NO743200L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743200L NO743200L NO743200A NO743200A NO743200L NO 743200 L NO743200 L NO 743200L NO 743200 A NO743200 A NO 743200A NO 743200 A NO743200 A NO 743200A NO 743200 L NO743200 L NO 743200L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid
- compound
- general formula
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nye derivater av "7~nionokloracetamido-3-desacetoksycefalosporansyre samt frem- New derivatives of "7-nionochloroacetamido-3-desacetoxycephalosporanic acid as well as pro-
stilling og anvendelse derav.position and application thereof.
Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av 7-monoklor-acetamido-3~desacetoksycefalosporansyre med den generelle formel The present invention relates to new derivatives of 7-monochloro-acetamido-3-desacetoxycephalosporanic acid with the general formula
samt fremstilling og anvendelse derav. as well as the production and use thereof.
I den generelle formel I angir R en beskyttelsesgruppe for syregruppen, f.eks. en metylgruppe, en tert.butylgruppe}en benzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe. In the general formula I, R denotes a protecting group for the acid group, e.g. a methyl group, a tert-butyl group} a benzyl group or a p-methoxybenzyl group.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge en hvilken som helst av de følgende metoder: According to the invention, the compounds of the general formula I can be prepared according to any of the following methods:
(a) Ved omlagring av en forbindelse med den generelle formel (a) When rearranging a compound of the general formula
der R har den ovenfor angitte betydning. where R has the above meaning.
Omlagringen av sulfoksydet med den generelle formel II til derivatet av 3-desacetoksycefalosporansyren med den generelle formel I kan skje ved oppvarming i vannfritt, surt medium. The rearrangement of the sulfoxide with the general formula II to the derivative of the 3-desacetoxycephalosporanic acid with the general formula I can take place by heating in an anhydrous, acidic medium.
Fortrinnsvis oppvarmes sulfoksydet med formelen II i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylacetamid, dioksan, benzen eller en blanding derav i nærvær av en organisk eller uorganisk syre eller et surt salt derav, slik som metansulfonsyre, benzensulfon-'syre, fosforsyre eller pyridiniummonofosfat. Oppvarmingen skjer ved reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur under samtidig fjerning av det under reaksjonen dannede vann. Preferably, the sulfoxide of formula II is heated in an inert organic solvent such as dimethylacetamide, dioxane, benzene or a mixture thereof in the presence of an organic or inorganic acid or an acid salt thereof, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, phosphoric acid or pyridinium monophosphate. The heating takes place at the reflux temperature of the reaction medium while simultaneously removing the water formed during the reaction.
(b) Ved at en forbindelse med den generelle formel(b) In that a compound with the general formula
der R har den ovenfor angitte betydning behandles med sink i eddiksyre. where R has the above meaning is treated with zinc in acetic acid.
Man arbeider vanligvis ved en temperatur mellom -5 og +20°C og eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid. One usually works at a temperature between -5 and +20°C and possibly in the presence of an inert organic solvent such as dimethylformamide.
Forbindelsene med formelen II kan fremstilles ved at en..forbindelse med den generelle formel The compounds with the formula II can be prepared by a.. compound with the general formula
der R har den ovenfor angitte betydning, behandles med sink i eddiksyre. Man arbeider herved under samme betingelser som beskrevet ovenfor for omdannelsen av en forbindelse med den generelle formel III til en forbindelse med formelen I. where R has the meaning given above, is treated with zinc in acetic acid. Hereby, one works under the same conditions as described above for the conversion of a compound with the general formula III into a compound with the formula I.
Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ifølge en hvilket som helst av de følgende fremgangsmåter. The compounds of the general formula IV may be prepared according to any of the following methods.
(1) Ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel (1) By oxidation of a compound with the general formula
der R har den ovenfor angitte betydning. where R has the above meaning.
Denne oksydasjon kan gjennomføres ifølge fremgangsmåter som vanligvis anvendes for oksydasjon av 6-aminopenicillansyrederivater til sulfoksyd. Man anvender vanligvis hydrogenperoksyd, en organisk persyre slik som p-nitroperbenzosyre3eller natirumperiodat. This oxidation can be carried out according to methods which are usually used for the oxidation of 6-aminopenicillanic acid derivatives to sulphoxide. Hydrogen peroxide, an organic peracid such as p-nitroperbenzoic acid3 or sodium periodate is usually used.
(2) Ved substitusjon av gruppen R-^CO i et penicillinderivat med den generelle formel (2) By substitution of the group R-^CO in a penicillin derivative of the general formula
der R har den ovenfor angitte betydning og R.^ angir en benzylgruppe eller en fenoksymetylgruppe med en trikloracetylgruppe. where R has the above-mentioned meaning and R 1 denotes a benzyl group or a phenoxymethyl group with a trichloroacetyl group.
Denne substitusjon kan skje ved innvirkning av trikloreddiksyre i form av et reaktivt derivat derav slik som anhydridet eller et halogenid. Man anvender fortrinnsvis trikloreddiksyreklorid og arbeider i et.basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin med en temperatur mellom -20 og +10°C. This substitution can take place by the action of trichloroacetic acid in the form of a reactive derivative thereof such as the anhydride or a halide. One preferably uses trichloroacetic acid chloride and works in a basic organic solvent such as pyridine at a temperature between -20 and +10°C.
Forbindelsene med den generelle formel V kan fremstilles ved substitusjon av gruppen R,C0- i et penicillinderivat med den generelle The compounds of the general formula V can be prepared by substitution of the group R,C0- in a penicillin derivative with the general
formel formula
der R og R-^har den ovenfor angitte betydning med en trikloracety1-gruppe. where R and R-^ have the meaning given above with a trichloracety1 group.
Denne substitusjon kan gjennomføres enten under de betingelser som ovenfor er angitt for omdanningen av en forbindelse med formelen VI til en forbindelse med formelen IV eller ved at et alkali-. metallsalt slik som kaliumsaltet av trikloreddiksyre omsettes med iminokloridet av penicillinderivatet med formelen VII. This substitution can be carried out either under the conditions stated above for the conversion of a compound of the formula VI into a compound of the formula IV or by an alkali-. metal salt such as the potassium salt of trichloroacetic acid is reacted with the imino chloride of the penicillin derivative of formula VII.
Forbindelsene med den generelle formel VII kan fremstilles ved forestring av et penicillin med den generelle formel der R1betyr en benzylgruppe (penicillin G) eller en fenoksymetylgruppe (penicillin V). The compounds with the general formula VII can be prepared by esterification of a penicillin with the general formula where R 1 means a benzyl group (penicillin G) or a phenoxymethyl group (penicillin V).
Denne forestring kan gjennomføres ifølge fremgangsmåter som er vanlige innenfor den organiske kjemi for innføring av en beskyttelsesgruppe for en karboksylgruppe uten at resten av molekylet påvirkes This esterification can be carried out according to methods common in organic chemistry for the introduction of a protecting group for a carboxyl group without the rest of the molecule being affected
Forbindelsene med den generelle formel VI kan fremstilles iføle en av de følgende metoder. (a) Ved oksydasjon av et penicillinderivat med den generelle formel VII under de betingelser som er angitt ovenfor for oksydasjon av en forbindelse med formelen V til en forbindelse med formelen IV. The compounds of the general formula VI can be prepared according to one of the following methods. (a) In the oxidation of a penicillin derivative of the general formula VII under the conditions indicated above for the oxidation of a compound of the formula V to a compound of the formula IV.
i (b) Ved forestring av et penicillinderivat med den generelle i (b) In the esterification of a penicillin derivative with the general
formelformula
der R^har den ovenfor angitte betydning. where R^ has the meaning given above.
Denne forestring kan gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formelen VII ved å gå ut ifra et penicillin med formelen VIII. This esterification can be carried out under the conditions indicated above for the preparation of a compound of the formula VII starting from a penicillin of the formula VIII.
Forbidnelsene med den generelle formel IX kan oppnås ved oksydasjon av et penicillin med den generelle formel VIII under.de betingelser som er angitt ovenfor for oksydasjon av en forbindelse med formelen V til en forbindelse med formelen IV, fortrinnsvis dog under anvendelse av natriummetaperiodat. The compounds of the general formula IX can be obtained by oxidation of a penicillin of the general formula VIII under the conditions indicated above for the oxidation of a compound of the formula V to a compound of the formula IV, preferably using sodium metaperiodate.
Forbindelsene med den generelle formel III kan fremstilles ifølge en av dé følgende fremgangsmåter. The compounds with the general formula III can be prepared according to one of the following methods.
(a) Ved omlagring av en forbindelse med formelen IV under de (a) When rearranging a compound of the formula IV under de
1 betingelser som er angitt ovenfor for overføringen av en forbindelse med formelen II til en forbindelse, med formelen I. (b) Ved substitusjon av gruppen R^CO- i et cefalosporinderivat f' med den generelle formel 1 conditions stated above for the transfer of a compound of the formula II to a compound of the formula I. (b) By substitution of the group R^CO- in a cephalosporin derivative f' of the general formula
der R og R^har den ovenfor angitte betydning, med en trikloracety1-gruppe. Denne substitusjon skjer under de betingelser som er angitt ovenfor for overføringen av en forbindelse med formelen VI til en forbindelse med formelen IV. where R and R₂ have the meaning given above, with a trichloroacety1 group. This substitution takes place under the conditions indicated above for the transfer of a compound of the formula VI to a compound of the formula IV.
Forbindelsene méd dén generelle formel X kan fremstilles ved omlagring av en forbindelse med den generelle formel VI under de betingelser som er angitt ovenfor for overføringen av en forbindelse med formelen II til en forbindelse med formelen I. The compounds of the general formula X can be prepared by rearrangement of a compound of the general formula VI under the conditions indicated above for the transfer of a compound of the formula II to a compound of the formula I.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene med formelen I for fremstilling av 7_amino-3-desacetoksycefalo-sporansyre eller 7-ADCA med formelen The present invention also relates to the use of the compounds with the formula I for the production of 7_amino-3-desacetoxycephalosporanic acid or 7-ADCA with the formula
Denne forbindelse utgjør et utgangsstoff som anvendes ved fremstilling av cefalexin og halvsyntetiske derivater av cefalosporin, hvilke oppviser en bemerkelsesverdig antibiotisk virkning. This compound constitutes a starting material used in the production of cephalexin and semi-synthetic derivatives of cephalosporin, which exhibit a remarkable antibiotic effect.
Ifølge oppfinnelsen kan 7-ADCA fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med den generelle formel I ved at monokloracetylgruppen og gruppen R erstattes med hydrogenatomer. According to the invention, 7-ADCA can be prepared by starting from compounds of the general formula I in which the monochloroacetyl group and the group R are replaced by hydrogen atoms.
Erstatningen av monokloracetylgruppen og gruppen R i for-bindelsen med formel I med hydrogenatomer kan skje på en slik-måte at man først erstatter gruppen R og deretter monokloracetylgruppen. The replacement of the monochloroacetyl group and the group R in the compound of formula I with hydrogen atoms can take place in such a way that one first replaces the group R and then the monochloroacetyl group.
Vanligvis erstatter man beskyttelsesgruppen R med et hydrogenatom ifølge fremgangsmåter som vanligvis anvendes for å frigjøre en syre fra sin ester uten at resten av molekylet påvirkes, slik som hydrolyse i surt medium, fortrinnsvis i nærvær av trifluoreddiksyre, eller hydrogenolyse. Man oppnår herved en forbindelse med formelen Usually, the protecting group R is replaced with a hydrogen atom according to methods that are usually used to release an acid from its ester without the rest of the molecule being affected, such as hydrolysis in an acidic medium, preferably in the presence of trifluoroacetic acid, or hydrogenolysis. One thereby achieves a connection with the formula
hvori man erstatter monokloracetylgruppen med et hydrogenatom ved behandling med tiokarbamid ivannholdig medium ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.D. Cocker et al. i "J.Chem.Soc.", 5015 (1965). in which the monochloroacetyl group is replaced by a hydrogen atom by treatment with thiourea in an aqueous medium according to the method described by J.D. Cocker et al. in "J. Chem. Soc.", 5015 (1965).
Foreliggende oppfinnelse angår også 7-amino-3_desacetoksy-cefalosporans.yre når denne er oppnådd ved anvendelse av en forbindelse med formelen I. The present invention also relates to 7-amino-3-desacetoxy-cephalosporans.yre when this has been obtained by using a compound of the formula I.
Foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å fremstille 7-ADCA ved å gå ut fra en billig og lett-tilgjengelig penicillin slik som penicillin G. Fenylacetylresten i penicillin G kan lett substitueres med en monokloracetylgruppe som fremmer omlagringen av sulfoksydet med formelen II til cefalosporinderivatet med formelen I. I dette kan deretter monokloracetylgruppen og gruppen R erstattes med hydrogen-, atomer under milde betingelser og med godt utbytte. The present invention makes it possible to produce 7-ADCA by starting from a cheap and readily available penicillin such as penicillin G. The phenylacetyl residue in penicillin G can be easily substituted with a monochloroacetyl group which promotes the rearrangement of the sulfoxide with the formula II to the cephalosporin derivative with the formula I In this, the monochloroacetyl group and the group R can then be replaced by hydrogen atoms under mild conditions and with good yield.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke begrensende eksempler. The invention shall be illustrated by the following non-limiting examples.
Eksempel 1.Example 1.
Man oppvarmer under tilbakeløp i 12 timer en oppløsning av 428 mg 13-oksyd av p-metoksybenzyl-63-kloracetamidopenici.llanat og 0,09 cm^ metansulfonsyre i en blanding av 150 cm^ benzen og 30 cm^ dimetylacetamid. Det under reaksjonen dannede vann fjernes ettersom det dannes ved at kondensatet føres gjennom kalsiumklorid før det til-bakeføres til reaksjonsmediet. Man heller den avkjølte reaksjonsbland-ing i 100 cm^ isvann inneholdende 100 mg natriumbikarbonat. Man dekanterer, vasker den organiske fase med 4 x 50 cm^ vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand under redusert trykk (12 mm Hg) ved 30°C. Det oppnådde faste stoff rives i 50 cm^ dietyleter. Etter filtrering og tørking oppnår man 170 rng 7~kloracetamido-2-p-metoksybenzyloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4~, 2,07-2-okten med følgende egenskaper: Rf = 0,45 (silikagel; kloroform:etylacetat i volumforholdet 80:20). Optisk dreining: /<_>~a7<p>° = +41,6°' (c = 1,44; kloroform). NMR-spektrum (CDClj).: 2,15 (S, 3H) -CH^; 3,30 og 3,40 (AB, J = 18,. 2H) -SCH2-, 3,80 (S, 3H) -OCH ; 4,10 -(S, 2H) CICH^-; 4,95 (D, J = 4,5, 1H) -H i 6-stilling; 5,20 (S, 2H) -C00CH~2-, 5,72 (DD, J = 9 og 4,5, 1H) -H i 7-stilling; 6,85 og 7,30 (DD, J = 9, 4H) -CgH^-, 7,40 (D, J = 9, 1H) A solution of 428 mg of 13-oxide of p-methoxybenzyl-63-chloroacetamidopenicillanate and 0.09 cm^ of methanesulfonic acid in a mixture of 150 cm^ of benzene and 30 cm^ of dimethylacetamide is heated under reflux for 12 hours. The water formed during the reaction is removed as it is formed by passing the condensate through calcium chloride before it is returned to the reaction medium. The cooled reaction mixture is poured into 100 cm 3 of ice water containing 100 mg of sodium bicarbonate. The organic phase is decanted, washed with 4 x 50 cm^ of water, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (12 mm Hg) at 30°C. The solid obtained is triturated in 50 cm^ of diethyl ether. After filtration and drying, one obtains 170 rng of 7~chloroacetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4~, 2,07-2-octene with the following properties: Rf = 0.45 (silica gel; chloroform: ethyl acetate in the volume ratio 80:20). Optical rotation: /<_>~a7<p>° = +41.6°' (c = 1.44; chloroform). NMR spectrum (CDCl 1 ): 2.15 (S, 3 H) -CH 2 ; 3.30 and 3.40 (AB, J = 18, 2H) -SCH2-, 3.80 (S, 3H) -OCH; 4,10 -(S, 2H) CICH 2 -; 4.95 (D, J = 4.5, 1H) -H in 6-position; 5.20 (S, 2H) -C00CH~2-, 5.72 (DD, J = 9 and 4.5, 1H) -H in the 7-position; 6.85 and 7.30 (DD, J = 9, 4H) -CgH^-, 7.40 (D, J = 9, 1H)
-NH-.-NH-.
IR-spektrum (bestemt i bromoformoppløsning): 3402, 1682, 1515 cm ^ : amid; 2840, 1242, 1032, 820 cm"<1>:p-metoksygeny1, 1780 cm 1:karbonyl av g<->laktam; 1720, 1220 cm<_1>:ester; 1640 cm<_1>:etenisk dobbeltbinding; '1362 cm<-1>:metyl. IR spectrum (determined in bromoform solution): 3402, 1682, 1515 cm ^ : amide; 2840, 1242, 1032, 820 cm<1>:p-methoxygeny1, 1780 cm 1:carbonyl of g<->lactam; 1720, 1220 cm<_1>:ester; 1640 cm<_1>:ethenic double bond; '1362 cm<-1>:methyl.
13-oksydet av p-metoksybenzyl-63-kloracetamidopenicillanatet kan fremstilles på følgende måte. The 13-oxide of p-methoxybenzyl-63-chloroacetamidopenicillanate can be prepared in the following way.
Til en til +3°C avkjølt oppløsning av 994 mg 13-oksyd av p-metoksybenzyl-63-trikloracetamidopenicillanat i 25 cm^ dimetylformamid og 1,5 cm^ eddiksyre setter man på én gang og under omrøring 1,16 g sinkpulver. Man omrører i 5 minutter ved + 3°C og deretter i 2 timer ved en temperatur på +20°C. Etter filtrering helles blandingen i 200 cnr 3 i.svann. Man innstiller deretter. pH-verdien til 2 ved tilsetning av IN saltsyre og ekstraherer med 3 x 100 cm^ etylacetat. Den organiske fase vaskes deretter med 5 x 50 cm? isvann, tørkes over To a solution cooled to +3°C of 994 mg of 13-oxide of p-methoxybenzyl-63-trichloroacetamidopenicillanate in 25 cm^ of dimethylformamide and 1.5 cm^ of acetic acid, 1.16 g of zinc powder is added at once and with stirring. The mixture is stirred for 5 minutes at +3°C and then for 2 hours at a temperature of +20°C. After filtration, the mixture is poured into 200 ml of water. It is adjusted accordingly. The pH value to 2 by adding 1N hydrochloric acid and extracting with 3 x 100 cm^ ethyl acetate. The organic phase is then washed with 5 x 50 cm? ice water, dried over
.natriumsulfat, filtreres, og-konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (12 mm Hg) ved 30°C. Man oppnår herved 700 mg 13-oksyd av p-metoksybenzyl-68-kloracetamidopenicillanat i form.av et hvitt fast stoff med følgende egenskaper:/ .sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure (12 mm Hg) at 30°C. 700 mg of 13-oxide of p-methoxybenzyl-68-chloroacetamidopenicillanate is thereby obtained in the form of a white solid with the following properties:/
Rf = 0,28 (silikagel; kloroform:etylacetat i volumforholdet 80:20). NMR-spektrum (CDCl^): 1,10 (S-, 3H) -CH^; 1,70. (S, 3H) -CH^; 3,82 (S, 3H) -0CH3, 4,08 (S,. 2H) C1CH2-, 4,68 (S, 1H) -H i 3-stilling; 5,02 (D, J =5, 1H) -H i 5-stilling, 5,15 og 5,22 (AB, J = 11, 2H) -C00CH 6,0 (DD, J = 5 og 10, 1H) -H i 6-stilling; 6,9-7,3 (AA' BB' , J = 9, 4H)' Rf = 0.28 (silica gel; chloroform:ethyl acetate in the volume ratio 80:20). NMR spectrum (CDCl₂): 1.10 (S-, 3H)-CH₂; 1.70. (S, 3H) -CH 2 ; 3.82 (S,3H)-OCH3, 4.08 (S,.2H)C1CH2-, 4.68 (S,1H)-H in the 3-position; 5.02 (D, J =5, 1H) -H in 5-position, 5.15 and 5.22 (AB, J = 11, 2H) -C00CH 6.0 (DD, J = 5 and 10, 1H ) -H in the 6-position; 6.9-7.3 (AA' BB' , J = 9, 4H)'
-CgH^-; 8,15 (D, J = 10, 1H) -NH-.-CgH^-; 8.15 (D, J = 10, 1H) -NH-.
IR-spektrum (bestemt i bromofromoppløsning) : 3375, l680, 1-515 cm"<1>: amid; 2840, 1250, 1035, 822 cm"<1>:p-metoksyfeny1; l800 cm"<1>:karbonyl, av B-laktam; 1747, 1200 cm<_1>:ester; 1390, 1370 cm"<1>:gem-dimetyl; IR spectrum (determined in bromoform solution) : 3375, 1680, 1-515 cm"<1>: amide; 2840, 1250, 1035, 822 cm"<1>: p-methoxypheny1; 1800 cm"<1>: carbonyl, of B-lactam; 1747, 1200 cm<_1>: ester; 1390, 1370 cm"<1>: gem-dimethyl;
945 cm"<1>:sulfoksyd.945 cm"<1>: sulfoxide.
lg-oksydet av p-metoksybenzyl-63-trikloracetamidopenicillanat The 1g-oxide of p-methoxybenzyl-63-trichloroacetamidopenicillanate
kan fremstilles på følgende måte.can be produced in the following way.
Til en til 1-10°C avkjølt oppløsning av 42 g 13-oksyd av p-metoksybenzyl-63-fenylacetamidopenicillanat i 250 cm^ vannfri pyridin setter man dråpe for dråpe i løpet av 30 minutter og under kraftig omrøring 22 crn"^ trikloracetylklorid. Man omrører deretter i 1 time og 30 minutter ved en temperatur mellom -4 og -2°C. Man heller den brune reaksjonsblandingen i 500 cm^ vann inneholdende'knust is. Et kastanje-brunt, deiglignende produkt avsetter seg. Etter fjerning av væskefasen ved dekantering river man dette produktet i 200 cm^ vann, hvoretter det opptas i 1 liter etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 500 cm"" vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr To a solution cooled to 1-10°C of 42 g of 13-oxide of p-methoxybenzyl-63-phenylacetamidopenicillanate in 250 cm^ of anhydrous pyridine is added drop by drop over the course of 30 minutes and with vigorous stirring 22 crn"^ of trichloroacetyl chloride. It is then stirred for 1 hour and 30 minutes at a temperature between -4 and -2° C. The brown reaction mixture is poured into 500 cm^ of water containing crushed ice. A chestnut-brown, dough-like product is deposited. After removal of the liquid phase by decanting, this product is triturated in 200 cm^ of water, after which it is taken up in 1 liter of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 x 500 cm"" of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness
til. tilstand under redusert trykk (12 mm Hg) ved 30°C. Det oppnådde faste stoff oppløses i 100 cm-' benzen, og den oppnådde oppløsning to. condition under reduced pressure (12 mm Hg) at 30°C. The obtained solid is dissolved in 100 cm-1 of benzene, and the obtained solution
■kromatograferes på en kolonne av 500 g silikagel (0,05-0,20 mm, nøy-tral pH-verdi; kolonnediameter 6 cm, kolonnehøyde 43 cm). Man eluerer med i tur og orden 1 liter benzen, 6 liter av en blanding av benzen og etylacetat i volumforholdet 99:1, 10 liter av en blanding av benzen og etylacetat i volumforholdet 98:2 og 10 liter av en blanding av benzen ■chromatographed on a column of 500 g silica gel (0.05-0.20 mm, neutral pH value; column diameter 6 cm, column height 43 cm). Elute with 1 liter of benzene in turn, 6 liters of a mixture of benzene and ethyl acetate in the volume ratio 99:1, 10 liters of a mixture of benzene and ethyl acetate in the volume ratio 98:2 and 10 liters of a mixture of benzene
og etylacetat i volumforholdet 97:3, og man samler opp .fraksjoner på and ethyl acetate in the volume ratio 97:3, and fractions of
300 cm^. Fraksjonene 34-56 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (12 mm Hg) ved 30°C. Man oppnår 12,5 g 13-oksyd av p-metoksybenztl-63-trikloracetamidopenicillanat i form av et lyse-gult, fast stoff med følgende egenskaper: Rf = 0,50 (silikagel, kloroform:etylacetat i volumforholdet 80:20). Analyse: beregnet % : c'43,43 H 3,85 N 5,63 S 6,44 Cl 21,37 300 cm^. Fractions 34-56 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (12 mm Hg) at 30°C. 12.5 g of 13-oxide of p-methoxybenztl-63-trichloroacetamidopenicillanate is obtained in the form of a light yellow solid with the following properties: Rf = 0.50 (silica gel, chloroform:ethyl acetate in the volume ratio 80:20). Analysis: calculated % : c'43.43 H 3.85 N 5.63 S 6.44 Cl 21.37
funnet % : C 43,6 H 3>80 N.6,0 S 6,35 Cl 21,5 Optisk dreining: faj^ 0 = +162° (c = 1,04, kloroform). found % : C 43.6 H 3>80 N.6.0 S 6.35 Cl 21.5 Optical rotation: faj^ 0 = +162° (c = 1.04, chloroform).
NMR-spektrum (CDClj): 1,10 (S, 3H) -CH^; 1,70 (S, 3H) - CE^ ; 3,80 (S, 3H) -0CH3; 4,68 (S, 1H) -Hi 3-stilling; 5,12 (D, J = 4,5, 1H) -H i 5-stilling; 5,10 og 5,25 (AB, J =' 12, 2H) -C00CH2-; 5,88 (DD, J = 10 og 4,5, 1H) -H i 6-stilling; 6,90 og 7,30 (AB, J = 9, 4H) -CgH^-; 8,50 (D, J = 10, 1H) -NH-. NMR spectrum (CDCl 1 ): 1.10 (S, 3H) -CH 2 ; 1.70 (S, 3H) - CE^ ; 3.80 (S,3H)-OCH3; 4.68 (S, 1H) -Hi 3 position; 5.12 (D, J = 4.5, 1H) -H in the 5-position; 5.10 and 5.25 (AB, J =' 12, 2H) -CO0CH2-; 5.88 (DD, J = 10 and 4.5, 1H) -H in 6-position; 6.90 and 7.30 (AB, J = 9.4H) -CgH^-; 8.50 (D, J = 10, 1H) -NH-.
IR-spektrum (bestemt i bromoformoppløsning): 3350, 1720, 1515 cm 1: amid; 2838, 1245, 1030, 820 cm<-1>:p-metoksyfenyl; 1800 cm<-1>:karbonyl av. 3-laktam; 1745, 1200 cm<_1>:ester; 1390, 1368 cm"<1>:gem-dimetyl; 1030 cm"<1>: sulfoksyd; 820 cm 1:triklormetyl. 13-oksydet av p-metokstbenzyl-63-fenylacetamidopenicillanat kan fremstilles ved a gå ut fra 69 g p-metoksybenzylester av penicillin G i 750 cm^ kloroform og 30 g p-nitroperbenzosyre i 2 liter kloroform ved -5 o C. Etter omkrystallisering i ' en blanding av 100 cm 3 kloroform og 300 cm^ eter oppnår man 51 g 13-oksyd av p-metoksybenzyl-63-fenyl-acetamidopenicillanat i form av et hvitt fast stoff med følgende egenskaper: NMR-spektrum: (CDClj): 1,05 (S, 3H) - CH^; 1,65 (S, 3H) -CH^; 3,56 (S, 2H) -CH2C0-; 3,80 (S, 3H) -OCH^; 4,60 (S, 1H) -H i 3-stilling; 4,93 (D, J = 5, 1H) -H i 5-stilling; 5,06 og 5,22 (AB, J = 12, 2H) -C00CH2-; 5,98 (DD, J = 5 og 10, 1H) -H i 6-stilling; 7,1 (D, J = 10, 1H) -NH-; 6,9 og 7,30 (AB, J = 9, 4H)"CgH^-; 7,32 (S, 5H) CgH -. IR-spektrum (bestemt i bromof ormoppløsning) : 3395, 1680-, 1510 cm 1: amid; 1798 cm"<1>:karbonyl av 3-laktam; 1745, 1200 cm<-1>:ester; 2838, 1245,'1030, 820 cm"<1>:p-metoksyfenyl; 1030 cm"<1>:sulfoksyd; 1390, 1368 IR spectrum (determined in bromoform solution): 3350, 1720, 1515 cm 1: amide; 2838, 1245, 1030, 820 cm<-1>: p-methoxyphenyl; 1800 cm<-1>:carbonyl of. 3-lactam; 1745, 1200 cm<_1>: ester; 1390, 1368 cm"<1>: gem-dimethyl; 1030 cm"<1>: sulfoxide; 820 cm 1:trichloromethyl. The 13-oxide of p-methoxybenzyl-63-phenylacetamidopenicillanate can be prepared by starting from 69 g of p-methoxybenzyl ester of penicillin G in 750 cm^ chloroform and 30 g of p-nitroperbenzoic acid in 2 liters of chloroform at -5 o C. After recrystallization in ' a mixture of 100 cm 3 of chloroform and 300 cm 3 of ether yields 51 g of 13-oxide of p-methoxybenzyl-63-phenyl-acetamidopenicillanate in the form of a white solid with the following properties: NMR spectrum: (CDCl1): 1 .05 (S, 3H) - CH 2 ; 1.65 (S, 3H) -CH 2 ; 3.56 (S, 2H) -CH 2 CO -; 3.80 (S, 3H) -OCH 2 ; 4.60 (S, 1H) -H in 3-position; 4.93 (D, J = 5, 1H) -H in 5-position; 5.06 and 5.22 (AB, J = 12, 2H) -CO0CH2-; 5.98 (DD, J = 5 and 10, 1H) -H in the 6-position; 7.1 (D, J = 10, 1H) -NH-; 6.9 and 7.30 (AB, J = 9, 4H)"CgH^-; 7.32 (S, 5H) CgH -. IR spectrum (determined in bromomorph solution) : 3395, 1680-, 1510 cm 1 : amide; 1798 cm"<1>: carbonyl of 3-lactam; 1745, 1200 cm<-1>: ester; 2838, 1245,'1030, 820 cm"<1>: p-methoxyphenyl; 1030 cm"<1>: sulfoxide; 1390, 1368
cm 1:gem-dimetyl.cm 1:gem-dimethyl.
• Eksempel 2.• Example 2.
Man fremstiller 7-ADCA ved å gå ut fra 7-kloracetamido-2-p-metoksybenzyloksykarbonyl-3-mety 1-8-oks0-5-1 ia-l-azab icyklo/^f, 2 ,07-2-okten ved å arbeide på følgende måte. 7-ADCA is prepared by starting from 7-chloroacetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl 1-8-oxo-5-1ia-l-azab icyclo/^f, 2,07-2-octene by to work in the following way.
(a) Til 1 cm^ trifluoreddiksyre, .avkjølt til 10°C, setter man 41 mg 7_kloracetamido-2-p-metoksybenzyloksykarbonyl-3-metyl-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo_/"4", 2 ,_07-2-okten. Man omrører inntil oppløsning og lar (a) 41 mg of 7-chloroacetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/"4", 2 , are added to 1 cm^ of trifluoroacetic acid, cooled to 10°C. _07-2-Oct. Stir until dissolved and leave
det hele stå i 30 minutter ved +10°C. Blandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (0,05 mm Hg) uten oppvarming, og resten opptas i 20 cm^ etylacetat. Man konsentrerer på nytt til tørr tilstand under redusert trykk (12 mm Hg) ved 20°C, og resten opptas i 10 cm^ dietyleter. Etter filtrering og tørking oppnår man 24 mg 2-karboksy-7_kloracetamido-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azab icyklo7"4~, 2,07-2-okten med følgende egenskaper: Rf = 0,64 (silikagel; aceton:eddiksyre i volumforholdet 95:5)-Analyse: beregnet % : C 4l,25'.H 3,79 N 9,65 S 11,00 Cl 12,40 funnet % : C 41,45 H 3,95"N 9,8 S 10,0 Cl 12,6 Optisk dreining: /<_>ot7^°<=><+>127° (c = 0,96; dimetylformamid). NMR-spektrum (DMSO dg): 2,03 (S, 3H) -CH3; 3,35 og 3,55 (AB, 2H) -SCH2-; 4,13 (S, 2H) C1CH2-; 5,05 (D, J = 5, 1H) -H i 6-stilling; 5,58 (DD, J = 5 og 8,5, 1H) -H i 7-stilling; 9,05 (D, J = 8,5, 1H) -C0NH-. 1 IR-spektrum (bestemt i bromoformoppløsning ): 3315, 1675, 1540 cm 1: amid; 3200-2300, 1710 cm"<1>:karboks6lsyre; 1765 cm"<1>:karbonyl av 3-laktam; 1620 cm "'"letenisk dobbeltbinding. (b) En suspensjon av 290,5 mg 2-karboksy-7-kloracetamido-3-metyl-8-okso-5_tia-l-azabic'yklo_/"4', 2,0_7-2-okten i 8 cm vann innstilles til en pH-verdi på 7 ved tilsetning av 1 cm^ IN natriumhydroksydoppløsning. Til den oppnådde oppløsning settes 114 mg tiokarbamid, hvoretter det hele omrøres ved 30°C i 48 timer. let the whole thing stand for 30 minutes at +10°C. The mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (0.05 mm Hg) without heating, and the residue is taken up in 20 cc of ethyl acetate. It is concentrated again to dryness under reduced pressure (12 mm Hg) at 20°C, and the residue is taken up in 10 cm^ of diethyl ether. After filtration and drying, 24 mg of 2-carboxy-7-chloroacetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azab icyclo7"4~, 2,07-2-octene with the following properties are obtained: Rf = 0.64 (silica gel; acetone:acetic acid in the volume ratio 95:5)-Analysis: calculated %: C 4l.25'.H 3.79 N 9.65 S 11.00 Cl 12.40 found % : C 41.45 H 3.95"N 9.8 S 10.0 Cl 12.6 Optical rotation: /<_>ot7^°<=><+>127° (c = 0.96; dimethylformamide ).NMR spectrum (DMSO dg): 2.03 (S,3H)-CH3;3.35 and 3.55 (AB,2H)-SCH2-;4.13 (S,2H)C1CH2-;5, 05 (D, J = 5, 1H) -H in 6-position; 5.58 (DD, J = 5 and 8.5, 1H) -H in 7-position; 9.05 (D, J = 8, 5, 1H) -CONH-.1 IR spectrum (determined in bromoform solution): 3315, 1675, 1540 cm 1: amide; 3200-2300, 1710 cm"<1>: carboxylic acid; 1765 cm"<1>: carbonyl of 3-lactam; 1620 cm "'"lethenic double bond. (b) A suspension of 290.5 mg of 2-carboxy-7-chloroacetamido-3-methyl-8-oxo-5_thia-1 -Azabic'yklo_/"4', 2,0_7-2-octene in 8 cm of water is adjusted to a pH value of 7 by the addition of 1 cm^ IN sodium hydroxide solution. 114 mg of thiourea is added to the solution obtained, after which the whole is stirred at 30°C for 48 hours.
Man lar deretter reaksjonsblandingen stå ved 4°C i 24 timer for å fremme utfelling av 7-ADCA. Et-ter filtrering og tørking oppnår man 150 mg 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/_~4~, 2 , o7-2-okten i form av et hvitt, fast stoff- med følgende egenskaper: The reaction mixture is then allowed to stand at 4°C for 24 hours to promote precipitation of 7-ADCA. After filtration and drying, 150 mg of 7-amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/_~4~, 2 , o7-2-octene is obtained in the form of a white, solid substance - with the following properties:
Rf = 0,40 (silikagel; 0,5 M natriumkloridoppløsning).Rf = 0.40 (silica gel; 0.5 M sodium chloride solution).
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 2,02 (S, 3H) -CH3; 3,33 og 3,70 (AB, J = NMR spectrum (D 2 O-NaHCO 3 ): 2.02 (S, 3H)-CH 3 ; 3.33 and 3.70 (AB, J =
18, 2H) -SCH2-; 5,16 (D, J = 4,5, 1H) -H i 6-stilling; 5,53 (D, J = 4,5 1H) -H i 7-stilling. 18, 2H) -SCH2-; 5.16 (D, J = 4.5, 1H) -H in the 6-position; 5.53 (D, J = 4.5 1H) -H in the 7-position.
IR-spektrum (KBr-tabletter): 2850-1880, l6l5 cm<_1>:amin (indre, salt); IR spectrum (KBr tablets): 2850-1880, 1615 cm<_1>:amine (inner, salt);
1795 cm 1:karbonyl av 3-laktam; 1645 cm ^etenisk dobbeltbinding; 1795 cm 1:carbonyl of 3-lactam; 1645 cm ^ethene double bond;
1530 cm "'"ikarboksy (indre salt).1530 cm "'"icarboxy (inner salt).
Dette produktet oppviser identisk det samme IR-spektrum og NMR-spektrum som en autentisk prøve av 7-ADCA. This product exhibits identically the same IR spectrum and NMR spectrum as an authentic sample of 7-ADCA.
Eksempel 3»Example 3»
Man omrører i 2 timer ved 20°C en blanding av 960 mg 2-p-met'oksybenzyloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-trikloracetamido-5-t ia-1-azabicyklo/4", 2,0_7-2-okten, 25 cm"5 dimetylf ormamid, 1,5 cm eddiksyre og'1,16 g sinkpulver. Etter filtrering helles blandingen i 100 cm ■z isvann og pH-verdien innstilles til 2 ved at IN saltsyre tilsettes udner omrøring; det suspenderte faste stoff separeres ved filtrering', vaskes med 5 x 50 cm^ isvann og oppløses i 100 cm-5 etylacetat. Denne organiske fase vaskes med 2 x 100 cm^ vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og tørkes til tørr-tilstand under redusert trykk (12 mm Hg) ved 30°C. Man oppnår på denne måte 680 mg fast, hvitt stoff som man oppløser i 10 cm"<5>metylenklorid. Den oppnådde oppløsning kromatograf-eres på en kolonne av 50 g silikagel (0,06-0,20 mm, nøytral pH-verdi; kolonnediameter 1,4 cm, kolonnehøyde 40 cm). Man eluerer deretter med i tur og orden 100 cm-5 metylenklorid, 250 cm-<5>av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumf orholdet 98:2 samt 750 crrr av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 96:4 og fraksjoner på 50 cm-5 samles. Fraksjonene 8-20 forenes, og konsentreres under redusert trykk (12 mm Hg) til tørr tilstand ved 30°C. Resten rives i 10 cm dietyleter. Etter filtrering og tørking oppnår man 420 mg 7-klor-acetamido-2-p-metoksybenzyloksykarbonyl-3-mety1-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/J,2,07-2-okten med smeltepunkt l66°C. A mixture of 960 mg of 2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trichloroacetamido-5-thia-1-azabicyclo/4", 2,0_7- 2-octene, 25 cc of dimethylformamide, 1.5 cc of acetic acid and 1.16 g of zinc powder. After filtration, the mixture is poured into 100 cm² of ice water and the pH value is adjusted to 2 by adding 1N hydrochloric acid without stirring; the suspended solid is separated by filtration, washed with 5 x 50 cc of ice water and dissolved in 100 cc of ethyl acetate. This organic phase is washed with 2 x 100 cm^ of water, dried over sodium sulfate, filtered and dried to dryness under reduced pressure (12 mm Hg) at 30°C. In this way, 680 mg of solid, white substance is obtained, which is dissolved in 10 cm"<5>methylene chloride. The solution obtained is chromatographed on a column of 50 g of silica gel (0.06-0.20 mm, neutral pH ; column diameter 1.4 cm, column height 40 cm).One then elutes with successively 100 cm-5 of methylene chloride, 250 cm-<5> of a mixture of methylene chloride and ethyl acetate in the volume ratio 98:2 and 750 crrr of a mixture of methylene chloride and ethyl acetate in the volume ratio 96:4 and fractions of 50 cm-5 are collected. Fractions 8-20 are combined and concentrated under reduced pressure (12 mm Hg) to dryness at 30° C. The residue is triturated in 10 cm diethyl ether. After filtration and drying, 420 mg of 7-chloro-acetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[1,2,07-2-octene] with a melting point of 166°C is obtained .
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7332152A FR2243200B1 (en) | 1973-09-06 | 1973-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743200L true NO743200L (en) | 1975-04-01 |
Family
ID=9124706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743200A NO743200L (en) | 1973-09-06 | 1974-09-05 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5052086A (en) |
| AR (1) | AR202041A1 (en) |
| AT (1) | AT331977B (en) |
| AU (1) | AU464456B2 (en) |
| BE (1) | BE819597A (en) |
| CA (1) | CA1030952A (en) |
| DD (1) | DD114610A5 (en) |
| DE (1) | DE2442663A1 (en) |
| DK (1) | DK470374A (en) |
| ES (2) | ES429857A1 (en) |
| FI (1) | FI261974A7 (en) |
| FR (1) | FR2243200B1 (en) |
| GB (1) | GB1454588A (en) |
| HU (1) | HU169386B (en) |
| IE (1) | IE40020B1 (en) |
| IL (1) | IL45605A0 (en) |
| LU (1) | LU70865A1 (en) |
| NL (1) | NL7411506A (en) |
| NO (1) | NO743200L (en) |
| PL (1) | PL92658B1 (en) |
| SE (1) | SE7411228L (en) |
| SU (2) | SU543353A3 (en) |
| ZA (1) | ZA745657B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100398547C (en) | 2003-09-09 | 2008-07-02 | 日本化学工业株式会社 | Process for producing 3-chloromethyl-3-cephem derivatives |
-
1973
- 1973-09-06 FR FR7332152A patent/FR2243200B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-08-29 NL NL7411506A patent/NL7411506A/en unknown
- 1974-09-04 DD DD180906A patent/DD114610A5/xx unknown
- 1974-09-04 HU HURO798A patent/HU169386B/hu unknown
- 1974-09-05 AU AU73026/74A patent/AU464456B2/en not_active Expired
- 1974-09-05 ZA ZA00745657A patent/ZA745657B/en unknown
- 1974-09-05 SU SU2058044A patent/SU543353A3/en active
- 1974-09-05 BE BE148253A patent/BE819597A/en unknown
- 1974-09-05 IE IE1845/74A patent/IE40020B1/en unknown
- 1974-09-05 DK DK470374A patent/DK470374A/da unknown
- 1974-09-05 JP JP49101430A patent/JPS5052086A/ja active Pending
- 1974-09-05 SE SE7411228A patent/SE7411228L/xx unknown
- 1974-09-05 NO NO743200A patent/NO743200L/no unknown
- 1974-09-05 IL IL45605A patent/IL45605A0/en unknown
- 1974-09-05 CA CA208,571A patent/CA1030952A/en not_active Expired
- 1974-09-05 LU LU70865A patent/LU70865A1/xx unknown
- 1974-09-05 GB GB3888274A patent/GB1454588A/en not_active Expired
- 1974-09-06 PL PL1974173905A patent/PL92658B1/pl unknown
- 1974-09-06 ES ES429857A patent/ES429857A1/en not_active Expired
- 1974-09-06 AR AR255507A patent/AR202041A1/en active
- 1974-09-06 AT AT721374A patent/AT331977B/en active
- 1974-09-06 FI FI2619/74A patent/FI261974A7/fi unknown
- 1974-09-06 DE DE2442663A patent/DE2442663A1/en active Pending
- 1974-10-09 ES ES430840A patent/ES430840A1/en not_active Expired
-
1975
- 1975-06-27 SU SU2147424A patent/SU530646A3/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5052086A (en) | 1975-05-09 |
| DK470374A (en) | 1975-05-05 |
| BE819597A (en) | 1975-03-05 |
| AR202041A1 (en) | 1975-05-09 |
| SU543353A3 (en) | 1977-01-15 |
| ES429857A1 (en) | 1976-09-01 |
| AU464456B2 (en) | 1975-08-28 |
| CA1030952A (en) | 1978-05-09 |
| FR2243200B1 (en) | 1976-06-18 |
| AU7302674A (en) | 1975-08-28 |
| DD114610A5 (en) | 1975-08-12 |
| FR2243200A1 (en) | 1975-04-04 |
| ATA721374A (en) | 1975-12-15 |
| SU530646A3 (en) | 1976-09-30 |
| PL92658B1 (en) | 1977-04-30 |
| DE2442663A1 (en) | 1975-03-27 |
| FI261974A7 (en) | 1975-03-07 |
| LU70865A1 (en) | 1975-05-28 |
| AT331977B (en) | 1976-09-10 |
| ES430840A1 (en) | 1976-10-16 |
| SE7411228L (en) | 1975-03-07 |
| HU169386B (en) | 1976-11-28 |
| IE40020L (en) | 1975-03-06 |
| GB1454588A (en) | 1976-11-03 |
| IE40020B1 (en) | 1979-02-28 |
| ZA745657B (en) | 1975-10-29 |
| NL7411506A (en) | 1975-03-10 |
| IL45605A0 (en) | 1974-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176567B (en) | Karboksyalkensyrer | |
| GB2101117A (en) | New O-substituted oxime derivatives of 2-amino-thiazol-4-yl-2-hydroxyimino acetic acid | |
| EP1546155B1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO165998B (en) | PROCEDURE FOR THE PROTECTION OF AN ALLYLESTER OF A CARBAPENE MEMORANDUM. | |
| HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
| DE3933934A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 7-AMINO-3 - ((Z) -1-PROPEN-1-YL) -3-CEPHEM-4-CARBONIC ACID | |
| DK165974B (en) | 6-DIAZO-PENICILLANIC ACID-1, 1-DIOXIDE DERIVATIVES | |
| FI73968C (en) | Process for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| FI75165C (en) | Improved process for the preparation of penicillanic acid chloromethyl esters. | |
| NO743200L (en) | ||
| PL91390B1 (en) | ||
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| NO743198L (en) | ||
| CA1142174A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| NO752034L (en) | ||
| NO148376B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVITY 7-ACYLAMINO-3-HALOGEN-CEPHALOSPORINE COMPOUNDS | |
| NO743197L (en) | ||
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| US4559406A (en) | Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid | |
| US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
| US3642788A (en) | Racemic and optically active 6h 7h-cis-7-amino-desacetylcephalosporanic acid derivatives and process | |
| US3875154A (en) | Certain 5-thia-1-azabicyclo{8 4.2.0{9 octenes | |
| NO743199L (en) | ||
| FI93359C (en) | Process for the preparation of 7- (protected amino or acylamino) -3-methyl-1-carba- (1-detia) - (2 or 3) -cephem-4-carboxylate compounds |