NO336121B1 - Farmasøytisk preparat omfattende et sink-hyaluronatkompleks for behandlingen av multippel sklerose og anvendelse av komplekset for fremstilling av et medikament. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater for behandling av multippel sklerose som omfatter et sink-hyaluronankompleks som aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsstoff. Fremgangsmåten for fremstilling av nevnte farmasøytiske prepart samt den terapeutiske avendelsen av dette for behandling av multippel sklerose er også innenfor rammen av oppfinnelsen.

Hyaluronan (HA) er en homopolymer av glukosaminoglykantypen bygd opp av repeterende N-acetylglukosamin-glukuronsyredisakkarid-enheter med formelen (I).

I HA er monosakkarider fJ(l->3)-bundet, mens disakkaridenheten er P(l->4)-bundet, slik at det dannes et lineart polysakkarid med alternerende P(l-v3)- og P(l->4)-bindinger.

HA i levende organismer opptrer som et salt dannet med et kation, vanligvis natrium, og dets molekylvekt kan strekke seg fra 10-20 kDa til flere tusen kDa. Nærværet av karboksylgruppen i glukuronsyredelen i HA, og karbonyl og aminogruppene i N-acetylgruppen i glukosaminet, samt hydroksylgruppene som er til stede, forenkler dannelsen av flere hydrogenbroer. På grunn av disse intramolekylære hydrogen-bindingene, og hydrogenbroene dannet via interaksjoner mellom HA og vannet som er til stede i de biologiske systemene, har HA en komplisert tredimensjonal struktur (CL. Hew et al., Eur. J. Biochem. 203, 33-42, (1992); Q. Liu et al J. Am. Chem. Soc 118, 12276-12286, (1996)). Som en konsekvens av dets eksepsjonelle vannbindingsevne viser selv forholdsvis fortynnede vandige løsninger av HA høy viskositet. I vandige løsninger er dets reologiske egenskaper i stor grad avhengig av størrelsen på molekylet, f.eks. i 1 % vandig løsning har HA med molekylstørrelse på 1000 kDa viskositet på 3000 mPa, mens HA med molekylstørrelse på 4000 kDa har viskositet på 400000 mPa ved tilsvarende konsentrasjon (H.B. Wik og O. Wik: "Rheology of Hialurinan, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and its Derivatives" (ed. T. C. Laurent) s 25-32. Portland Press, London, (1998)). Følgelig er de to viktigste fysiske egenskapene til HA viskositeten og molekylstørrelsen derav.

Som en hovedkomponent i den ekstracellulære matriksen er HA til stede i alle deler av kroppen. Visse organer og vev (bindevev, hud, synovialvæske, humor vitreus, og veggene i blodkarene) inneholder HA i en økt mengde. Det har i lang tid blitt antatt at den biologiske rollen til HA stammer fra dets fysiske egenskaper. For eksempel kan den tilveiebringe mekanisk beskyttelse til ledd i kraft av sin reologiske natur. Pa grunn av sin eksepsjonelle vannbindende evne kan HA kontrollere vannbalansen ved sitt osmotiske trykk og ved å gi motstand mot flyt. HA spiller også en viktig rolle ved å fylle opp interstitium og beskytter celler fra forskjellige fysiske påvirkninger. Nye undersøkelser viser at interaksjonen mellom HA og visse makromolekyler som er til stede i kroppen kan bringes i forbindelse med flere fysiologiske prosesser. Eksempler på slike makromolekyler er proteoglykanene (aggrekan, versikan, brevikan, etc.) som er beliggende i den ekstracellulære matriksen og har som hovedoppgave å oppta rommet mellom cellene og å lette materialtransport. Makromolekyler som inngår i interaksjoner med HA kan være intracellulære transmembranproteiner (CD44, RHAMM), samt reseptorproteiner som er til stede i cytoplasma (Clq, P-32, TSG-6, etc). Gjennom de ovennevnte proteinene spiller HA en viktig rolle i flere kontrollprosesser som skjer på celle- eller kroppsnivå.

Molekylstørrelsen og konsentrasjonen til HA i vandige løsninger har - som i tilfellet med fysiske egenskaper - en betydelig innvirkning på dets biologiske virkning. Således kan, avhengig av størrelsen av molekylet, HA utøve enten en positiv eller negativ virkning på den samme cellulære prosessen. Lignende endringer av virkning ble sett når HA-konsentrasjonen til løsningen ble endret. Den ønskede, optimale virkningen kan tydeligvis oppnås når begge parametere tas med i betraktning samtidig (E.A. Balåzs, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and its Derivatives (ed. T.C. Laurent) s. 185-204, Portland Press, London (1998)).

Fordi HA deltar i de fysiologiske prosessene nevnt ovenfor, kan det med suksess anvendes innen en rekke terapiområder (sårheling, behandling av kronisk inflammasjon, oftalmisk kirurgi).

Området hvor HA er anvendelig ved human terapi - utover de ovennevnte - kan utvides ved å modifisere strukturen kjemisk. I dette henseende er to hovedtrender kjent. Ifølge én av dem etableres kryssbindinger mellom to fjerne posisjoner i HA-molekylet ved å anvende en alifatisk forbindelse (vanligvis et dihydrazid) for å danne en hydrogel. Kryssbindingene forårsaker en økning i viskoelastisiteten til det kjemisk modifiserte HA, noe som resulterer i en større motstand mot nedbrytende virkninger som opptrer i kroppen. Det er en fordel for pasienter med reumatisk artritt som behandles for å gjenvinne synovial væske, eller for de som har postoperativ adhesjon. I en annen viktig strategi er aktive midler, som er vanskelige å absorbere eller som skal føres spesifikt til stedet for virkning, kjemisk bundet til HA (for eksempel taksol, pilokarpin, insulin). I disse tilfellene forårsaker HA henholdsvis forbedret absorpsjon av de aktive midlene bundet til HA og bistår spesifikk ankomst av materialet til målstedet.

Komplekser av HA dannet med sink og kobolt er beskrevet i EP 413 016 (Burger et al., 1989), og av de to er sink-HA anvendt som aktiv ingrediens i sammensetninger for sårbehandling. Videre studier av den aktive ingrediensen viste at på grunn av tilstedeværelsen av sink kan mulighetene for terapeutisk anvendelse utvides, fordi sink-komplekset har nye eller mer uttrykte virkninger sammenlignet med natrium-HA salter (J. Illés et al., Acta Pharm. Hung. 72, 15-24 (2002)). Blant andre slike virkninger er den økede antioksidative aktiviteten til sink-HA (Gy. T. Balogh et al., Arch. Biochem. Biophys. 410, 76-82. (2003)); den hemmende virkningen på vevsødeleggende enzymer (matriks metalloproteinaser, spesielt MMP-9) som produseres i øket mengde av invasive celler, mens natrium-HA saltet ikke viser den sistnevnte virkningen (WO 00/53194, Illés et al., 1999). Den gastrobeskyttende virkningen (behandling av magesår) av sink-HA er beskrevet i den publisert internasjonal patentsøknaden WO 98/48815, antimikrobiell effekt av sink-HA aktivt middel er beskrevet i den publisert internasjonal patentsøknaden WO 98/10773.

Multippel sklerose (MS) er en kronisk autoimmun sykdom i det sentrale nervesystemet. Sykdommen manifesterer seg først i alderen mellom 15 og 40, og frekvensen av forekomst hos kvinner er dobbelt (Duquette et al., Can. J. Neurol. Sei. 19, 466-71 (1992)). Patologien til sykdommen er kompleks og på mange måte uklar. Mens det er et klart bevis på genetisk disposisjon og forstyrrelse av de immunologiske prosessene, er rollen til en miljøfaktor (for eksempel visse virusinfeksjoner) usikker (Stipindonk et al., J. Neuroimmunol. 105, 46-57. (2000)). Kliniske former av sykdommen er sterkt variert, de fleste av tilfellene er likevel av den tilbakefallende-remitterende type. MS, en neurodegenerativ sykdom som manifesterer seg ved forstyrrelse av sanse- og bevegelses-organene samt det autonome systemet, utvikles langsomt, undergraver mentale og følelsesmessige evner, og fører til slutt til alvorlig invaliditet. Histopatologi viser først inflammasjonsfokus i sentralnervesystemet, senere oppstår demyelinisering og nedgang i aksoner (Ewing et al., Immunol. Cell Biol. 76, 47-54. (1998)). Varige kliniske symptomer induseres ved nedbrytning av myelinskjeden og nedbryting av oligodendro-cyttene, noe som resulterer i flere nerveskader (Fu et al., Brain 121, 103-113. (1998)). Ifølge nåværende kunnskap innen medisin, er MS en uhelbredelig sykdom. I daglig praksis anvendes ikke-spesifikke immunsuppresive substanser (kortikosteroider, cytostatiske midler) eller mer spesifikke samensetninger som modifiserer forløpet av sykdommen (beta-interferoner, glatirameracetat). Anvendeligheten av nevnte legemidler er imidlertid begrenset av lav effektivitet og alvorlige bivirkninger.

Frem til i dag har elleve legemidler blitt sendt ut på markedet som kan modifisere utviklingen av sykdommen, og kliniske studier pågår for 24 preparater. De to fremste preparatene, dvs. Copaxone (kopolymer-1 eller glatirameracetat) og Rebif eller Avonex (interferon beta-la), samt interferon beta-lb, er fordelaktige kun ved én form (den såkalte milde, eller tilbakefallende-remitterende formen) av sykdommen - ytterligere former av sykdommen er de primære og sekundære progressive formene samt ondartet MS - (Otten et al., Comparson of drug treatment for multiple sclerosis. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment. (1998); Parkin et al., Health Technol. Assess. 2(4) (1998)), og de kan redusere frekvensen av tilbakefall kun med omtrent 20-30 % (Kahn et al., CNS Drugs 16(8), 563-578. (2002)). Videre har begge sammensetningene flere uønskede bivirkninger. Når det gjelder sammensetningene som inneholder interferon beta-1, kan det oppstå influensalignende symptomer, hudreaksjoner og lokal smerte - som konsekvenser av subkutan administrasjon, og forstyrrelser i blodbildet, økt nivå av leverenzymer samt personlighetsforstyrrelser kan også oppstå

(Eber et al., Lancet 352, 1498-1504, (1998); Jacobs et al., Mult. Seler. 1, 118-135

(1995)). Når det gjelder kopolymer-1, er den mest karakteristiske bivirkningen igjen hudreaksjoner og lokal smerte - som konsekvenser av den subkutane administrasjonen, videre kan det forekomme rødhet i ansiktet, trykk i brystet, hjertebank og anstrengt respirasjon (Johnson et al., Neurology 45, 1268-1276, (1995); Bornstein et al., N. Engl. J. Med. 317, 408-414. (1987)). Selv om disse legemidlene mer eller mindre reduserer inflammasjonen som oppstår i CNS (i primærformen av sykdommen), påvirker de ikke utviklingen av sykdommen (Clegg, Health Technol. Assess. 4(9) (2000)).

Den eneste tilfredsstillende og mye anvendte modell som er tilgjengelig for formålet preklinisk studier av multippel sklerose er det eksperimentelle autoimmune encefalomyelitt (EAE) (Mokhatarian et al., Nature 309, 356-358. (1984); Raine et al,. Lab. Invest. 31, 369-380. (1974)), en inflammatorisk sykdom i det sentrale nervesystemet overført av CD4<+->T-lymfocyter. Selv om den kliniske kompleksiteten til modellen er moderat sammenlignet med sykdommen som undersøkes, er bruket uunngåelig i et forskningsprosjekt rettet på MS. Prekliniske forsøk med kopolymer-1 (Copaxone) og interferon-beta-1 som allerede er godkjent for behandling av mennesker, samt at de nye legemidlene som er under utvikling, ble utført/utføres ved å anvende denne modellen (Popovic et al., Ann. Neurol. 51, 215-223. (2001); Stanislaus et al., Neurosci. Lett. 333, 167-170 (2002)). Av de mange EAE-modellene er det den kroniske tilbakefallende-remitterende typen (CR EAE) som har vist seg å være den mest egnede både for testing av demyelinisering, et trekk ved MS, og for å studere de immunologiske prosessene. Som for den kliniske utviklingen av sykdommen, er CR EAE mest sammen-lignbar med MS (Wekerle et al., Ann. Neurol. 36, 47-50 (1994)). Dette er årsaken til at CR EAE utløst av myelin oligodendrocyttglykoprotein (MOG) er blitt studert i mus i våre eksperimenter (Amor et al., J.Immunol. 153, 4349-4356. (1994)). På midten av 60-tallet ble virkningen av hyaluronan-natriumsalt undersøkt av rumenske forskere med EAE- modell. De fant at Na-HA-salt gitt intramuskulært ikke inhiberte, men i visse tilfeller assisterte, utviklingen av EAE hos kaniner (Szabo et al., (1966) Patol. Fiziol. Exsp. Ter. 10(5), 41-44; Miskoczy et al., (1965) Stud. Cercet. Neurol. 10(5), 493-497). Ingen av dem viste suksess ved undersøkelse i EAE-modell utført med forskjellige sinksalter gitt intraperitonealt eller oralt (Schiffer et al., (1996) J. Trace Elem. Exp. Med. 9(1), 1-9.; Penkowa og Hidalgo (2000) Gila 32(3), 247-263.).

I den publiserte internasjonale patentsøknaden WO 97/11710 beskrives forsøk for innvirkning på immunologiske prosesser; i forsøkene ble det anvendt Na-hyaluronat, hyaluronsyre og et konjugat derav med forskjellige molekylvekter. Spesielt ble det påvist proliferasjon av T-celler fra mus, så vel som inhiberende virkning i et transplantat-mot-pasientreaksjon, hvor et transplantat av hjertemuskelvev tatt fra en donor av en annen museart ble anvendt. Selv om mulig anvendelse av henholdsvis hyaluronsyre og Na-hyaluronat ved multippel sklerose er nevnt i beskrivelsen, er det ikke noen eksperimentelle beviser som støtter denne hypotesen. Vi testet også en assosiasjon dannet mellom hyaluronsyre og natrium (Na-hyaluronan) for å utprøve den ovennevnte påstand, men den hadde ingen innvirkning i EAE-modellen, spesifikt for MS, som vist i tabell 4 i foreliggende søknad.

Ved på den ene side å ta i betraktning at de tidligere kjente legemidlene hadde skadelige bivirkninger og at Na-HA-saltene var ineffektive, og på den annen side at Zn-HA-komplekset ga lovende resultater innen forskjellige terapiområder, var vårt mål å teste Zn-HA-komplekset for MS ved å anvende den mest sammenlignbare EAE-dyre-modellen.

Vi har overraskende funnet at mens både Na-HA og Zn<2+>var ineffektive alene, inhiberte ulike doser Zn-HA med forskjellig molekylvekter EAE indusert i modelldyr. Denne virkningen var betydelig ved optimale betingelser.

Følgelig angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av multippel sklerose, som omfatter et sink-hyaluronankompleks, fortrinnsvis et sink-hyaluronankompleks med en molekylvekt på 800-1200 kDa, som aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsstoff.

Beskrivelsen omtaler også en fremstilling av et farmasøytisk preparat av en blanding inneholdende et sink-hyaluronankompleks som aktiv ingrediens i en blanding med en bærer og/eller et tilsetningsstoff som er konvensjonelt anvendt i medisin for å oppnå preparatet. Nevnte farmasøytiske preparat er fortrinnsvis en løsning, hensiktsmessig en løsning for injeksjon eller infusjon.

Et videre mål med oppfinnelsen er anvendelse av et sink-hyaluronankompleks for fremstilling av et medikament for behandling av multippel sklerose. Nevnte behandling kan utføres for eksempel via intravenøs administrering ved å anvende et sink-hyaluronankompleks som har en molekylvekt på 800-1200 kDa.

I våre eksperimenter ble Zn-HA-komplekser med forskjellig molekylvekt og i forskjellige doser administrert subkutant (s.c.) til EAE-modellen, og dyrene ble testet for inhiberende virkning fra dag 5 til dag 22 etter at EAE var indusert. Det vil si at Zn-HA-komplekser med fire forskjellige gjennomsnittlige molekylvekter (10, 50, 200 og 800-1200 kDa (det sistnevnte betegnes heretter som HMW)) i tre forskjellige doser (1, 10 og 50 mg/kg) ble undersøkt for å bestemme hvilken molekylvekt og hvilken dose av Zn-HA som viste optimal virkning i den utvalgte typen EAE-modell. Resultatene er vist i tabell 1 nedenfor.

Ved å ta i betraktning både omfanget av inhibering og avviket fra gjennomsnittet, var HMW Zn-HA komplekset med 10 mg/kg dose det mest effektive (41,3±7,1% inhibering).

Deretter ble den mulige virkningen av HMW Zn-HA (10 mg/kg i 200 ul fysiologisk saltvann, subkutant) undersøkt på tidspunktet for opptreden av kliniske symptomer.

Forsøk ble utført med grupper av mus (n=6-10mus/gruppe) hvor det ble anvendt to typer behandling: (i) profylaktisk, hvor administrasjonen skjedde fra dag 5 til dag 22 etter inokulasjon av MOG; eller i et enkelt tilfelle fra dag 9-10 til dag 28 etter dette (merket med # i tabell 2 og 3); og (ii) terapeutisk behandling, hvor administrasjonen av Zn-HA skjedde fra dag 13 til dag 28 etter at EAE var blitt indusert (merket med<*>i tabellene 2 og 3).

For å bekrefte effektiviteten ble 9 uavhengige tester utført med resultatene vist i

tabellene 2 og 3. Musene ble gitt 10 mg/kg HMW Zn-HA s.c. daglig, og kliniske data fra disse ble registrert fra henholdsvis dag 10 til dag 28, og dag 5 til dag 22, etter at EAE var indusert. Resultatene ble beregnet fra de gjennomsnittlige daglige kliniske data for å gi gjennomsnittlige oppsummerte kliniske data (ASC).

n= antall dyr som deltok i forsøket

Bærer: fysiologisk saltvann

Tabellene 2 og 3 viser at ved administrasjon av HMW Zn-HA med 10 mg/kg s.c. doser oppnås en signifikant inhibering av alvorligheten av de kliniske symptomene av indusert EAE (41,3±7,1 % inhibering og 12,1 ASC-verdi ble oppnådd ved p<0,004 i Mann-Whitney's U-test), og insidensen av kliniske symptomer ble også redusert med 22

% (68,6 % for komplekset og 88 % for kontroll, ved p<0,012 ifølge t-testen). Pa den annen side forårsaket tidspunktet for behandlingen (enten den var profylaktisk eller terapeutisk) ingen betydelig endring i virkningen av Zn-HA anvendt på EAE.

Ved tidligere eksperimenter har vi funnet - /' motsetning til HMW Zn-HA - at sinkklorid som inneholdt Zn<2+>i en mengde ekvivalent med 10 mg/kg (dvs. 0,8 mg/kg Zn<2+>), ikke viste noen signifikant effekt på EAE-modellen; det gjorde heller ikke Na-HA-saltet, som nevnt i den innledende delen i foreliggende søknad (for resultatene, se tabell 4 nedenfor).

Et farmasøytisk preparat inneholdende Zn-HA-komplekset som aktiv ingrediens ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres via enhver tradisjonell rute, for eksempel oralt, parenteralt, gjennom den orale slimhinnemembranen, sublingvalt, gjennom den nasale slimhinnemembranen, rektalt, transdermalt, intravenøst (infusjon) eller intramuskulært. Det farmasøytiske preparatet beregnet for oral administrering kan være i flytende eller i fast form, f. eks. i form av en sirup, suspensjon, emulsjon, tablett, kapsel eller pastill. Flytende preparater, slik som suspensjoner eller løsningsmidler inneholder den aktive ingrediens Zn-HA-komplekset i en egnet flytende bærer, f. eks. i et vandig løsningsmiddel som vann, etanol eller glyserol, eller i et ikke-vandig løsnings-middel slik som polyetylenglykol eller en olje, eller en blanding av disse. Preparatet kan også inneholde et suspensjonsmiddel, et konserveringsmiddel, smaksstoffer eller fargemidler. Når det farmasøytiske preparatet fremstilles i form av tabletter, kan enhver egnet bærer hensiktsmessig anvendt ved fremstilling av faste preparater, anvendes. Eksempler på slike bærere er magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose, cellulose.

Faste preparater i kapselform kan fremstilles på en kjent måte per se. For eksempel kan en pille inneholdende den aktive ingrediensen sammen med kjente bærere, fylles i en hard gelatinkapsel; eller en dispersjon eller suspensjon av den aktive ingrediens sammen med enhver bærer passende anvendt innen medisin (f.eks. gummi arabicum, cellulose, silikater eller oljer), kan innkapsles i myk gelatin.

De typiske parenterale preparatene er løsninger eller suspensjoner som inneholder Zn-HA-komplekset og en steril, vandig bærer eller en olje som er akseptabel for parenteral anvendelse, slik som polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, jordnøttolje eller sesamolje. Ifølge et annet mønster blir løsningen som oppnås, lyofilisert og igjen oppløst i et egnet løsemiddel direkte før anvendelse.

Preparater for administrasjon gjennom den nasale mukosemembranen er formul-ert på en kjent måte per se for å gi en aerosol, drops, gel eller støv. Aerosol preparatet inneholder den aktive ingrediensen i oppløst eller findispergert form i et farmasøytisk akseptabelt, vandig eller ikke-vandig løsemiddel, som deretter fylles på en beholder under sterile betingelser. Nevnte beholder kan være en kassett eller beholder utstyrt med en forstøver og kan inneholde én eller flere doser. Preparater for administrasjon gjennom den orale mukosemembranen eller for sublingval absorpsjon, kan være i tablett-, pille-eller pastillform. Preparatene inneholder den aktive ingrediensen i blanding med en bærer, slik som sukker, gummi arabicum, tragantgummi, gelatin, glyserol eller lignende.

Preparater for rektal anvendelse fremstilles på en kjent måte per se i form av stikkpiller som foruten den aktive ingrediensen også inneholder en bærer, vanligvis kakaosmør. Preparater for topisk anvendelse er f.eks. salver, geler og plastre.

For undersøkelsesformål ble det Zn-HA-aktive middel oppløst i fysiologisk saltvann og anvendt i konsentrasjonsområdet fra 0,1 til 5 mg/ml.

Videre kan enhver vandig løsning inneholdende Zn-HA som aktiv ingrediens i fysiologisk kompatibel konsentrasjon ved en pH opprettholdt med en buffer ved en fysiologisk kompatibel verdi, anvendes. Andre ikke-vandige løsemidler som er fysiologisk akseptable og hvor den aktive ingrediensen er passende løselig, kan også anvendes. Eksempler på slike løsemidler er etanol, propylenglykol, animalske og vegetabilske oljer, og lignende, samt vannblandinger av disse. Slike løsninger kan inneholde Zn-HA i et konsentrasjonsom råde på 0,01-100 vekt %.

Tilsetningsstoffer som ikke har noen direkte innflytelse på styrken av den aktive ingrediensen, er også anvendelige; eksempler på slike tilsetningsstoffer er buffer-løsninger, konserveringsmidler og tilsetningsstoffer som hjelper absorpsjon. Eksempler på vannløselige konserveringsmidler er natriumbisulfitt, natriumbisulfat, natriumtiosulfat, benzalkoniumklorid, klorbutanol, timerosal, metylparaben, polyvinylalkohol, fenyletyl-alkohol og lignende. Konsentrasjonen av slike tilsetningsstoffer i vandige løsningen kan være 0,001-5 vekt%. Eksempler på vannløselige buffermidler er natriumkarbonat, natriumborat, natriumfosfat, natriumacetat, natriumbikarbonat og lignende. Maksimumskonsentrasjonen av disse tilsetningsstoffene i vandige løsningen kan være 5 vekt% av den til den aktive ingrediensen.

Eksempel 1

I studiene oppsummert i tabellene 1 til 4, mottok mus anvendt som EAE-modell, en 200^1 subkutan injeksjon hver; injeksjonen inneholdt den aktive ingrediensen eller bæreren (0,9 % natriumklorid i vandige løsning). For å oppnå dosene angitt i mg/kg kroppsvekt, ble ovennevnte løsninger med forskjellig konsentrasjon fremstilt som følger:

For 1 mg/ ka dose:

Et løsningspreparat inneholdende 0,1 g aktiv ingrediens (Zn-HA-kompleks, Na-HA eller Zn-CI2) pr. 1 000 ml løsning; f.eks.:

0,1 g Zn-HA-kompleks og

0,9 % natriumkloridløsning i destillert vann til 1 000 ml.

For 10 mg/ kg dose:

Et løsningspreparat inneholdende 1,0 g aktiv ingrediens (Zn-HA-kompleks, Na-HA eller Zn-CI2) pr. 1 000 ml løsning; f.eks.:

1,0 g Zn-HA-kompleks og

0,9 % natriumkloridløsning i destillert vann til 1 000 ml.

For 50 mg/ kg dose:

Et løsningspreparat inneholdende 5,0 g aktiv ingrediens (Zn-HA-kompleks, Na-HA eller Zn-CI2) pr. 1 000 ml løsning; f.eks.:

5,0 g Zn-HA-kompleks og

0,9 % natriumkloridløsning i destillert vann til 1 000 ml.

Claims (10)

1. Farmasøytisk preparat for behandling av multippel sklerose som omfatter et sink-hyaluronankompleks alene eller sammen med farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsstoff.

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor sink-hyaluronankomplekset har en molekylvekt på 800-1200 kDa.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor preparatet er i form av en løsning.

4. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor preparatet er i en form egnet for injeksjon ved subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrasjon.

5. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor preparatet er i en form egnet for infusjon.

6. Anvendelse av sink-hyaluronankompleks til fremstilling av et medikament for behandling av multippel sklerose.

7. Anvendelse av sink-hyaluronankompleks ifølge krav 6, hvor sink-hyaluronankomplekset har en molekylvekt på 800-1200 kDa.

8. Anvendelse av sink-hyaluronankompleks ifølge krav 6 eller 7, hvor det fremstilte medikament er i form av en løsning.

9. Anvendelse av sink-hyaluronankompleks ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 8, hvor det fremstilte medikament er i en form egnet for injeksjon ved subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrasjon.

10. Anvendelse av sink-hyaluronankompleks ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 8, hvor medikamentet som fremstilles er i en form egnet for infusjon.