NO762869L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av indolderivater

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte

ved fremstilling av substituerte pyridoindolpreparater for. anvendelse som antidepressive midler.

Britisk patent .1 382 94.3 og 1 220 628 angår for-skjellige utgangsmaterialer for anvendelse for fremstilling av fremgangsmåteforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

US patent 2 642 438 angår 9-aryl-2-substituert-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indoler som er nyttige som spasmolytika og adrenolytika, og 1-fenyl-3-(3-amino-ethyl)-indol og dens derivater som er utgangsmaterialer ved fremstilling av fremgangsmåteforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse utgangsmaterialer er også omtalt i J. Pharm. Sei. J57 , 1364-69 (1968).

Mentale lidelser omfatter både psykoser og nevroser. Symptomer som krever behandling, innbefatter depresjon, angst, opphisselse<p>g hallusinasjoner. Blandt drogene anvendt sær-lig for behandling av både reaktive og endogene depresjoner er monoamin-oxydase (MAO) inhibitorer som iproniazid, tranyl-cypromin, nialamid, fenelzin og pargylin, og de ikke-MAO-inhiberende tricycliske aromatiske dibenzazepiner, som imipramin og dibenzocycloheptener som amitriptylin.

Alle disse droger har skadelige bivirkninger som begrenser deres nyttighet.'MAO-inhibitorer kan lindre milde-re former for depresjon, men risikoen for alvorlige toksiske virkninger er et sterkt argument mot deres anvendelse. De kan bevirke leverskade og akutt hypertens jon, sæelig hvis de gis sammen med ost, bananer eller andre amin-holdige matvarer. MAO-inhibitorene kan også bevirke tremor, insomnia, hyper-hydrosis, opphisselse, hypermanisk oppførsel, forvirring, hallusinasjoner, convulsjoner og orthostatisk hypotensjon. De bevirker ofte svimmelhet, vertigo, hodepine, inhibering av sæduttømmelse, vanskelighet ved urinering, svakhet, høre-tretthet, tørr munn, forstoppelse og uskarpt syn.

Imipramin kan bevirke uskarpt syn, tørrhet i mun-nen, forstoppelse, urinreténsjon, orthostatisk hypotensjon, respirasjonsdepresjon, hjerteinfarkt og congestiv hjerte-svikt. Lignende vanskeligheter erfares med amitriptylin.

Det er et fortsatt behov for psykoterapeutiske midler som har færre bivirkninger' enn de droger som anvendes idag, og.også for psykoterapeutiske midler som har forskjel-lige virkningsmåter enn de midler som anvendes for tiden,

da ingen av dem er helt effektive.

Foreliggende oppfinnelse er resultatet av arbeidet med å utvikle nye, sikre og effektive psykoterapeutiske forbindelser med minimale bivirkninger.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk egnede salter som er egnet til å lindre depresjon i pattedyr.

hvor R1er hydrogen, methyl e]_ier ethyl; R2er hydrogen, C^-C-^alkyl, allyl, eller propargyl; og R^ er hydrogen, methyl eller ethyl;

med det forbehold at antallet av carbonatomer i R-^+ R2 + R3er ikke mindre enn én og ikke mere enn fire, og med det videre forbehold at én av R-^ eller R2 må være forskjellig fra hydrogen.

Forbindelsene med formel I hvor R2 er hydrogen,

og enten R-^eller er methyl mens den annen er hydrogen,

er også nyttige som utgangsmaterialer ved fremstilling av andre forbindelser med formel I.

En forbindelse med formel I som er mest foret rukken på grunn av sin høye grad av aktivitet, er forbindelsen hvor R-^er methyl, R2er ethyl og R^er hydrogen.

Farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter av disse forbindelser innbefatter dem som fremstilles med fysiologisk godtagbare syrer som er kjent .i faget, og slike salter innbefatter hydroklorid, sulfat, fosfat, nitrat, citrat, maleat og lignende.

Alle forbindelser med formel I har minst to asymme-triske sentra, som skyldes reduksjonen av A 4 a ' 9 a til det trans-kondenserte system. Oppfinnelsen innbefatter refrem-stilling. av de optisk aktive enantiomerer, såvel som de racemiske blandinger. Dessuten kan en hvilken som helst av substituentene i 1- og/eller 3-stillingen foreligge som enten cis eller trans til 4a-H hvilket fører til ytterligere stereo-isomere former og alle resulterende diastereoisomerer omfat-tes også av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel I kan erholdes ved metoder som er angitt nedenfor i reaksjonsskjerna 1 og 2.

•■<T>I<1>,VI I t5^J VAr 3 En generell fremgangsmåte ved fremstilling av . forbindelser med formel I er som følger: Forbindelser med formel II acyleres med et anhydrid, blandet anhydrid eller et passende acylhalogenid i et basisk oppløsningsmiddel-system for å få amidene med formel III. Disse overføres til -dihydropyridoindoler (formel IV) ved Bischler-Napieralski-reaksjonen under anvendelse av reagenser som fosforoxyklorid, fosforpentoxyd eller polyfosforsyre i et passende opp-løsningsmiddel, som benzen, xylen, toluen eller kloroform, fulgt av reduksjon med lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid ("Red-al") til tetra-hydropyridoindolene med formel V. Disse kan også erholdes direkte fra formel II ved Pictet-Spengler-reaksjonen under anvendelse av et aldehyd av typen R-^CHO i et surt medium.

Acylering av formel V med et anhydrid eller et syreklorid eller alkylering med et passende alkyIhalogenid eller alkylsulfat eller -sulfonat gir forbindelsene med formel VI, henholdsvis VII. Påfølgende omsetning av disse forbindelser med BH^ elle NaBH^, fulgt av behandling av amin-boran-mellomproduktene i hexahydropyridoindolene med formel I.

Alternativt kan forbindelser med formel IV kvaterneres med methyljodid til formel VIII, derpå reduse-res med lithiumaluminiumhydrid til formel VII, hvor R2er. methyl. Behandling med boran eller natriumborhydrid fulgt av syre gir forbindelsene med formel I hvor R2er methyl. For å overføre sistnevnte til forbindelser med formel I hvor R2ikke er hydrogen, kan to veier anvendes. Omsetning av

Q

forbindelsen med Cl-COC2H2i benzen gir carbamater med formel IXA, som ved hydrolyse med kaliumhydroxyd i n-butanol gir forbindelsene med formel I hvor R2er hydrogen. Ved den foretrukne vei behandles forbindelser med formel I hvor R2er methyl, med cyanogenbromid i kloroform for å få N-cyano-forbindelsene med formel IXB, som uten ytterligere rensing, overføres til forbindelsen med formel I hvor R2er hydrogen ved hjelp av hydrolyse med fortynnet saltsyre. Alkylering eller acylering og påfølgende reduksjon av amidene (formel X) gir forbindelser med formel I hvor R2ikke er hydrogen..

Forbindelser med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåtene angitt i reaksjonsskjerna 3. Behandling av 1-fenylindol-3-carboxaldehyd (formel XI) med nitroalkaner gir nitroviny1-indolene med formel XII. Aminene med formel IT kan erholdes ved reduksjon av forbindelser med formel XII.

De følgende eksempler illustrerer ytterligere fremstillingen av disse forbindelser.

Eksempel 1

Til en omrørt oppløsning åv. 30,2 g N-fenyltryptamin (Ila) i 500 ml methylenklorid tilsettes' 21,0 g triethyl-amin', fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 15,6

g propionylklorid i 75 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved'værelsetemperatur over natten, heldes i 600

ml vann under omrøring, det organiske skikt fraskilles, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Det mørkt oransje oljeaktige residuum behandles med en liten mengde ether og petrolether (30° C), det utfelte produkt nedkjøles i et isbad, filtreres og 33,4 g av lyst oransjefarvet faststoff oppsamles. Omkrystallisasjon f ra ■ ethylacetat-ether gir 30 g Il.Ib méd smeltepunkt 110 - 112° C.

Forbindelser med formel IIIa-f eksemplifiserer dem som kan fremstilles ved den generelle acyleringsmetode beskrevet i eksempel 1..

Eksempel 2

En blanding av 40,8 g N-acetyl-l-fenyltryptamin (Illa), 800 ml tørr benzen og 220 g fosforoxyklorid kokes under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling heldes reaksjons-balndingen i 2 liter koldt vann under kontinuerlig røring og avkjøles i 1,5 timer. Det organiske skikt fraskilles, vas-

kes to ganger med vann og de vandige fraksjoner forenes og tilbakevaskes én gang med ethylacetat. Det vandige ekstrakt (totalvolum 3 liter) behandles med 1 liter 10 %-ig riatrium-hydroxyd, fulgt av 1 liter 50 %-ig natronlut under omrøring og avkjøling i et isbad. Produktet felles fra den avkjølte oppløsning og frafiltreres og vaskes godt med vann for å

fjerne eventuelt medfelt uorganisk materiale. Ved tørring

fåes 34 g 4,9-dihydro-l-methyl-9-fenyl-3H-pyrido-[3,4-b]-indol, (IVa)., med smeltepunkt 110 - 112° C. En analyseprøve hadde smeltepunkt 110 - 112° C (benzen-petrolether).

Analyse: Beregn, for<C>l8H16N2Beregn.: C 83,04, H 6,19, N 10,76

Funnet : C 83,21, H 6,12, N 10,74

Forbindelser med formel IVa-f eksemplifiserer dem som kan fremstilles ved Bischler-Napieralski-reaksjonen beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 3

I en nitrogenatmosfære tilsettes en'oppløsning av 18,8 g IVa i 550 ml vannfri ether dråpevis til en omrørt suspensjon av 11,1 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml vannfri ether i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer, avkjøles i et isbad og overskudd av lihtiumalminiumhydrid spaltes ved dråpevis tilsetning av 105 ml vann. Etheroppløsningen fradekanteres, tørres over natriumsulfat og inridampes i vakuum til et gult fast stoff. Krystallisasjon fra ether-petrolether gir 17,2 g Va. En ana-lyseprøve hadde et smeltepunkt 85 - 87° . C.

Analyse:Beregn. for C^H^IN^. Beregn: C 82,40, H 6,92, N 10,68

Funnet: C 82,34, H 6,84, N 10/71

Eksempel 4

Til en suspensjon av 5,2 g N-fenyltryptamin-hyd-ro-klorid (Ila) i 150 ml vann tilsettes tilsammen 14,1 g pro-pionaldehyd (i 3 porsjoner), 5 ml ethanol og 21 ml konsentrert saltsyre (i 2 porsjoner) mens reaksjonsblandingen kqkes under tilbakeløp i tilsammen 1 time. Etter avkjøling vaskes blandingen med ether, etherskiktet fraskilles og tilbakevaskes med fortynnet saltsyre og de vandige■fraksjoner forenes. Ved vasking av den vandige fraksjon med frisk ether, felles produktet som et lett gråfarvet fast stoff som frafiltreres og oppsamles hvorved man får 5,1 g Vb-hydroklorid. En analy-seprøve omkrystallisert fra methanol-a.ceton hadde et smeltepunkt på 185 - 190° C (spaltning).

Analyse: Beregn, for Cl9H21N2Cl.Beregn: C 72,95, H 6,77,

N 8,95, Cl 11,33.

Funnet: C 72,82, H 6,73, N 8,74, Cl 11,38.

Forbindelsene med formel Va-g eksemplifiserer dem som kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 3 og 4.

Eksempel 5

En blanding av 13,6 g Va i 50 ml tørr pyridin og

40 ml eddiksyreanhydrid hensettes minst 16 timer ved værelse-temperatur og heldes så i 1 liter koldt vann under omrøring. Blandingen ekstraheres i ether og etherekstraktet vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til en klar gul olje. Produktet krystal-liseres fra ether-petrolether hvilket gir 13,6 g Via som kornformig kremhvitt fast stoff, rned smeltepunkt 136 - 142° C.

Forbindelser med formel Vla-i eksemplifiserer dem som kan fremstilles ved den generelle metode for acylering av forbindelser med formel V som beskrevet i eksempel 5.

På lignende måte, men ved anvendelse av forbindelser med formel I hvor Rp er hydrogen som utgangsmateriale, kan forbindelsene med formel Xa-h fåes.

Eksempel 6

En blanding av 5,2 g Va, 12 g triethylanin, 8,4 g kaliumjodid og £,2 g 2-brompropan i 50 ml dimethylformamid omrøres ved 50 - 55° C i 65 .timer. Etter avkjøling heldes reaksjonsblandingen i 800 ml koldt vann, ekstraheres i.ether og etherekstraktet vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til en mørk olje. Behandling med etherisk hydrogenklorid og krystallisasjon fra methanol-aceton gir 6,5 g Vlld-hydroklorid med smeltepunkt '224 - 235° C.

Forbindelser Vlld og Vllh eksemplifiserer dem som kan fåes ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6. Ved å anvende forbindelse lg som utgangsmateriale, kan forbindelser Id, Ih og li fremstilles ved den samme metode, under anvendelse av det passende organiske halogenid. Når forbindelse lp-er utgangsmaterialet, kan forbindelse 1-^fåes på samme måte. På lignende måte kan forbindelser I.., k, s og t fåes fra forbindelse Iw.

Eksempel 7

I en nitrogenatmosfære tilsettes en oppløsning av 1,9 g Via i 100 ml vannfri ether dråpevis til en omrørt suspensjon av 850 mg lithiumaluminiumhydrid. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2,5 timer, avkjøles i et isbad og overskudd av lithiumaluminiumhydrid ødelegges ved dråpevis tilsetning av 10 ml vann. Etheroppløsningen filtreres, tør-kes over natriumsulfat og inndampes "i vakuum til en blek gul olje. Behandling med etherisk hydrogenklorid og krystallisasjon fra aceton gir 1,7 g Vllb-hydroklorid med smeltepunkt 233 - 236° C. En analyseprøve hadde smeltepunkt på 237 - 240° C.

Analyse: Beregn, for C2qH23<N>2<C>1. Beregnet: C 73,49, H 7,09, N 8,57, Cl 10,85. Funnet: C 73,22, H 7,40, N 8,49, Cl 10,79.

Forbindelser Vila, b, c, e, f, g, h, j og 1 eksemplifiserer dem som kan. fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7. Ved anvendelse av forbindelsene av formel Xa-h som utgangsmaterialer, kan de tilsvarende forbindelser, med formel I fåes på lignende måte.

Eksempel 8

I en nitrogenatmosfære tilsettes en oppløsning av 33,0 g Via i 800 ml tetrahydrofuran dråpevis til en omrøfct oppløsning av 650 ml 1 molar boran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og oppløs-ningsmidlet fjernes ved destillasjon hvorved man får et nesten farveløst oljeaktig residuum som størkner ved avkjø-ling. 10 ml vann tilsettes dråpevis fulgt av 1200 ml 5N saltsyre, tilsatt langsomt til å begynne med. Etter tilba-keløpskokning i 3,5 timer avkjøles reaksjonsblandingen og behandles med 375 ml 50 %-ig natronlut uten ytterligere av-kjøling inntil pH er over 12. Etter avkjølning til værelse-temperatur ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørres over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum hvorved man får en blek gul olje. Krystallisasjon fra ether-petrolether gir 17,3 g Ia med smeltepunkt 131 - 133° C. En analyseprøve hadde et smeltepunkt 128 - 129° C.

Analyse: Beregnet for C20H24N2*Bere9net: c 82,15, H 8,27,;N 9,58, Funnet: C 82,13, H 8,25, N 9,55. ;Forbindelser Ia, c, f, k, 1 eksemplifiserer dem som kan fremstilles som vist i eksempel 8. ;Eksempel 9 ; ; En blanding av 12,5 g IVb og 32 g jodmethan i 500 ml ethanol kokes under tilbakeløp i 4 timer. Produktet som utfelles ved inndarapnino av oppløsningen til 1/4 volum i vakuum frafiltreres, vaskes med ethanol og ether, tørkes, og 14,9 g rått VHIb oppsamlet. Krystallisasjon fra aceton og små mengder methanol-éthylacetat gir 9,3 g rent VHIb med smeltepunkt 209 - 211° C. ;Forbindelser med formel VTIIa-e eksemplifiserer dem som kan fremstilles ved fremgangsmåten illustrert i eksempel 9. ;Eksempel 10; ; Til en- omrørt suspensjon av 3,5 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml vannfri ether i en nitrogenatmosfære tilsettes 9,3 g VHIb i små porsjoner mens temperaturen av reaksjonsblandingen holdes mellom 17 og 20° C. Etter at tilset-ningen er avsluttet, omrøres reaksjonsblandingen ved værelse-temperatur i 1 time, avkjøles og overskudd av lithiumalumi- . niumhydrid spaltes ved dråpevis tilsetning av 35 ml vann i løpet av 45 minutter. Etheroppløsningen filtreres, tørkes og inndampes i vakuum til en blakket olje. Behandling med etherisk hydrogenklorid gir 7,3 g Vllc-hydroklorid. Etter to omkrystallisa.sjoner fra aceton-methanol har analyseprøven et smeltepunkt på 245 - 251° C (spaltning). ;Analyse: Beregnet for C2qH23<N>2C1. Beregnet; C 73,49, H 7,09, N 8,57, Cl 10,85. Funnet: C 73,30, H 7,33, N 8,58, Cl 10,83. ;Forbindelser Vila, c, e, f .og 1 eksemplifiserer dem som kan fremstilles, ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10. ;Eksempel 11; ; En oppløsning av 4,4 g natriumborhydrid i 50 ml diglyme (ethylenglycol-dimethylether) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av 32 g Vlla-hydroklorid i 75 ml diglyme i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1 time ved værel-setemperatur heldes reaksjonsblandingen i 1 liter vann under omrøring. Det utfelte hvite faste stoff frafUtreres og vaskes medjvann. Den fuktige filterkake suspenderes i 150 ml dioxan og 85 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen skummer betraktelig' og bringes langsomt til tilbakeløpskok-ning i løpet av .1 time. Etter tilbakeløpskokning i 15 minutter avkjøles oppløsningen i et isbad og behandles med 10 %-ig natronlut inntil pH er over 10. Fortynning med et like stort volum vann til et totalvolum på 1400 ml og ved avkjøling i et isbad feller produktet som ét hvitt .fast stoff som frafiltreres, vaskes med vann og oppsamles hvorved man får 27,2 g Ib. En analyseprøve omkrystallisert fra aceton-methanol hadde'et smeltepunkt på 122 - 125° C. ;Analyse: Beregnet for C]_gH22N2* Bere9net: c 81,97, H 7,96,

N 10,06. Funnet: C 81,91, H 7,96, N 10,08..

Forbindelser med formel Ia, b, c, d, e, f, k, 1, n, o, s, u og v kan fremstilles ved metoden beskrevet i eksempel -11, men de kan også fremstilles under anvendelse av borhydrid-metoden illustrert ved eksempel 8.

Eksempel 12

I et -godt ventilert avtrekk tilsettes en oppløs-ning av 8,0 g cyanogenbromid i 35 ml kloroform til en opp-løsning av 7,5 g Ia i 35 ml kloroform. Den erholdte klare oppløsning oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen inndampes så til tørrhet hvorved man får en blå olje som vaskes med n-pentan. Ved oppslutning med ethanol fåes et fast stoff med smeltepunkt 145 - 147° C.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte, men ved å gå ut fra Ib istedenfor Ia, fåes det identiske materiale.

Eksempel 13

Uten ytterligere rensning suspenderes 5,0 g av cyanamid IXB fra eksempel 12 i 60 ml 5N vandig saltsyre, og den erholdte suspensjon kokes under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling frafiltreres det lillafarvede bunnfall og tritureres med ethylacetat hvorved man får Ig-hydroklorid med smeltepunkt 242 - 246° C.

En oppløsning av Ig-hydroklorid oppløses i vann, oppløsningen gjøres alkalisk med 50 %-ig natriumhydroxyd og lg fåes som den frie base med smeltepunkt 95 - 97,5° C.

Analyse: Beregnet for ClgH20<N>2.Beregnet: C 81,78, H 7,63,

N 10,60, Funnet: C 81,84, H 7,66, N,10,52.

Forbindelsen med formel lg, m, p, q, r,og w eksemplifiserer dem som kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.

Eksempel 14

En blanding av 6,88 g fenylindol-3-carboxaldehyd

XI., 11,6 g nitroethan og 0,7 g ammoniumacetat i 25 ml iseddik kokes under tilbakeløp i 5 timer. Fordampning av oppløsnings-midlet i vakuum gir en mørk gul olje. Krystallisasjon fra ethanol-vann og ethanol gir 2,8 g Xllb som et gult fast stoff med smeltepunkt 104 - 105° C.

Forbindelser med formel XIIa-c kan fåes ved denne fremgangsmåte.

Eksempel 15

Til en omrørt suspensjon av 2,8 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vannfri ether i en nitrogenatmosfære tilsettes dråpevis en oppløsning av 2,8 g Xllb i 100 ml vannfri. ether og 30 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp.i 1 time, avkjøles og overskudd av lithiumaluminiumhydrid spaltes ved dråpevis tilsetning av 28 ml vann. Etheroppløsningen filtreres, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum til en blek gul olje. Behandling med etherisk hydrogenklorid feller produktet som frafiltreres og tørres hvorved man får 2,5 g Ilb-hydroklorid. Krystallisasjon fra ethanol gir 1,4 g med smeltepunkt 210 - 212° C.

Forbindelser med formel Ila-c kan fremstilles som illustrert ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15.

De antidepressive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan administreres som behandling for psykiatriske depresjoner av de reaktive og endogene typer på en hvilken somhel^t måte som skaffer kontakt av det aktive middel med midlets virkningsområde i legemet av et pattedyr. Foruten deres antidepressive aktivitet har de også en gunstig sedativ virkning. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for anvendelse i forbindelse med. farmasøytika, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler.

De kan administreres alene, men administreres i alminnelighet med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhen-gig av kjente faktorer som de farmakodynami.ske egenskaper av det spesielle middel, og dets administrasjonsmåte og vei; pasientens alder, helse og vekt; naturen og graden av symptomer, typen av samtidig behandling, behandlingsfrekvensen og den ønskede virkning. Vanligvis kan en dagsdose av aktiv bestanddel være ca. 0,2 - 100 mg/kg legemsvekt. Vanligvis er 1 - 20, og fortrinnsvis 2-10 mg/kg pr. dag gitt i opp-delte doser 2 til 4 ganger daglig eller i protrahert fri-gjørelsesform virksom til å oppnå de ønskede resultater.

Doseformer (preparater) egnet for innvendig administrasjon inneholder fra ca. 50 mg til ca'. 100 mg aktiv bestanddel pr. enhet.- I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på ca. 0,01 - 90 vekt%, beregnet på totalvekten av preparatet.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseformer som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseformer som eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres parenteralt i sterile flytende doseformer, eller rectalt i form av stikkpiller.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulveriserte bærere som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille pressede tabletter. Både tabletter og kapser kan fremstilles som protrahert frigjørelsesprodukter for å gi kontinuerlig frigjørelse av drogen i løpet av timer. Pressede tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten mot atmos- færen, eller enterisk belagt for selektiv opprydning i tarmkanalen.

Flytende doseformer for oral administrasjon kan inneholde farve- og smaksstoffer- for å øke pasientens god-tagelse.

I alminnelighet er vann, en egnet olje, saltlake, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløsninger og glycoler som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrasjon inneholder fortrinnsvis et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabl-liseringsmidler, og om'nødvendig, puffersubstanser. Anti-oxydasjonsmidler som natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten alene eller kombinert, er passende sta-biliseringsmidler. Dessuten anvendes sitronsyre og dens salter og natrium: EDTA (ethylendiamintetraeddiksyre) . Parenterale oppløsninger kan dessuten inneholde konserveringsmid-ler som benzalkoniumklorid, methyl- eller propylparaben og klor'butanol.

Stikkpiller inneholder den aktive bestanddel i en passende oljeaktig eller vannoppløselig basis. Den oljeaktige gruppe innbefatter kakaosmør og.fett med lignende egenskaper; mens den vannoppløseli.ge gruppe innbefatter polyethylenglycoler.

Passende farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, et standard referanseverk på dette område.

En standardmetode for å påvise og sammenligne den antidepressive aktivitet av forbindelser i denne gruppe for hvilken der er god korrelasjon med virkningen på mennesker,

er forhindringen av tetrabenazin-indusert sedasjon og depresjon i mus. (Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", side 164 - 167 i "Antidepressant Drugs" [Proceedings of the First International Symposium], S.Garattini and M.N.G. Dukes, Eds., 1967) .

0-

Grupper på 10 Carworth CF1S hunraus, 18 - 21 g hver, ble sultet i 1,5 timer og ble intubert med antagonistforbin-delser i orale doser på 0, 5, 25 og. 125 mg/kg. eller 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %-ig "Methocel" (methylcellu-lose). Musene fikk 30 minutter senere administrert tetrabenazin (som methan-sulfonatet), 32 mg/kg intraperitonealt (opp-løst i 0,20 ml 0,05M KC1 ved pH 2,0). 1 time etter antagonis-ten (30 minutter etter tetrabenazin) ble musene undersøkt på tegn på undersøkende aktivitet og ptosis (øyelokklukning). Normal undersøkende aktivitet (lindring fra sedasjon) ble notert når en mus løftet etter halen fra en gruppe av 10 i en forsøkskasse og anbragt på et rustfritt stål-forsøkskasse-lokk (318 mm x 203 mm med 8,4 mm masker) enten vendte.hodet

horisontalt 30° i begge retninger eller beveget seg til.kanten av nettet i løpet av 10 sekunder etter å være anbragt på nettet. Lindring fra ptosis ble notert når nøyaktig 2 sekunder etter anbringelse av musen med hodet mot iakttageren, øyen- . lokklukningen var mindre enn 50 % i begge øyne. Den følgende tabell viser resultatene.

Antagonisme av tetrabenazin-indusert depre-

sjon i mus oralt 1 time etter drogeadministrasjon

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R-^ er hydrogen, methyl eller ethyl; R2 er hydrogen, C-^ - C^ alkyl, allyl eller propargyl; og R^ er hydrogen, methyl eller ethyl; med det forbehold at det totale antall carbonatomer i R-^ + R2 + R^ er 1 - 4, og med det ytterligere forbehold at én av R-^ eller R-^ må ..være forskjellig fra hydrogen; og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

   0 0' 11 11 hvor R er -C-CH^ ,~ C-C2 H5 eller R2 og R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, bringes i kontakt med borhydrid eller natriumborhydrid, fulgt av behandling med syre.