NO345200B1

NO345200B1 - Anvendelse av polyoler for å oppnå stabile polymorfe former av rifaximin

Info

Publication number: NO345200B1
Application number: NO20083988A
Authority: NO
Inventors: Giuseppe Bottoni; Paola Maffei; Milena Bachetti; Claudio Giuseppe Viscomi
Original assignee: Alfasigma Spa
Priority date: 2006-09-05
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2020-11-02
Also published as: EA200900282A1; NO20083988L; US10280177B2; BRPI0715853B8; JO3640B1; US20170101417A1; BRPI0715853A8; CN101511343A; SI2059232T1; US8748449B2; AU2007293266B2; PL2059232T3; HRP20090198A2; AR062383A1; KR20120044341A; KR101279477B1; EA015002B1; EP2059232A1; RS56024B1; IL196800A0

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Den aktive ingrediensen, rifaximin β, kan være tilgjengelig i polymorfe former som har forskjellige kjemisik-fysiske egenskaper, som f.eks. løselighet og kjemisk stabilitet.

For slike medisinske produkter er begge disse egenskapene kritiske for in vivo absorpsjonen av den aktive ingrediens, og følgelig for effekten og sikkerheten av produktet etter administrasjon i mennesker og dyr.

Et stort antall vitenskapelige artikler er tilgjengelige om dette emnet. Noen artikler er f.eks.: doxazosin (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res., 2005; 28, 730-735); tranilast (Vogt F.G. et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94, 651-665); clopidogrel (Koradia V., et al., Acta. Pharm., 2004, 54(3), 193-204); celecoxib (Chawla G. et al., Pharm. Dev. Technol., 2004, 9(4), 419-33); ketorolac (Sohn Y.T. et al., Arch. Pharm. Res., 2004, 27(3), 357-60); fluconazol (Caira M.R. et al., J. Pharm. Sci., 2004, 93(3), 601-11); piroxicam (Vrecer F. et al., Int. J. Pharm., 2003, 256(1-2), 3-15); theophylline (Airaksinen S. et al., Int. J. Pharm., 2004, 276(1-2), 129-41).

På grunn av de overnevnte grunner krever de medisinske myndigheter, ansvarlige for godkjenningen av markedsføringen av slike medisinske produkter, informasjon om egenskapene og produksjonsstabiliteten til de polymorfe aktive ingredienser i fast form; idet det er viktig å unngå forandringer av den polymorfe formen i løpet av produksjonstrinnet og lagringen av den farmasøytiske sammensetningen. For dette formålet er det viktig å velge blant alle de mulige polymorfe formene, de som viser høyest stabilitet over tid, som beskrevet av Rodriguez-Spong B. et al. i Adv. Drug Deliv. Rev., 2004, 56(3), 241-74. For rifaximin kan det vises til EP 1676847 A, SPC i Italia og Tsjekkia for produktet "Normix" samt WO 2006/094737 A.

For å oppnå en mer stabil polymorf form, blir salter av de aktive ingredienser ofte brukt, som beskrevet i Adv. Drug Deliv. Rev., 2006, 56, 231-334.

Rifaximin er et antibiotikum tilhørende rifampicin-familien, tilgjengelig i tabletter, granulater for oral suspensjon og salve, markedsført i Europa, i USA og i mange andre land.

Rifaximin kan eksistere på de polymorfe formene α, β og γ beskrevet av Viscomi G.C. et al. i IT MI2003 A 002144, (2003) og US 7.045.620 B1, (2003), og på de polymorfe formene δ og ε beskrevet av Viscomi G.C. et al. i EP 1698630 (2005). Disse polymorfe formene er veldig viktige fordi de kan forandre den reelle oppløsningen med omtrent ti ganger og biotilgjengeligheten til rifaximin med nesten seks hundre ganger, som beskrevet av Viscomi et al. i WO 2005/044823 (2004). Disse forandringene kan ha en sterk effekt på virkningen og sikkerheten til produktet.

Det er videre kjent fra US 7.045.620 B1 (2003) og EP 1698630 (2005) at de polymorfe formene til rifaximin lett kan bli konvertert til andre former, avhengig av muligheten for å ta opp eller miste vann. Disse transformasjonene kan også skje i fast form, grunnet forandringer i tilstander som fuktighet og temperatur. For eksempel, i omgivelser med en relativ fuktighet på rundt 50 % eller høyere, konverterer polymorf α til polymorf β. Et annet eksempel er representert ved polymorf ε, som kan oppnås ved å tørke polymorf δ, som beskrevet i EP 1698630 (2005) og som viser en tjue gangers reduksjon i biotilgjengelighet sammenlignet med δ-formen.

De forskjellige polymorfe formene til rifaximin kan fordelaktig bli brukt som homogene og rene produkter i fremstillingen av medisinale produkter inneholdende rifaximin, da effekten og sikkerheten til produktet kan bli avpasset ved å anvende den riktige polymorfe formen.

Tidligere kjent teknikk gjør at man kan forstå viktigheten av produksjonsbetingelsene til de medisinale produktene inneholdende rifaximin, som, i tilfelle de ikke er hensiktsmessig kontrollert, kan gi uønskede transformasjoner av de polymorfe formene til rifaximin.

Dessuten, også arbeidsfaser brukt i produksjonen av det farmasøytiske produkt som innebærer bruken av vann, f.eks. pulvergranulering under fuktige betingelser, sjiktbeleggingsprosesser med vann som løsemiddel og tørking, kan modifisere den polymorfe formen til det valgte rifaximin. Også lagringen av rifaximin og av det medisinske produkt inneholdende det kan forårsake problemer siden fuktighet kan modifisere den polymorfe formen over tid; således må man være spesielt oppmerksom under produksjonen.

Som tidligere beskrevet er det fordelaktig fra et industrielt synspunkt å ha polymorfe former av rifaximin under betingelser som er uavhengig av omgivelsenes fuktighet for å tillate produksjon med fjerning av vann uten å modifisere polymorfen.

Det er overraskende funnet, og det er det virkelige formålet for den foreliggende oppfinnelsen, at tilsettingen av forbindelser som har minst to hydroksygrupper, og her i det etterfølgende referert til som polyoler, gir stabilitet til de polymorfe formene av rifaximin β som faststoff med et restvanninnhold mindre enn 4,5 % som angitt i krav 1.

Ifølge denne oppfinnelsen, ”polyoler” betyr polyalkoholer (så som etylenglykol, propandiol, butandiol, pentandiol, erythritol, pentaerythritol osv.); monosakkarider og polysakkarider, så som fruktose, dekstrose, sukrose, stivelse, cellulose og derivater derav (hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose osv.); maltodekstrin, dekstrin, xantangummi, og lignende; dihydroksysyrer og polyhydroksysyrer (så som malon-, vin-, sitronsyre osv.).

Kjemiske forbindelser representert ved formel I anvendes:

H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH

(I)

hvor X er hydrogen eller lavere alkyl og n kan være fra 1 til 14, eller 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol.

Spesielt, når slike polyoler blir tilsatt til en av polymorfene til rifaximin, spesifikt til polymorfen β, forandrer ikke den polymorfe formen sin krystallinske form selv under de betingelsene som er kjent frem til nå hvor disse forandringene ble observert. Vanninnholdet av rifaximin-polymorfen β, vist i US 7.045.620 B1, minsker etter tørking til et prosentinnhold lavere enn 4,5 % basert på vekt og polymorfen blir konvertert til polymorf α. Når polyolene blir satt til rifaximin β, er sistnevnte stabil selv når det gjenværende vanninnholdet i den faste formen er lavere enn 4,5 %; dessuten er lagringen av denne polymorfen uavhengig av den relative fuktigheten i omgivelsene.

Blant polymorfene til rifaximin er β-formen veldig viktig fordi den er den minst absorberte av alle de polymorfe formene til rifaximin, som vist av Viscomi G.C. et al. i WO 2005/044823 (2004) og i EP 1698630 (2005). For rifaximin er en lav absorpsjon veldig viktig fordi den viser en effektiv antibakteriell aktivitet i det gastrointestinale system mot et stort spekter av mikroorganismer ansvarlig for smittsom diare, og viser en utmerket sikkerhetsprofil fordi den ikke blir absorbert i mennesker, som beskrevet av Dascombe J.J. et al. i Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994, 14(2), 51-56. Det har blitt demonstrert i WO 2005/044823 og i EP 1698630 (2005) at rifaximinabsorpsjon bare er avhengig av dens polymorfisme og at det er mulig å ha en forskjell i absorpsjon på nesten seks hundre blant polymorfer; derfor er bruken av polymorf β, som er minst absorbert, veldig fordelaktig. Faktisk er induksjonen av bakteriestammer som er resistente ovenfor antibiotikumet en mulig uønsket effekt relatert til bruken av antibiotika. I tilfellet med rifaximin er dette spesielt viktig fordi rifaximin tilhører rifampicin-familien, som er hovedsakelig brukt i behandlingen av tuberkulose, en sykdom som har hatt en gjenoppblussing, som beskrevet av Kremer et al. i Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11(2), 153-157.

Ifølge den foreliggende oppfinnelsen, blant alle de tilgjengelige polyoler er de med formel H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH og deres blandinger (hvor n kan være fra 2 til 14) så vel som forbindelsene 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol, veldig viktige, fordi de er alle brukt i fremstillingen av farmasøytiske formuleringer for mennesker og dyr, og dessuten har de en plastiseringsegenskap som kan gjøre dem anvendbare som additiver i farmasøytiske sammensetninger som involverer belegging, så som granulater og tabletter.

Det har blitt funnet, og det er det virkelige formålet for den foreliggende oppfinnelsen, at forbindelser med formel H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH og deres blandinger (hvor n kan være fra 2 til 14) og forbindelsene 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol, kan virke som stabilisatorer for den polymorfe formen β og som plastiseringsmidler for fremstillingen av et belegg som også er gastro-motstandsdyktig (ved å bruke cellulose eller akryl- og metakrylsyrederivater) og i stand til å dekke rifaximin granulater og tabletter, ved bruken av vandige løsninger av polyoler ved en konsentrasjon i området mellom 5 % (V/V) og 50 % (V/V), fortrinnsvis mellom 10 % (V/V) og 30 % (V/V), deretter fjerning av overskudd vann og oppnåelsen og lagring av polymorf form β med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Som tidligere beskrevet, er formålet med den foreliggende oppfinnelsen bruken av polyoler beskrevet over for å stabilisere polymorfe former av rifaximin, spesifikt βformen som beskrevet av Viscomi G.C. et al. i US 7.045.620 B1 (2003), for å oppnå en farmasøytisk sammensetning inneholdende β-formen av rifaximin, hvori restinnholdet av vann i den aktive ingrediensen rifaximin er lavere enn 4,5 % (V/V), og å beholde polymorf β uforandret i løpet av produksjonstrinnet som kan direkte eller indirekte føre til tørkingen av rifaximin, det vil si under betingelser som, uten bruken av polyoler ikke ville tillate bibeholdelsen av β-formen, som ville bli transformert til en annen polymorf form av rifaximin, avhengig av intensiteten av den anvendte tørkebetingelsen.

Vi fant at ved å plassere rifaximin β i kontakt med en vandig polyolløsning med en konsentrasjon på 5 % (V/V) til 50 % (V/V), og fortrinnsvis mellom 10 % (V/V) og 30 % (V/V) over en viss tid, vanligvis fra 1 til 24 timer, oppnås det rifaximin i βform som er stabil selv når restinnholdet av vann i den faste formen er brakt til en verdi lavere enn 4,5 % (V/V).

Anvendelsen av polyolene beskrevet over eller en blanding av disse, som er formålet for denne oppfinnelsen, angår at slike kan tilsettes til rifaximin β, enten ren eller blandet med en mengde med fortynnere kjent i farmasøytisk teknologi for å forbedre jevnheten og for å forbedre interaksjonen med polyoler, eller en blanding av dem. Til dette formål kan substanser så som kolloidal silika (f.eks. den kolloidale silikaen kjent som Aerosil®) bli brukt og kan bli tilsatt til den aktive ingrediensen i en mengde som omfatter mellom 1 % (V/V) og 20 % (V/V), og fortrinnsvis mellom 0,2 % (V/V) og 5 % (V/V).

Interaksjonsprosessen mellom en av disse polyolene beskrevet over, eller en blanding av disse og rifaximin kan oppnås ved enhver prosedyre kjent i feltet av farmasøytisk teknologi som tillater en nær blanding av komponentene.

En av disse polyolene, eller en blanding av disse, kan bli brukt etter en egnet fortynning med vann i en granuleringsprosess hvor løsningen blir passende tilsatt til pulveret som inneholder den aktive ingrediens, eller kun bestående av denne, med egnet blanding. Operasjonen kan bli utført i en tradisjonell granulator eller i en høyhastighetsgranulator hvor et rotasjonsblad og en bryter er til stede for å favorisere blandingen av komponentene.

Tilsetningen av løsningen med en eller flere polyoler til pulverblandingen kan bli gjort manuelt, ved å passe på å sakte tilsette løsningen til pulveret eller pulverblandingen for å favorisere komponentinteraksjonen; eller mer passende, kan den bli utført av et passende pumpesystem; f.eks. lobulærpumpe, stempelpumpe eller peristaltisk pumpe og ved bruken av en forstøver som tillater finfordeling av løsningen, for således å favorisere en bedre interaksjon mellom komponentene.

Når granuleringen er ferdig, kan det overskytende vannet bli fjernet ved å bruke et tradisjonelt tørkesystem kjent i fagområdet farmasøytisk teknologi ved tørking i en statisk ovn eller ved å tørke i et ”fluid bed”-apparat. Tørketemperaturen kan variere mellom 30 ºC og 90 ºC, fortrinnsvis mellom 40 ºC og 80 ºC. Tørketiden er avhengig av apparatet som blir brukt, av mengden pulver som skal tørkes og på ønsket restmengde fuktighet.

Tilsetningen av løsningen inneholdende en av de overnevnte polyolene, eller en blanding av disse, kan også bli utført med et ”fluid bed”-apparat. I dette tilfellet blir pulveret inneholdende den aktive ingrediensen, eller kun bestående av den, bibeholdt i suspensjon ved hjelp av en varm luftstrøm og på samme tid blir løsningen inneholdende en av de overnevnte polyoler, eller en blanding av disse, finfordelt på pulveret. I dette tilfellet skjer den tette blandingen av løsningen inneholdende polyoler, eller en blanding av disse, med fast rifaximin, på samme tid som tørkeprosessen.

Fagmannen innen farmasøytisk teknologi er i stand til å oppnå et produkt med det ønskede innhold av vann ved å forandre på de kritiske parametere, så som luftinntakstemperatur, luftinntakskapasitet og tilsetningshastighet på løsningen. Luftinntakstemperaturen er vanligvis satt mellom 20 ºC og 90 ºC og fortrinnsvis mellom 30 ºC og 80 ºC.

Tilsetningshastigheten på løsningen er tett knyttet til lufttemperaturen som holder pulveret i suspensjon. Formålet, velkjent for fagmann, er å holde temperaturen på blandingen konstant i løpet av hele prosessen. Faktisk vil en tilsetningshastighet som er for rask lede til overdreven væting, med pulveragglomerasjon, som hindrer blandingen som er nødvendig for å oppnå en effektiv virkning på pulveret; mens en tilsetningshastighet som er for lav, kan forårsake en økning av temperaturen på blandingen med mulig degradering av den aktive ingrediens.

Den foreliggende oppfinnelsen kan oppnås via enhver annen farmasøytisk prosess som gir en tett blanding av løsningen som inneholder de overnevnte polyoler, eller en blanding av disse, og etterfølgende tørking.

De foretrukne forbindelsene med formel H-[O-CH-CH2]n-OH (hvor n kan være fra 2 til 14) og deres blandinger, og 1,2,3-propantriol og 1,2-propandiol kan bli tilsatt ved konsentrasjoner som omfatter mellom 5 % (V/V) til 50 % (V/V), fortrinnsvis mellom 10 % (V/V) og 30 % (V/V), som komponenter i vandige blandinger egnet for sjiktbelegging av faste orale farmasøytiske formuleringer som er i stand til å gi en kontrollert frigivelse eller gastroresistens.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av rifaximin β-form med restinnhold av vann mindre enn 4,5 %

199 gram med rifaximin β-form blir blandet i 5 minutter i et ”fluid bed”-apparat, med en inntakstemperatur på 80 ºC, med 1 gram med Aerosil®.

En suspensjon bestående av 390 gram med vann og 13 gram med 1,2-propandiol blir sprayet på blandingen med rifaximin β-form i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 11 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fischer) og er 2,2 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 1, korresponderer med polymorf β til rifaximin.

Det samme resultatet blir oppnådd når 1,2-propandiol blir byttet ut med erytrit eller mannitol.

Sammenligningseksempel 2

Dette eksemplet viser at rifaximin, med et restvanninnhold lavere enn 4,5 %, i fravær av polyoler ikke har polymorf form β, og at polyoltilsettingen gjør det mulig å oppnå rifaximin som fast stoff i β-form med et restvanninnhold mindre enn 4,5 % (fremstillingstrinnene er de samme som de beskrevet i eksempel 1, men hvor den påsprayede løsningen ikke inneholder 1,2-propandiol).

400 gram med vann blir sprayet på blandingen med rifaximin β-form i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 11 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fischer) og er 1,1 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 2, korresponderer med polymorf α til rifaximin.

Sammenligningseksempel 3

Dette eksemplet viser viktigheten av tilstedeværelsen av hydroksygruppene i en polyol for å oppnå rifaximin på den polymorfe β-form med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %. Fremstillingstrinnene er de samme som de beskrevet i eksempel 1, hvor 1,2-propandiol er substituert med en polyol med forestrede hydroksygrupper, f.eks. 1,2,3-propantrioltriacetat.

En suspensjon bestående av 382,75 gram med vann og 12,75 gram med 1,2,3-propantrioltriacetat blir sprayet på blandingen med rifaximin β-form i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 11 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fisher) og er 0,5 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 3, korresponderer med polymorf α til rifaximin.

Eksempel 4

Fremstilling av rifaximin β med restinnhold av vann mindre enn 4,5 % i nærvær av PEG 400

En suspensjon bestående av 360 gram vann og 40 gram PEG 400 (polyetylenglykol med formel H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH) blir sprayet på blandingen med rifaximin βform i et ”fluid bed”-apparat, ved å bruke en peristaltisk pumpe med kapasitet på 6 gram/minutt og under bibeholdelse av temperaturen ved en konstant verdi på 80 ºC i løpet av hele prosessen. Blandingen blir tørket ved 80 ºC, og tørking blir foretatt til tapet av vekt er konstant. Restmengden vann i mikrogranulatet blir bestemt (Karl Fischer) og er 0,8 %. Mikrogranulatet således oppnådd undergår røntgenspektroskopi og diffraktogrammet, som er rapportert i figur 3, korresponderer med polymorf β til rifaximin. De samme resultater blir oppnådd ved bruk av hydroksyetylcellulose eller vinsyre i stedet for PEG 400.

Eksempel 5

Fremstilling av rifaximin β gastroresistente mikrogranulater med restinnhold av vann mindre enn 4,5 % i nærvær av 1,2-propandiol

Dette eksemplet viser at polyolen 1,2-propandiol, tilsatt til rifaximin for å få rifaximin β med et restinnhold av vann mindre enn 4,5 %, kan på samme tid virke som et plastifiseringsmiddel i fremstillingen av belegg for dekning av granulater uten tilsettingen av andre forbindelser som har denne funksjonen.

25.000 gram med rifaximinpulver og 125 gram Aerosil®, som virker som en fluidiserer, blir lastet i et ”fluid bed”-apparat for påføringen av filmbelegg på aktive ingredienser med film Glatt GPC 30 type, utstyrt med et 18 tommers Wurster system.

På samme tid blir en suspensjon som beskrevet i tabell 1, fremstilt i en blander under røring.

Tabell 1

De faste komponentene blir homogent dispergert i demineralisert vann med en høy-hastighets Ultra Turrax homogeniserer. Den homogeniserte suspensjonen blir lastet i Wurster type apparatet med en peristaltisk pumpe og forstøvet på rifaximinpulverblandingen og Aerosil® 200 ved et trykk omfattende mellom 1,0 og 1,5 bar, gjennom en 1,8 mm dyse.

Påføring av filmbelegg blir utført under de samme betingelsene som beskrevet i tabell 2.

Tabell 2

Restvanninnhold på mikrogranulatet således oppnådd, bestemt ifølge Karl Fischer, var lik 1,2 %.

Røntgendiffraktogrammet av det oppnådde mikrogranulatet, vist i figur 5, korresponderer til polymorf β.

Eksempel 6

Farmasøytisk sammensetning med rifaximin β fremstilt i varmesveisede poser

9,12 kg med gastroresistent rifaximingranulat fremstilt ifølge eksempel 5, 19,58 kg sorbitol, 0,49 kg aspartam, 0,21 kg vannfri sitronsyre, 2,10 kg pektin, 2,10 kg mannitol, 0,21 kg neohesperidin DC, 1,12 kg kirsebærsmak og 0,07 kg silikagel blir siktet på en 0,5 mm mesh sil og deretter blandet i 20 minutter i en V mikser. Den resulterende blandingen blir fordelt og plassert i varmesveisede poser inneholdende 5 g med produkt tilsvarende 800 mg rifaximin. Sammensetningen til den medisinale spesialiteten som er i den varmesveisede posen er vist i den følgende tabell 3.

Tabell 3

Gastroresistensen til mikrogranulater i varmesveisede poser blir målt etter 12 måneders lagring ved 25 ºC som beskrevet i USP 28. utgave, side 2417, med oppnåelse av de samme resultatene som de oppnådd med mikrogranulatene fremstilt som i eksempel 1, dvs. en oppløsning lik 2,2 % i 0,1 N saltsyre og lik 91,1 % i buffer ved pH 6,8.

Eksempel 7

Farmasøytisk sammensetning som tabletter inneholdende rifaximin β fremstilt ifølge eksempel 5

9,3 kg med gastroresistent rifaximin mikrogranulat fremstilt ifølge eksempel 1, 1,593 g natrium stivelse glykolat, 100 g magnesiumstearat blir siktet med en 0,5 mm mesh sil og deretter blandet i 20 minutter i en V-mikser. Den resulterende blandingen blir tablettert ved å bruke en roterende tabletteringsmaskin (Fette 1200) utstyrt med avlange, mål 19 x 9 mm stempel, givende en sluttvekt på 718 mg, tilsvarende 400 mg rifaximin. Tablettsammensetningen er beskrevet i tabell 4.

Tabell 4

Tablettene blir så belagt, ved å bruke konvensjonelt panneutstyr, med en hydroksypropylmetylcellulosefilm for å forbedre utseende og for å få smaksskjulende egenskaper. Den enhetlige filmsammensetningen er beskrevet i tabell 5.

Tabell 5

Claims

Patentkrav

1. Anvendelse av en eller flere forbindelser inneholdende minst to hydroksygrupper valgt fra de som har den generelle formelen H-[O-CH2-CH2]n, hvor n kan variere mellom 2 og 14, 1,2,3-propantriol, 1,2-propandiol, for å oppnå stabiliserte polymorfe former av rifaximin β som fast stoff med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %.

2. Rifaximin polymorf β som fast stoff stabilisert ved bruk av en eller flere polyoler ifølge krav 1 og med et restvanninnhold mindre enn 4,5 %.

3. Orale og topiske medisinale sammensetninger inneholdende rifaximin i polymorf β-form ifølge krav 1 sammen med eksipienter velkjent i teknikkens stilling, så som fortynnere, ligander, smøremidler, oppløsningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler for behandlingen av sykdommer som trenger antibiotisk terapi.

4. Mikrogranulat av gastroresistent rifaximin β hvori polymorf β er rifaximin polymorf β ifølge krav 2.

5. Rifaximin β i varmesveisede poser hvori polymorf β er rifaximin polymorf β ifølge krav 2.

6. Rifaximin β i tablettform hvori hvori polymorf β er rifaximin polymorf β ifølge krav 2.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av rifaximin i polymorf form β ifølge krav 1 eller 2,

k a r a k t e r i s e r t v e d at rifaximin i fast form blir satt i kontakt med en vandig løsning av en eller flere polyoler som krevd i krav 1, ved en konsentrasjon på 5 % til 59 % (V/V), ved en temperatur mellom 30 ºC til 90 ºC, i en tid omfattende mellom 1 og 24 timer, og ved at det etter separasjon av fast stoff, blir tørket ved en temperatur på mellom 30 og 80 ºC, ved atmosfærisk trykk eller under vakuum, i en tid omfattende mellom 2 og 72 timer.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av rifaximin i polymorf form β ifølge krav 1 eller 2,

k a r a k t e r i s e r t v e d at en polyol vandig løsning inneholdende en eller flere polyoler som krevd i krav 1 ved konsentrasjoner omfattende fra 5 til 50 % (V/V) blir sprayet på rifaximin β som fast stoff i et ”fluid bed”-apparat ved en inntakstemperatur mellom 40 ºC og 90 ºC og blandingen således oppnådd blir satt til tørking under en luftstrøm ved en temperatur mellom 40 og 90 ºC.