 400 ml isopropanol og oppløsningen blandes med 12,5 ml konsentrert klo.r-hydrogehsyre. Blandingen hensettes natten over, «tfellingen fraskilles og vaskes med isopropanol og dietyleter. Man får £-1-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropy1amino)-propan-hydroklorid, som smelter ved'244-247°C; /~M7D= -35,1° ( 5% i metanol). Eksempel 3.

En blanding av 5,7 g 1-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3"difenylpropylamino)-propan-hydrobromid, 3,2 g av tilsvarende propan-hydroklorid, 50 ml dimetylsulfoksyd og 6,7 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning omrøres en time ved 60°C. Blandingen avkjøles med is, blandes med 3,6 g 3-pyridylmetylklorid-hydroklorid, omrøres til" oppløsning av samtlige faste bestanddeler, oppvarmes en time ved 60°C og omrøres 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is-vann, ekstraheres med eddiksyreetylester, ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i etanol, oppløsningen surgjøres med 2,45 g maleinsyre i etanol og fortynnes med dietyleter. Man får d,£-l-_/ 4-(3-p<y>rid<y>lmetoksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-maleat,- som smelter ved 135-137°C.

Eksempel 4.

En oppløsning av 10,36 g d,€-l-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan i 75 ml dimetylsulfoksyd og.6 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning omrøres 45 minutter under nitrogen, blandes deretter dråpevis med 4,92 g 2-pyridylmetylklorid-hydroklorid i 50 ml dimetylsulfoksyd og blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 500 ml, vann, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet' tørkes og inndampes og residuet oppløses i en minimal mengde etanol og oppløsningen nøytraliseres med diaceton-2-keto-L-gulonsyrehydrat i etanol. Blandingen fortynnes med vann inntil inntreden av uklarhet. Den etter avkjøling dannede utfelling fraskilles og omkrystalliseres fra vandig etanol..Man får d, - 4- (2-py ri dy Ime toks y ) - f eny il- 2 - ( 3 ,3-di f eny lpropy lamino )-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat med formel

som smelter ved 147 - 150°C. /_ M7D = -48,3° (c = 1 i-metanol).

På analog måte, idet det gåes ut fra utgangsstof f et. i eksempel 2 fåes den venstredreiende isomere av overnevnte forbindelse. Smeltepunkt 180 - l82°C; CW^ = -8l,3°. Det tilsvarende maleat smelter ved l64-l65°C, /~m7d= -52,5° (for de to sistnevnte forbindelser er c = 1 i metanol).

Omsetter man det ved begynnelsen av eksemplet nevnte d,-£—utgangsstof f med en ekvivalent mengde a-kinolyl-metylklorid-hydroklorid, så fåes d, 4-(2-kinolylmetoksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan. Dets maleat smelter ved 177-179°C.

Eksempel 5•

En oppløsning av 7,8 g 1-(3-mety1-4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan i 18,5 ml dimetylsulfoksyd blandes med 1 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning og det hele omrøres 40uminutter ved 60°C. Oppløsningen blandes med 0,82 g 2-pyridylmetylklorid-hydroklorid og omrøres natten over ved værelsestemperåtur. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml vann, oppløsningen gjøres sterkt basisk med 5 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Den som residu dannede olje opptas i en minimal mengde isopropanol., oppløsningen blandes med 0,58 g maleinsyre og oppvarmes på dampbad til oppnåelse av'.homogenitet. Etter avkjøling fraskilles utfellingen, vaskes med dietyleter og tørkes. Man får d)^-l-_/_3-mety 1-4-(2-pyridylmetoksy)-fenyl7-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-maleat, som smelter ved 177-178°C. Eksempel_ 6.

En blanding av 5 g 1-(4-hydroksyfenyl)-3-(3,3_ difenylpropylamino)-butan (US-patent nr. 3-262.977), 1,2 g natriumhydroksyd, 10 ml vann og 100 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes -30 minutter ved 60°C. Blandingen blandes deretter med 2,3 g 2-pyridylmetylklorid-hydroklorid, omrøres natten over ved værelsestemperåtur og fortynnes med vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Den som residu dannede olje oppløses i 200 ml tørr eddiksyreetylester, oppløs-ningen behandles med 3,2 g maleinsyre og omrøres 5 timer. Utfellingen fraskilles og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får det rene d, i-l-/~4-(2-pyridylmetoksy)-fenyl7-3~(3,3~difeny1-propylamino)-butan-maleat, som smelter ved 155_156°C.

Eksempel 7-

En blanding av 4,3 g 1-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-(3,3_difenyl-propylamino)-propan-hydrobromid, 1,4 g natriumhydroksyd i 5 ml vann og 50 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes til

60°C og blandes med 1,7 g 2-pyridylmetylklorid-hydroklorid.

Det hele omrøres natten over ved værelsestemperåtur, fortynnes med vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Den som residu dannede olje opptas i varm metanol,

oppløsningen filtreres, filtratet blandes med lg maleinsyre

og avkjøles i kjøleskap. Utfellingen frasuges, vaskes med eddiksyreetylester og tørkes. Man får "d,-^-l-/_— 3-fluor-4-(2-py ri dy Imet oksy) - f eny l/*-'2- (3, 3-difenylpropy lamino) -propan-maleat, som smelter ved l46-150°C.

Eksempel 8.

En blanding av 3,4 g 1-(4-hydroksyfenyl)-2-(2,2-difenyletylamiho)-propan, 1 g natriumhydroksyd i 5 ml vann og 50 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes til 60°C og blandes med 1,7 g

2-pyridylmetylklorid-hydroklorid. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperåtur, fortynnes deretter med vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet vaskes med

mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes, inndampes og residuet oppløses i 30 ml<y>arm metanol. Oppløsningen blandes med 1,1 g maleinsyre, avkjøles og behandles deretter med 30 ml dietyleter. Den dannede utfelling vaskes med eddiksyreetylester og tørkes. Man får d, -l-_/~4-(2-pyridy lmetoksy)-f enyl7-2-(2,2-difenyletylamino)-propan-maleåt, som smelter ved l67_l69°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 4,6 g d,£-l-(4-benzyloksyfeny1)-2-(2,2-difenyletylamino)-propan-hydroklorid, 0,4 g natriumhydroksyd, 50 ml etanol og 0,5 g 10%- ig palladium-på-kull-katalysator rystes under nitrogen ved 3 atmosfærer 72 timer. Blandingen filtreres og' filtratet inndampes.. Man får l-(4-hydroksyfenyl)-2-(2,2-difenyletylamino)-propan, som anvendes uten ytterligere rensing.

På analog måte hydreres også d,£-l-(4-benzyloksy-fenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-butan-hydroklorid og omdannes i d, -l-_/ 4-( 2-pyridy lmetoksy )-f enyl7-f eny_l/-2-( 3, 3-difenylpro-pylamino)-butanmaleat, som smelter ved 122,5 - 124,5 C. På analog måte fremstilles også d, C- l- £~4-(2-pyridylmetoksy)-feny 1/-2-,/ 4 , 4-di - ( 4-fluor feny 1) -b uty lamino/-propan-maleat. Smeltepunkt l69-171°C.

Eksempel 9-

En blanding av 21,76 - g d,€-l- (4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan, 6,3 ml 10 normal vandig natrium- hydroksydoppløsning og 100 ml dimetylsulfoksyd og omrøres 2 timer ved 60°C og blandes deretter med 8,91 g 5-metyl-2,-pyridylmetylklorid. Reaksjonsblandingen blandes 24 timer ved værelsestemperåtur, fortynnes med 400 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og de<*>n som residu dannede olje opptas i isopropanol. Oppløsningen surgjøres med maleinsyre i isopropanol inntil pH-verdi 5« Man får d,.£-l-_/ 4-(5-metyl-2-pyri-dylmetoksy)-feny1/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-maleat, som smelter'ved 155-157°C.

På analog måte fremstilles også d,4-(6-metyl-2-pyridylmetoksy)-fenyl7-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-maleat. Smeltepunkt 131-133°C.

Eksempel 10.

En blanding av 1,9 g N-/_ 2-(4-hydroksyfenyl)-etyl7-3,3-difenylpropylamin, 0,6 ml 10 normal vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 40 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes 30 minutter ved 60°C og'blandes deretter med en blanding av 0,94 g 2-pyridylmetylklorid-hydroklorid og 6,6 ml 10 normal vandig natrium-hydroksydoppløsning. Blandingen omrøres i en nitrogenatmosfære ved værelsestemperåtur i 20;timer, fortynnes med 50 ml vann

og med ytterligere 7 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløs-ning og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes, inndampes og den dannede olje opptas i kloroform. Oppløsningen blandes med tørr dietyleter og det dannede faste material adskilles. Den gjenblivende oppløsning vaskes med 2 normal vandig natriumhyd-roksydoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i en minimal mengde isopropanol. Oppløsningen surgjøres med maleinsyre, hvorpå det utskiller seg l-_/ 4-( 2-pyridy lmetoksy )-f enyl/7-2-(3,3-difenylpropylamino)-etan-maleat. Smeltepunkt l8l-l82°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 7,5 g N-/_ 2-( 4-benzyloksyfenyl)-ety_l/-3 , 3-difenylpropylamin, 125 ml etanol og .0,25 g 10%-ig' palladium-på-kull-katalysator rystes under - nitrogen ved 3 atmosfærer i 20 timer. Det tilsettes deretter 4,5 g frisk katalysator og hydreringen fortsettes ved 3 atmosfærer i 70 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og inndampes. Man får N-_/ 2-( 4-hydroksy fenyl)-ety_l7-3 , 3-di-fenylpropy lamin, som er tilstrekkelig rent for videre opparbeid-else.

Eksempel 11.

En oppløsning av 22/ g d,£-l-/_ 4-(2-pyridylmetoksy)-feny_l/-2-(3,3-difenylallylamino)-propan i 300 ml etanol blandes med 5 g 10$-ig platina-på-kull-katalysator og blandingen hydro-generes ved værelsestemperåtur til* opphør av hydrogenopptak. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet

i opptas i etanol. Oppløsningen surgjøres med diaceton-2-keto-L-gulonsyre. Man får d,£-l-/_ 4-(2-pyridylmetoksy)-f eny_l/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat, som smelter ved l47-150°C. Produktet er identisk med produktet dannet■ifølge eksempel 4.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av-12,1 g d,£-4-(2-pyridylmetoksy)-amfetamin, 400 ml absolutt etanol og 10,4 g B-fenylkanelaldehyd blandes dråpevis'under om-røring med en oppløsning av 3,5 g natriumborhydrid i 10 ml vann. Hele omrøres deretter og kokes natten over under tilbake-IøPj konsentreres og konsentratet fortynnes med vann. Blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester, det organiske sjikt vaskes'med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får d,£.-l-_/*~4- (2-pyridy Imet oksy) -f eny l7-2-( 3, 3-dif eny lallyl-amino)-propan.

Eksempel 12.

En blanding av 15 g d,£-l-_/ 4-(2-pyridylmetoksy)-feny]./-2-( 3, 3-difenylpropionamido)-propan i 150 ml tetrahydrofuran blandes i en nitrogenatmosfære ved 0°C med 200 ml 1 molar boran i tetrahydrofuran dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres deretter natten over i en nitrogenatmossfære og kokes under til-bakeløp, avkjøles til 0°C, behandles porsjonsvis med 200 ml metanol,.oppvarmes til 50°C og inndampes. Residuet opptas igjen i 200 ml metanol, oppvarmes til 50°C og inndampes. Den som residu dannede fri forbindelse overføres deretter ifølge eksempel 4 i saltet. Man får d,£-l-/<_>4-(2-pyridylmetoksy)-feny 1/- 2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulo-.nat, som smelter ved l47-150°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 4.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 6 g d, £-4-(2-pyridylmetoksy)-amfetamin, 10,9 g 3,3-difenyl-propionsyreanhydrid, 80 ml benzen og 2 dråper konsentrert svovel-syre oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Den avkjølte blanding vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes og inndampes.. Man får d, 4-l-/_-4-(2-pyridylmetoksy)-f enyl/-2- ( 3, 3-dif eny lpr opi onamid-o) -propan.

Eksempel 13.

En blanding av 5 g d,£-4-(2-pyridylmetoksy)-amfeta-min, 5,4 g 3,3-difenylpropylbromid, 4 g diisopropyl-etylamin og 50 ml dimetylformamid omrøres i en nitrogenatmosfære i 3 dager ved i00°C.. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres flere ganger med dietyleter, ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes■ved omtrent 1,0 ml Hg. Residuet behandles deretter med diaceton-2-keto-L-gulon-syre ifølge eksempel 4. Man får d,^-l-/_— 4-(2-pyridylmetoksy)-fe ny]./-2- ( 3, 3-dif eny lpr opy lamino)-pr opan-di aceton-2-keto-gulonat, som smelter ved l47-150°C. Produktet er identisk.med produktet fra eksempel 4.

Eksempel 14.

En blanding aV|4,5 g 4-(2-pyridylmetoksy)-fenyl-ace.ton, 4,2 g 3,3-dif eny lprppy lamin og 50 ml absolutt etanol kokes 1 time .under tilbakeløp, avkjøles til værelsestemperåtur .og behandles forsiktig under omrøring med 3 g natriumborhydrid i 12 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsestemperåtur, fortynnes med vann og for å fjerne største-delen av etanol konsentreres. Residuet renses ifølge eksempel 4. Man får d,£-l-/~4-(2-pyridyImetoksy)-fenyl7-2-(3,3-difeny1-propylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat, som smelter ved l47-150°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 4.

Eksempel 15-

Fremstilling av 10.000 tabletter med et innhold

på hver 50 mg av det aktive stoff:

Fremgangsmåte: Samtlige pulverbestanddeler siktes med en sikt

av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum,magnesiumstearat og med halvparten av stivelse

i en egnet blander. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 45 ml vann og suspensjonen haes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i l80 ml vann. ■ Den dannede pasta haes til pulvrene og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytter- - ligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til tabletter av' 7,1 mm diameter, som har en bruddrille.

Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold av 100 mg av det aktive stoff:

Fremgangsmåte: Pulvrene siktes i en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og derpå med melkesukker i en egnet blander. Kapsel nr. 1 fylles med hver 400 mg av blandingen med en fyllemaskin.

På analog måte I fremstilles også tabletter og kapsler med andre forbindelser fra eksemplene.

Eksempel l6.

En oppløsning av 8000 ml 1 molar boran i tetrahydrofuran fortynnes med 1000 ml tetrahydrofuran og blandes porsjonsvis i løpet av 30 minutter i en nitrogenatmosfære under omrøring ved -5°C, med 710 g £- 1-_ 14-(2-pyridylmetoksy)-fenyl/- 2-(3, 3-difenylpropionamido)-propan. Etter avslutning av tilset-ningen lar man blandingen varme seg til værelsestemperåtur i løpet av en time og oppvarmes svakt den klare farveløse oppløs-ning inntil tilbakeløp. Oppløsningen kokes 5 timer under til-bakeløp og omrøres natten over ved værelsestemperåtur. Oppløs-ningen avkjøles igjen til -5°C og blandes langsomt i løpet av 45 minutter med 3000 ml 37%-ig klorhydrogensyre. Reaksjonskaret utrystes for destillering og tetrahydrofuranet avdestilleres ved et trykk på 5 mm Hg og 50°C. Den gjenblivende uklare oppløsning behandles med 8000' ml vann og den vandige oppløsning vaskes med 4000 ml dietyleter. Den vandige oppløsning omrdres og avkjøles til 5°C, innstilles med 1800 ml 50$-ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning til pH-verdien 13 og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes ved 40°C.

Man får l- l- l_ 4-(2-pyridylmetoksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropyiamino)-propan.

Man oppløser 685 g av sistnevnte forbindelse i

5000 ml eddiksyreetylester og filtrerer oppløsningen i en kolbe av 12000 ml, og som er utrustet med røreverk, termometer og dryppetrakt. Den klare oppløsning omrøres og blandes langsomt med én oppløsning av 182,6 g maleinsyre i 250 ml metanol. Den dannede suspensjon"omrøres 4 timer, avkjøles til 5°C og filtreres. De dannede hvite krystaller vaskes med 1000 ml kald eddiksyreetylester og tørkes i vakuum ved 60°C. Man får det tilsvarende maleat.

Man oppløser 800 g av maleatet i 4000 ml av en l:l-blanding av absolutt etanol--vann ved 80°C og lar den klare oppløsning avkjøle til værelsestemperåtur og henstå natten over, idet krystallisasjonen avsluttes. Krystallene frafiltreres, vaskes med 200 ml av en l:l-blanding av absolutt etanol-vann og tørkes i vakuum ved 60°C. iDenne krystallisering gjentas en gang, idet man får ^-maleatet, som smelter ved l65-l66°C.

Man oppløser 665 g av dette maleat i 3000 ml

kokende absolutt etanol og behandler oppløsningen med 20 g avfarvningskull. Blandingen filtreres og man lar det omtrent farveløse filtrat avkjøle til værelsestemperåtur. Krystalliser-ingen blir derved fullstendig.' Krystallene frafiltreres, vaskes med 250 ml absolutt etanol og tørkes ved 60°C i vakuum. Man får overnevnte maleat. ' M7 = -46,97° (c = 1 i metanol).

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 609,1 g 6- 1-(4-hydroksyfenyl)-2-(353-difenylpropionamido)-propan i 2000 ml dimetylsulfoksyd blandes langsomt med 450 ml 10 normal vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Den gule oppløsning omrøres ved værelsestemperåtur i 2 timer og blandes deretter langsomt i løpet av en time med en oppløsning av 375 g 2-pyridylmetylklorid-hydroklorid i 1700 ml dimetylsulfoksyd. Den dannede suspensjon omrøres natten over ved værelsestemperåtur og blandes deretter langsomt med 6000 ml vann. Etter tilsetning av vannet omrøres suspensjonen i 1^ time ved værelsestemperåtur, filtreres, residuet vaskes med 4000 ml vann og tørkes i vakuum ved '6.0 °'C. Man får ^-l-/<->4-(2-pyridyl-metoksy )- feny 1.7-2- ( 3, 3-difenylpropionamido)-propan, som smelter ved 156-158°C. ^~m7d= +38,75° (c = 2 i dimetylsulfoksyd).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye l-(azacykliske aralkoksyfeny1)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner med den generelle formel I

hvori R betyr en usubstituert eller med en eller flere laverealkyl-, hydroksy-, laverealkoksy-, trifluormetyl- eller aminogrupper eller en eller flere halogenatomer substituert 5- eller 6-leddet mono- eller bicyklisk nitrogenholdig aromatisk rest, Ph betyr en fenylenrest som eventuelt kan være substituert med en av de for R nevnte substituenter, hvert av symbolene Ar-^ og Ar2 betyr en fenylrest som eventuelt kan være substituert med ett av de for R nevnte substituenter, n betyr et tall fra 0 til 4 og hvert av symbolene m og p betyr et tall fra 1 til 4, i? betyr tallet 1 eller 2 og R^ betyr hydrogen, eller hydroksy samt salter av disse forbindelser, karakterisert ved at

1) det reduseres karbonylforbinrielser med den generelle formel III

hvori ett eller begge symboler X og Y betyr oksygen resp. det andre symbol betyr H2 og Z betyr en fri eller beskyttet -NH-gruppe,. eller

2) det reduseres olefiner eller schiffske baser med den generelle formel IV

hvori et av symbolene q, s og v er tallet 2 og de andre betyr 0 eller 2, u betyr null og Z betyr fri eller beskyttet NH, eller Z er et nitrogenatom, u betyr 1, v betyr null eller 2 og de andre indekser har overnevnte betydning eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr 0., v betyr tallet 1 eller 3 og de andre indekser har overnevnte betydning, eller

3) det kondenseres forbindelser med den generelle formel V og VI

eller deres reaksjonsdyktige salter, hvori et av symbolene T og U betyr gruppen med formel

hvori Z" betyr fritt eller beskyttet NH og det andre av symbolene T og. U betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller U betyr amino og T betyr nevnte gruppe, hvori Z" betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og hvis nødvendig, frigjøres; beskyttede aminogrupper, og hvis .ønsket omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater, og/eller, hvis ønskelig, oppdeles dannede racemater i de optiske antipoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåte 1), karakterisert ved at det anvendes utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe Z er en ved hydrolyse eller hydrogenQ lyse frigjørbar gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at man i fremgangsmåte 1) anvender utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe Z er en lavere alkanoylamino-, aralkanoylamino- eller a-aralkylamino-gruppe. H. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man gjennomfører reduksjonen av ketonene av fremgangsmåte 1) med et arylsulfonylhydra-zid og deretter med natriumborhydrid.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man gjennomfører reduksjoner av amider ifølge fremgangsmåte 1) med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte 2) anvender utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe Z* er en ved hydrolyse eller hydrogenolyse frigjørbar gruppe.;7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 6, karakterisert ved at man gjennomfører reduksjonen i fremgangsmåte 2) med katalytisk aktivert hydrogen.;8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte 2) reduserer de schiffske baser med naskerende hydrogen eller med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.;9- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte, 2) reduserer de schiffske baser, hvori n betyr null, u betyr 1 og v betyr 1 eller 3, med CnH2n+1_Grignard-forbindelser og hydrolyserer det dannede addukt.;10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 6 til 9>. karakterisert ved at man ved fremgangsmåte 2) for produkt, hvori R-^ betyr'hydrogen anvender utgangsstof fer med formel IVa ;hvori alle symboler har den i krav 1 angitte betydning.;11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man ved fremgangsmåte 3) anvender utgangs'-stoffer, .hvori den beskyttede aminogruppe Z" er en ved hydrolyse e.ller hydrogenolyse frigjørbar gruppe.;12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 11, karakterisert ved at man ved fremgangsmåte 3) anvender utgangsstoffer, hvori en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe er avledet fra en sterk uorganisk eller organisk syre.;13- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 11 og 12, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen av utgangsstoffene med de i krav 1 viste formler V og VI i nærvær av kondensasjonsmidler.;14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 13, karakterisert ved at man dehalogenerer dannede halogenforbindeIser.;15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at man anvender et på et vil-kårlig fremgangsmåtetrinn dannet m*ellom <p> roduk <t> som utgangsmaterial og gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinn eller avbryter ' fremgangsmåten på ett eller annet trinn eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender de i form av et salt eller optiske rene antipoder.

16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15, karakterisert ved at man isolerer den venstredreiende antipode av de i kravene nevnte forbindelser.

17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15, karakterisert ved at man isolerer de høyredrei-ende antipoder av de i kravene nevnte forbindelser.

18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 17, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser av den i krav 1 viste formel .1, hvori R betyr en usubstituert eller ved maksimalt to laverealkyl- eller laverealkoksygrupper eller halogenatomer substituert 2- eller 3-pyrrolyl-, 2-, 3_ eller 4-pyridyl-, 2-, 3- eller 4-indolyl- eller -kinolyl-, 1-,

3- eller 4-isoindoly1- eller -isokinolylrest, Ph betyr 1,3-eller 1,4-fenylen, (laverealkyl)-1,3- eller -1,4-fenylen, (laverealkoksy)-!^- eller 1,4-fenylen, (halogen)-l,3- eller -1,4-fenylen eller (trifluormetyl)-1,3- eller -1,4-fenylen, hvert av symbolene Ar-j _ og Ar2 betyr fenyl, (laverealkyl)-feny 1, (laverealkoksy )-fenyl, (halogen)-fenyl eller (trifluormetyl)-fenyl, hvert av symbolene m, n og p betyr et tall fra 1 til 4, r betyr tallet 1'eller 2 og R-j _ betyr hydrogen eller hydroksy samt deres salter.

19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 17, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den generelle formel II

hvori Py betyr en eventuelt med en eller to substituenter valgt blant alkyl, alkoksy, fluor eller klor substituert 2-, 3- eller 4-pyridylrest, symbolet R' betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, fluor, klor eller trifluormety1, idet i restene Py og R' inneholder alkyl og alkoksy 1-4 karbonatomer og hvert av symbolene m, n og p betyr tallene 1 eller 2, R-^ betur hydrogen eller hydroksy samt salter av disse forbindelser.

20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13 og 15-17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 19 viste formel II, hvori Py betyr 2- eller 4-pyridyl, hvert av symbolene R-^ og R' betyr hydrogen samt salter av disse forbindelser.

21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 19 angitte formel II, hvori Py betyr en 2-, 3- eller 4-pyridylrest, som eventuélt er substituert med en substituent valgt blant metyl, metoksy eller klor, R' betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, hvert av symbolene m, n og p betyr tallene 1 eller 2, R^ betyr hydrogen eller hydroksy og salter av disse forbindelser.

22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13 og 15-17, karakterisert ved at det fremstilles 4-(2-pyridylmetoksy)- fenyl7-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan og dets salter.