[go: up one dir, main page]

NO323703B1 - Kjemokinreseptor bindende heterocykliske forbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Kjemokinreseptor bindende heterocykliske forbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO323703B1
NO323703B1 NO20014593A NO20014593A NO323703B1 NO 323703 B1 NO323703 B1 NO 323703B1 NO 20014593 A NO20014593 A NO 20014593A NO 20014593 A NO20014593 A NO 20014593A NO 323703 B1 NO323703 B1 NO 323703B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzenedimethanamine
tetrahydro
pyridinylmethyl
quinolinyl
pyridinemethyl
Prior art date
Application number
NO20014593A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014593L (no
NO20014593D0 (no
Inventor
Dominique Schols
Gary J Bridger
Renato Skerlj
Al Kaller
Curtis Harwig
David Bogucki
Trevor R Wilson
Jason Crawford
Ernest J Mceachern
Berm Atsma
Siqiao Nan
Yuanxi Zhou
Original Assignee
Anormed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc filed Critical Anormed Inc
Publication of NO20014593D0 publication Critical patent/NO20014593D0/no
Publication of NO20014593L publication Critical patent/NO20014593L/no
Publication of NO323703B1 publication Critical patent/NO323703B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår generelt nye forbindelser, anvendelse derav
og farmasøytiske preparater. Foreliggende oppfinnelse angår mer spesifikt nye heterocykliske forbindelser som bindes til kjemokinreseptorer, omfattende CXCR4 og CCR5 og demonstrerer beskyttende effekt mot infeksjon av målceller med et menneskelig immunsvikt-virus (HIV).
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Omtrent 40 humane kjemokiner er beskrevet, som virker, i det minste delvis ved modulering av et kompleks og overlappende sett av biologiske aktiviteter viktige for bevegelse av lymfoidceller og ekstravasasjon og vevs infiltrering av leukocytter som respons på inngripende midler (se for eksempel: P. Ponath, Exp. Op/h. Invest. Medikamenter, 7:1-18,1998). Disse kjemotaktiske cytokiner eller kjemokiner, utgjør en familie av proteiner, omtrent 8-10 kDa i størrelse. Kjemokiner ser ut til å ha en feiles strukturell del, som består av 4 konserverte cysteiner som er involvert i å opprettholde tertiær struktur. Det er to hoved subfamilier av kjemokiner: "CC" eller B-kjemokiner og "CXC" eller a-kjemokiner. Reseptorene til disse kjemokiner er klassifisert basert på kjemokinet som utgjør reseptorens naturlige ligand. Reseptorer til B-kjemokiner er betegnet "CCR"; mens de til a-kjemokiner er betegnet "CXCR".
Kjemokiner er betraktet å være hovedmediatorer ved initiering og opprett-holdelse av inflammasjon. Mer spesifikt er kjemokiner funnet å spille en viktig rolle i reguleringen av endotel-celle funksjonen, omfattende proliferasjon, migrering og differensiering i løpet av angiogenese og re-endotelialisering etter skade (Gupta et al., J. Biolog. Chem., 7:4282*4287,1998). To spesifikke kjemokiner er implisert i etiologien ved infeksjon med human immunsvikt-virus (HIV).
I de fleste tilfeller bindes HIV innledningsvis via dens gp120 kappe protein til CD4 reseptor av målcellen. En konformasjonsmessig forandring synes å foregå i gp120 som resulterer i dens påfølgende binding til en kjemokin reseptor, så som CCR-5 (Wyatt et al.. Science, 280:1884-1888 (1998)). HIV-1 isolater som deretter oppstår i infeksjonen bindes til CXCR-4 kjemokin reseptoren. I betraktning av det faktum at felin immunsvikt-virus, en annen beslektet retrovirus, binder til en kjemokin reseptor uten å behøve å bindes først til CD4 reseptoren, indikerer at kjemokin reseptorer kan væré primordial obligat reseptorer for immundefekte retroviruser.
Etter innledende binding av HIV til CD4, resulterer virus-celle fusjon, som blir mediert av medlemmer av kjemokin reseptor familien, idet forskjellige medlemmer virker som fusjons kofaktorer for makrofag-trofisk (M-trofisk) og T-cellelinje-trofiske (T- trofisk) isolater av HIV-1 (Carroll et al., Science, 276:273-276 1997). I løpet av infeksjonsforløpet til en pasient, synes det som om de fleste HIV partikler skifter fra M-trofisk til mer aggressive T-trofisk viral fenotype (Miedema et ai., Immune. Rev., 140:35 (1994)) Det er å bemerke at M-trofisk viral fenotype korrelerer med virusets evne til å gå inn i cellen etter binding av CCR-5 reseptor, mens T-trofisk viral fenotype korrelerer med viral innførsel inn i cellen etter binding og membran fusjon med CXCR-4 reséptor. Klinisk observasjoner foreslår at pasienter som har genetiske mutasjoner i CCR-5 eller CXCR-4 ser ut til å være resistente eller mindre mottagelig for HIV infeksjon.
Imidlertid synes bindingen av kjemokin reseptorer til deres naturlig ligander å tjene en mer utviklingsmessig og sentral rolle enn bare som mediatorer av HIV infeksjon. Kjemokin reseptor, CXCR-4 er funnet å være essensiell for vaskulari-sering av mave-tarm-kanalen (Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998)) så vei som haematopoiese og cerebellar utvikling (Zou et ai, Nature, 393:591-594 (1998)). Interferens med hvilken som helst av disse viktige funksjoner fremkommet ved bindingen av pre-B-cellevekst-stimulerende faktor/stromal avledet faktor (PBSF/SDF-1) til CXCR-4 kjemokin reseptor resulterer i dødelige mangler i vaskulær utvikling, haematopoiese og kardiogenese. Tilsvarende synes føtal cerebellar utvikling å være basert på den effektive virkningen av CXCR-4 i neuronal celle migrering og mønster i sentralnervesystemet. Denne G-protein-koblete kjemokin reseptoren synes å spille en kritisk rolle i å forsikre nødvendige mønstera ved migrering av granule celler i cerebellar anlage.
I et forsøk på å bedre forstå forholdet mellom kjemokiner og deres reseptorer, ble forsøk på å blokkere bindingen av HIV til CXCR-4 kjemokin reseptor utført gjennom anvendelse av monoklonale antistoffer eller små molekyler som ser ut til å foreslå en anvendelig terapeutisk strategi (Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388
(1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997)). Små molekyler, så som bicyclamer, ser ut til å spesifikt gripe inn i CXCR-4 binding og ikke CCR-5 binding (Donzella et al., Nature Medisin, 4:72-77 (1998)). Disse forsøk demonstrerte interferens med HIV innføring og membran fusjon inn i målcellen inyitro. Ytterligere forsøk på overvåkning av kalsium f lux eller Ca<2*> mobiliserings forsøk demonstrerte at en bicyclam også virket som en antagonist til signaltransduksjon som er et resultat av bindingen av stromal avledet faktor eller SDF-1a, naturlig kjemokin til CXCR-4. SDF-1 er vist å være essensiell for CXCR-4 avhengig migrering av human stamcelle funksjon i ikke-tykk diabetes (NOD) alvorlig kombinert immundefekte (SCID) mus (Peled et al., Science 283:845-848 (1998)). Rollen til CXCR-4 synes kritisk for migrering til SDF-1 bg lokalisering av stamceller i benmarg.
U.S. Pat. No. 5,583,131, U.S. Pat. No. 5,698,546 og U.S. Pat. No. 5,817,807, som er her inkorporert i deres helhet ved referanse, beskriver cykliske forbindelser som er aktive mot HIV-1 og HIV-2 i in vitro tester. Den ble deretter oppdaget og ytterligere beskrevet i samtidige søknad U.S. Serial No. 09/111,895 at disse forbindelser viser anti-HIV aktivitet ved å bindes til kjemokin reseptor CXCR4 uttrykt på overflaten av visse celler av immunsystemet. Denne konkurrerende binding beskytter derved disse målceller fra infeksjon med HIV som anvender CXCR-4 reseptoren for innførsel. I tillegg antagonisere disse forbindelsene bindingen, signalering og kjemotaktiske effekter av naturlig CXC-kjemokin for CXCR-4, stromal celie-avledet faktor 1 ot (SDF-1).
I tillegg har vi vist at disse cykliske polyamin antivirale midler beskrevet i ovennevnte patenter har effekten av å forsterke produksjonen av hvite blodceller og også å ha antivirale egenskaper. Således er disse midler anvendelige for å kontrollere bivirkninger ved kjemoterapi, forsterke vellykkethet av benmargs transplantasjon, forsterke sårfieling og brann behandling, så vel som å bekjempe bakterieinfeksjoner i leukemi.
Vi har videre beskrevet at disse nye forbindelser demonstrerer beskyttende effekter mot HIV infeksjon av målceller ved binding in vitro Ml CC-5 reseptor (CCR-5).
Her beskriver vi nye forbindelser som viser beskyttende effekter mot HIV infeksjon av målceller ved å binde til kjemokin reseptorer, omfattende CXCR4 og CCR5, på lignende måte som tidligere beskrevete makrocykliske forbindelser, (se Tabell 1 for sammenligningseksempler).
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som binder kjemokin reseptorer og griper inn i bindingen av naturlig ligand dertil. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som midler som demonstrerer beskyttende effekter på målceller fra HIV infeksjon. Andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er forbindelser som virker som antagonister eller agonister av kjemokin reseptorer, som er anvendelige som midler som kan gjenopprette immunsystemet ved å øke nivået av CD4+ celler; som antagonist midler av apoptose i immune celler, så som CD8<+> celler og neuronale celler; som antagonist midler av migrering av human benmarg B linje celler til stromal-avledet faktor 1, så vel som andre biologiske aktiviteter beslektet med evnen som disse forbindelser har til å hemme bindingen av kjemokiner til deres reseptorer.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og hvilke som helst stereoisomere former og blandinger av stereoisomere former derav;
hvori W er et nitrogenatom og Y er fraværende eller, W er et karbonatom og Y
R<1> til R<7> kan være like eller forskjellige, og er uavhengig hydrogen eller en Ci-ealkyl, eller R<1> dg R<2> representerer sammen C=0;
R<6>erpyridyl;
Ar er fenylen;
ner 0-1;
n'er1;
X er en gruppe med formel:
Ring A er en mettet 5-6-leddet cykloalkyl ring, benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, triazin, piperidin, piperazin, imidazol, pyrazol, triazol, oksasol eller tiazol;
P er et nitrogenatom eventuelt substituert med en d-e-alkyl, eller et karbon eventuelt substituert med halogen, Ci.6-alkyl, C^-alkoksy eller hydroksy;
Ring B er cyklopentyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, benzen, en 5 til 7-|eddet cykloalkylring, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, tiofen, dihydrotiofen, tetrahydrotiofen, pyran, dihydropyran, tetrahydryopyran, tiapyran, dihydrotiapyran, tetrahyrodtiapyran, oksepin eller tiepin;
Ring A eller Ring B er bundet til gruppen W fra en hvilken som helst posisjon gjennom gruppen V;
V er en kjemisk binding eller V er en (ChfeV gruppe (hvor n" = 0-2), eller V er en C=0 gruppe;
Z er hydrogen, en Co-ealkyl substituert med en kondensert eller ukondensert aromatisk eller heterocyklisk substituent; eller en C2^alkyl, Co^alkylamino, eller en Ca-ycykloalkylamino, hver uavhengig substituert med Ci.6alkyl, ureayl, guanidinyl, amido, C^alkoksy, amino, eller karboksyl; eller
Z er en karbonyl eller en sulfonyl, hver substituert med en Ci.7alkyl, fenylamino, amino(Ci.salkyl), en aromatisk eller en heterocyklisk ring;
hvor Ring A eller B, Z eller nevnte kondenserte eller ukondenserte aromatiske eller heterocykliske ring i Z er uavhengig eventuelt substituert med én eller flere halogen, nitro, cyano, karboksyl, Ci-i0-alkyi, hydroksyl, amino, karboksylat, surfonat, karboksamid, sufonamid, en eventuelt halogener! d^alkoksy, C2^-alkanoyl, dr alkylsulfonyl, fenyl(Ci-6alkyl), aromatisk eller 5-6-leddet heterocyklisk ring;
idet hver nevnte aromatiske ring er fenyl, naftyl, dihydronaftalen eller tetrahydronaftalen;
idet hver nevnte heterocykliske ring er pyridin, kinolin, isokinolin, imidazol, benziimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furan, benzofuran, tiazol, benzotiazol, oksazol, benzoksazol, pyrrol, indol, indolin, indazol, pyrrolidin, pyrrolidon, pyrrolin, piperidin, piperazin, tetrahydrokinolin, tetrahydroisokinolin, pyrazol, tiofen, isoksazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol, morfolin, tiamorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, tmidazolin, tetrahydropyran, benzopyran, dioksan, ditian, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydrofuran, dihydrotiofen, 2,3-dihydrobenzo [1,4]dioksin, benzo[1,3]-dioksol; og
hvor X og Z kan danne et 5-7-leddet cyklisk amin, pyran eller tiopyran; eller X og Z er eventuelt kondensert til Ar.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse ifølge krav 1, hvor Ring B er en 5 til 7-leddete cykloalkylring valgt fra gruppen bestående av cyklopentyl, cykloheksyl dg cykloheptyl.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: AMD7490, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7491, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 i4-benzenedimetanamin;
AMD7492, N-(2-p<y>ridin<y>lmet<y>l)-N,-(6,7-dihydro-5H-c<y>clo<p>enta[6]pyridin-7-yl)-l ,4-benzenedimetanamin;
AMD8766, N-(2-pyridinylbetyi)-N'-( T,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8789, N-{2-pyridinmetyl)-N'-{l-naftalenyll)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8776, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8859, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[(2-pyridinmetyl)aminoIetyl]-N'-(1-metyl-
1 ,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8867, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[{1H-imidazol-2- ylmetyl)aminoJetyl]-N'-(1 - metyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-ktnolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8746, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(l ,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-l ,4-benzenedimetanamin;
AMD883 5, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[(1 H-imidazol-2- ylmetyl)amino]etyl]- N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8833, N-(2-pyridinmetyl)-N,-(2-fenyl-5)6,7I8-tetrijhydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8825, N,N,-bis(2-pyridinmetyl)-N'-(2-fenyi-5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4- benzendimetahamin;
AMD8869, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8876, N-(2-pyridinmetyl)-N,-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4- benzendimetanamin;
AMD8751, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4- benzendimetanamin;
AMD8777, N-(2-pyridinmetyl)-N'[(2-amino-3-fenyl)propyl]-N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
ÅMD8763, N-(2-pyridinmetyl)-N,-(IH-imidazo1-4-ylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4- benzendimetanamin;
AMD8771, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-kinolinylmetyl)-N,-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4- benzendimetanamin;
AMD8778, N-(2-pyridinmetyl)-N ,-(2-(2-naftoyl)aminoetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4- benzendimetanamin;
AMD8781, N-(2-pyridinylmetyi)-N<*->[(S).(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]- N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD 8782, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[(S)-(2-acetylamtno-3-fenyl)propyl]- N<«->
(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8788, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[3-((2-naftalenylmetyl)amino^
{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8733 and AMD8734, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(S)- pyrollidinylmetyll-N<*->
(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8756, N-(2-pyridinylmetyi)-N,-[2-{R)-pyrollidinylmetyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8799, N^-pyridinylmetyO-N^p-pyrazolylmetyll-N^tS.ej.S- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8728, N-{2-pyridinylmetyl)-N'-[3-pyrarrolylmetyll-N,-(5,6,7(8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8836, N-(2-pyridinylmety0-N'-t2-tiofenylmetyll-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8841, N-(2-pyridinylmetyi)-N '-p-tiazolylmetylJ-N^tS.e^.S-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8821, N-(2-pyridinylmetyl)-N *-[2-furahylmetyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8742, N-(2-pyridinylmetyl)N,-[2-furanylmetyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8743, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-aminoetyl)-.N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8753, N-(2-pyridinmetyl)-N'-3 -pynrolidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8754, N-(2pyridinylmetyl)-^ kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8784, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-I(fenyl)aminoJetyl]-N,-(5,673- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8759, N-(2-pyirdin<y>lmet<y>i)-N,-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrah<y>dro-2-naftalenyl]-1,4-benzendimetanamin;
AMD8762, N (2-pyridinylmetyl)-N'(6.metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD 8770, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1-metyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8790, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(7-metoksy-3,4 dihydronaftalenyl)-1 -
(amiometyl)-4-benzamid;
AMD8805, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6-metoksy-3)4-dihydronaftalenyl)-1-(aminometyl)-4-benzamid;
AMD8902, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-
(7- metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8863, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(8-hydroksy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8886, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-yimetyl)N,-(8-hydroksy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl) -1,4-benzendimetanamin;
AMD8889, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(8-[1uor-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8895, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1 H-imidazol^-ylmetylJ-NXS-FI uor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8852, N-(2-pyridinmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinyl) 1,4-benzenedimetanamin;
AMD8858, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(l H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8785, N-(2-pyridinmetyl)-N,-[2-[(2-naftalenylmetyl) amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolihyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8820, N-{2-pyirdinylmetyl)_N'-[2-(isobutylamino)etyl]-N'-(5,6,7,8 tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8827, N-(2-pyridinmetyl)-N,-[2-[(2-pyridinmetyl) amino]etyll-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8828, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(2-furanylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8772, N—(2-pyridinmetyl)-N'-(2-guanidinoetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoiinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8S6 1, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[bis-[(2-metoksy)fenylmetyl]amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8862; N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[(1 H-imidazol-4-ylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8887, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[( 1 H-imidazoi-2-ylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8816, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-(fenylureido)etyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD 8737, N-(2-pyridinmetyl)-N<*->NN''-(n-butyl)carboksamido]metyl] -N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8739, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(karboksamidometyl)N<<->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8752, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-](N"-fenul)karboksamidometyi)N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8765, N-(2-pyridinylmetyl)-N '-(karboksymetyO-N^tS.ej.S-tetrahydro- 8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD871 5, N-(2-pyndinylmetyl)-N '-(fenylmetyl)-N'-(5,6,7(8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimethanamin;
AMD8907, N-(2-pyridinylmetyi)-N'-(ka^boksymetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8927, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1 H-benzimidazol-2-ylmetyl)-N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin (hydrobromidsalt);
AMD8926, N-(2-pyridinmety!)-N'-(5-nitro-1 H-benzimidazo1-2-ylmetyi)- N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimethanamin;
AMD 8929, N-{2-pyridinylmetyl)-N'-[(1 H)-5-azabenzimidazol-2-ylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD 8931, N-(2-pyridinylmetyl)-N-4-fenyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD8783, N-(2-pyridinylmetyl)-N<*->l2-{2-pyridinyl)etyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AM08764, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-benzoksa2olyl)-N*-(5)6,7,8-tétrahydro- 8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8780, N-(2-pyridinylmeryl)-N'-(trans-2-amoncykloheksyl)-N,-5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMJ)88 18, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(2-fenyletyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8829, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(3-fenylpropyl)-N'(5,6,7,8-tetrahydro- 8-kinolinyl}-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD883 9, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(trans-2-aminocyclopentyl)-N' (5,6,7,8-tetrahydro- 8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8726, N-I[4-t[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N.-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-glycinamid;
AMD873 8, N-t[4-[[(2-pyridinmetyl)amino]metylfenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L]-alaninamid;
AMD8749, N-[[4-[[(2-pyridinmetyl)amino]metylfenyl]metyl-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L)-aspartamid;
AMD8750, N-[[4-[[(2-pyridinmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-pyrazinamid;
AMD 8740, N-([4-n(2-pyridinmetyl)amino]metylfenyl]metyl-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L)-proiinamid;
AMD 8741, N-[[4-[l(2-pyridinmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L)-lysinamid;
AMD8724, N-[[4-[[(2-pyridinmetyl)aminoimetyl]fenyl]rnetyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoliny[)-benzamid;
AMD8725, N -[[4-[[{2-pyridinylmetyl)amtno]metyrfenyl]metyl]-N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-picolinamid;
AMD8713, N^Benzyl-N-[[4-[[(2-pyridinmetyi)
aminolmetyl]fenyl]metyl-N-(5t6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-urea;
AMD8712, N*-fenyl-N-[[4-([(2-pyridinmetyl)
amino]metyffenyl]metyl-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-urea;
AMD8716, N-{6,7,8,9-tehydro-5H-cyklohepta[6]pyridin-9-yl)-4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metylbenzamid;
AMDS7 17, N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-4-[[(2-pyridinmetyl)arnino]metyl]benzamid;
AMD8634, N,N '-bis{2-pyridinmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8774, N,N,-bis(2-pyridinmetyl)-N*-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8775, N,N '-bis(2-pyridinylmetyl)-N '-(6,7-dihydro-5H . cyclopenta[b]pyridin-7-yi)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD8819, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-l -naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD8768, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N'-E(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)metyl]-1,4-benzendimetanamin;
AMD8767, N,N,-bis(2-pyridlnmetyl)-N,- [(67-dihydro-5HK^opema^lpyridln-7-yl)metyl-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8838, N-(2-pyridinmetyl)-N-<2-metc*syetyl^
Wnotinyl)~ 1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8871,N-(2-pyirdinylmetyl-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyr]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD8844, N,N'-bis(2-pyirdinylmetyi)-1,4-<5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)benzenedimetanamin;
AMD7I29, N-[(2,3-dttrnetoksyfenyl)metyt]-N'-(2-pyridinylmetyi)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimethanamin;
AMD7I30, N,N,-bis(2-pyirdinmetyl)-N-(1-(N"-fenyl-N,'-metylureido)4-piperidinyl]-1,3-benzenedimetanamin;
AMD7131, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-{N"-p-toluenesulfonylfenylalanyr)-4-piperidinyt-1,3-benzenedimetanamin;
AMD7136, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-{1 -{3-(2-klorofenyl)-5-metyl-i80ksazol-4-oyf]-4-piperidinyl]-1 ,3-benzenedimetanamin;
AMD7I38, N-[(2-hydroksyfenyl)metyl-N<X>2-<p>yridinrr>etyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7140, N-[{4-cyanofenyl)nfrøtyQ-N,-(2-pyirdinmetyi)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7141, N-[(4-cyanofenyl)metyl)-N,-<2-pyirdinnwtyl)-N-(5,6l7,8-tetrahydrc^ kinoiinyf)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7142, N-[(4-acetamidofenyl)metyl]--N^ tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7145, N-[(4-phenoksyfenyl)metyl)-N'-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7I47, N-[(1 -mcthy1-2-karboksamido)ethyi]-N,N'-bis(2-.pyridynylmetyi) 1,3-benzendimetanamin;
AMD7151, N-[(4-benzyloksyfenyl)metyi]-N '-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-SH-cyklohepta[b]pyridine-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7155, N-I(tiofene-2-yl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N(6,7,8,9 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7156, N-[1 -(benzyl)-3-pyrroiidinyl]-N,N,-bis(2-pyndinmetyl)-1,3-benzenedimethanamin;
AMD7159, N-[[1 -metyl-3-(pyrazol-3-yl)]propyl]-N ,N,-bis(2-pyridinmetyl)-1,3-benzenedimetanamin;
AMD7160, N-[1 -(fenyl)etyl]-N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzenedimetanamin;
AMD7164, N-[(3 -4-metylenedioksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridjn-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7166, N-[1 -benzyl-3-karboksymetyl-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD7167, N-[(3 ,4-metylenedioksyfenyi)methyl]-N'-(2-pyndiny!metyl)-N (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7168, N-tS-pyridinylmetyO-N^ta-pyridinylmetyO-N-tej.eg tetrahydro-5H-cyclohepta(b)pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7169, N-[[1 -metyl-2-(2-tolyl)carboksamido]etyi]- N,N'-bis(2-pyridinmetylJ-1,3-benzenedimetanamin;
AMD7171, N-[{1 ,5-dinietyi-2-fenyl-3 -pyrazolinone-4-yl)metyl]-N<*->{2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl) 1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7172, N-[(4-propoxyfenyl)metyl)]-N'-(2-pyridinmetyl)-N.(6,7,8,9 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin; .
AMD7175, N-(1 -fenyl-3,5-dimetyipyrazolin-4-ylmetyl)-N'-(2-pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-l ,4-benzenedimetanamin;
AMD7177, N-[ I H-imidazol-4-ylmetyl-N,N'-bis(2-pyirdinylmetyl) 1,3-benzenedimetanamin;
AMD7180, N-I(3-metoksy-4,5-metylendioksyfenyl)metyl-N'- pyridinmetyl)- N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridine-9-yt)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7 182, N-[(<3->cyanofeny!)metyl-N'-(2-pyridinylmetyl)N,{6,7,8,9- tetrahydro-5H-cyo!obepta[b]pyridin-9-yi)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7184, N-ttS-cyanofenylJmetyq-N^-pyridinyimetyO-N-KS^S- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7185, N-{5-etyltiofen-2-ylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-{6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridine-.9-y1) 1 ,4-benzendimetanamin; . AMD7186, N-(S-etyltiofen-2-ylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N- (5,6,7,8-telrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7I 87 N-t(2,6-di[1 urofenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl]4 ,4-benzendimetanamin;
AMD7 188, N-[(23-di[1uorfenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7189, N-[(2-di[1uoi™etoksyfeny^ (<6>,l,<8>,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-y1)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7195, N-(2-diI1uormetoksyfenylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl-N-. (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7I 96, N-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7 197, N, N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-[1 -[N"-fenyl-N"-metylureido)4-piperidinyl]-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD71 98, N, N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-[N"-p-toluenesulfonylfenyiaianyl)-4-piperidinyl]-1,4-benzendimetanamine; AMD7199, N-[1 -(3-pyridinecarboksamido]-4-piperidinyl]-N,-.bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD 7200, N-[1 -(cyklopropylkarboksamido)-4-piperidinyl]-N,N'bis{2 py ridinmetyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD720 1, N-[1 -(1 -fenylcyklopropylkarboksamido)4-piperidinyl-N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-l ,4-benzenedimetanamin.;
AMD7202, N-(1 ,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-N,-(2-pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7203, N-[1 -[3-(2-klorofenyi)-5-metyl-isoksazol-4-karboksamido]-4-piperidinyl]-N,N' -bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7204, N-[1 •(2-tiometylpyridin-3-karboksamido)-4-piperidinyl]-NlN' bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7207, N-[(2,4-dt[1 uorfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7208, N-( 1 -metylpyrrol.-2-ylmetyl)-N<*->(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7209 N-[(2-hydroksyfenyi)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7212, N-[{3-metoksy-4,5-metylendioksyfenyl)metyll-N '-(2-pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD72 16, N-(3-pyridinmetyl)-N '-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD72 17, N-[2-(N"-morfolinometyl)-1 -cyclopentyl]-N,N,-bis(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7220, N-[(1-metyl-3-piperidinyl)propyl]-N,N-bis(2-pyridinylmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7222, N-(l -metylbenzimidazol-2Tylmetyl)-N,-{2-pyridinyimetyi)-.N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7223, N-[1 -(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7228, N-[[{1 -fenyl-3-(N* ,-morfolino)Jpropyl]-N,N'-his(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7229, N-{1 -(iso-propyl)-4-pip*ridin^ 1,4-benzenedimetanamin;
AMD7230, N-[1 -(etoksykarbony1)-4-piperkjiny1]-N'-(2-pyridiny1mery1)-N-.
(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoKnyl)-1 ,4-benzenecRmetanamrn;
AMD723 1, N-[(1 -metyl-3-pyrc^oryl)propyrj-N'-<2-pyirdinylmetyi)- N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-Wnolinyf)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7235, N-{1 -metyi-2-(N' \N' '-dietylkarboksamidoJetyl-N.N^bi^?-pyridinylrnetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7236, N-[(1 -metyl^-fenylsulfonylJetyfJ-N^-.pyridinylmetylJ.N (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7238, N-[(2-kk)r-4,5-metylendioksyfenyi)metyl-N'-(2- pyridinmetyl)-N-(S.ej.S-tetrahydro-S-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7239, N-{1 -metyl-2-[NM4-ktorofeny0karboksyamkk))etyf]N,-(2 pyridinyinwtyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7241; N-( 1 -acetoksyindoi-3-yimetyl)-N<>->(2-pyridinylmetyl-N(6789 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7242, N-[(3-benzyIoksy-4-metoksyfenyl)metyl]-NX2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyc1ohepa[b]pyrdin-9--yl) 1,4- benzenedimetanamin;
AMD7244, N-(3-kinoryimetyl)-N'-(2-pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4- benzenedimetanamin;
AMD7245, N-((8-hydroksy)-2-kinolyimet^ tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-y1)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7247, N-(2-kinolylmetyl)_N<*->(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9 tetråhydro-5H-cyklohepta[b]pytidine-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7249, N-[(4-acetamiofenyl)metyl-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6(7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7250, N-[1 H-imidazoi-2-ylmetyl-N,N'-bis(2-pyridinylmetyi)-1,4-benzendimetanamin;
AMD7251, N-(3-kinolylmetyl)-N'-(2-pyridinmetyi)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-y1)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7252, N-(2-tiazolylmetyl)-N' -(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7253,N-(4-pyridinylmetyl)-N<*->(2-pyirdinyimetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7254, N-[(5-benzyloksy)benzo[b]pyrrol-3-ylmetyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7256, N-(1 -metylpyrazol-2-ylmetyl)-N'-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyk(ohepta[b3pyirdin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7257, N-[(4-metyl)-1 H-imidaxol-5-ylmetyl]-N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzendimetanamin;
AMD7259, N-[[{4-dimetylamino)- 1 -naftaienyl]metyl-N,N,-bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7260, N-[ 1,5-dimetyI-2-feny!-3-pyrazolinone-4-ylmetyl- N,N<*->bis(2-pyridinmetyl)- i ,4-benzendimetanamin;
AMD7261, N-[1-[(1 -acetyl-2-(R)-prolinyl]-4-piperidiny^^ N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzenedimetanamin;
AMD7262, N-[1-[2-acetamidobenzoyl-4-piperidinyl]-4-pipeirdinyl]-N-[2-{2-pyridinyl )etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD7270, N-[(2-cyano-2-fenyi)etyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridixi-9-yl)-1 ,4-benzenedixnethanamine;
AMD7272, N-[(N"-acetyltryptofanyl)-4-piperidinyi]-N-I2-{2-pyridinyl)etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin;
AMD7273, N-[(N"-benzoylvalinyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyirdinyl)etylJ-N'- (2-pyridinylmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin;
AMD7274, N-[(4-dimetylaminofenyl)metyl]-N'-(2-pyridinmetyi)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7275, N-(4-pyridinmetyl)-N'-(2-pyridinmetyt)-.N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7276, N-(1 -metylbenziniadazoi-2-ylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD7277, N- [1 -butyl-4-piperidinyl]-N-I2-(2-pyridinyl)etyl]-N '-{2-pyridinyimetyl)-1 ,3-benzendimetanamin;
AMD7278, N-[1 -benzoyl-4-piperidinyl]-N-[2-{2-pyridinyl)etyl]-N'(2 pyridinmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin;
AMD7290, N-[1-(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N-[2(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2-pyridinmetyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD7309, N-[(1-metyl)benzo[b]pyrrol-3-ylmetyl]-N-[2-[2-pyri^ pyridinmetyl)- T ,3-benzendimetanamin;
AMD7311, N-[1 H-imidazol-4-yimetyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N'-{2-pyridinmetyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD7359, N-[1 -{benzyl)-4-piperdinyll-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N<*->2-pyridinmetyl)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7374, N-[1 -metylbenzimidzol-2-ylmetyt]-N-[2(2-pyirdinyl)etyl]- N' -(2-pyridinylmetyll)-1,4-benzenedimetanamin;
AMD7379, N-[(2-fenyl)benzo[b]pyrro1-3-ylmetyl]-N-[2{2-pyridinyi)etyl]- N'-(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin;
AMD9025, N-[(6-metylpyirdin-2-yl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl}-1,4-benzendimetanamin;
AMD9031, N-(3-metyi-1 H-pyrazol-5-ylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N (5-6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD9032, N-[(2-metoksyfenyl)metyl]-N'(2-pyridinyimetyl)N-(5,6,7,8- tetrhydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD9039, N-[(2-etoksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,617,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,3-benzendimetanamin;
AMD9045, N-bensyloksyetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD9052, N-[(2-etoksy-1 -naftalenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,3-benzendimetanamin;
AMD9053, N-[(6-metylpyridin-2-yl)metyl-N^(2-pyridinylmetyl)- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin;
AMD7076, N-(2-pyridinmetyl)-N-(8-metyl-8- azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-l ,4-benzendimetanamin;
AMD7078,1 -[[4-[[(2-pyridinmetyl)amino]
amino]metyl]fenyl]metyl]homopiperazin;
AMD7079,1 -[[3 -[[(2-pyridinmetyl) amino]metyl]fenyl]metyl]homopiperazin;
AMD7103 og 7104, trans og c/s-1 -[[4-[[(2-pyridinmetyl) amino]metyi]fenyl]metyl}-3t5-piperidinediamin;
AMD3602,1 -[[4-[[(2-pyridinmetyl) amino]metyl]fenyl]metyll-1 -(2-pyridinyl)metylamin;
AMD3667,2-(2-pyridinyl)-5-[[(2-pyridinmetyi)amino]metyi]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
AMD7428,1 —[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-3,4-. diaminopyrrolidin;
AMD7485,1 -[[4-[[(2-pyridinylmetyl) amino]metyl]fényl]metyl]-3,4-diacetylaminopyrrolidin;
AMD8665, 8-[[4-[[(2-pyridinylmetyl amino]metyl]fenyl]metyl]-2,5,3-triaza-3-oksabicyklo[4.3.0]nonan; eller
AMD8773,8—[[4-[[(2-pyridinmetyl) amino]metyf]fenyl]metyl]-2,5,8-triazabicyklo[4.3.0]nonan.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i hvilke som helst av de foregående kravene, og en farmasøytisk akseptabel mottager.
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av angiogenese, tumorigenese eller en unormal immunrespons.
En fortsatt ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse ifølge krav 13, hvori nevnte unormale immunrespons er immunosuppresjon. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse ifølge krav 15, hvori nevnte immunosuppresjon blir indusert ved kemoterapi, bestrålingsterapi, sårieging, brannsårbehandling, terapi for autoimmun sykdom, medikamentterapi, kombinasjoner av medikamenter anvendt for behandling av autoimmune sykdommer, graftavstøtning eller transplantasjonsavstøtning, kongenital mangel i reseptorfunksjon eller infeksiøse sykdommer.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av astma, allergisk rhinitt, hypersensitivitet lungesykdommer, hypersensitivitet pneumonitt, eosinofil pneumoni, forsinket-type hypersensitivitet, interstitiell lungesykdom (ILD), idiopatisk lungefibrose, ILD assosiert med reumatoid artritt, ankyloserende spondylit, systemisk sclerose, Sjøgrer<T>s syndrom, polymyosit eller dermatomyosit; systemisk anafylakse eller hypersensitivitet responser, medikamentallergier, insektstikkallergier; autoimmune sykdommer valgt fra reumatoid artritt, psoriatisk artritt, systemisk lupus erythematosus, myastenia gravis og diabetes hos barn; giomerulonefritt, autoimmun throiditt, graft avstøtning, inflammatoriske tarmsykdommer valgt fra CrohrVs sykdom og ulcerativ colitt; spondyloartropatier; sele rode rm, psoriasis, vaskulitt valgt fra nekrotiserende, kutan og hypersensitivitet vaskulitt; eosinofil myotis, eosinofil fasciitis; og cancerformer. Forbindelsene kan bære en beskyttende grupper som blir splittet av ved hydrolyse i kroppsvæsker f.eks. i blodstrømmen, for således å frigjøre aktiv forbindelse eller som blir oksydert eller redusert i kroppsvæsker for frigjøring av forbindelsen. En omtale av slike prodruger kan finnes i "Smith og Williams' Innføring til prinsippene av Medikament Design", H.J. Smith, Wright, Second Edition, London 1988.
Syreaddisjonssalter, som er farmasøytisk akseptable så som salt med uorganisk base, et salt med organisk base, et saft med uorganisk syre, et salt med organisk syre, et salt med basisk eller sur aminosyre, etc. Eksempler på saltet med den uorganiske basen omfatter et satt med alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, etc), jordalkalimetall (f.eks. kalsium, magnesium, etc), aluminium, ammonium, etc Eksempler på saltet med den organiske basen omfatter et salt med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin etc. Eksempler på saltet med uorganisk syre omfatter et salt med saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, etc Eksempler på saltet med organisk syre omfatter et salt med maursyre, oksalsyre, eddiksyre, vinsyre, metansulfonsyre, benzensutfonsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensutfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc. Eksempler på saltet med basisk aminosyre omfatter et salt med arginin, lysin, omithin, etc Eksempler på saltet med sur aminosyre omfatter et saft med asparaginsyre, glutaminsyre, etc. Ikke-toksisk i foreliggende betyning skal bli betraktet med referanse til prognosen for den infiserte pasient uten behandling.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1, viser strukturelle formler av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel 1 som kan virke som midler som modulerer kjemokin reseptor aktivitet. Slike kjemokin reseptorer omfatter men er ikke begrenset til CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 og CXCR-4.
De nye forbindelser med formel I demonstrerer beskyttende effekter på målceller fra HIV infeksjon på en måte omfattendce at de binder spesifikt til kjemokin reseptoren og påvirker bindingen av en naturlig ligand eller et kjemokin til reseptoren så som CCR-5 og/eller CXCR-4 av en målcelle.
Forbindelser med formel 1 kan være anvendelige som midler som påvirker kjemokin reseptorer, så som CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4 hvor slike kjemokin reseptorer er blitt angitt å være viktige mediatorer ved mange humane inftammatoriske tilstander så vel som immunregulerende sykdommer.
Andre sykdommer som også er implisert med kjemokin som mediatorer omfatter angiogenese og tumorigenesis så som hjerne, og bryst tumorer. Således vil en forbindelse som modulerer aktiviteten til slike kjemokin reseptorer være anvendelige for behandling eller forebygging av slike sykdommer.
Betegnelsen "modulatorer" som anvendt her skal omfatte agonist, partiell antagonist og eller partiell agonist, inhibitorer og aktivatorer. I den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen demonstrerer forbindelser med formel I beskyttende effekt mot HIV infeksjon ved å hemme bindingen av HIV til en kjemokin reseptor så som CCR-5 og/eller CXCR-4, av en målcelle, som omfatter kontakting av målcellen med en mengde av forbindelsen som er effektive for å hemme bindingen av viruset til kjemokin reseptoren.
Forbindelser som hemmer kjemokin reseptor aktivitet og funksjon kan anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med inflammasjon, omfattende men er ikke begrenset til, inflammatorisk eller allergisk sykdommer så som astma, allergisk rhinitt, hypersensitivitet lungesykdommer, hypersensitivitet pneumonitis, eosinophilic pneumonias, forsinket-type hypersensitivitet, interstrtiell lungesykdom (ILD) (f.eks. idiopatisk pulmonal fibrose eller ILD forbundet med revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, ankylosing spondylitt, systemisk sklerose, Sjøgren's syndrom, polymyositis eller dermatomyositt); systemisk anafylaksi eller hypersensitivitet responser, medikament allergier, insekt stikk allergier; autoimmune sykdommer, så som revmatoid artritt, psoriatic artritt, systemisk lupus erythematosus, myastenia gravis, diabetes hos ungdommer; glomerulonefritt, autoimmune throiditis, transplantatawisning, omfattende allotransplantatawisning eller graft-versus-host sykdom; inflammatoriske tarmsykdommer, så som Crohr<V>s sykdom og ulcerativ kolitt; spondyloarthropathies; scleroderma; psoriasis (omfattende T-celle mediert psoriasis) og inflammatorisk dermatoses så som dermatitt, eksem, atopisk dermatitt, allergisk kontakt denmatitt, urtikaria;vaskulitt (f.eks. nekrotiserende, hud- og hypersensitivitet vaskulitt); eosinphilic myotis, eosiniphilic fasciitis; og kreft.
Idet forbindelser som aktiverer eller fremmer kjemokin reseptor funksjon kan anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med immunoundertrykkelse så som individer som gjennomgår kjemoterapi, strålingsterapi, forsterket sårheiing og brannsår behandling, terapi for autoimmun sykdom eller annen medikament terapi (f.eks. kortikosteroid terapi) eller kombinasjon av konvensjonelle medikamenter anvendt ved behandling av autoimmune sykdommer og graft/transplåntasjon avvisning, som forårsaker immunoundertrykkelse; immunosuppresibn på grunn av con genital mangel i reseptor funksjon eller andre årsaken og infeksiøse sykdommer, så som parasitt-sykdommer, omfattende men ikke begrenset til helminth infeksjoner, så som nematodes (round worms); Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongyloidiasis, Trichinosis, filariasis; trematodes; visceral worms, visceral larva migtrans (f.eks. Toksocara),
eosinophilic gastroenteritis (f.eks. Anisakispp., Phocanema ssp.), hud-larva migrans
( Ancylostona braziliense, Ancytostoma caninum) ; malaria-som forårsaker protozoan Plasmodium vivax, Human cytomegalovirus, Herpesvirus saimiri og Kaposi's sarkom herpesvirus også kjent som human herpesvirus 8 og poxvirus Moluscum
contagiosum.
Det vil forstås at forbindelser med formel 1 kan anvendes i kombinasjon med hvilket som helst annet farmasøytisk preparat hvor slik kombinert terapi kan være anvendelige for å modulere kjemokin reseptor aktivitet og derved forhindre og behandle inflammatoriske og immunoregulerende sykdommer.
Det er også betraktet at foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjoner med ett eller flere midler anvendelige i forebygging eller behandling av HIV. Eksempler på slik midler omfatter: (1) nukleotid revers transkriptase inhibitor så som zidovudin, didanosin, lamivudin, zalcitabin, abacavir, stavudin, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudin todoxil, etc; (2) ikke-nukleotid revers transkriptase inhibitor (omfattende et middel som har anti-oksydasjon aktivitet så som immunocal, ortipraz, etc) så som nevirapin, delavirdin, efavirenz, lovirid, immunocal, oltipraz, etc; og (3) proteaseinhibitorer så som sakinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc
Det vil forstås at omfanget av kombinasjoner av forbindelser med formel 1 méd HIV midler er ikke begrenset til (1), (2) og eller (3), men omfatter i prinsippet hvilken som helst kombinasjon med hvilket som helst farmasøytiske preparat anvendelig for behandling av HIV. Videre, i slike kombinasjoner kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og andre HIV midler administreres separat eller sammen. I tillegg kan administreringen av ett element foregå før, samtidig eller etter administreringen av andre midler.
Forbindelsene med formel 1 i foreliggende Oppfinnelse kan administreres ved oral, parenteral (f.eks. intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, intracistemal injeksjon eller infusjon, subcatenous injeksjon eller implantat), ved inhaleringsspray, nasal, vaginal, rektal, sublingual eller topiske administreringsmetoder og kan formuleres, alene eller sammen, i egnete doseenhetspreparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, tilsetningsmidler pg konstituenter som passer for hver administreringsvei.
Forbindelsene med formel 1 er alle aktive og kan anvendes for å behandle dyr, omfattende mus, rotter, hester, kveg, sauer, hunder, katter og ape. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også effektive for anvendelse hos mennesker.
Forbindelsene med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne hydrater eller solvater. Forbindelser med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som hvilken som helst stereoisomer form og blandinger av stereoisomere former derav hvor det er mulig for å isolere individuelle isomerer med kjente separerings- og rensnings- metode, om ønsket. Når forbindelsen av Formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse er racemat, kan den separeres inn i (S) -forbindelse og®-forbindelse med vanlig optisk spaltning og individuelle optiske isomerer og en blanding derav er omfattet i omfanget av ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig også et farmasøytisk preparat. En forbindelse med formelen 1 kan administreres alene eller som en blanding, med en farmasøytisk akseptabel bærer (f.eks. faste preparater så som tabletter, kapsler, granuler, pulvere, etc; væske preparater så som siruper, injeksjoner, etc.) kan bli administrert oralt eller ikke-oralt. Eksempler på ikke-orale preparater omfatter injeksjoner, dråper, supposttorier, pessarer.
For behandling eller forebygging av tilstander som krever kjemokin reseptor modulering vil et passende dosenivå generelt være ca. 0,01 til 500 mg pr. kg pasient kroppsvekt pr. dag som kan administreres i enkelt eller multiple doser. Fortrinnsvis, vil dosenivået være ca. 0,1 til ca. 250 mg/kg pr. dag. Det vil forstås at det spesifikke dosenivå og frekvens av dose for hvilken som helst spesiell pasient kan varieres og vil avhenge av en rekke faktorer omfattende aktiviteten til den spesifikke forbindelse som anvendes, metabolsk stabilitet og virkningsvarighet av forbindelse, alderen, kroppsvekt, generelle helse, kjønn, diet, metode og tid for administrering, utskillingshastighet, medikament kombinasjon, alvorlighetsgraden av spesiell tilstand og pasienten som gjennomgår terapi.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre nye forbindelser som binder kjemokin reseptorer og interferer med bindingen av naturlig ligand dertil. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som midler som demonstrerer beskyttende effekter på målceller fra HIV infeksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige som antagonister eller agonister av kjemokin reseptorer, som tjener som midler som kan gjenopprette immunsystemet med økende nivået av CD4<*> celler; som antagonist midler av apoptose i immune celler, så søm CD8<*> celler og neuronal celler; som antagonist midler av migrering av human benmarg B linje celler til stromal-avledet faktor 1, så vel som andre biologiske aktiviteter beslektet med evnen som disse forbindelser har til å hemme bindingen av kjemokiner til deres reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse med formel I angitt
ovenfor.
Eksempler på eventuelt substituert ring B er benzen, 5 til 7-leddet cykloalkylringer (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl), furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, tiofen, dihydrotiofen, tetrahydrotiofen (tiolan), pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, tiapyran, dihydrotiapyran, tetrahydrotiapyran (pentametylen sulfid), oxepin, thiepin (og deres tilsvarende mettete heterocykloalkaner) i tillegg til de listet opp ovenfor for ring A. Seks-leddete ringer er også foretrukket for ring B, med den foretrukne kombinasjon av ringene A og B er, dihydronaftalen, tetrahydronaftalen, dihydrokinolin og tetrahydrokinolin.
I eksemplene ovenfor, kan "eventuelle substituenter" i ringene A og B være halogen, nrtro, cyano, karboksylsyre, en eventuelt substituert alkyl, alkenyl eller cykloalkylgruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert tiol gruppe, en eventuelt substituert amino eller acylgruppe, en eventuelt substituert karboksylat, karboksamid eller sulfonamid gruppe, en eventuelt substituert aromatisk eller heterocyklisk gruppe.
Eksempler på halogen omfatter fluor, klor, brom, jod, etc, idet fluor og klor er foretrukket.
Eksempler på eventuelt substituert alkyl omfatter d.i0 alkyl, omfattende metyl, etyl propyl etc, eksempler på eventuelt substituerte alkenylgrupper omfatter, C2.io alkenyl så som allyl, crotyl, 2-peritenyl, 3-heksenyl, etc. og eksempler på eventuelt substituerte cykloalkylgrupper omfatter C3-10 cykloalkyl så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, etc. I disse tilfeller, er C^ alkyl, alkenyl og cykloalkyl foretrukket. Eventuell substituent kan også være en eventuelt substituert aralkyl (f.eks. fenylCM alkyl) eller heteroalkyl for eksempel fenylmetyl (benzyl), fenetyl, pyridinylmethy, pyridinyletyl etc. Den heterocykliske gruppen kan være en 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1-4 heteroatomer.
Eksempler på eventuelt substituerte hydroksyl og tiol grupper omfatter en eventuelt substituert alkyl (f.eks. Ci-i0alkyl) så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl etc, fortrinnsvis (C^) alkyl; en eventuelt substituert cykloalkyl (f.eks. C3. 7 cykloalkyl, etc så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, etc); en eventuelt substituert aralkyl (f.eks. fenyl-Ci^alkyl, f.eks. benzyl, fenetyl, etc). Hvor det er to i nabostilling hydroksyl eller tiol substituenter, kan heteroatomene være forbundet via en alkylgruppe så som 0(CH2)nO og S(CH2)nS (hvor n=1 -5). Eksempler omfatter metylendioksy, etylendioksy etc Oksyder av tio-ether grupper så som surfoksyder og sulfoner er også omfattet.
Ytterligere eksempler på eventuelt substituert hydroksylgruppe omfatter en eventuelt substituert C2-*alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc), d-4 alkylsufonyl (f.eks. metansulfonyl, etansurfonyl, etc) og en eventuelt substituert aromatisk og heterocyklisk karbonylgruppe omfattende benzoyl, pyridinekarbonyl etc
Substituentene på eventuelt substituerte aminogruppe kan bindes til hverandre for å danne en cyklisk aminogruppe (f.eks. 5- til 6-leddet cyklisk amino, etc så som tetrahydropyrrole, piperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, pyrrol, imidazol, etc). Nevnte cykliske aminogruppe kan ha en substituent og eksempler på substituentene omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod, etc), nitro, cyano, hydroksygruppe, tiol gruppe, aminogruppe, karboksylgruppe, en eventuelt halogenen* Cm alkyl (f.eks. trifluormetyl, metyl, etyl, etc), en eventuelt halogenen Cm alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, etc), C2-4 alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, etc), Cm alkylsulfonyl (f.eks. metansulfonyl, etansurfonyl, etc.) antallet foretrukne substituenter er 1 til 3.
Aminogruppen kan også være substituert én gang eller to ganger (for å danne et sekundært eller tertiært amin) med en gruppe så som en eventuelt substituert alkylgruppe omfattende C-Moalkyl (f.eks. metyl, etyl propyl etc); en eventuelt substituert alkenylgruppe så som allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-heksenyi, etc. eller en eventuelt substituert cykloalkylgruppe så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, etc. I disse tilfeller, er d-e alkyl, alkenyl og cykloalkyl foretrukket. Amingruppen kan også være eventuelt substituert med en aromatisk eller heterocyklisk gruppe, aralkyl (f.eks. fenylCi^alkyl) eller heteroalkyl for eksempel fenyl, pyridin, fenylmetyl (benzyl), fenetyl, pyridinylmetyl, pyridinyletyl etc. Den heterocykliske gruppen kan være eh 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1-4 heteroatomer. Eventuelle substituenter av "eventuelt substituerte aminogrupper er som definert ovenfor for "eventuelt substituerte cykliske aminogruppe."
Aminogruppen kan være substituert med en eventuelt substituert C2-4 alkanoyl f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl etc. eller en Ci.4alkylsulfonyl (f.eks. metansulfonyl, etansurfonyl, etc.) eller en karbonyl eller sulfonyl substituert aromatisk eller heterocyklisk ring, f.eks. benzensutfonyl, benzoyl, pyridinerurfonyl, pyridinekarbonyl etc. De heterocykliske gruppene er som definert ovenfor.
Eksempler på eventuelt substituert acylgruppe som substituentene på ringene A og B omfatter en karbonylgruppe eller én sulfonylgruppe bundet til hydrogen; en eventuelt substituert alkyl (f.eks. C1.10 alkyl så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, etc, fortrinnsvis lavere (d-«) alkyl, etc; en eventuelt substituert cykloalkyl (f.eks. C3.7 cykloalkyl, etc, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, etc); en eventuelt substituert alkenyl (f.eks. C2.i0 alkenyl så som allyl, crotyl, 2-pentenyl, etc, fortrinnsvis lavere (C2.6) alkenyl, etc); en eventuelt substituert cykloalkenyl (f.eks. C^cykloalkenyl, etc, så som 2-cyklopentenyl, 2-cykloheksenyl, 2-cyklopentenylmetyl, 2-cykloheksenylmetyl, etc.) en eventuelt substituert 5- til 6-leddet monocyklisk aromatisk gruppe (f.eks. fenyl, pyridyl, etc).
Eksempler på eventuelt substituert karboksylatgruppe (estergrupper) omfatter en eventuelt substituert alkyl (f.eks. d-ioalkyl så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, etc, fortrinnsvis lavere (d-e) alkyl, etc); en eventuelt substituert cykloalkyl (f.eks. C3.7 cykloalkyl, etc. så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, etc); en eventuelt substituert alkenyl (f.eks. C2-io alkenyl så som allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-heksenyl, etc, fortrinnsvis lavere (C2.6) alkenyl, etc);
en eventuelt substituert cykloalkenyl (f.eks. C3.7 cykloalkenyl, etc, så som 2-cykloheksenylmetyl, etc); en eventuelt substituert aryl (f.eks. fenyl, naftyl, etc) og
Ci^aryl for eksempel benzyl, fenetyl etc. Grupper så som metoksymetyl, métoksyetyl etc, er også omfattet.
Eksempler på eventuelt substituerte karboksamid og sulfonamid grupper er identisk i betegnelser av amin definisjonen som "eventuelt substituert aminogruppe" definert ovenfor.
Eksempler på eventuelt substituerte aromatiske eller heterocykliske grupper som substituenter for ringene A og B er fenyl, naftyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1-4 heteroatomer. Eventuelle substituenter er i det vesentlige identisk med de oppført ovenfor for ringene A og B.
I eksemplene ovenfor kan antallet substituenter på ringene A og B være 1 -4, fortrinnsvis 1-2. Substituentene på de eventuelt substituerte gruppene er like som de eventuelt substituerte gruppene beskrevet ovenfor. Foretrukne substituenter ér halogen (fluor, klor etc), nitro, cyano, hydroksygruppe, tiol gruppe, aminogruppe, karboksylgruppe, karboksylat gruppe, sulfonatgruppe, sulfonamid gruppe, karboksamid gruppe, en eventuelt halogenert Cm alkoksy (f.eks. trifluormetoksy, etc), C2.4 alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, etc) eller aroyl, en Cm alkylsutfonyl (f.eks. metansulfonyl, etansulfonyl, etc), en eventuelt substituert aryl eller heterocyklisk gruppe. Antallet substituenter på nevnte grupper er fortrinnsvis 1 til 3.
I formelen I ovenfor, kan Z være (2) en eventuelt substituert Ci-6 alkylgruppe hvor eventuelle substituenter er identiske med de beskrevet for ringene A og B ovenfor.
I formelen I ovenfor, kan Z være (3) en Co-e alkylgruppe eventuelt substituert med en eventuelt substituert kondensert eller ikke kondensert, aromatisk eller heterocyklisk gruppe. Eksempler på eventuelt substituerte aromatiske grupper omfatter benzen og naftalen eller dihydronaftalen og tetrahydronaftalen. Eksempler på eventuelt substituerte heterocykliske grupper omfatter 5 til 6-leddet mettet, delvis mettet eller aromatisk heterocykliske ringer inneholdende 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. De heterocykliske gruppene kan være pyridin, kinolin, isokinolin, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furan, benzofuran, tiazol, benzotiazol, oksazol, benzoksazol, pyrrol, indol, indolin, indazol, pyrrolidin, pyrrolidon, pyrrolin, piperidin, piperazin, tetrahydrokinolin, tetrahydroisokinolin, pyrazol, tiofen, isoksazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol, morfolin, tiamorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, imidazolin, tetrahydropyran, dihydropyran, benzopyran, dioksan, ditian, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydrofuran, dihydrotiofen etc. Eventuelt substituerte aromatiske og heterocykliske grupper kan være forbundet med C0-e alkylgruppe via hvilken som helst stilling på kondensert ring eller aromatisk eller heterocykliske grupper. For eksempel kan aromatisk gruppe eller heterocyklisk gruppe være direkte forbundet med gruppen W gjennom en kjemisk binding til en karbon eller nitrogen stilling eller forbundet via en alkylgruppe til en karbon eller nitrogen stilling eller forbundet via en alkylgruppe til nitrogenet, oksygen eller svovel av et amino, hydroksyl eller tiol substituent. Eventuelle substituenter for kondensert eller ikke-kondensert aromatisk eller heterocyklisk ring er identisk med de beskrevet for ringene A og B ovenfor.
I formelen I ovenfor, kan Z være (4) en eventuelt substituert Co-e alkyl eller C3.7 cykloalkylaminogruppe. Eksempler på eventuelt substituert Co-6 alkylaminogrupper omfatter lineære eller forgrenete kjeder omfattende metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino etc. Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også eventuelt substituerte C^Tcykloaltylaminogrupper så som cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklopentylamino, cykloheksylamino etc. Aminogruppen kan være substituert med en eventuelt substituert alkylgruppe, en Co-6 alkylgruppe substituert med en eventuelt substituert, kondensert eller ikke-kondensert aromatisk gruppe eller heterocyklisk gruppe, aromatisk grupper og heterocykliske grupper er definert i (3) ovenfor. Aminogruppen kan være substituert én gang eller to ganger (for å danne et sekundært eller tertiært amin) med gruppene beskrevet ovenfor og kan være identisk eller ikke-identisk. Aminogruppen kan også være nitrogenatomet av en guanidin, karbamat eller urinstoff gruppe, eventuelle substituenter er identisk med de beskrevet ovenfor for ringene A og B.
I formelen I ovenfor, kan Z være (5) en eventuelt substituert karbonyl eller sulfonylgruppe. For eksempel kan karbonyl eller sulfonylgruppen være substituert med en eventuelt substituert lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe, f.eks. en C1.7 alkylgruppe så som acetyl, propionyl, cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, isopropanoyl, isobutanoyl etc. eller metansulfonyl, etansurfonyl etc. eller en eventuelt substituert aromatisk eller heterocyklisk karbonyl eller sulfonylgruppe så som benzoyl, pyridinekarbonyl, benzensulfonyl etc. Aromatiske og heterocykliske grupper er like som definert for (3) ovenfor. Eventuelt substituert karbonyl eller sulfonylgruppe kan også være en eventuelt substituert Ci.6 alkyl aromatisk eller heterocyklisk gruppe så som definert i (3) ovenfor, eksemplifisert ved fenylacetyl, fenylpropanoyl, pyridineacetyl, pyridinepropanoyl, fenylmetansulfonyl etc. eller karbonyl med et eventuelt substituert aminosyre derivat. Karbonyl kan også være karbonylgruppe med et urinstoff eller karbamat hvor en eventuelt substituert Ct.6 alkyl eller d-e alkylgruppe eventuelt er substituert med en aromatisk eller heterocyklisk gruppe (som definert i (3) ovenfor) er forbundet med nitrogen eller oksygen, henholdsvis. Eventuelle substituenter er identisk med de beskrevet ovenfor for ringene A og B.
Eventuelle substituenter er definert som ovenfor.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som farmasøytiske preparater som kan administreres topisk; percutant, omfattende intravenøst; oralt; og ved andre standard veier for farmasøytisk administrering til pattedyr som bestemt i henhold til rutinemessig klinisk praksis. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som midler som demonstrerer beskyttende effekter på målceller fra HIV infeksjon (Blanco et al., Antimikrob. Agts. og Chemother. 44:51 -56,2000). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tjene til å gripe inn i bindingen av naturlige ligander til kjemokin reseptorer på et vidt område av celle populasjoner, omfattende kjemokin reseptorene CXCR4 og CCR5 så vel som andre kjemokin reseptorer av C-X-C og C-C deler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er videre betraktet som anvendelige som antagonister eller agonister av slike kjemokin reseptorer. Slike kjemokin antagnoist midler som kan interferere i kjemokin binding til dens respektive kjemokin reseptor ville være anvendelige for å rekonstituere immunsystemet ved å øke nivået av CD4<+> celler (Biard-Piechaczyk, et ai, Immunol. Lett., 70:1-31999); som antagonist midler av apoptose i immune celler, så som CD8<+> celler (Hérbin, et al., Nature 395:189-193, 1998) og som antagonist midler av apoptose i neuronal celler (Ohagen etat., J. av ViroL, 73:897-906,1999; og Hesselgesser, et al., Curr. Biol,8:595-598,1998). Kjemokin reseptorantagonist midler ville være anvendelige for å hemme migreringen av humane benmarg B linjeceller til stromal-avledet faktor 1 (se for eksempel: E. Fedyk, et al., J. av Leukocytt Biol., 66:667-673,1999), såvel som andre biologiske aktiviteter beslektet med evnen som disse forbindelser har til å hemme bindingen av kjemokiner til deres respektive reseptorer.
Anti- HIV forsøk.
Forbindelser bie testet for deres evne til å hemme HIV-1 replikasjon i MT-4 celler eller PBMCs (perifere blod mononukleocytter) ved anvendelse av publiserte prosedyrer (for eksempel se: Labrosse et al. J. Viml. 1998,6381-6388; Simmons et al. J. Viroi. 1998,8453-8457; Donzella et al. Nature Medisin 1998,72-77; Schols et al . J. Exp. Med. 1997,1383-1388; De Clercq et al. Antiviral Res. 1997,147-156; og Bridger et al. US Pat. Appl. 09/111,895). I tillegg til ovenfor referanser, kan eksperimentelle metoder for utføring av anti-virale forsøk også finnes i: Bridger et al. J. Med. Chem. 1995, 38,366-378; Bridger et al. J. Med. Chem. 1996,39,109-119; Bridger et al. US Pat. No. 5,698,546; Bridger et al. US Pat. No. 5,583,131; Bridger et al. US Pat. No. 5,817,807; De Clercq et al. Antimikrob. Midler og Chemother. 1994, 38,668-674.
Disse forsøk ble betraktet som representative for hemning via binding til kjemokin reseptorer CXCR4 og CCR5 henholdsvis, på grunn av tidligere hemnings undersøkelser og de følgende iboende egenskapene til cellene og virus: 1. HIV-1 stammene NL4.3 og IIlB er T-trofiske stammer som utelukkende anvender CXCR4 som co-reseptor for innførsel inn i celler. MT-4 Celler uttrykker CXCR4, men ikke CCR5.
HIV-1 stamme BaL er M-trofisk (makrofag trofisk) stamme som utelukkende anvender CCR5 som en co-reseptor for innførsel inn i celler. PBMC (fra friske donorer) uttrykker alle kjemokin reseptorer omfattende CXCR4 og CCR5.
Tidligere mekanistiske undersøkelser som karaktiserer den direktet interaksjon av 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradecan oktahydroklorid dihydrat (beskrevet i US Pat. No. 5,583,131) og beslektete forbindelser med kjemokin reseptorer CXCR4 og CCR5 kan finnes i referanser som sitert supra.
Fremstilling av utaanasmaterialer oa generelle prosedyrer.
AMD7088: Fremstilling av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin.
2-aminometylpyridin (34,76 g, 315 mmol) og tereftåldikarboksaldehyd (20,32 g, 150 mmol) ble tilbakeløpskokt i benzen (500 ml) i et Dean Stark apparat, natten over. Benzen ble fjernet / vakuum og bis-imin residue ble tatt opp i tørr metanol (250 ml) og overført til en Parr flaske. Til løsningen ble det tilsatt 10% palladium på karbon (7,63 g) og blandingen ble hydrogenen ved 30 psi hydrogen, i 20 timer. Produktblandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert / vakuum, hvilket gir en oransje olje (47,62 g, 100%). Uten ytterligere rensning, ble oransje olje (46,8 g, 147 mmol) oppløst i tørr diklormetan (1300 ml) og trietylamin (20,3 g, 199 mmol). 2-nitrobenzensulfonylklorid (30,3 g, 132 mmol) ble tilsatt i én porsjon til omrørt løsning og etter én time, ble blandingen vasket med vann og saltvann, tørket over MgSCU og konsentrert til en olive-brun olje (79,09 g). Produktet ble renset ved
kolonnekromatografi på silikagel (4% MeOH i CH2CI2), hvilket gir AMD7088 (16,02 g): <1>H NMR {300 MHz, CDCl3) 8 8,55 (d, 1H, J=5 Hz), 8,38 (d, 1H, J=5 Hz), 7,95 (d, 1H, J=9 Hz), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,05-7,30 {m, 8H), 4,58 (s, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s,
2H); <13>C NMR (75,5 MHz, CDCI3) 5159,9,156,4,149,7,149,6,148,6,140,2,137,0, 136,9,134,3,134,2,133,7,132,0,131,4 (2C), 129,1 (2C), 128,9,124,6,122,8 (2C), 122,7,122,4,54,8,53,4,52,6, 51,9. ES-MS m/ z 504,2 (M+H). Anal Beregnet for {C26H24N5O4S) 0,7(H2O): C, 60,62; H, 4,97; N, 13,59. Funnet: C, 60,73; H, 4,99; N, 13,49.
AMD7090: Fremstilling av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N, N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
På lignende måte, ble 2-pyridinekarboksaldehyd (32,46 g, 0,30 mol) og m-xylenediamin (20,64 g, 0,15 mol) om rørt i tørr metanol (500 ml) ved 30 °C. <1>H NMR angir konsum av utgangsaldehyd etter 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert til omtrent halve volum, behandlet med 10% Pd på karbon (5,0 g) og blandingen ble hydrogenert ved 30 psi hydrogen, natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, konsentrert / vakuum og residuet oppløst i tørr diklonmetan. Til denne løsningen ble det tilsatt tiretylamin (15,33 g, 150 mmol) fulgt av en løsning av 2-nitrobenzensulfonylklorid (30,84 g, 135 mmol) i tørr diklonmetan (200 ml) dråpevis med kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt natten over ved romtemperatur og løsningen ble deretter vasket med vann (2 x 500 ml) og saltvann (1000 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir en rød-brun olje (73,64 g). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (4% MeOH i CH2CI2), hvilket gir AMD7090 (31,34 g, 46% totalt utbytte). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,55 (d, 1H, J=S Hz), 8,38 (d, 1H, J=5 Hz), 7,94 (d, 1H, J=9 Hz), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,05-7,30 (m, 8H), 4,60 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,71 (s, 2H); <13>C NMR (75,5 MHz, CDCI3) 5 159,8, 156,3,149,7,149,6,148,3,140,8,137,0,136,9,135,6, 134,5,133,7,132,0, 131,4, 129,1,128,8,128,3,127,7,124,5,122,9,122,8,122,7, 122,4, 54,8, 53,5, 52,7, 52,1. ES-MS m/ z 504,2 (M+H). Anal Beregnet for (CzeH^NsC^S) 0,7(H2O): C, 60,62; H, 4,97; N, 13,59. Funnet: C, 60,58; H, 5,00; N, 13,44.
AMD7089: Fremstilling av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(2-pyridtny l)etyl]-1,4-benzendimetanamin
Til en omrørt løsning av N-[1-metylen-4-(hydroksymetylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (se Bridger et al. US Pat Appl. 09/111,895) (30,0 g, 72,5 mmol) i diklormetan (300 ml) ble det tilsatt manganoksyd
(63,0 g, 725 mmol, 10 Ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celrte og konsentrert, hvilket gir 30,1 g (100%) av de ønskede aldehyd som et lysegult, fast stoff. Uten ytterligere rensning, ble aldehydet (72,5 mmol) oppløst i metanol (500 ml) og til denne løsningen ble det tilsatt 2-(2-aminoetyl)-pyridin (10,63 g, 87 mmol) og blandingen ble oppvarmet til 40 °C med omrøring inntil utgangs aldehyd ble oppbrukt ved 'H NMR analyse. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og natriumcyanobomydrid (9,62 g, 145 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i én time, behandlet med 0,1 N natriumhydroksyd (500 ml) og metanolen ble deretter inndampet / vakuum. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 36,12 gram av råproduktet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (4% MeOH i CH2CI2), hvilket gir AMD7089 (16,32 g, 43% totalt utbytte) som en gul olje. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,55 (d, 1H, J=5 Hz), 8,38 (d, 1H, J*5 Hz), 7,94 (d, 1H, J=9 Hz), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,00-7,20 (m, 8H), 4,57 (s, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,02 (s, 4H); <13>C NMR (75,5 MHz, CDCI3) 8 160,2,156,2, 149,6,149,5,148,3,138,2,137,1,137,0,134,9,134,5,133,7,132,0,131,4,139,3 (2C), 129,1 (2C), 124,6,123,8, 122,9,122,8,122,0, 53,1, 52,7, 51,9,48,5, 36,9. ES-MS m/ z518,3 (M+H). Anal Beregnet for (C27H26N50*S) 0,6(H2O): C, 61,49; H, 5,20; N, 13,28. Funnet: C, 61,44; H, 5,25; N, 13,32.
AMD7091: Fremstilling av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-1,3-benzendimetanamin
AMD7091 (meta-analog av AMD7089) ble fremstilt på lignende måte.
Således ga tilsvarende meta-alkohol AMD7091 (21,6 g, 26% totalt utbytte): <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,55 (d, 1H, J=5 Hz), 8,38 (d, 1H, J=5 Hz), 7,94 (d, 1H, J=9 Hz), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,00-7,20 (m, 8H), 4,57 (s, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,97(s, 2H); <13>C NMR (75,5 MHz, CDCI3) 8160,5,156,3,149,6,149,5,148,3,140,8, 137,0,136,9,135,6,134,4,133,7,132,0, 131,3,129,0,128,7,128,1,127,6,124,5, 123,7,122,8,122,7,121,7, 53,8, 52,8, 52,2,49,1, 38,5. ES-MS m/ z 519,1 (M+H). Anal Beregnet for {C27H26N5O4S) 0,4(H2O): C, 61,79; H, 5,34; N, 13,34. Funnet: C, 61,79; H, 5,39; N, 13,10.
AMD7474: Fremstilling av 8-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin.
Til en omrørt løsning av 5,6,7,8-tetrahydrokinolin (74,3 g, 0,558 mol) i iseddik (275 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 30% H202 (55 ml) og løsningen ble oppvarmet til 70 °C. Etter 6 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og ytterligere H202 (55 ml) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet ved 70 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i CHCI3 (300 ml) og behandlet med fast stoff Na2C03 (175 g). Etter 1 time, ble supernatanten dekantert og residuet ble vasket med varm CHCI3 (3 x 300 ml). De samlede supernatanter ble filtrert og konsentrert for å gi 121 g av en gul olje. Oljen ble oppløst i eddiksyreanhydrid (400 ml) og oppvarmet ved 90 °C natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Destillering (Kugelrohr, bp110-140 °C @ 1 Torr) av den resulterende olje ga 99,2 g 8-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin.
Til en løsning av 8-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (99,2 g) i metanol (450 ml) ble det tilsatt K2C03 (144 g, 1,04 mol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann (500 ml) og ekstrahert med CHCI3 (3 x 500 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 71,6 g 8-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin som en brun olje. En renset prøve (silikagel, 25:1 CH2CI2-CH3OH) viste de følgende spektral egenskaper: <1>H NMR (CDCIs) 8 1,75-1,89 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,74-2,90 (m, 2H), 4,23 (br s, 1H.OH), 4,72 (dd, 1H J=7,8, 6,3 Hz), 7,12{dd, 1H, J = 7,5, 4,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J s 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J=4,8 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 819,60,
28,84, 31,27, 68,87,122,74,132,19,137,40,147,06,158,50. ES-MS m/ z 150 (M+H).
På lignende måte:
Cyklopentenopyridin ga 7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[£)]pyridin (AMD 7473). <1>H NMR (CDCI3) 82,01-2,13 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 1H), 3,06 (ddd, 1H, J= 15,9,9,0,4,2 Hz), 4,85 (br s, 1H, OH), 5,25 (t, 1H J= 6,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J 7,5, 4,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J=4,8 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 27,90,33,17,74,46,123,07,133,86,136,97,148,05,165,50. ES-MS m/ z 136
(M+H).
Cykloheptenopyridin ga 9-hydroksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[^]pyridin (AMD7475). <1>H NMR (CDCI3) 8 1,17-1,30 (m, 1H), 1,34-1,48 (m, 1H), 1,81-2,11 (m, 3H), 2,23 (brd, 1H, J= 13,5 Hz), 2,72-2,76(rn, 2H), 4,76 (d, 1H, 11,1 Hz), 5,94 (s, 1H, OH), 7,12 (dd, 1H, J= 7,2,4,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 4,8 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 27,44, 29,41, 34,71, 36,72,72,57,122,45,136,05, 137,56,144,75,161,38. ES-MS m/ z 164 (M+H).
AMD7488: Fremstilling av 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin.
Til en omrørt løsning av 8-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (71,6 g, 0,480 mol) i CH2CI2 (500 ml, 1,0 M) ved romtemperatur ble det tilsatt trietylamin (126 ml, 0,904 mol) fulgt av metånsulfonylklorid (55 ml, 0,711 mol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 40 °C natten over og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble hellet i vann (350 ml), fortynnet med CH2CI2 (350 ml) og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2 x 250 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Den resulterende olje ble oppløst i DMF (570 ml), behandlet med natriumazid (63,1 g, 0,971 mol) og oppvarmet ved 70 °C natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter inndampet og den gjenværende oppslemning ble hellet i saltvann (500 ml) og ekstrahert med eter (4 x 500 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materiale ble filtrert gjennom en kort plug av silikagel (CH2CI2) for å gi 41,0 g (46% fra 5,6,7,8-tetrahydrokinolin) av 8-azido-5,6,7,8-tetrahydrokinolin som en rød olje.
Til en løsning av azidet (41,0 g, 0,256 mol) i metanol (250 ml) ble det tilsatt Pd/C (10%, 4,1 g) og blandingen ble hydrogenert ved 30 psi på en Parr rister. Blandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet og den gjenværende oljen ble destillert (Kugelrohr, kp 115-140 ^C @ 0,2 Torr) for å gi 26,8 g (71%) av 8-amin0-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (AMD7488) som en blekgul olje. 1H NMR (MeOH-ctø 81,81-1,98 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 1H),
2,38-2,46 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 2H), 4,41 (dd, 1H, J= 9,3, 6,3 Hz), 7,30 (dd, 1H, 7,5,4,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J-7,5 Hz), 8,47 (d, 1H, J=4,5 Hz); <13>C NMR (MeOH-cfc) 5 21,12, 28,72, 28,89, 52,28,124,86,134,35,138,96,148,49,152,57. ES-MS m/ z 149
(M+H).
På lignende måte: 7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin ga 7-amino-6,7-dihydro-5/+ cyklopentaørpyridin. <*>H NMR (CDCI3) 51,72-1,82 (m, 3H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,79-2,94 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H, J= 9,0, 9,0 Hz), 7,09 (dd, 1H, J=7,5,4,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 4,8 Hz).
9-hydroksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin ga 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin. 1H NMR (MeOH-d,) 81,24-1,36 (m, 1H), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,89-2,17 (m, 4H), 2,85-2,89 (m, 2H), 4,63<d, 1H, J= 11,4 Hz), 7,26 (dd, 1H, J-7,5,4,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,41 (br d, 1H, J = 4,5 Hz). <13>C
NMR (MeOH-d4) 8 27,81, 30,45, 33,18, 34,57, 55,97,124,43,137,80,138,90, 147,03,157,34; ES-MS m/ z 163 (M+H).
AMD8760: Fremstilling av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin.
Generelle Prosedyre A: Direkte Reduktiv Aminerina med NaBHaCN
Til en omrørt løsning av aminet (1 ekvivalent) i vannfri metanol (konsentrasjon
-0,1 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt karbonyrforbindelse (-1-2 ekvivalenter) i én porsjon. Med en gang karbonyl hadde blitt oppløst (-5 minutter), ble NaBH3CN
(-2-4 ekv.) tilsatt i én porsjon og den resulterende løsning ble omrørt ved
romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (20 ml / mmol av amin) og saltvann eller 1,0 M vandig NaOH (10 ml / mmol amin) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml / mmol amin). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved kromatografi.
Ved anvendelse av Generelle Prosedyre A:
Omsetning av N-[1-metylen-4-(kart>oksaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzen-surfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (21,2 g, 51 mmol) med 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (7,61 g, 51 mmol) fulgt av kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH/CH2CI2) ga tittelforbindelsen (11,0 g, 40%) som en oransje olje. 1H NMR
(CDCI3) 81,74-1,84 (m, 2H), 1,99-2,05 (rn, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,13 (br s, 1H), 3,79-3,94 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,07-7,11 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,37 (d, 1 ,H, J s 7,4 Hz), 7,53, (t, 2H, J = 8,4 Hz) 7,64 (br s, 2H), 7,94 (d, 1H, J - 7,8 Hz), 8,40 (t, 2H, J=5,9Hz); <l3>C NMR (CDCI3) 8 19,70, 28,61,28,85,
51,43, 51,54,52,37, 57,56,122,26,122,78,122,82,124,55,128,91 (2), 129,12 (2), 131,39,131,98,132,87,133,65, 133,98,134,60,136,98,137,28,140,87,147,20, 148,30,149,60,156,34,157,77. ES-MS m/z544 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H29N5O4S»0,1CH2Cl2: C, 63,30; H, 5,33; N, 12,68. Funnet: C, 63,53; H, 5,35, N, 12,58.
Spaltning av N- f2- nitrobenzensulfonvn- N-( 2- pvridinvlmétvh- N'- f5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 8-kinolinvlV1. 4- benzendimetanamin.
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (1,641 g, 3,02 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble det tilsatt (S)-(-)-1 -fenyletylisocyanat (0,50 ml, 3,57 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i saltvann (40 ml) og fortynnet med CH2CI2 (15 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (4x15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensning og separering av den resulterende blanding av diastereomer ga urinstoffer ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/APrOH, 97,5/2,5) ga en diastereomer med lav polaritet (0,790 g, 38%) og en høy polaritet diastereomer (0,740 g, 35%), begge som oransje skum.
<1>H NMR (CDCI3): lav polaritet diastereomer: .81,31 (d, 3H, J= 6 Hz), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,73 (br s, 2H), 4,15 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,31 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,98-5,03 (m, 2H), 5,49-5,52 (brm, 1H), 7,03-7,31 (m, 12H), 7,34 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,41 (br s, 2H).
<1>H NMR (CDCI3): høy polaritet diastereomer: .81,32 (d, 3H, J= 6 Hz), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,72 (br s, 2H), 4,08 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,97-5,01 (m, 2H), 5,54-5,59 (br m, 1H), 7,05-7,28 (m, 12H), 7,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J* 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, 4,2 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 4,8 Hz).
Diastereomerisk renhet til urinstoffet ble bestemt ved reversert fase HPLC ved anvendelse av de følgende betingelser: Instrument: Hewlett Packard 1100 HPLC (VWD2); Kolonne: Zorbax SB, C8,3,5 um (100A), 150 mm x 3,0 mm; Mobil fasen A: H20, B: MeCN; Gradient: 50% B (0 min), 80% B (20 min), 50%B (21 min); Total Run Time: 40 min; Strømningshastighet: 0,350 ml/min; Temperatur: 40 °C; Detektor: UV @ 254 nm; Injeksjonsvoium: 5 uL.
Retensjonstid av diastereomer med lav polaritet = 13,8 min (100% de). Retensjonstid av diastereomer med høy polaritet = 13,2 min (100% de).
Svre hvdrolvse av diastereomerisk rene urinstoff derivater.
En omrørt løsning av lav polaritet diastereomer (0,600 g, 0,867 mmol) i EtOH/konsentrert HCI (6:1,28 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp inntil utgangsmaterialet var forbrukt ved TLC (24,5 timer). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom CH2CI2 (25 ml) og 1 N NaOH (40 ml). Den vandige fasen ble vasket med CH2CI2 (2 x 25 ml) og de samlede organiske lag ble tø rket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum.
Til en løsning av det resulterende råprodukt fra ovenfor (3 mg) i CH2CI2 (1 ml) ble det tilsatt (S)-(-)-1-fenyletylisocyanat (5 uL, 0,036 mmol) og blandingen ble omrørt natten over (16 timer). Reaksjonen ble konsentrert og rå urinstoff ble analysert ved HPLC ved anvendelse av betingelsene beskrevet ovenfor, hvilket gir et diastereomer forhold på 17,6:1 (5,4% racemisering hadde oppstått i løpet av hydrolyse av urinstoffet).
Resten av råproduktet fra ovenfor ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4 til 9:1), hvilket gir en enantiomert anriket prøve av N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,286 g, 61% utbytte, 89% ee) som et blekgult skum. 1H NMR
(CDCI3) 51,59 (brs, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,16-2,20 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,81 (d, 1H, Js 12 Hz), 3,93 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,57 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,07-7,11 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,40 (brt, 2H, J= 5,9Hz).
Tilsvarende, en omrørt løsning av høyere polaritet diastereomer (0,400 g, 0,578 mmol) i EtOH/konsentrert HCI (6:1,28 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp inntil utgangsmaterialet var forbrukt ved TLC (24,5 timer). Reaksjonen ble opparbeidet og en liten prøve ble omsatt med (S)-(-)-1-fenyletylisocyanat som beskrevet ovenfor. Analyse av rå urinstoff ved HPLC ga et diastereomer forhold av 12,6:1 (7.4% racemisering hadde oppstått i løpet av hydrolyse av urinstoffet). Resten av råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4 til 9:1), hvilket gir en enantiomert anriket prøve av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,241 g, 77% utbytte, 85% ee) som et blekgult skum.
AMD8812: Fremstilling av N-(2-nrtrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[£)]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av Generelle Prosedyre A:
Omsetning av aldehydet fra ovenfor (26,9 g, 66 mmol) med 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[i>]pyridin (10,6 g, 66 mmol) fulgt av kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen (16,9 g, 46%) som et hvitt skum. <1>H NMR (CDCI3) 61,39-1,60 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 2H), 2,01 -2,08 (m, 2H), 2,70 (t, 1H, Ja 12,0 Hz), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,25 (br s, 1H), 3,76 (q, 2H, J= 12,0Hz), 3,95 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,57 (brs, 4H), 7,02-7,23 (m, 7H), 7,35 (d, 1H, 7,4 Hz), 7,52-7,64 (rn, 4H) 7,94 (d, 1H, J « 7,7 Hz), 8,37 (dd, 2H, J= 11,4,4,4 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 5 27,68, 29,20, 33,84, 34,62, 51,87, 52,13, 52,54, 63,08,122,12, 122,74,122,87, 124,57,128,98 (2), 129,07(2), 131,36,132,08,133,77,134,01,134,49,137,02, 137,43 (2), 140,68,146,13,148,27,149,64,156,23,162,10. ES-MS m/ z 558 (M+H). Anal. Beregnet, for C3oH31Ns04S»0,3CH2Cl2: C, 62,41; H, 5,46; N, 12,01. Funnet: C, 62,63; H, 5,54; N, 12,17.
AMQ8840: N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,617I8-tetrahyclro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av Generelle Prosedyre A:
Omsetning av N-[1-metylen-3-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (36,0 g, 87 mmol) med 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (12,9 g, 87 mmol) fulgt av kolonnekromatografi på silika (EtOAc) ga tittelforbindelsen (17,5 g, 47%) som et gult skum. <1>H NMR (CDCI3) 8 1,73-1,79 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,71-2,83 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 4H), 7,17 (t, 1H, J=6,9Hz), 7,25 (d, 2H, 7,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J-7,4Hz), 7,51 -7,61 (m, 4H), 7,95 (d, 1H J = 7,8Hz), 8,40 (t, 2H, J= 5,9Hz); <13>C NMR (CDCI3) 519,61, 28,59, 28,86, 51,59,51,70, 52,58, 57,60, 60,40, 121,87,122,35,122,42,124,14,127,03,127,84,128,38,128,63,130,99,131,57, 132,49,133,23,134,14,135,08, 136,59, 136,88,141,13,146,79,147,86,149,18, 156,00,157,40. ES-MS m/ z 544 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H29N5O4S»0,1CH3COOCH2CH3: C, 63,92; H, 5,44; N, 12,68; Funnet: C, 63,65; H, 5,47; N, 12,42.
AMD8843: Fremstilling av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5/+cyklohepta[bJpyridin-9-yl)-1,3-benzendimetanamin.
Generell Prosedyre B: Direkte Reduktiv Aminerina med NaBHfOAc) a
Til en omrørt løsning av aminet (1 ekvivalent) i CH2CI2 (konsentrasjon -0,2 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt karbonylforbindelse (-1-2 ekvivalenter), iseddik (0-2 ekvivalenter) og, NaBH(OAc)3 (-1,5-3 ekv.) og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i enten mettet vandig NaHC03 eller 1,0 M vandig NaOH (10 ml / mmol amin). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml /mmol amin). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved kromatograft. Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av aldehydet fra ovenfor (22,3 g, 54 mmol) med 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin (8,8 g, 54 mmol) fulgt av kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen (AMD8843) (22,1 g, 73%) som en gul olje. <1>H NMR {CDCI3) 51,42-1,61 (m, 2H), 1,75-1,80 <m, 2H), 2,03 (d, 2H, J * 13,8 Hz), 2,54 (br s, 1H), 2,71 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 2,86-2,93. (m, 1H), 3,72 (q, 2H, J= 12,0Hz), 3,92 (d, 1H, Ja 10,5 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,03-7,24 (m, 7H), 7,35 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H) 7,93 (d, 1H, 7,7 Hz), 8,38 (dd, 2H, J s 8,0, 4.4 Hz); 13C NMR (CDCI3) 5 27,34, 28,69,33,55, 34,23,51,75, 51,93, 52,47, 62,77, 121,59,122,33,122,42, 124,11,126,95,127,84,128,41,128,57,130,99,131,56, 133,23,134,15,135,01,136,57,136,93,137,05,141,35,145,75,147,86,149,18, 155,96,162,13. ES-MS m/ z 558 (M+H). Anal. Beregnet, for C30H3iN5O4S: C, 64,61; H, 5,60; N, 12,56. Funnet: C, 64,80; H, 5,69; N, 12,30.
Fremstillin<g> av N- ft- butoksvkarafonvn- N- f2- pvridinvlmetvn- N>- f5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 8-kinolinvh- 1. 4- benzendimetanamin.
4-[[(2-pyndinylmetyl)amino]metyl]benzylalkohol
Tereftaldikarboksaldehyd (40,75 g, 0,304 mol), metanol (250 ml), palladium på aktivert karbon, (10%, 4,24 g) og 2-(aminometyI)pyridin (3,1 ml, 0,003 mol, 0,01 mol ekiv) ble samlet i et hydrogeneringskar og reaksjonsblandingen ble ristet på en Pair nydrogenator i 3.5 timer ved 38 psi av hydrogen. Blandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med metanol. Løsningen ble tørket over Na2S04, filtrert, deretter redusert i volum til -200 ml under redusert trykk. Til denne omrørte løsningen blir det deretter tilsatt en løsning av 2-(aminometyl)pyridin (28 ml, 0,272 mol, 0,9 mol. Ekv.) i metanol (SO ml) over 15 minutter. Dette ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningen ble overført til en hydrogeneirngskolbe og palladium på aktivert karbon (10%, 2,60 g, 0,06) ble det tilsatt og kolben ble ristet på en Parr nydrogenator i 4 timer ved 39 psi av hydrogen. Blandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med metanol. Filtratene ble deretter inndampet og rå materialet ble filtrert gjennom silikagel (180 g, 9:1 CH2C12: CH3OH) for å gi tittelforbindelsen (67,45 g, 93%) som en gul olje. <*>H NMR (CDC13) 8 2,28 (br, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,16 (br t, 1H, / = 6,0Hz), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,64 (td, 1H, J 7,7,1,7Hz), 8,54 (br d, 1H, J - 4,5Hz) 4-flN-(-t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]benzylalkohol.
Til en omrørt løsning av alkoholen fra ovenfor (17,39 g, 76,3 mmol) i THF (260 ml) ble det tilsatt trietylamin (10 dråper) og destillert vann (10 dråper). Di-fert-butyl dikarbonat (19,93 g, 91,3 mmol, 1,2 mol ekiv) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Destillert vann (250 ml) og etylacetat (250 ml) ble tilsatt og fasene separert. Den vandige fasen ble vasket med etylacetat (2 x 250 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, hvilket gir råproduktet (30,62 g) som en gul olje. Dette råprodukt ble renset ved kromatografi på silikagel (19:1 CH2CI2:CH3OH). Urene fraksjoner bie re-renset på silikagel (49:1 CH2CI2:CH3OH), hvilket gir ønskede alkohol (21,57 g, 86%) som en gul olje,1H NMR (CDCI3) 81,42 (br s) og 1,49 (br s) (total 9H), 4,45 (br s) og 4,53 (br s) (total 4H), 4,67(s,2H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,64 (td, 1H, J«7,7,1,5 Hz), 8,50 (brd, 1H, J=4,8 Hz).
4-[[N-(-t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]benzylaldehyd
Til en omrørt løsning av alkoholen fra ovenfor (4,59 g, 14,0 mmol) i
diklormetan (250 ml) ble det tilsatt mangan (IV) oksyd (<5 um partikkelstørrelse, 85%, 12,39 g, 121 mmol, 8,7 mol ekiv) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med diklormetan. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, hvilket gir rå materiale (4,40 g) som en gul olje. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (97:3 CH2CI2: CH3OH) ga tittelforbindelsen (3,27 g, 72%). 1H NMR (CDCI3) 81,45 (s, 9H), 4,48-4,63 (m, 4H), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,65 (td, 1H, J=7,7,1,5 Hz), 7,83 (d, 2H, 9,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J * 4,5 Hz), 9,99 (s, 1H).
N- ft- butoksvkarbonvn- N- f2- Dvridinvlmetvn- N,- f5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 8- kinolinvh- 1. 4-benzendimetanamin
Ved anvendelse av generell prosedyre B: En omrørt løsning av 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (4,16 g, 28,1 mmol) og4-[[N-(-t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)amino] metyl]benzylaldehyd (9,15 g, 28,1 mmol) i CH2CI2(300 ml) ble omsatt med natriumtriacetoksyborhydrid (8,50 g, 40,1 mmol) natten over. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc) ga tittelforbindelsen (9,65 g, 75%) som en gul olje. <1>H NMR (CDCI3) blanding av rotational isomerer 8
1,41 (brs) og 1,48 (brs) (total 9H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 1H), 2,15-2,18
(m, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,97 (d, 1H, J
= 12 Hz), 4,44 (brs, 2H), 4,53 (brs, 2H), 7,04 (dd, 1H, J=7,8,4,8 Hz), 7,12-7,25 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,62 (td, 1H, J= 7,5,1,8 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 4,8,1,2 Hz), 8,52 (dd, 1H, 5,7,1,8 Hz),
Fremstilling av N- fdietvrfosforvh- N- f2- Pvridinvlmetvh- N'- f5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 8-kinolinvh- 1. 4- benzendimetanamin
Ved anvendelse av identiske prosedyrer som de beskrevet ovenfor etter omsetning av 4-[[(2-pyridinylmetyi)amino]metyl]benzylalkohol med dietylklorfosfat ga tittelforbindelsen. 1H NMR (CDCI3) 81,29 (t, 6H, J = 6,3 Hz), 1,72-1,84 (ni, 2H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J
* 12,6 Hz), 3,97 (d, 1H, J* 12,6 Hz), 4,03-4,15 (m, 4H), 4,17 (d, 2H, Ja 12 Hz), 4,22 (d, 2H, J= 12 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 7,8,4,8 Hz), 7,14 (ddd, 1H, J= 7,5,4,8, 0,9 Hz), 7,25 (d, 2H, Ja 7,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,63 (td, 1H, J« 7,8,0,9 Hz), 8,38 (dd, 1H, J*4,5,1,5 Hz), 8,53 (brd, 1H, J=4,1 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 15,82 (d, J=7,1 Hz), 19,33,28,23,28,47,48,86, 50,05,51,16, 57,21, 62,11 (d, J s 5,3 Hz), 121,47,121,71,121,97,127,97 (2 karbonatomer), 128,57 (2 karbonatomer), 132,05,135,59,136,03,136,49,139,39,146,42,148,82,156,97, 157,91. ES-MS m/ z 495 (M+H).
Idet oppfinnelsen er nå blitt generelt beskrevet vil den bli lettere å forstått gjennom referanse til nedenfor angitte eksempler som er gitt som illustrasjon og er ikke ment å være begrensende ifølge foreliggende oppfinnelse, hvis ikke spesifisert.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
AMD7490: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8t9-tetrahydro-5H-cyklohepta-[£)]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Generell Prosedyre C: Avbeskvttelse av 2- nitobenzensulfonvloruppe fnosvh.
Til en omrørt løsning av nosyl-beskyttet amin (1 ekvivalent) i vannfri CH3CN (eller DMF) (konsentrasjon -0,05 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt tiofenol (4-8 ekv.) fulgt av pulverisert K2C03 (8-12 ekvivalenter). Den resulterende klare gule løsning ble omrørt ved romtemperatur (eller 50 °C) i 1-24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (10 ml / mmol amin) og vann (2 ml / mmol amin) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x5 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved kromatografi ga den frie basen.
Alternativ opparbeidelse: reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert for å gi en gul olje som ble renset ved kromatografi på basisk alumina (elueringsmiddel CH2CI2 deretter 20:1 CH2Cl2-CH3OH) og ga den frie basen som en fargeløs olje.
Til en omrørt løsning av AMD8812 (0,250 g, 0,448 mmol) i vannfri CH3CN (9 ml) ble det tilsatt tiofenol (0,16 ml, 1,56 mmol) fulgt av pulverisert K2C03 (0,263 g, 1,90 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50 °C natten over deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å gi en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi på basisk alumina (CH2CI2 deretter 20:1 CH2CI2-CH3OH), hvilket gir den frie basen som en fargeløs olje (0,071 g). Generell Prosedyre D: Salt dannelse ved anvendelse av mettet HBrfal i eddiksvre.
Til en løsning av den frie basen i iseddik (eller dioksan) (2 ml) ble det tilsatt, en mettet løsning av HBr(g) i eddiksyre (eller dioksan) (2 ml). Et stort volum av eter (25 ml) ble deretter satt til for å presipitere et fast stoff, som fikk sedimentere til bunnen av kolben og supematantløsningen ble dekantert. Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter (3 x 25 ml) og gjenværende spor av løsningsmiddel ble fjernet under vakuum. For ytterligere rensning (hvor nødvendig), kan det faste stoffet oppløses i metanol og re-utfelles med en stort volum av eter. Vasking av det faste stoffet med eter ved dekantering, fulgt av tørking av det faste stoffet / vakuum (0,1 Torr) ga de ønskede forbindelsene.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: ga den frie basen fra ovenfor (0,071 g, 0,19 mmol) AMD7490 (0,135 g). <1>H NMR (D20) 51,27-1,39 (m, 1H), 1,66-2,14 (m, 4H); 2,22-2,31 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 2H), 4,43 (d, 2H, J* 4,5 Hz), 4,47 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,73 (dd, 1H, J= 10,8,1,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 5,0,7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J»7,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,35 (td, 1H, J= 7,8,1,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J* 1,5, 5,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, Ja 1,0,5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 8 26,18,28,59,30,21,33,02, 48,82,50,07,51,41,61,52,124,41,127,04 (2 karbonatomer), 131,18 (2 karbonatomer), 131,25 (2 karbonatomer), 131,88,133,35,137,98,139,70,144,38, 145,59,146,35,147,38,153,76. ES-MS m/ z373 (M+H). Anal. Beregnet, for C24H28N4«4,0HBM ,2 CHsCO^I ,8H20: C, 39,60; H, 5,09; N, 7,00; Br, 39,92. Funnet: C, 39,52; H, 5,04; N, 7,02; Br, 40,18.
EKSEMPEL 2
AMD7491: Fremstilling av N-{2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,233,1,58 mmol) i CH2CI2 (16 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,33 ml, 2,37 mmol) fulgt av 2-nitrobenzensurfonylklorid (0,374 g, 1,69 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer deretter hellet i mettet vandig NaHC03 (20 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved flash kromatografi (silikagel (24 g), 30:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,270 g av et gutt skum.
Skummet fra ovenfor ble oppløst i CH3CN (16 ml), behandlet med N-[1-metylen-4-(klormetylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomet<y>l) pyridin (Bridger et al. WO 00/02870) (0,412 g, 0,89 mmol) og K2CO3 (0,279 g, 2,02 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp i 22 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og fordelt mellom CH2CI2 (30 ml) og vann (10 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved kolonnekromatografi (silikagel, 30:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,448 g av et gult fast stoff.
Det gule faste stoffet ble omsatt med tiofenol (0,40 ml, 3,90 mmol) og K2C03
(0,628 g, 4,54 mmol) i CH3CN (11 ml) Ved anvendelse av generell prosedyre C. Råproduktet ble renset på basisk alumina (CH2CI2 fulgt av 20:1 CH2CI2-CH3OH) fulgt av radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, 20:1:1 CHCI3-CH3OH-NH4OH) for å gi
den frie basen (0,035 g) som en fargeløs olje. Omdannelse til hydrobromid salt Ved anvendelse av generell prosedyre D ga AMD7491 (0,079 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 8 1,92-2,11 (m, 2H), 2,25-2,47 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,47 (d, 1H, Ja 13,2 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H, overlaps med HOD), 7,59-7,69 (m, 5H), 7,81-7,90 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,33 (tt, 1H, J= 7,8,1,5 Hz), 8,58 (br d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,77 (br d, 1H, Ja 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 8 18,01, 24,58, 27,18,48,99, 49,11, 51,35, 55,79,126,20,126,91 (2 karbonatomer), 131,26 (2 karbonatomer), 131,32 (2 karbonatomer), 132,11,132,64, 137,53,143,56, 144,02,145,02,146,45, 146,56,147,56. ES-MS m/z359 (M+H). Anal. Beregnet, for C23H26N4«4,1HBM,8H20: C, 38,23; H, 4,70; N, 7,75; Br, 45,33. Funnet: C, 38,21; H, 4,63; N, 7,55; Br, 45,50.
EKSEMPEL 3
AMD7492: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av 7-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin (0,150 g, 1,12 mmol) i vannfri metanol (7 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt N-[1 -metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl) pyridin (0,30 g, 0,733 mmol) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. NaBH3CN (0,137 g, 2,18 mmol) ble satt til løsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 1,0 M vandig NaOH (10 ml). Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 25:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,254 g av det sekundær amin som en rød olje.
Ved anvendelse av generell prosedyrer C og D: Oljen fra ovenfor ble omsatt med tiofenol (0,17 ml, 1,66 mmol) og K2C03 (0,280 g, 2,03 mmol) i CH3CN (10 ml),
rå materiale ble renset ved kromatografi på basisk alumina (25 g, elueringsmiddel CH2Cl2 fulgt av 20:1 CH2CI2-CH3OH), hvilket gir 0,053 g av det fri amin som en brun olje. Salt dannelse ga AMD7492 (0,124 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 8 2,43-2,52 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H); 3,17 (ddd, 1H, Ja 17,1, 9,0, 4,8 Hz), 3,31 (dd, 1H, J= 17,1, 8,1 Hz), 4,47 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,10 (dd, 1H, J=4,5, 8,4 Hz), 7,61 (s, 4H), 7,73 (dd, 1H, J= 5,4, 7,8 Hz), 7,84-7,92 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J a 72 Hz), 8,35 (td, 1H, Ja 7,8,1,5 Hz), 8,61 (d, 1H, Ja 5,1 Hz), 8,77 (d, 1H, Ja 5,4
Hz); 13C NMR (D20) 8 27,45,28,34,48,88,49,64, 51,37,61,32,126,91,127,01, 127,04,131,20 (2 karbonatomer), 131,35 (2 karbonatomer), 132,11,132,60,139,92, 142,65,144,29,145,69, 146,39,147,39,153,21. ES-MS m/ z 345 (M+H). Anal. Beregnet, for C22H24N4»3,9HBr«0,2 CH3C02H»1,7H2O: C, 38,29; H, 4,60; N, 7,97; Br, 44,35. Funnet: C, 38,21; H, 4,62; N, 7,94; Br, 44,44.
EKSEMPEL 4
AMD8766: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N<*->(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Generell Prosedyre E: Reduktiv aminerinq via hvdroaenerina.
1-amino-1,2,3,4-tetrahydronapthalen (0,104 g, 0,70 mmol) ble kondensert med N-[1-metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-(amino metyl)pyridin (0,182 g, 0,56 mmol) i metanol (5,5 ml) natten over. Palladium på aktivert karbon (10%, 48 mg) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenen (1 atmosfære) ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 25:1 CH2CI2-CH30H), hvilket gir en fargeløs olje (0,100 g). Omdannelse til hydrobromidsalt Ved anvendelse av generell prosedyre D ga AMD8766 som et hvitt, fast stoff
(0,099 g). <1>H NMR (DzO) 81,85-1,91 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,78 (ddd, 1H, J= 17,4, 7,5, 7,5 Hz), 2,90 (ddd, 1H, 17,4, 5,1, 5,1 Hz), 4,33 (d, 2H, J= 4,2 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,55 (dd, 1H, J- 4,5,4,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 7,24-7,37 (m, 4H), 7,52-7,58 (m, 4H), 7,84-7,94 (m, 2H), 8,36 (td, 1H, J * 7,8,1,5 Hz), 8,74 (br d, 1H, J= 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 8 17,92, 25,25,28,15,48,45,48,57, 51,41, 56,36, 126,81,127,20,127,31,129,77,129,92,129,99,130,51,131,18 (2 karbonatomer), 131,29 (2 karbonatomer), 131,79,132,92,139,33,144,87,145,87,146,99. ES-MS m/ z 358 (M+H). Anal. Beregnet, for C24H27N3*3,0HBr*0,5H2O: C, 47,32; H, 5,13; N, 6,90; Br, 39,35. Funnet: C, 47,40; H, 5,04; N, 6,96; Br, 39,25.
EKSEMPEL 5
AMD8789: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1 -naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
1-aminonapthalen (0,100 g, 0,70 mmol) ble kondensert med N-[1-metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-(aminometyl)pyridin (0,182 g,
0,56 mmol) i metanol (6 ml) natten over og tilsvarende imin ble redusert med NaBH4 (0,051 g, 1,35 mmol) (se Generelle Prosedyrer A og B). Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 100:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,168 g av en fargeløs olje.
Oljen ble omdannet til hydrobromidsatt ved anvendelse av HBr/eddiksyre (Generell Prosedyre D), hvilket gir et hvitt, fast stoff (0,156 g). Det faste stoffet ble fordelt mellom CH2CI2 (10 ml) og 10 M vandig løsning av NaOH (5 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av residuet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, 100:5:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga en fargeløs olje (0,04 g). Dannelse av hydrobromidsalt en ytterligere gang Ved anvendelse av generell prosedyre D ga en ren prøve av AMD8789 (0,040 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 8 4,32 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,79 (s, 2H, overlapper
med HOD), 7,25 (d, 2H, J*= 7,8 Hz), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H, J=7,8,7,8 Hz), 7,54-7,66 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,99 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 8,26 (t, 1H, J m 7,8 Hz), 8,70 (d, 1H, J=5,1 Hz); 13C NMR (D20) 8 48,95, 50,99, : 54,62,120,39,125,43,125,98,126,38, 126,48,127,66,129,55,129,81,130,90, 131,84,132,02,132,19,134,45,143,07,147,09,147,95. ES-MS m/ z 354 (M+H). Anal. Beregnet, for C24H23N3»2,9HBr»1,3HzO: C, 47,14; H, 4,70; N, 6,87; Br, 37,89. Funnet: C, 47,22; H, 4,76; N, 6,63; Br, 37,88.
EKSEMPEL 6
AMD8776: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av 8-aminokinolin (0,130 g, 0,902 mmol) i CH3CN (17 ml) ble det tilsatt N-[1-metylen-4-(klomietylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyt)-2-(aminometyl) pyridin (0,364 g, 0,843 mmol) fulgt av K2C03 (0,237 g, 1,72 mmol) og Nal (0,013 g, 0,084 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 dager deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom CH2CI2 (20 ml) og vann (10 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 100:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,205 g av et gult fast stoff.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: Det gule faste stoffet (0,205 g, 0,38 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,20 ml, 1,95 mmol) og K2C03 (0,503 g, 3,64 mmol) i CH3CN (7 ml). Rensning av råproduktet ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 200:10:2 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga den frie basen som en gul olje (0,107 g). Omdannelse til hydrobromidsalt Ved anvendelse av generell prosedyre D ga råproduktet, som ble re-utfelt fra metanol/ether og tørket / vakuum, hvilket gir AMD8776 som et rødt-oransje farget fast stoff (0,153 g). <1>H NMR (D20) 8 4,37 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,42-7,64 (m, 6H), 7,77-7,93 (m, 3H), 8,26-8,33 (m, 1H), 8,69 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 8 48,11,48,53, 51,49,116,37,119,53,121,98, 126,95,127,06,129,09 (2 karbonatomer), 129,76,130,41,130,52,130,53,130,83 (2 karbonatomer), 137,79,139,52,143,60,144,40,146,09,146,90,147,30. ÉS-MS m/ z 355 (M+H). Anal. Beregnet, for C23H22N4»3,0HBr«0,9H2O: C, 45,04; H, 4,40; N, 9,13;
Br, 39,08. Funnet: C, 45,14; H, 4,22; N, 9,06; Br, 38,86.
EKSEMPEL 7
AMD8859: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmetyl)amino]etyl]-N -
(1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzen dimetanamin. Fremstilling av 8- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin.
En blanding av 8-nitrokinolin (1,035 g, 5,94 mmol) og platinaoksyd (35 mg, 0,15 mmol, 2,5 mol%) i iseddik ble hydrogenen (20 psi) på en Parr Rister ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med metanol. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, hvilket gir en rød olje. Oljen ble oppløst i en blanding av CH2CI2 (25 ml) og mettet vandig NaHC03 (10 ml) og en 10 M vandig løsning av natriumhydroksyd ble det tilsatt dråpevis inntil den vandige fasen ble basisk (pH -14) på lakmuspapir. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket én gang med vann (10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble filtrert (100:1 CH2CI2- CH3OH) gjennom én kort pute av silikagel (30 g) og ga 0,699 g (79%) av 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en olje. <1>H NMR (CDCI3) 81,89-1,97 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 3,34 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,20-3,60 (br signal, 3H, NH & NHg), 6,55-6,64 (m, 3H); <13>C NMR (CDCI3) 8 22,79, 27,44,42,98,114,50,118,47,121,56, 123,70,134,24 (2 karbonatomer).
8-( tert- butoksvkarbonvlaminoH . 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin.
Til en omrørt løsning av 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,530 g, 3,58 mmol) i THF (30 ml) og vann (3 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt di-terf-butyl dikarbonat (0,782 g, 3,58 mmol). Etter 5 timer ble blandingen hellet i vann (10 ml) og fortynnet med etylacetat (50 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert méd etylacetat (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi (4 mm plate, 5:1 heksaner-etylacetat) ga 0,650 g (73%) av 8-{-te/f-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 5 1,51 (s, 9H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 3,32 (t, 2H, J« 5,4 Hz), 3,88 (br s, 1H, NH), 6,01 (br s, 1H, NH), 6,64 (dd, 1H, J= 7,8, 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J* 7,8 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 521,97,27,20,28,34 (3 karbonatomer), 42,20, 80,36,117,25,122,37,123,65,126,55 (2 karbonatomer), 138,38,154,08. ES-MS m/ z 271 (M+Na).
1 - metvl- 8- f Af- fefr- butoksvkarbonvlamino^- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin
Til en omrørt løsning av 8-(W-terf-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,876 g, 3,52 mmol) i CH2CI2 (35 ml), ved romtemperatur ble det tilsatt overskudd av metyljodid (2 ml, 32,12 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble hellet i mettet vandig NaHC03 (25 ml) og fortynnet med CH2CI2 (25 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved flash kromatografi (36 g silikagel, 10:1 heksaner-etylacetat) ga 0,83 g (90%) av 1-metyl-8-{N-ferf-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en fargeløs olje. <*>H NMR (CDCb) 8 1,53 (s, 9H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,03-3,07 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J* 7,8,7,8 Hz), 7,18 (br s, 1H, NH), 7,82 (brd, 1H, J* 7,8 Hz).
1 - metvl- 8- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin
Vannfri HCI (gass) ble boblet gjennom en omrørt løsning av 1-metyl-8-( W-fert-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,83 g, 3,16 mmol) i metanol (30 ml), ved romtemperatur, i 10 minutter. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 (50 ml) og vandig NaOH (10 N, 10 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gir 0,468 g (88%) av 1-metyl-8-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 81,83-1,91 (rn, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,07-3,11 (rn, 2H), 3,84 (brs, 2H, NHg), 6,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,81 (dd, 1H, J- 7,5,7,5 Hz).
Fremstilling av N- f2- nitrobenzensuffonvlVN- f2- Dvridinvlmetvh- N- f1- metvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- 8- kinolinvh- 1, 4- benzendimetanamin
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av 1-metyl-8-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,451 g, 2,78 mmol) og N-[1-metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)<->2-(aminornetyl)pyridin (1,268 g, 3,08 mmol) med NaBH(OAc)3 (0,896 g, 4,23 mmol) i CH2CI2 (28 ml) i 3,5 timer fulgt av rensning av rå materiale ved flash kromatografi (36 g silikagel, 1:2 heksaner-etylacetat) ga 1,44 g (93%) av tittelforbindelsen som et oransje, fast stoff- <1>H NMR
(CDCI3) 51,84-1,93 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,06-3,09 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,73 (t, 1H, J=4,8 Hz), 6,35 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 7,8,7,5 Hz), 7,09-7,14 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,42 (d, 1H,J=4,5Hz).
N- f2- nitrobenzensulfonvlVN-( 2- DvridinvlmetvlVN,- f2- f aminoetvh1- N'- f 1 - metvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- 8- kinolinvh- 1, 4- benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Det faste stoffet fra ovenfor (0,724 g, 1,30 mmol) ble omsatt med W-fert-butoksykarbonyl-2-amino-acetaldehyd (0,484 g, 3,04 mmol), NaBH(OAc)3 (0,633 g, 2,99 mmol), iseddik (0,17 ml, 2,97 mmol) i CH2CI2 (13 ml) i 21 timer. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, 1:1 heksaner-etylacetat) ga 0,91 g av en gul olje. Oljen ble oppløst i CH2CI2 (1 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i CH2CI2 (20 ml) og mettet vandig NaHC03 (20 ml) og den vandige fasen ble gjort basisk (pH 14) ved anvendelse av 10 M vandig NaOH (-2 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 20:1 CH2CI2-MeOH inneholdende 1 % NH4OH) ga tittelforbindelsen (0,469 g, 60% for to trinn) som et gult, fast stoff. *H NMR (CDCI3) 8 1,44 (br s, 2H, NHg), 1,79-1,87 (m ,2H), 2,73 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,01 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,10-3,14 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,06-7,12 (m, 5H), 7,20 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J=4,8Hz).
N- f 2- Dvridinvlmetvh- N,- r2- rf2- pyridinvlmetvhamino1etvn- N'- f 1 - metvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- 8- kinolinvlV1. 4- benzendimetanamin ( AMD88591.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Det faste stoffet fra ovenfor (0,216
g, 0,36 mmol), pyridin-2-karboksaldehyd (30 uL, 0,32 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,119
g, 0,56 mmol), ble omsatt i CH2CI2 (7 ml) i 3 timer. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 20:1 CH2CI2-CH3OH inneholdende 2% NH4OH) ga 0,215 g av en gul olje. Ved anvendelse av generell prosedyre C, ble tittelforbindelsen oppnådd ved omsetning av oljen fra ovenfor (0,215 g, 0,31 mmol) med tiofenol (0,20 ml, 1,95 mmol) og K2C03 (0,555 g, 4,02 mmol) i CH3CN (6 ml). Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 40:2:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga AMD8859 (0,120 g, 68%) som en fargeløs olje. <1>H NMR (CDCb) § 1,76-1,84 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,19 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,81 (s, 4H), 3,92 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,70-6,79 (m, 4H), 7,10-7,33 (m, 7H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,52 (br d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,56 (br d, 1H, J=4,2 Hz); <13>C NMR (CDCI3) £18,33, 28,96,41,63,46,94, 49,79, 52,67, 53,69,54,98, 55,46, 56,43,119,54,121,08,122,21,122,23,122,41, 122,76,124,50,128,43 (2 karbonatomer), 129,50 (2 karbonatomer), 129,96,136,77, 136,83,138,03,138,98,142,91,143,19,149,59,149,70,160,22,160,29. ES-MS m/ z 507 (M+H).
EKSEMPEL 8
AMD8867: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmetyl)-amino]etyl]-N'-(1 -metyl-1,2,3,4-tetråhydro-8-kinolinyl)-1,4-benzen dimetanamin.
Omsetning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N42-(aminoetyl)]-N'-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,140 g, 0,23 mmol) med imidazol-2-karboksaldehyd (0,023 g, 0,24 mmol) i CH2CI2 (7 ml) natten over, fulgt av reduksjon av de tilsvarende imin med NaBH4 (0,039 g, 1,02 mmol) i CH2CI2 og rensning av rå materiale ved radial kromatografi silikagel (2 mm plate, 40:2:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga 0,108 g av et gutt fast stoff. Ved anvendelse av generell prosedyre C: den frie basen av tittelforbindelsen ble oppnådd ved omsetning av det faste stoffet fra ovenfor (0,108 g, 0,16 mmol) med tiofenol (0,10 ml, 0,97 mmol) og K2C03 (0,223 g, 1,61 mmol) i CH3CN (4 ml). Rensning av råproduktet ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 10:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga AMD8867 (0,072 g, 64%) som en fargeløs olje. <1>H NMR (CDCI3) 5 1,76-1,83 (m, 2H), 1,90-2,50 (br s 2H, NH), 2,61 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,77 (t, 2H, 6,3 Hz), 2,93 (s, 3H), 3,03-3,07 9m, 2H), 3,14 (t, 2H, J - 5,7 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 6,74-6,87 (m, 5H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,64 (td, 1H, J= 7,8,1,5 Hz), 8,55 (brd, 1H, J=4,5 Hz), 9,54-10,06 (brs, 1H, NH). <13>C NMR (CDCI3) S 18,13, 28,86, 41,83,47,04,47,28,49,65, 52,58, 53,65, 54,95, 57,19,119,79, 121,38,122,40 (2 karbonatomer), 122,79 (2 karbonatomer), 124,87,128,59 (2 karbonatomer), 129,50 (2 karbonatomer), 130,22,136,90,137,99,139,16,143,23, 143,55,147,70,149,68,160,11. ES-MS m/z496 (M+H). Anal. Beregnet, for C3oH37N7*0,7H20: C, 70,89; H, 7,61; N, 19,29. Funnet: C, 71,09; H, 7,64; N, 19,39.
EKSEMPEL 9
AMD8746: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
En omrørt løsning av 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,136 g, 0,92 mmol) og N-[1 -metylen-4-(karboksaldehyd)fenyten]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(amino-metyOpyridin {0,370 g, 0,90 mmol) i benzen (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under Dean-Stark betingelser i 24 timer. Blandingen ble konsentrert, oppløst i MeOH (10 ml) og THF (2 ml) og behandlet med NaBH3CN (0,094 g, 1,49 mmol) i 72 timer. Blandingen ble konsentrert og fordelt mellom CH2CI2 (20 ml) og en 1,0 M vandig løsning av NaOH (5 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av råmateriale ved flash kromatografi (24 g silikagel, 20:1 CH2CI2-CH3OH) ga det ønskede produkt (0,137 g).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Mellomproduktet fra ovenfor (0,137 g, 0,252 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,18 ml, 1,75 mmol) og K2C03 (0,361 g, 2,61 mmol) i CH3CN (5 ml). Rensning av råproduktet ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 15:1 CH2CI2-CH3OH) ga den frie basen av tittelforbindelsen som en gul olje (0,065 g). Omdannelse til hydrobromidsart ga AMD8746 som et hvitt, fast stoff (0,129 g). *H NMR (D20) S 2,07-2,11 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,58 (dd, 2H, J=5,4, 5,4 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,48 (s, 4H), 7,89-7,98 (m, 2H), 8,43 (brt, 1H, J = 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J« 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 819,43, 25,51, 43,70, 47,32,48,13, 51,70, 112,57,118,77,120,65,127,42,127,63,128,70 (2 karbonatomer), 128,94,129,36,130,82 (2 karbonatomer), 132,98,139,89,140,77, 145,37,145,58,146,71. ES-MS m/ z 359 (M+H). Anal. Beregnet, for C23H26N4«3,6HBr«0,8 CH3C02H»2,1H2O: C, 40,17; H, 5,07; N, 7,62; Br, 39,10. Funnet: C, 40,26; H, 4,71; N, 7,76; Br, 38,91.
EKSEMPEL 10
AMD8835: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmetyl)-amino]etyl]-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl)-1,4-benzen dimetanamin (hydrobromid salt).
1 -amino-1,2,3,4-tetrahydronapthalen (0,154 g, 1,05 mmol) ble kondensert med imidazol-2-karboksaldehyd (0,103 g, 1,07 mmol) i metanol (10 ml) natten over. Resulterende imin ble deretter hydrogenen (30 psi, romtemperatur) over Pd/C (10%, 34 mg) natten over. Blandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med
metanol. De samlede filtrater ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 20:1 CH2CI2-CH3OH inneholdende 1% NH4OH), hvilket gir en fargeløs olje (0,202 g).
Oljen ble omsatt med N-[1-metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(2-nitro-benzerisulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (0,368 g, 0,89 mmol) og NaBH3CN (0,137 g, 2,18 mmol) i metanol (9 ml) med omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble konsentrert og fordelt mellom CH2CI2 (30 ml) og vann (10 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 25:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,365 g et hvitt, fast stoff.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Det faste stoffet fra ovenfor (0,345 g, 0,55 mmol) ble behandlet med tiofenol (0,35 ml, 3,41 mmol) og K2C03 (0,773 g, 5,59 mmol) i CH3CN (11 mt). Råproduktet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 100:4:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,096 g). Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8835 som et hvitt, fast stoff (0,128 g). <1>H NMR (D20) 51,51-1,62 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,21 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,31-4,44 (rn, 4H), 4,56 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 4H), 7,75 (br d, 1H, J*7,5 Hz), 7,81 (brd, 1H, J= 6,6 Hz), 7,87 (brd, 1H, J=7,8 Hz), 8,32 (brt, 1H, Ja 7,8 Hz), 8,70 (br d, 1H, J* 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 8 21,48,22,23, 29,43, 46,15, 48,45, 51,43, 55,95, 62,17,119,74,126,94,127,10; 127,25,128,37, 128,73, 130,00,130,20,130,55, 130,83,140,64,144,79,145,81,147,03. ES-MS m/z438 (M+H). Anal. Beregnet. forC28H3iN5.4,1HBr.2,4H20: C, 41,39; H, 4,95; N, 8,62; Br, 40,32. Funnet: C, 41,14; H, 4,62; N, 9,01; Br, 40,32.
Fremstilling av 8- hvdroksv- 2- fenvl- 5. 6. 7. 8- tetrahvdrokinolin f AMD8786)
Til en kraftig omrørt løsning av 2-fenylkinolin (6,0 g, 29 mmol) i TFA (30 ml) i en 250 mi rundbunnet kolbe under nitrogen ble det tilsatt Pt02 (332 mg, 1,5 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble deretter plassert under en hydrogenatmosfære (H2 spyling i 5 min, deretter H2 ballong med en vid-bore nål) og oppvarmet til 60°C. Omrøring bie fortsatt i 5 timer, hvorpå GLC analyse indikerte at alle utgangsmaterialene var oppbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og TFA ble inndampet / vakuum. Residuet ble gjort basisk med en minimal mengde av 4 N NaOH og ekstrahert med CHCI3 (3x50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Rensning av residuet ved flash kromatografi (silikagel, heksan/EtOAc 10:1) ga 4,85 g 2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (80% utbytte).
Til en omrørt løsning av 2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (3,80 g, 18 mmol) i iseddik (10 ml) ble det tilsatt en 30 v. % vandig løsning av H202 (2 ml) og dén resulterende blanding ble omrørt ved 70° i 181; på dette tidspunkt ble en annen porsjon av H202 løsning (2 ml) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 2 dager. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og Na2C03 (10 g) og CHCI3 (20 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk stå i 15 min og deretter filtrert og den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 (3x20 ml); de organiske fraksjoner ble deretter kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble deretter tatt opp i eddiksyreanhydrid (20 ml) og oppvarmet ved 90 °C i 4 timer med omrøring. Fjerning av Ac20 under redusert trykk ga en blekgul olje som ble tatt opp i metanol (30 ml) og behandlet med K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt natten over. En løsning av 4 N NaOH (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CHCI3 (3x20 ml), tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/EtOAc 4:1) ga 3,0 g 8-hydroksy-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin AMD 8786 (74% utbytte) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 8 1,78-1,81 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H), 2,31-2,33 (m, 1H), 2,76-2,79 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,71 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,37-7,46 (m, 4H), 7,52 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,96 (dd, 2H, J= 9,2 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 19,4,27,8,30,5, 69,0,119,0,126,5,128,5, 128,7,129,8,137,6,138,7,154,0,157,5. ES-MS m/z226 (M+H).
Fremstilling av 8- amino- 2- fenvl- 5. 6. 7. 8- tetrahvdrokinolin ( AMD87871
Til en omrørt løsning av 8-hydroksy-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (3,0 g, 13 mmol)
i CH2Cl2 (25 ml) ved 0°C og trietylamin (4,0 ml, 29 mmol) ble det tilsatt dråpevis, metansulfonylklorid (1,6 ml, 21 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter ble mettet vandig NaHC03 (20 ml) tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med CHCfo (3x20 ml), tørket (MgSC-4) og konsentrert /' vakuum. Residuet ble tatt opp i DMF (20 ml), deretter ble natriumazid (1,7 g, 26 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 5 timer. Ved dette tidspunkt ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vandig saltvann løsning (20 ml) og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (3x20 ml). De organiske fraksjoner ble samlet og deretter vasket med vann (20 ml) og saltvann (20 ml) deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH/EtOAc 1:1 (20 ml) og plassert i en hydrogenerings kolbe som ble spylt med nitrogen. Palladium på karbon (10%, 220 mg) ble tilsatt og blandingen ble ristet i en Parr hydrogenator under 45 psi av hydrogen i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med CHCI3 (50 ml). Inndampning av de samlede filtrater ga 8-amino-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (AMD8787) (2,2 g, 74%) som en blekgul olje. <1>H NMR (CD3OD) 81,77-1,87 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,36-2,40 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J= 9, 5 Hz), 7,31-7,46 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J=8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = B Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8 Hz); <13>C NMR (CD3OD) 8 18,5,21,1, 24,0, 52,3,120,7, 127,7,129,7,130,1,132,3,139,6,153,5,155,7. ES-MS m/z225 (M+H). Dette mellomproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL 11
AMD8833: Fremstilling av N-(2-pyridiny1metyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
N-( 2- nitrobenzensuifonvlV^ kinolinvh- 1. 4- benzen dimetanamin
Ved anvendelse av generell prosedyre B:
Omsetning av 8-amino-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (100 mg, 0,45 mmol) og N-[1-metylen-4-(kamoksaldeh<y>d)fen<y>len]-N-(2-nitrobenzensulfon<y>l)-2-(aminometyl)pyridin (183 mg, 0,47 mmol) i nærvær av NaBH{OAc)3 (189 mg, 0,90 mmol) i MeOH (3 ml) i 3 timer, fulgt av rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi (silikagel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 40:2:1) ga tittelforbindelsen (249 mg, 90%) som et gul/grønt skum.
Ved anvendelse av generell prosedyrer C og D: Skummet fra ovenfor (249 mg, 0,40 mmol) ble omsatt med tiofenol (103 uJL, 1,0 mmol) og K2C03 (167 mg, 1,2 mmol) i DMF (3 ml). Råproduktet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:1), hvilket gir den frie basen av AMD8833 (103 mg, 59%). Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8833 (121 mg, 57%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 51,77-1,84 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,25-2,29 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,96 (br s, 2H), 3,80-3,96 (m, 5H), 4,05 (d, 1H, J*s 14 Hz), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,33-7,50 (m, 10H), 7,63 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,98 (d, 2H, J=7 Hz), 8,54 (br d, 1H, J = 5 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 20,0,28,5,28,8,51,1,53,1,54,3,57,2, 118,3,121,8,122,2,126,5,128,1,128,2,128,5,130,8,136,2,137,5< 138,4,139,2, 149,1,154,0,156,8,159,5. ES-MS m/ z 435 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H30N4-3,5HBr 0,2H2O 0,7C2H4O2: C, 47,94; H, 4,86; N, 7,34; Br, 36,35. Funnet: C, 47,95; H, 4,91; N, 7,32; Br, 36,35.
EKSEMPEL 12
AMD8825: Fremstilling av N,N<*->bis{2-pyridinylmetyl)-N,-(2-fenyl-5,6,7J8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre A:
8-amino-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (150 mg, 0,67 mmol), pyridin-2-karboksaldehyd (64 uL, 0,67 mmol) og NaBH3CN (84 mg, 1,3 mmol) ble omsatt i MeOH (3 ml) i 18 timer. Rå materiale isolert fra denne reaksjonen (180 mg, 85%) ble anvendt uten ytterligere rensning.
Mellomproduktet fra ovenfor (246 mg, 0,54 mmol) ble oppløst i CH3CN (11 ml). N-[1-metylen-4-(klormetylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)-pyridin (246 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt, fulgt av K2C03 (158 mg, 1,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 82 °C i to dager. Standard opparbeidelse og ekstraksjon av rå gummi med dietyleter (3x30 ml), ga ønskede N-alkylert mellomprodukt (305 mg, 74% utbytte).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Mellomproduktet fra ovenfor (300 mg, 0,42 mmol) ble omsatt med tiofenol (108 uL, 1,1 mmol) og K2C03 (174 mg, 1,3 mmol) i DMF (3 ml). Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (CHWMeOH/NhUOH 40:2:1) ga den frie basen av AMD8825 som en fargeløs olje (62 mg, 30%). Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8825 (90 mg, 79% utbytte) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 51,62-1,67 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,85-3,94 (m, 4H), 4,09-4,17 (m, 2H), 4,28 (d, 1H, J= 14 Hz), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J=8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49-7,65 (rn, 7H), 7,98 (d, 1H, J=8 Hz), 8,18 (d, 2H, J=7 Hz), 8,43 (d, 1H, J=4 Hz), 8,54 (d, 1H, J« 4 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 21,9, 27,6, 29,0, 53,1, 54,3, 55,9,57,2, 59,1,117,7,121,4,121,8, 122,2,122,5,126,6,128,0,128,4,128,5,128,7,132,6,136,2, 136,3,137,1,138,2, 139,6,148,4,149,1,154,1,158,1,159,5,161,9. ES-MS m/z 526 (M+H). Anal. Beregnet, for CæHjæNs^HBM ,6H20-1,0C2H4O2: C, 45,79; H, 4,84; N, 7,22; Br, 36,56. Funnet: C, 45,67; H, 4,86; N, 7,20; Br, 36,22.
Fremstilling av 7- amino- 5. 6. 7. 8- tetrahvdrokinolin f AMD8850^ 00 5- amino- 5. 6. 7. 8-tetrahvdrokinolin ( AMD8851).
Ved å følge metoden beskrevet av Filippi, J. (Bull. Soc. Chim. Fr. 1968,1,259-67).
Skraup omsetning av m-nitroanilin og glycerol i nærvær av As203 og H2S04 ga en 65:35 blanding av 5-nitrokinolin og 7-nrtrokinolin, henholdsvis, i et kombinert utbytte på 21%. Denne blandingen (6,6 g, 38 mmol) ble tatt opp i EtOAc (50 ml), plassert i en 250 ml rundbunnet kolbe og spylt med nitrogen. Deretter, ble 10% Pd/C (0,6 g) tilsatt og blandingen ble plassert under en hydrogenatmosfære (H2 ballong) og omrørt kraftig i 18 timer. Residuet ble filtrert gjennom en pute av celite, under eluering med CHCI3 (100 ml) og løsningsmidlet ble fjernet / vakuum, hvilket gir 5,0 g av en 65:35 blanding av 5-aminokinolin og 7-aminokinolin, henholdsvis (91% utbytte). Dette materialet ble tatt opp i CH2CI2 (100 ml) og pyridin (3 ml, 37 mmol) og DMAP (100 mg, 0,82 mmol) fulgt av Ac20 (5 ml, 53 mmol) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time, ved et vist punkt ble 4 N NaOH (50 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x50 ml). De samlede organiske fraksjoner ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir 6,5 g av en blanding av N-acetylerte produkter (kvant, utbytte).
Til en kraftig omrørt løsning av 5-(W-acetylamino)-kinolin og 7-( N-acetylamino)-kinolin (2,7 g, 14 mmol) i TFA (30 ml) i en 250 ml rundbunnet kolbe under nitrogen ble det tilsatt Pt02 (165 mg, 0,72 mmol). Kolben ble deretter spylt med H2 i 5 min, deretter plassert under en H2 atmosfære (H2 ballong) og oppvarmet til 60 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsnings-midlet ble avdampet. Residuet ble gjort basisk med et minimalt volum av 4 N NaOH og ekstrahert med CHCI3 (3x50 ml) og de samlede ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (CHCl3/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga 1,35 g av en blanding av 5-(AAacetylamino)-5,6,7,8-tetrahydrokinolin og 7-(/v1acetylamino)-5,6,7,8-tetrahydrokinolin, henholdsvis (49% utbytte). Blandingen (1,35 g, 7,1 mmol) ble oppløst i MeOH (20 ml) og konsentrert HCI (5 ml) ble tilsatt; løsningen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur og volumet ble redusert ved inndampning. Residuet ble (forsiktig) gjort basisk med en minimum mengde av mettet vandig NaOH, deretter ble den vandige fasen ekstrahert med CHCb (3x25 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Rensning av residuet ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, CHCfe/MeOH/N^OH 20:2:1) ga to produkter: 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (AMD8850) (456 mg, 43%) som en blekgul olje. <1>H NMR (CDCI3) 51,45 (br 2,2H), 1,48-1,54 (m, 1H), 1,88-1,90 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H, J= 15,9 Hz), 2,71-2,78 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H, J= 15,6 Hz), 3,18-3,24 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 7,27(brd, 1H, J= 8 Hz), 8,25 (brd, 1H, J = 5 Hz); 13C NMR (CDCI3) 5 26,4,31,8, 42,1,46,8,120,8,130,8,136,1,146,8, 155,4; ES-MS m/ z 149 (M+H);
og 5-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (AMD8851) (503 mg 48%) som en blekgul olje. <1>H NMR (CDCI3) 81,57-1,65 (m, 3H), 1,78-1,81 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,90-3,92 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J= 8,5 Hz), 7,67 (br d, 1H, Js 8 Hz), 8,32 (br d, 1H, J = 5 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 19,2,29,5,32,3,33,4, 49,1,121,2,135,7, 136,0,147,5,156,7. ES-MS m/ z 149 (M+H).
EKSEMPEL 13
AMD8869: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt). N- tterf- butoksvkarbo^ benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av 5-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (100 mg, 0,67 mmol), N-[1-metylen-4-(karooksaldehyd)fenylen]-N-(tert-butoksykarbonyl)-2-(aminometyl)pyridin (220 mg, 0,67 mmol) og NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,3 mmol) i CH2CI2 (3 ml) i 18 timer ga, etter standard opparbeidelse og rensning av rå mellomprodukt ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, CHCb/MeOH/NhUOH 20:2:1), de ønskede reduktive aminerings produkt (274 mg, 89%) som en fargeløs olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor (65 mg, 0,14 mmol) ble omdannet til tilsvarende hydrobromid salt med samtidig avbeskyttelse av Boe-gruppen, hvilket gir AMD8869 (38 mg, 36%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 5 2,13-2,15 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,29-2,32 (m, 1H), 3,17-3,35 (m, 2H), 4,38-4,56 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,93 (br s, 1H), 7,59 (br s, 5H), 7,85-7,94 (m, 3H), 8,35 (t, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (d, 1H, J=8 Hz), 8,72-8,74 (m, 1H); <13>C NMR (D20) 6 18,6,26,2, 29,4, 51,3, 51,7, 53,9, 56,8,127,9,129,6,129,7,133,4,133,9,134,6,134,8,145,0,147,1, 148,7,149,7,150,5,157,6. ES-MS m/ z 35Q (M+H). Anal. Beregnet, for C23H26N4-4,4HBM,4H20: C, 37,35; H, 4,52; N, 7,57; Br, 47,53. Funnet: C, 37,43; H, 4,53; N, 7,31; Br, 47,40.
EKSEMPEL 14
AMD8876: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre B:
Omsetning av N-(fe/t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (275 mg, 0,60 mmol), imidazol-2-karboksaldehyd (115 mg, 1,2 mmol) og NaBH(OAc)3 (380 mg, 1,8 mmol) i en blanding av CH2CI2 (5 ml) og eddiksyre (0,5 ml) i 48 timer, fulgt av standard opparbeidelse og rensning av rå mellomprodukt ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, CHCl3/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga ønskede reduktive aminerings produkter (182 mg, 57%) som en blekgul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor (182 mg, 0,34 mmol) ble omdannet til de tilsvarende hydrobromid salt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8876 (157 mg, 49%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR
(D20) 8 1,93-2,10 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 2H), 4,10 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,27 (d, 1H, J« 16 Hz), 4,41 (br s, 3H), 4,69 (brs, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,42 (br s, 4H), 7,95 (t, 1H, J=6 Hz), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,78-8,81 (d, 1H, J= 4 Hz), 9,13 (d, 1H, Js 6 Hz); <13>C NMR (D20) 8 22,2,23,1,30,3, 49,8, 50,6, 54,1, 58,2, 63,0,121,7,127,5,130,0,130,3,132,0,132,7,133,2,141,6, 142,2,142,6,147,8,148,1, 148,3,148,8,149,0,157,0. ES-MS m/ z439 (M+H). Anal. Beregnet, lor C27H3oN6-5,6HBr-2,3H20: C, 34,75; H, 4,34; N, 9,01; Br, 47,95. Funnet: C, 35,09; H, 4,40; N, 8,62; Br, 47,72.
EKSEMPEL 15
AMD8751: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(rert-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (174 mg, 0,38 mmol) i tørr MeOH (5 ml) ble tilsatt 2-imidazolekarboksatdehyd (75 mg, 0,78 mmol) og natriumcyanoborhydrid (55 mg, 0,88 mmol) og blandingen ble omrørt i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og fordelt mellom CH2CI2 (30 ml) og vandig 1 N natriumhydroksyd (30 ml). Det vandige laget ble vasket med CH2CI2 (2 x 20 ml) og de samlede organiske ekstrakter vasket med saltvann (30 ml), tørket
(MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH^Ija/MeOH, 95:5) ga imidazolderivat (48 mg, 24%) som en klar olje.
Til en løsning av mellomproduktet fra ovenfor (48 mg, 0,089 mmol) i CH2CI2 (2 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og den rå oljen bie renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH, 85:15), hvilket gir det frie aminet (38 mg, 97%) som en klar olje. Omdannelse til hydrobromidsaft Ved anvendelse av generell prosedyre D ga AMD8751 (37 mg, 45%) som et gråhvitt, fast stoff. <*>H NMR (D20) 81,83-1,88 (br m, 1H), 2,22-2,29 (br m, 2H), 2,35-2,39 (br m, 1H), 3,01 -3,02 (br s, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,29 (d, 1H, J 15,9 Hz), 4,31 (s, 2H), 4,42 (d, 1H, 15,9 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,31 (d, 2H, J* 7,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,86 (t, 1H, J= 6,3 Hz), 8,20-8,24 (br m, 1H), 8,34 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,71 (d, 1H, J=4,4 Hz); <13>C NMR (D20) 820,47 (2 karbonatomer), 27,79,49,02,49,30,51,12,55,89,61,55,
119,31 (2 karbonatomer), 125,93,126,29,126,41,130,10,130,71 (4 karbonatomer), 138,56,139,51,140,71,142,77,145,22,147,34,148,06,148,23,151,09. ES-MS m/ z 439 (M+H). Anal. Beregnet, for C27H3oN6»4,5HBr*4,OH20»1 ,3CH3C02H: C, 37,31; H, 5,05; N, 8,82; Br, 37,74. Funnet: C, 37,31; H, 4,75; N, 8,90; Br, 37,80.
EKSEMPEL 16 AMD8777: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-f(2-amino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Fremstilt i henhold til metoden ifølge Smith, G.A. et al. Org. Synth. 1984,63,136-139.
Til en løsning av L-fenylalaninol (358 mg, 2,37 mmol) i våt THF (5 ml) ble det tilsatt di-f-butyl dikarbonat (715 mg, 3,28 mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer deretter konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (heksaner/EtOAc, 3:1) ga N-Boc-beskyttet alkohol (590 mg, 99%) som et hvitt, fast stoff: 1H NMR (CDCI3) 5 1,41 (br s, 9H), 2,45 (br s, 1H), 2,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,85-3,88 (br m, 1H), 4,76 (br s, 1H), 7,20-7,34 (m,5H).
Generell Prosedyre F: Oksvdasion Ved anvendelse av Dess- Martin Periodinan:
Til en omrørt løsning av W-Boc-L-fenylalaninol (258 mg, 1,03 mmol) i CH2CI2
(5 ml) ble det tilsatt 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodxol-3(lH)-på (Dess-Martin periodinan) (525 mg, 1,24 mmol) i én porsjon og blandingen ble omrørt i 20 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (30 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) og mettet vandig natrium tiosulfat (10 ml) og omrørt i 30 min. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og etylacetat (10 ml) og lag fordelt. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum W-Boc-L-fenylalaninal. Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Ved anvendelse av generell prosedyre A: Omsetning av N-(2-nftrobenzen-sulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (250 mg, 0,46 mmol), rå AZ-Boc L-fenylalaninal og natriumcyanoborhydrid natten over ga de tilsvarende reduktive aminerings produktene som en gul olje (blanding av diastereomerene). Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Mellomproduktet ble omsatt med tiofenol, hvilket gir den frie basen (60 mg, 22% over 2 trinn) som en gui olje. Omdannelse til det tilsvarende hydrobromid salt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen ga AMD8777 (73 mg, 91%) som et blekgult, fast stoff (blanding av diastereomerene). <1>H NMR (D20) to diastereomerene 81,61-1,73 (br m, 1H), 1,94-2,22 (m, 3H), 2,65-2,81 (m) og 2,88-2,92 (m) og 2,97-3,16 (m) og 3,64 (br s) og 3,74-3,80 (m) (total 9H), 4,31-4,37 (m) og 4,32 (s) og 4,36 (s) (total 3H), 4,49 (s) og 4,54 (s) (total 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz) og 7,26-7,42 (m) (total 9H), 7,67-7,71 (m) og 7,75-7,81 (m) og 8,20 (d, J= 9,7 Hz) og 8,25 (d, J= 8,5 Hz) og 8,36 (d, J= 6,0 Hz) og 8,54 (d, J* 6,0 Hz) og 8,69 (br s) (total 7H); <13>C NMR (D20) to diastereomerene 819,33,20,18,20,48, 20,54,27,89,36,86,37,04,49,00, 51,08, 51,24, 51,34, 52,17, 53,00, 54,83, 55,02, 57,58,58,27, 62,69,125,60,125,73, 126,67,126,73,128,03, 128,10,129,54,129,62,129,75,130,12,130,27,130,94, 135,73,139,22,139,32,139,38,139,63,140,40,140,91,143,48,143,66,146,69, 146,81,147,75,151,14,151,73. ES-MS m/ z 492 (M+H). Anal. Beregnet, for C32H37N5*4,0HBr«3,7H2O: C, 43,58; H, 5,53; N, 7,94; Br, 36,24. Funnet: C, 43,65; H, 5,23; N, 7,86; Br, 36,03.
EKSEMPEL 17
AMD8763: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1^imidazol-4-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoIinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre A: Omsetning av N-(ferf-butoksy-karbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (215 mg, 0,47 mmol), 4(5)-imidazolekarboksaldehyd (105 mg, 1,09 mmol) og natriumcyanoborhydrid natten over ga de tilsvarende reduktive aminerings produktene (145 mg, 59%) som et klart skum.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Mellomproduktet fra ovenfor (145 mg, 0,28 mmol) ga AMD8763 (170 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 81,72-1,78 (br m, 1H), 2,07-2,18 (br m, 2H), 2,27-2,32 (br m, 1H), 2,91 (br d, 2H, J=4,8 Hz), 3,78 (d, 1H, Js 13,5 Hz), 3,83 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,00 (d, 1H, J= 14,7 Hz), 4,08 (d, 1H, J= 14,7 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,63 (sf 2H), 7,35 (s, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J*8,1, 7,8 Hz), 7,96 (dd, 1H, J= 6,9,6,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J* 8,1 Hz), 8,46-8,51 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J= 5,3 Hz). <13>C NMR (D20) 819,76,20,49,27,66,46,78,47,80, 51,61, 54,57, 59,34,118,33,125,48,127,78,128,10,129,55,130,64 og 130,69 (total 5 karbonatomer), 134,27,139,25,139,54,140,15,144,72,146,01,146,50,147,44, 151,97. ES-MS m/ z439 (M+H). Anal. Beregnet, for C27H3oN6»4,5HBr*2,4H20«0,7CH3C02H: C, 38,42; H, 4,78; N, 9,46; Br, 40,49. Funnet: C, 38,30; H, 4,78; N, 9,40; Br, 40,51.
EKSEMPEL 18
AMD8771: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-kinolinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-. tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre A: Omsetning av N-(ten*-butoksy-karbonyl)-N-(2-pyridinyimetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (130 mg, 0,28 mmol) med 2-kinolinkarboksaldehyd (95 mg, 0,61 mmol) og natriumcyanoborhydrid natten over ga de tilsvarende reduktive aminerings produktene (60 mg, 36%) som et oransje skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (60 mg, 0,28 mmol) ble omdannet til hydrobromidsait med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir råproduktet. Det faste stoffet ble deretter gjenoppløst i tørr MeOH (1 ml) og utfelt med dietyleter. Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter (3 x 20 ml) og gjenværende spor av løsningsmiddel ble fjernet ved inndampning under redusert trykk fulgt av tørking / vakuum, hvilket gir AMD8771 (71 mg, 79%) som et oransje, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,84-1,92 (br m, 1H), 2,19-2,34 (m, 2H), 2,47-2,51 (br m, 1H), 3,02 (br s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,81 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,88 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,18 (s, 2H), 4,54 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,72 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,75-4,79 (m, overlap med. HOD, 1H), 6,97 (d, 2H, J « 8,0 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,69-7,79 (m, 2H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,03-8,11 (m, 3H), 8,18 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J- 8,0 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,83 (d, 1H, J=8,3 Hz); <13>C NMR (D20) 5 20,47,20,79, 27,96,48,87, 50,32, 56;69, 56,83, 62,87,119,83,122,45,126,06,126,36,126,49, 128,07,129,52,129,83,130,17,130,47 (2 karbonatomer), 130,95 (2 karbonatomer), 135,45,137,25,139,02,139,77, 141,17, 142,98,147,08,147,45,147,89,148,18, 150,83,157,51. ES-MS m/ z 500 (M+H). Anal. Beregnet, for
C33H33N5»4,0HBr»3,1 H20: C, 45,10; H, 4,89; N, 7,93; Br, 36,25. Funnet: C, 45,08;
H, 4,95; N, 7,97; Br, 36,36.
EKSEMPEL 19
AMD8778: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(2-(2-naftoyl)aminoetyl)-N,-{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
/ V- 2- f2- naftovhetanolamin
Til en omrørt løsning av 2-naftosyre (665 mg, 3,87 mmol) og etanolamin (0,24 ml, 3,87 mmol) i tørr CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt MN-diisopropyletylamin (2 ml, 11,5 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (680 mg, 5,04 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimid HCI (EDC) (1,00 g, 5,22 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 (25 ml) og saltvann (30 ml) og det vandige laget ble separert og ekstrahert med CH2CI2 (2 x 25 ml). De samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet / vakuum, hvilket gir råproduktet som et hvitt, fast stoff. Rensning av det faste stoffet ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc) ga tittelforbindelsen (660 mg, 79%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) S 2,71 (br s, 1H), 3,70 (q, 2H, J * 6,0 Hz), 3,89 (q, 2H, J= 6,0 Hz), 6,82 (br s, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,84-7,90 (m, 4H),8,31 (s, 1H).
Ved anvendelse av generell prosedyre F: Alkohol fra ovenfor (200 mg, 0,93 mmol) ble deretter oksydert til tilsvarende aldehyd ved anvendelse av Dess-Martin prosedyre med Dess-Martin periodinan (535 mg, 1,26 mmol) og anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Ved anvendelse av generell prosedyre A: Omsetning av aldehydet fra ovenfor med N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (224 mg, 0,41 mmol) og natriumcyanoborhydrid ga, etter rensning, de tilsvarende reduktive aminerings produktene som en oransje olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Omsetning av oljen med tiofenol ga den frie basen (63 mg, 28% over 2 trinn) som en blek oransje olje som deretter ble omdannet til hydrobromidsalt hvilket gir AMD8778 (93 mg, 89%) som et blekgult, fast stoff. <*>H NMR <CD3OD) 81,79-1,84 (br m, 1H), 2,11-2,22 (br m, 2H), 2,53-2,58 (br m, 1H), 2,88-2,97 (br m, 2H), 3,17 (t, 1H, J= 10,8 Hz), 3,35-3,58 (m, 3H), 4,22-4,40 (br m, 4H), 4,50-4,66 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,32 (br m, 1H), 7,59-7,70 (rn, 4H), 7,75-7,82 (m, 5H), 7,91 (d, 1H, J*=8,0 Hz), 7,98-8,09 (m, 4H), 8,30 (td, 1H, J*8,0,1,0 Hz), 8,48 (brs, 1H), 8,78 (d, 1H, J= 5,6 Hz); <13>C NMR (CD3OD).814,44, 20,58,27,42, 36,73, 50,82, 53,65, 54,60, 61,14,65,92,124,00,124,55,125,60, 125,74,127,22,127,94, 128,38, 128,38,128,53,128,62,129,19,130,51,131,21 (2 karbonatomer), 131,37 (2 karbonatomer), 132,38,132,96,135,56,136,48,141,89, 141,95,145,30,146,96,148,98,149,84,171,26. ES-MS m/ z 556 (M+H). Anal. Beregnet, for C36H37N50«3,6HBr»3,8H20: C, 47,23; H, 5,31; N, 7,65; Br, 31,42.
Funnet: C, 47,18; H, 5,10; N, 7,53; Br, 31,47.
EKSEMPEL 20 AMD8781: Fremstilling av N-(2-pyridtnylmetyl)-N'-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt av lav polaritet diastereomer).
A/- acetvl- L- fenvlalaninal:
Til en omrørt løsning av L-fenylalaninol (228 mg, 1,51 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt eddiksyreanhydrid (0,15 ml, 1,59 mmol) og blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml) og vasket med 1 N HCL (15 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (15 ml) og saltvann (15 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCU), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel ga W-acetylerte alkohol (220 mg, 75%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCfe) .81,95(s, 3H), 2,87 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,17 (br s, 1H), 3,56-3,68 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 5,97 (brd, 1H, J= 6,0 Hz), 7,20-7,34 (m, 5H). Alkohol ble deretter oksydert i henhold til den Generelle Dess-Martin prosedyre og rå aldehyd anvendt uten ytterligere rensning.
Omsetning a<y> N-(tert-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (268 mg, 0,58 mmol) og rå AAacetyl-L-fenylalaninal ga det ønskede produkt (196 mg, 53%) som en blanding av diastereomerene. Diastereomerene ble separert og renset ved kolonnekromatografi med silikagel (CH2CI2/MeOH, 96:4) fulgt av preparativ tynnskiktskromatografi .
(CH2Ct2/MeOH, 95:5) av en lav polaritet diastereomer (73 mg) og en høy polaritet diastereomer (50 mg), hver som en klar olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: lav polaritet diastereomer (73 mg, 0,12 mmol) ble omdannet til hydrobromidsart med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8781 (84 mg, 85%) som et blekgult, fast stoff. 1H NMR (D20): lav polaritet diastereomer: 81,64-1,69 (br m, 1H), 1,83 (br s, 3H), 1,94-2,24 (m, 3H), 2,67-2,74 (m, 1H), 2,79-2,84 (br m, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,02-4,13 (br m, 1H), 4,38-4,42 (brs, 5H), 4,56 (s, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H), 7,45-7,55 (br m, 5H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,0 Hz),8,28 (t, 1H, V*8,0), 8,49 (br d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz); <13>C NMR (D20) 20,32, 20,46, 22,21,27,44, 37,47,48,46, 49,26, 51,40, 54,74, 55,60, 61,44,125,11,127,23, 127,37,127,56,129,33 (2 karbonatomer), 129,55 (2 karbonatomer), 131,22 (2 karbonatomer), 131,44 (2 karbonatomer), 131,57,134,44,137,26,137,40,141,80, 144,74,145,01,145,75,146,88,149,53,175,66. ES-MS m/ z 534 (M+H). Anal. Beregnet, for C34H39NsO»3(8HBr«2,9H20: C, 45,71; H, 5,48; N, 7,84; Br, 33,99. Funnet: C, 45,74; H, 5,52; N, 7,71; Br, 34,06.
EKSEMPEL 21
AMD8782: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid satt av høy polaritet diastereomer).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: høy polaritet diastereomer fra ovenfor (50 mg, 0,08 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8782 (37 mg, 55%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20): høy polaritet diastereomer 61,65-1,69 (br m, 1H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,02-2,08 (br m, 1H), 2,26-2,29 (br m, 1H), 2,56-2,71 (m, 2H), 2,72-2,82 (br m, 2H), 3,17-3,22 (brm, 2H), 3,77-3,83 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,36-4,44 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,55 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,16-7,27 (m, 3H), 7,49 (s, 4H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,44-8,49 (m, 2H), 8,76 (d, 1H, */= 5,0 Hz); <13>C NMR (D20) .520,41, 20,67,
22,28, 27,38, 38,53,47,93, 51,20, 51,52, 56,42, 56,51, 56,79,125,31,127,37, 127,60,127,84,129,17 (2 karbonatomer), 129,47 (2 karbonatomer), 131,10 og 131,22 (total 5 karbonatomer), 137,41,137,35,137,49,143,07,143,54,145,11, 145,97,146,31,149,93,175,01. ES-MS m/ z 534 (M+H). Anal. Beregnet, for C34H39N50»3,8HBr»2,7H20: C, 45,89; H, 5,46; N, 7,87; Br, 34,12. Funnet: C, 45,95;
H, 5,56; N, 7,70; Br, 34,01.
EKSEMPEL 22
AMD8788: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[3-((2-naftalenylmetyl)amino)-propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en løsning av 3-amino-1 -propanol (0,43 ml, 5,56 mmol) og 2-naftaldehyd (787 mg, 5,05 mmol) i MeOH (10 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (460 mg, 7,3 mmol) og blandingen ble omrørt i 17 timer. Den resulterende rå gule olje ble deretter omrørt med di-r-butyl dikarbonat (1,20 g, 5,60 mmol) i våt THF (40 ml) i 1 time. Etter opparbeidelse, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksaner/EtOAc, 3:1), hvilket gir 3-[N-t-butyloksykarbonyl[N-(2-naftalenylmetyl)]-aminojpropanol (1,50 g, 60% over 2 trinn) som en klar olje: 1H NMR (CDCb) 51,49 (br s, 9H), 1,65 (br s, 1H), 3,46-3.49 (br m, 2H), 3,58-3*63 (br m, 2H), 3,75-3,78 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,37 (br d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,79-7,84 (m,3H).
Ved anvendelse av generell prosedyre F: alkohol (230 mg, 0,73 mmol) ble oksydert i CH2CI2 (5 ml) med Dess Martin periodinan (370 mg, 0,87 mmol) i 20 min, hvilket gir rå aldehyd som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til en løsning av N-ttert-butyloksykarbonyO-N^-pyridinylmetyO-N-tS.ej.e-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (260 mg, 0,57 mmol) og rå naftyl aldehyd fra ovenfor i MeOH (15 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (62 mg, 0,98 mmol) og blandingen ble omrørt i 16 timer. Etter opparbeidelse, ble rå materiale renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4) gir de ønskede mellomprodukt (230 mg, 53%) som en fargeløs olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor (125 mg, 0,17 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen og det faste stoffet som ble dannet ble re-utfelt fra metanol/ether, hvilket gir AMD8788 (126 mg, 83%) som et beige, fast stoff. 1H NMR (D20) 51,58-1,63 (brm, 1H), 1,81-2,04 (br m, 4H), 2,13-2,22 (br m, 1H), 2,71-2,75 (br m, 2H), 2,84-3,11 (br m, 4H), 3,89 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 3,99 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,36-7,51 (m, 8H), 7,75-8,02 (m, 7H), 8,31 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 12,0,7,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz); <13>C NMR (D20) .820,32 (2 karbonatomer), 23,31,27,35,44,34,47,69, 48,78, 51,15, 51,58, 55,10, 60,32,125,04,126,91,127,55,127,86 (2 karbonatomer), 128,21 (2 karbonatomer), 128,40,129,56,130,19,130,87,131,05 (2 karbonatomer), 131,33 (2 karbonatomer), 133,10,133,46,135,48,137,50,143,06,143,32,144,55,145,79,146,72,146,90, 150,08. ES-MS m/ z 556 (M+H). Anal. Beregnet, for C37H4iNs«4,8HBr«2,2H20: C, 45,17; H, 5,14; N, 7,12; Br, 38,99. Funnet: C, 45,16; H, 5,25; N, 6,87; Br, 39,16.
EKSEMPEL 23
AMD8733 og AMD8734: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(S)-pyrollidinyl-metyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en løsning av N-Boc-L-prolino! ((S)-N-BOC-pyrrolidinemetanol) (402 mg, 2,0 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt TPAP (70 mg, 0,2 mmol), NMO (351 mg, 3,0 mmol) og 4 A molekylsikter (1 g). Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i én time. Etter filtrering av materialet gjennom celite, blandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10% metanol i diklormetan), hvilket gir de tilsvarende aldehyd (320 mg, 80%).
N-BOC-proiinal (320 mg, 1,6 mmol) fra ovenfor ble deretter oppløst i metanol (12 ml) hvortil, N-(tert-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (360 mg, 0,80 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time, deretter ble nåtriumcyanoborhydrid (113 mg, 1,80 mmol) tilsatt (se Generell prosedyre A). Etter opparbeidelse, ble rå mellomprodukt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan), hvilket gir to diastereomer produkter, i utbytter på 80 mg (16%) og 64 mg (13%) henholdsvis.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: to diastereomer produkter ble Omdannet til deres tilsvarende hydrobromid salter med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir 62 mg AMD8733 og 41 mg AMD8734, henholdsvis. AMD8733: <*>H NMR (D20) 61,61-1,67 (m, 2H), 1,94-2,29 (m, 6H), 2,85 (br s, 2H), 3,06 (d, 2H, Ja6,6 Hz), 3,32 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,80 (br s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,33 (dd, 1H, J=9,0, 3,6 Hz), 4,43 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,67 (m, 3H), 8,13 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J=4,8Hz), 8,78 (d, 1H, J=4,3Hz); <13>C NMR (D20) 8 19,83, 20,79, 23,31, 27,78, 28,52, 45,65,49,43, 51,05, 53,94, 56,01, 58,99, 61,20,125,37,126,00, 126,17,130,11,130,70, 130,79,136,36,139,07,138,33,140,14,142,27,147,41, 147,52,151,62. ES-MS m/r 442 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H35N5*4,6 HBM.8 H2O»1,0 AcOH: C, 37,52; H, 5,58; N, 7,29; Br, 38,27. Funnet: C, 37,19; H, 5,26; N, 7,30; Br, 38,39.
AMD8734:<1>H NMR (D20) 51,61 (dd, 1H, J=12,9,8,4 Hz), 1,67 (m, 1H), 1,94 (qi, 2H, J=7,4Hz), 2,03 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H, J=14,7,10,2 Hz), 2,92 (m, iH), 3,07 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, 7,5,3,9 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,41 (br s, 4H), 7,79 (m, 3H), 8,25 (m, 2H), 8,50 (d, 1H, 4,1 Hz), 8,77 (d, 1H, J=5,3Hz); <13>C NMR (D20) 614,50, 19,36, 20,48, 20,79, 22,32,27,67, 27,84, 45,12,48,80, 51,34, 51,85, 54,94, 58,16, 58,90,125,62,126,86,130,22,130,90, 139,34,139,54,140,69,144,02,146,41, 147,48,147,67,151,87. ES-MS m/ z 442 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H35N5«4,8 HBr»3,6 H2O«1,0 AcOH: C, 37,73; H, 5,38; N, 7,33. Funnet: C, 37,89; H, 5,41; N, 7,36.
EKSEMPEL 24
AMD8756: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-®-pyrollidinylmetyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
På lignende måte som metoden beskrevet ovenfor, ga®-pyrrolidinemetanol to diastereomer produkter, 111 mg og 58 mg, henholdsvis. Mindre-polar diastereomer (111 mg) ble deretter omdannet til det tilsvarende hydrobromid salt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8756 (81 mg). <1>H NMR (D20) 51,61-1,67 (m, 2H), 1,94-2,29 (m, 6H), 2,85 (br s, 2H), 3,06 (d, 2H, J=6,6 Hz), 3,32 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,80 (br s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,33 (dd, 1H, J*9,0,3,6 Hz), 4,43 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,67 (m, 3H), 8,13 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J=4,8Hz), 8,78 (d, 1H, J=4,3Hz); <13>C NMR (D20) 519,94, 20,63, 23,30, 27,86, 28,62,45,80, 48,62, 51,42, 54,04, 56,05, 59,12,61,08,125,47,127,15,127,24,129,96,130,83,130,93, 139,19,139,49,140,20, 144,72, 146,06, 147,13, 147,51,151,62. ES-MS m/z442 (M+H). Anal. Beregnet, for C2aH35N5«3,9 HBr»4,2 H20: C, 40,38; H, 5,72; N, 8,41; . Br, 37,42. Funnet: C, 40,38; H, 5,53; N, 8,17; Br, 37,55.
EKSEMPEL 25
AMD8799: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[3-pyrazolylmetyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre A: Omsetning av 3-pyrazolekarboksal-dehyd (85 mg, 0,88 mmol) og N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (320 mg, 0,589 mmol) med natriumcyanoborhydrid (55 mg, 0,883 mmol) fulgt av rensning av rå materiale ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan), ga det ønskede produkt (166 mg, 45%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: ble mellomproduktet fra ovenfor omsatt med tiofenol (0,17 ml, 1,67 mmol) og kaliumkarbonat (290 mg, 2,09 mmol) i acetonitril (10 ml). Etter opparbeidelse ble rå materiale renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10% metanol i diklormetan), hvilket gir den frie basen av det ønskede produkt (108 mg, 59%). Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8799 (88 mg). <*>H NMR (D20) 8 1,72 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,62
(s, 1H), 2,86 (s, 2H), 3,30, 3,63 (s, total av 1H), 4,00 (s, 2H), 4,10 (d, 1H; J=15,3 Hz), 4,20 (d, 1H, J=15,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (brs, 1H), 7,26
(s, 4H), 7,59 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 1H, J=6,1 Hz), 8,11 (dd, 1H, J=8,4, 5,3 Hz), 8,56 (d, 1H, J=5,8 Hz), 8,81 (d, 1H, J*5,3 Hz); <13>C NMR (D20) 8 20,10, 27,59, 48,05,48,65, 51,47, 55,34, 60,11,107,27,125,36,126,97,130,97, 133,61,138,99,141,33,144,51,146,20,147,32,150,96. ES-MS m/ z 439 (M+H). Anal. Beregnet, for C27H3oN6»5,3 HBM ,3 HsOl ,4 HOAc: C, 36,46; H, 4,69; N, 8,98; Br, 45,26. Funnet: C, 36.57; H, 5,00; N, 9,13; Br, 45,11.
EKSEMPEL 26
AMD8728: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-pyrrolylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin.
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,229 g, 0,420 mmol) i vannfri metanol (4,2 ml, konsentrasjon -0,1 M), ved romtemperatur, ble tilsatt pyrrol-2-karboksaldehyd (0,0960 g, 1,00 mmol, -2 ekv.) som et fast stoff i én porsjon. Når aldehydet var blitt oppløst (-5 minutter), ble NaBH3CN (0,106 g, 1,68 mmol, -4 ekv.) tilsatt i én porsjon og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 115 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (40 mi) og 1,0M NaOH (10 ml) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, elueringsmiddel 25:1 CH2CI2-MeOH) ga det ønskede mellomprodukt (0,178 g, 68%) som et hvitt, fast stoff.
Til en omrørt løsning av det faste stoffet fra ovenfor (0,178 g, 0,286 mmol) i vannfri CH3CN (5,5 ml, konsentrasjon -0,05 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt tiofenol (0,15 ml, 1,461 mmol, -5 ekv.) fulgt av pulverisert K2C03 (0,331 g, 2,40 mmol, -8 ekv.). Den resulterende klare gult løsning ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (10 ml) og vann (1 ml) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x5 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved kolonnekromatografi på silikagel (20:1 CH2CI2 • MeOH) ga AMD8728 (0,085 g, 68%) som en gul olje. <1>H NMR (CDCI3) 8 1,57-1,70 (m, 1H), 1,84-2,14 (m, 3H), 2,40 (br s, 1H, Ntf), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J« 14,1 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,77 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,80
(s, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,20 (brs, 1H), 6,09 (dd, 1H, J= 3,0,3,0 Hz), 6,79 (dd, 1H, Js 3,0,3,0 Hz), 7,07 (dd, 1H, J* 12,3,4,8 Hz), 7,14 (dd, 1H, J=6,0,4,8 Hz), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62 (td, 1H, Js 7,8,1,8 Hz), 8,53 (m, 2H), 10,78 (br s, 1H); <13>C NMR (CDCI3) 8 21,21, 24,06, 29,48, 47,33, 53,69, 54,11, 54,89,59,21,105,98, 107,78,117,16,122,14,122,35,122,79,128,55 (2 karbonatomer), 129,14 (2 . karbonatomer), 131,21,134,84,136,86,137,25,138,91,139,44,147,37,149,68, 158,62,160,15. ES-MS m/ z 438 (M+H). Anal. Beregnet. forC28H3iNs*0,8CH3OH: C, 74,68; H, 7,44; N, 15,12. Funnet: C, 74,93; H, 7,33; N, 15,12.
EKSEMPEL 27
AMD8836: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-tiofeneylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-NV (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,280 g, 0,610 mmol) i vannfri metanol (6 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt tiofen-2-karboksaldehyd (0,25 ml, 2,67 mmol) fulgt av NaBH3CN (0,081 g, 1,30 mmol) Og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 dag, ble en ytterligere mengde av NaBH3CN (0,083 g, 1,31 mmol) tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (30 ml) og vann (10 ml) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2Cl2 (3x10 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 40:1 CH2Cl2-MeOH) ga 0,173 g av ønskede amin som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8836 (0,225 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 8 1,60-1,76 (m, 1H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 2H), 4,09 (d, 1H J= 13,5 Hz), 4,16 (d, 1H J= 13,5 Hz), 4,29 (d, 1H J= 14,4 Hz), 4,39 (d, 1H J= 14,4 Hz), 4,39 (s, 2H), 4,46 (dd, 1H J = 7,8, 5,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H J * 3,6,4,8 Hz), 7,16 (d, 1H J « 3,0 Hz), 7,41-7,52 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, 1H J= 8,1 Hz), 8,39-8,44 (m, 2H), 8,75 (d, 1H, J= 5,7 Hz); <13>C NMR (D20) 8 20,29, 20,43, 27,49,48,27, 50,14, 51,48, 54,64, 59,65,124,97,127,31,127,47,127,93,128,24,130,27,130,72,130,91 (2 karbonatomer), 131,18 (2 karbonatomer), 136,31,136,65,138,00,142,77,143,56, 145,29,145,52,146,75,150,92; ES-MS m/ z 455 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H3oN4S»4,OHBM,9H20: C, 41,39; H, 4,69; N, 6,90; Br, 39,34; S, 3,95. Funnet: C, 41,45; H, 4,72; N, 6,90; Br, 39,30; S, 3,87.
EKSEMPEL 28
AMD8841: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-tiazolylmetyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,295 g, 0,643 mmol) i vannfri metanol (6,5 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt tiazol-2-karboksaldehyd (0,33 ml, 3,76 mmol) fulgt av NaBH3CN (0,131 g, 2,09 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur. Etter 2 dager, ble en ytterligere mengde av NaBH3CN (0,134 g, 2,10 mmol) tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (20 ml) og vann (10 ml) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). Oe samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 40:1 CH2CI2-MeOH inneholdende 1% NH4OH) ga 0,164 g av det beskyttet amin som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen for å gi AMD8841 (0,178 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) .81,71-1,79 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,92-2,95 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,37 (d, 1H J= 16,5 Hz), 4,43-4,58 (m, 4H), 7,37 (d, 2H J=8,1 Hz), 7,43 (d, 2H J=8,1 Hz), 7,74-7,89 (m, 5H), 8,22-8,32 (m, 2H), 8,56 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 8,71 (d, 1H, J=5,4 Hz);
<13>C NMR (DaO) 5 20,38,20,52, 27,75,48,69, 51,32, 51,99, 55,52, 59,93,123,57, 125,78,126,91,126,97,130,16,130,76 (2 karbonatomer), 130,97 (2 karbonatomer), 136,70,138,74,139,68,140,66,144,22,146,28,147,37,147,73,151,26,173,19. ES-MS m/ z456 (M+H). Anal. Beregnet, for C27H29N6S«3,9HBr»1,9H20: C, 40,27; H, 4,59; N, 8,70; Br, 38,69; S, 3,98. Funnet: C, 40,40; H, 4,59; N, 8,43; Br, 38,53; S, 3,92.
EKSEMPEL 29
AMD8821: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-furanylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,206 g, 0,449 mmol) i vannfri metanol (10 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt furfural (0,19 ml, 2,29 mmol) fulgt av NaBH3CN (0,070 g, 1,11 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (20 ml) og 1,0 M vandig NaOH (10 ml) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materiale ved kolonnekromatografi silikagel (25:1 CH2CI2-MeOH) ga 0,103 g av det beskyttet amin som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8821 (0,086 gj som en blårødt fast stoff. <*>H NMR (D20) 61,67-1,78 (m,1H), 2,06-2,17(m, 2H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,83 (br d, 2H, J= 5,7 Hz), 4,11-4,24 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H, J * 10,5,6,0 Hz), 4,58 (s, 2H), 6,30 (br s, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,40-7,55 (m, 6H), 7,81-7,91 (m, 3H), 8,34 (brt, 1H, J=8,1 Hz), 8,41 (br d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,72 (br d, 1H, J * 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 8 20,27, 20,51,27,45,47,90, 48,73,51,35, 55,29, 60,21,111,34,112,65,124,70,126,85,126,90,130,87 (3 karbonatomer), 131,16 (2 karbonatomer), 136,11,137,50,142,80,143,15,144,10, 144,52,146,31,147,44,147,69,150,91. ES-MS m/ z439 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H3oN40»3,9HBr»3,1H20: C, 41,52; H, 4,99; N, 6,92; Br, 38,47. Funnet: C, 41,55;
H, 4,88; N, 6,73; Br, 38,42.
EKSEMPEL 30
AMD8742: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-f2-t(fenylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre A: N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (143 mg, 0,32 mmol), AA(t-butyloksykarbony)-/V-benzylaminoacetaldehyd (150 mg, 0,60 mmol) og natriumcyanoborhydrid (50 mg, 0,79 mmol) ble omsatt i MeOH (3 ml). Avdampning av løsningsmidlet og rensning av rå materiale ved kolonnekromatografi på silikagel (30:70, EtOAc/CH2CI2) ga de ønskede mellomprodukt (110 mg, 51%) som gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (110 mg, 0,16 mmol) ble omdannet til hydrobromidsatt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8742 (96 mg). <*>H NMR (CD3OD) S 1,79 -1,89 (m, 1H), 2,05 - 2,09 (m, 1H), 2,13 - 2,20 (m, 1H), 2,32 - 2,36 (m, 1H), 2,96 - 2,99 (m, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,25 - 3,47 (m, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 3,85 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,32 - 4,35 (b, 2H), 4,37 - 4,44 (b, 3H), 7,41 - 7,44 (m, 3H), 7,55 - 7,59 (b, 5H), 7,67 -7,70 (m 3H), 7,86 (dd, 1H, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,98 - 8,00 (m, 1H), 8,31 -8,33 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,70 - 8,72 (b, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz);
<13>C NMR (CD3OD) 5 21,26,21,97, 29,11,46,88, 50,78 (b), 52,31, 52,73, 56,37, 60,40,126,36 (b), 126,94,130,64,131,15,131,82,132,17,132,59,140,58,141,48, 141,60,141,65 (b), 148,71,149,23 (b), 151,29 (b), 153,39. ES-MS m/ z 492,4 (M+H). Anal. Beregnet, for C32H37N5.4,0HBf3)0H2O: C, 44,21; H, 5,45; N, 8,06; Br, 36,76. Funnet: C, 44,33; H, 5,54; N, 7,95; Br, 36,89.
EKSEMPEL 31
AMD8743: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(2-aminoetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av generell prosedyre A: N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl}-1,4-benzendimetanamin (179 mg, 0,39 mmol), N-Boc-aminoacetaldehyd (120 mg, 0,75 mmol) og natriumcyanoborhydrid (55 mg, 0,88 mmol) ble omsatt i MeOH (3 ml). Avdampning av løsningsmidlet og rensning av rå materiale ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 30:70 EtOAc/CH2CI2) ga det ønskede mellomprodukt (200 mg, 85%) som en gut olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (200 mg, 0,33 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8743 (150 mg).1H NMR (CD3OD) 6 1,81 -1,87 (m, 1H), 2,02 - 2,21 (m, 2H), 2,33 - 2,37 (m, 1H), 2,87 - 3,17 (m, 5H), 3,23 - 3,28 (m, 1H), 3,78 - 3,83 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,87 - 3,92 (d, 1H, J* 13,5 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,42 - 4,44 (m, 1H), 4,60 - 4,63 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,70 (d, 2H, J * 7,8), 7,85 -7,98 (m, 3H), 8,33 (dd, 2H, J= 1,2,8,1 Hz), 8,79 - 8,81 (m, 2H); <13>C NMR (CD3OD) 6 19,24, 20,00, 27,18,37,29,50,66, 54,34, 58,34,124,95,125,82 (b), 129,50,130,17,130,37,138,71,139,66,145,00 (b), 146,72,151,44; ES-MS m/ z 402,3 (M+H); Anal. Beregnet, for C25H3iN5»4,3HBr»2,6H20: C, 37,71; H, 5,13; N, 8,79; Br, 43,15. Funnet: C, 37,80; H, 5,03; N, 8,61; Br, 43,11.
EKSEMPEL 32
AMD8753: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-3-pyrrolidinyl-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid satt).
Til løsningen av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (195 mg, 0,43 mmol) og N-Boc-3-pyrrolidon (91 mg, 0,49 mmol) i metanol (3 ml) ble det tilsatt trimetylortoformat (2 ml) og tre dråper eddiksyre, ved romtemperatur. Denne blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og natriumcyanoborhydrid (130 mg, 2,09 mmol) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat (300 ml) og vasket med mettet vandig NaHC03 og saltvann, deretter tørket (Na2S04) og inndampet. Rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2) ga det ønskede produkt (120 mg, 45%) som en blanding av diastereomerene.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (120 mg, 0,19 mmol) ble omdannet til hydrobromidsart med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8753 (45 mg) som en blanding av diastereomerene. <1>H NMR (D20) 51,73 -1,83 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,28 - 2,49 (m, 3H), 2,91 (b, 2H), 3,26 - 3,69 (m, 4H), 3,83 - 4,02 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,33 - 4,54 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,38 (d, 2H, Ja 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J= 7,8), 7,67 -7,70 (b, 1H), 7,79 - 7,84 (b, 2H), 8,15 - 8,18 (b, 1H), 8,25 - 8,28 (b, 1H), 8,37 - 8,39 (b, 1H), 8,72 -8,74 (b, 1H); <13>C NMR (D20) 520,76, 21,96, 27,58, 28,77,44,80, 45,18,46,72 (b), 47,79, 49,08, 50,34, 50,60, 51,28, 58,11, 58,61, 61,00 (b), 125,37,126,60,129,95,130,67, 138,97,139,79,139,99,144,20 (b), 146,98 (b), 147,36,152,48; ES-MS m/ z 428,20 (M+H); Anal. Beregnet, for C27H33N5»3,8HBr«2H2O»0,4C2H4O2: C, 42,00; H, 5,37; N, 8,81; Br, 38,19. Funnet: C, 42,10; H, 5,47; N, 8,76; Br, 37,97.
EKSEMPEL 33
AMD8754: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-4-piperidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Omsetning av N-{t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinyimetyl)-N,-(5,6,718-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (215 mg, 0;47 mmol), W-Boc-4-piperidon (188 mg, 0,94 mmol) og natriumcyanoborhydrid (119 mg, 1,89 mmol) i en blanding av metanol (3 ml), trimetylortoformat (2 ml) og tre dråper eddiksyre, fulgt av avdampning av løsningsmidlet og rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2) ga det ønskede mellomprodukt (205 mg, 67%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (205 mg, 0,32 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8754 (120 mg). <1>H NMR (D20) 51,85 -1,88 (m, 1H), 1,92 -2,05 (m, 2H), 2,08 -2,26 (m, 2H), 2,30 - 2,34 (m, 2H), 2,50 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 2,91 -2,93 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, Ja 12,3 Hz), 3,23 (t, 1H, J* 11,4 Hz), 3,58 (t, 2H, J* 14,9 Hz), 3,97 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,03 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,44 - 4,47 (rn 3H), 7,38 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J * 7,8 Hz), 7,62 - 7,72 (m, 3H), 8,10 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,12 - 8,16 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,68 (m, i H); 13C NMR (DaO) 6 20,97,24,08,27,01, 27,48, 28,13,44,42,49,71, 50,32, 51,08, 57,31, 57,72,125,22,125,92,130,03,130,63,130,72,139,27,139,49,139,66, 142,50,146,61,147,50,153,20; ES-MS m/ z442,2 (M+H); Anal. Beregnet, for C28H35N5«3,8HBr»3,8H20: C, 42,06; H, 5,60; N, 8,76; Br, 37,98. Funnet: C, 42,20;
H, 5,57; N, 8,59; Br, 37,76.
EKSEMPEL 34
AMD8784: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-[(fenyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Omsetning av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (174 mg, 0,38 mmol), 2-[N-(t-butylOksykarbonyl)-N-fenyl]acetaldehyd (165 mg, 0,66 mmol) og natriumcyanoborhydrid (70 mg, 1,11 mmol) i MeOH (4 ml) fulgt av avdampning av løsningsmidlet og rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 30:70 EtOAc/CH2CI2) ga det ønskede produkt (220 mg, 86%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: Mellomproduktet fra ovenfor (220 mg, 0,32 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8784 (120 mg). <1>H NMR (D20) 81,73-1,83 (m, 1H), 2,00-2,16 (m, 2H), 2,30 - 2,34 (m, 1H), 2,91 -3,04 (m, 3H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,51 - 3,59 (m, 2H), 3,78 (d, 1H, J= 13,5Hz), 3,85 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,39 - 4,44 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 7,36 - 7,44 (m, 7H), 7,63 - 7,71 (m, 3H), 8,09 - 8,17 (m, 2H), 8,44 {d, 1H, J« 4,5 Hz), 8,64 (d, 1H, J« 6,0 Hz); <13>C NMR (D20) 5 20,11, 20,44, 27,65,47,49, 48,20, 49,48,51,14,54,71, 59,89, 121,59,125,54,126,00,126,15,128,88,130,10,130,70,130,91,135,96,138,46, 139,89,140,24,142,17, 146,60,147,65,148,55,151,37; ES-MS m/ z478,3 (M+H); Anal. Beregnet for C3iH35Ns»3,4HBr*2,8H20: C, 46,36; H, 5,52; N, 8,72; Br, 33,82. Funnet: C, 46,15; H, 5,30; N, 8,55; Br, 34,11. Generell Prosedyre G: Reduktiv Aminerina ved anvendelse av trimetvlortoformiat Til en omrørt løsning av aminet (1 ekvivalent) i vannfri metanol (konsentrasjon -0,1 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt karbonylforbindelse (1,4 ekv.), trimetyl ortoformiat (på halve volumet av metanol) og en katalytisk mengde av eddiksyre. Når karbonyl var blitt oppløst (-30 minutter), ble NaBH3CN (3,9 ekv.) tilsatt i én porsjon og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i angitt tid. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (20 ml / mmol av amin) og vandig NaHC03 (10 ml I mmol amin) løsning ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml / mmol amin). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materiale ble renset ved kromatografi.
Generell Prosedyre H: Enamid dannelse
Til en omrørt løsning av karbonylforbindelse (1 ekvivalent) i vannfri .toluen (konsentrasjon -0,3 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt amidet (2-3 ekv.), Amberiyst 15 (50 vekt % vekt av karbonylforbindelse) og 4 Å molekylsikter. Den resulterende løsning ble oppvarmet opptil tilbakeløp i angitt tid. Blandingen ble filtrert og harpiksen ble vasket med toluen (6 ml / mmol karbonylforbindelse). Den samlede løsning ble oppvarmet til 60 °C og 1% vandig NaHC03 (12 ml / mmol karbonylforbindelse) løsning ble satt til residuet. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved kromatografi.
Generell Prosedyre I: Alkvlerinasreaksion 2- r( 2- nitrobenzensulfonvlamino) metvl1 <py>ridin med benzvlbromider.
Til en omrørt løsning av bromid (1 ekv.) i vannfri MeCN (konsentrasjon - 0,1 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt 2-[(2-nitrobenzensutfonyl amino)metyl]pyridin (1-1,2 ekv.), K2C03 (2 ekv.). Den resulterende løsning ble omrørt ved 60 °C under en nitrogen-atmosfære i angitt tid. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (100 ml / mmol amid) ble satt til residuet. Løsningen ble filtrert gjennom celite og konsentrert i vakuum. Rå materialet ble renset ved kromatografi.
EKSEMPEL 35
AMD8759: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin
Ved anvendelse av generell prosedyre G: 7-metoksy-2-tetralon (60 mg, 0,34 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyirdinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin (100 mg, 0,24 mmol) og NaBH3CN (59 mg, 0,94 mmol) i MeOH (3 ml), trimetylortoformiat (1,7 ml) og eddiksyre (3 dråper) ble omsatt i 3,5 timer. Etter opparbeidelse ble rå materialet renset ved kromatografi på silikagel {CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1), hvilket gir det ønskede produkt (71 mg, 52%) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: skummet fra ovenfor (65 mg, 0,11 mmol) ble omsatt med tiofenol (35 uL, 0,34 mmol) og K2C03 (78 mg, 0,57 mmol) i DMF (1,1 ml). Råproduktet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2CI2/MeOH/NH4OH 23:1:1), hvilket gir AMD8759 (25 mg, 57%) som en gul olje. <1>H NMR (CDCI3) 81,64-1,68 (rn, 1H), 1,95 (s, 2H), 2,05-2,09 (m, 1H), 2,64-2,83 (m, 3H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,61-7,64 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J= 4,5 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 27,49,30,11, 37,36, 51,24, 53,07, 53,62, 54,89, 55,65,112,53,114,27,122,31,122,73,128,61 (2 karbonatomer), 128,78 (2 karbonatomer), 129,89,136,79 (2 karbonatomer), 139,27, 139,63,149,71(2 karbonatomer), 157,97,160,17. ES-MS m/ z 388 (M+H). Anal. Beregnet, tor C25H29N3O»0,4H2O: C, 76,07; H, 7,61; N, 10,65. Funnet: C, 76,09; H, 7,62; N, 10,55.
EKSEMPEL 36
AMD8762: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6-métoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre G: 6-metoksy-2-tetralon (112 mg, 0,63 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyirdinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin (186 mg, 0,45 mmol) og NaBH3CN (110 mg, 1,76 mmol) i en blanding av MeOH (5 ml), trimetylortoformiat (2,8 ml) og eddiksyre (5 dråper) ble omsatt i 3,5 timer. Rensning av rå materialet ved kromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1) ga det ønskede produkt (102 mg, 40%) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: mellomproduktet fra ovenfor (102 mg, 0,18 mmol) ble omsatt med tiofenol (54 uJ_, 0,53 mmol) og K2C03 (122 mg, 0,89 mmol) i DMF (1,7 ml) og Rå materialet materialet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1), hvilket gir AMD8762 (51 mg, 74%) som en gul olje. <1>H NMR (CDCfe) 81,63-1,67 (rn, 1H), 1,83 (s, 2H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,79-3,00 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,32 (s, 3H), 7,61 -7,63 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J-4,2 Hz); <13>C NMR (CDCfe) 8 28,25,29,47, 35,90, 50,86, 52,92, 53,22, 54,49, 55,22,112,03,113,25,121,89, 122,32,127,37,128,19 (2 karbonatomer), 128,36 (2 karbonatomer), 130,15,136,38, 137,34,138,84,139,33,149,30,157,66,159,79. ES-MS m/ z388 (M+H). Anal. Beregnet, for C25H29N3O0,4H20: C, 76,07; H, 7,61; N, 10,65. Funnet: C, 76,14; H, 7,55; N, 10,64.
EKSEMPEL 37
AMD8770: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre G: 1-metyl-2-tetralon (109 mg, 0,68 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin (200 mg, 0,48 mmol) og NaBH3CN (118 mg, 1,87 mmol) ble omsatt i en blanding av MeOH (5 ml), Irimetyl ortoformiat (2,8 ml) og eddiksyre (5 dråper) i 48,5 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1) ga produktet (41 mg, 15%) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: mellomproduktet fra ovenfor (65 mg, 0,12 mmol) ble omsatt med tiofenol (36 u.L, 0,35 mmol) og K2C03 (81 mg, 0,59 mmol) i DMF (1,2 ml). Råproduktet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23:1:1), hvilket gir AMD8770 (25 mg, 57%) som en gul olje. <1>H NMR (CDCI3) 8 1,22 (d, 3H, J=7,2 Hz), 1,30 (d, 1H, J-6,6 Hz), 179-1,86 (m, 3H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,91 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 6H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,63-7,64 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J 4,5 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 17,30, 24,77, 29,05, 36,82, 51,16, 53,66, 54,91, 56,00, 122,35,122,77,126,06,126,20,128,63 (2 karbonatomer), 128,79 (2 karbonatomer), 129,18,129,85,135,96,136,83,139,23,139,82,142,28,149,74,160,19. ES-MS m/ z 372 (M+H). Anal. Beregnet, for CjsHagNs^Q^O: C, 79,28; H, 7,93; N, 11,09. Funnet: C, 79,42, H, 7,99; N, 10,70.
EKSEMPEL 38
AMD8790: Fremstilling av N-{2-pyridinylmetyl)-N'-(7-metoksy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminometyl)-4-benzamid.
Ved anvendelse av generell prosedyre H: 7-metoksy-2-tetralon (300 mg, 1,71 mmol) og a-brom-p-toluinamid (732 mg, 3,42 mmol) i toluen (8 ml) inneholdende Amberlyst 15 (150 mg) og 4 Å molekylsikt (600 mg) ble omsatt i 24 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2) og omkrystallisering (EtOAc) ga det ønskede produkt (90 mg, 14%) som gule krystaller.
Ved anvendelse av generell prosedyre I: Omsetning av mellomproduktet fra ovenfor (90 mg, 0,24 mmol) med 2-[2-nitrobenzensurfonylamino)metyl]pyridin (85 mg, 0,29 mmol) og K2C03 (66 mg, 0,48 mmol) I MeCN (3 ml) i 24 timer, fulgt av rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2:/MeOH 99:1) ga det ønskede produkt (85 mg, 61 %) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: Omsetning av skummet (65 mg, 0,12 mmol) med tiofenol (45 uL, 0,44 mmol) og K2CO3(100 mg, 0,73 mmol) i DMF (1,5 ml) fulgt av rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2Cl2/MeOH 24:1) ga AMD8790 (31 mg, 53%) som en gul olje. <1>H NMR (CD3OD) 5 2,57 (t, 2H, J=7,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,61 -6,62 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,78-7,85 (m, 3H), 8,50 (br s, 1H); <13>C NMR (CDCI3) 528,47, 28,66, 53,89, 54,96, 56,04,112,45,113,03,114,54,124,23 (2 karbonatomer), 124,58 (2 karbonatomer), 127,02,129,21 (2 karbonatomer), 130,04
(2 karbonatomer), 135,51,137,54,138,62,139,15,145,08,150,26,160,40,169,12, ES-MS m/ z 400 (M+H). Anal. Beregnet, for C25H25N3O2»0,5H2O: C, 73,51; H, 6,42;
N, 10,29. Funnet: C, 73,48, H, 6,42; N, 9,89.
EKSEMPEL 39
AMD8805: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminometyl)-4-benzamid.
Ved anvendelse av generell prosedyre H: 6-metoksy-2-tetralon (300 mg, 1,71 mmol) og a-brom-p-toluinamid (1,1 g, 5,11 mmol) i toluen (15 ml) inneholdende
Amberiyst 15 (150 mg) og 4 Å molekylsikt (1 g) ble omsatt i 24 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI£) ga det ønskede produkt (237 mg, 38%) som gule krystaller.
Ved anvendelse av generell prosedyre I: mellomproduktet fra ovenfor (237 mg, 0,64 mmol) ble omsatt med 2-[(2-nitrobenzensulfonylamino)metyl]pyridin (186 mg, 0,64 mmol) og K2C03 (177 mg, i ,28 mmol) i MeCN (6,6 ml) i 24 timer. Rå . materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/Heksan 7:3), hvilket gir det ønskede produkt (310 mg, 83%) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: Skummet (310 mg, 0,53 mmol) ble omsatt med tiofenol (163 ui_, 1,59 mmol) og K2C03 (366 mg, 2,65 mmol) i DMF (5,3 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2CI2/MeOH 24:1) ga AMD8805 (170 mg, 81%) som en gul olje. <1>H NMR (CD3OD) 8 2,58 (t, 2H, J=8,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J= 8,0 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,68-6,70 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J « 8,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,20-7,25
(m, 1H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 3H), 8,50 (d, 1H, J« 4,2 Hz); 13C NMR (CDCI3) 5 28,47, 28,66, 48,87, 50,91, 54,54,120,31,125,88,126,28,126,41 (2 karbonatomer), 127,57,128,29,129,45 (2 karbonatomer), 130,80 (2 karbonatomer), 131,74 (2 karbonatomer), 131,92,132,10,134,36,142,97,147,00,147,86,169,12. ES-MS m/z400 (M+H). Anal. Beregnet, for CjaHasNsO^O.eHaO: C, 73,18; H, 6,44; N, 10,24. Funnet: C, 73,33, H, 6,41; N, 10,27.
EKSEMPEL 40
AMD8902: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre G: Omsetning av 7-metoksy-2-tetralon (299 mg, 1,70 mmol) og N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin (500 mg, 1,21 mmol) med NaBH3CN (296 mg, 4,72 mmol) i en blanding av MeOH (15 ml), trimetyl ortoformiat (8,5 ml) og eddiksyre (15 dråper) i 3,5 timer fulgt av rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1) ga det ønskede produkt (520 mg, 75%) som et gult skum.
Mellomproduktet fra ovenfor ble omsatt på lignende måte med 2-imidazol-karboksaldehyd og det tilsvarende imidazolmellomprodukt (65 mg, 0,11 mmol) ble avbeskyttet (Generell prosedyre C) ved omsetning med tiofenol (35 u.L, 0,34 mmol) og K2CO3 (78 mg, 0,57 mmol) i DMF (1,1 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23:1:1) ga AMD8902 (25 mg, 57%) som et gult skum. <1>H NMR (CDCI3) S1,64-1,68 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 2,05-2,09 (m, 1H), 2,64-2,83 (m, 3H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,61-7,64 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, 4,5 Hz);
,<3>C NMR (CDCI3) 5 27,49, 30,11,37,36,51,24, 53,07, 53,62,54,89, 55,65,112,53, 114,27,122,31,122,73,128,61 (2 karbonatomer), 128,78 (2 karbonatomer), 129,89, 136,79 (2 karbonatomer), 139,27,139,63,149,71(2 karbonatomer), 157,97,160,17. ES-MS m/ z388 (M+H). Anal. Beregnet, for CzsHmNsO^O^O: C, 76,07; H, 7,61; N, 10,65. Funnet: C, 76,09; H, 7,62; N, 10,55.
EKSEMPEL 41
AMD8863: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved å følge metoden ifølge Manitto, P.; Speranza, G.; Monti, D.; Fontana, G. og Panosetti, E. { Tetrahedron Lett. 1995, 57,11531-11546): ble 8-hydroksy-2-tetralon fremstilt fra 7-metoksy-1 -tetralon.
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av 8-hydroksy-2-tetralon (110 mg, 0,68 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin (280 mg, 0,68 mmol) og NaBH(OAc)3 (287 mg, 1,4 mmol) i en blanding av CH2CI2 (10 ml) og eddiksyre (0,2 ml) i 18 timer ga, etter opparbeidelse,
-400 mg (kvant, utbytte) av tittelforbindelsen som et gutt skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: råproduktet fra ovenfor (100 mg, 0,18 mmol) ble omsatt med tiofenol (46 uL, 0,45 mmol) og K2C03 (75 mg, 0,54 mmol) i DMF (2 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CHCb/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga AMD8863 (35 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (CDCI3) 5 1,59-1,66 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,38 (dd, 1H, 16,9 Hz), 2,77-3,08 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 6,47 (d, 1H, J=8 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,89 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,29 (br s, 4H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (dt, 1H, J =8, i Hz), 8,56 (br d, 1H, J=5 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 628,3, 29,4, 30,4,50,9, 52,9, 53,1, 53,9,111,8,119,8,122,2,122,8,125,9, 128,3,128,5,136,8,137,7,138,3,139,2, 148,9,154,8,159,3; ES-MS m/z374 (M+H). Anal. Beregnet, for C24H27N3O0,3H2O: C, 76,19; H, 7,34; N, 11,11. Funnet: C, 76,21; H, 7,24; N, 10,96.
EKSEMPEL 42
AMD 8886: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-( 1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(8-hydroksy-1,2,3(4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzen dimetanamin (400 mg, 0,72 mmol), imidazol-2-karboksaldehyd (138 mg, 1,4 mmol) og NaBH(OAc)3 (457 mg, 2,2 mmol) i en blanding av CH2CI2 (20 ml) og eddiksyre (0,5 ml) i 48 timer, fulgt av rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, CHCb/MeOH/N^OH 20:1:1) ga det ønskede mellomprodukt (175 mg, 41%) som et gul/grønt skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: mellomproduktet fra ovenfor (175 mg, 0,28 mmol) ble omsatt med tiofenol (71 uJ-, 0,68 mmol) og K2C03 (114 mg, 0,81 mmol) i DMF (3 ml). Rå materialet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CHCb/MeOH/N^OH 20:2:1), hvilket gir AMD8886 (53 mg, 43%) som et hvitt skum. <1>H NMR (CDCI3) .61,62-1,76 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,79-3,82 (rn, 3H), 3,84-3,95 (m, 3H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (s, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 6H), 7,64 (dt, 1H, J = 8,2 Hz), 8,55 (brd, 1H, J = 5 Hz); <13>C NMR (CDCfe) 8 25,0, 25,9, 30,0,47,3, 53,1, 54,1, 54,2, 56,4,111,9,119,3,122,1, 122,6,123,4,126,0,128,4,128,7,136,6,137,5,138,5,138,7,147,9,149,1,155,6, 159,3. ES-MS m/ z 454 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H3iNsO 0,9H2O: C, 71,59; H, 7,04; N, 14,91. Funnet: C, 71,58; H, 6,76; N, 14,70.
EKSEMPEL 43
AMD8889: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved å følge metoden ifølge Nixon, J.A.; Pioch, R.P.; Schaus, J.M.; og Titus, R.D. (EP-A-0 343 830, Eli Lilly og Company): ble 8-fluor-2-tetralon fremstilt fra o-fluorfenyleddiksyre.
N-(2-nitroben2ensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Etter Generell Prosedyre B: Omsetning av 8-fluor-2-tetralon (159 mg, 0,97 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-{2-pyirdinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin (400 mg, 0,97 mmol) og NaBH(OAc)3 (411 mg, 1,9 mmol) i en blanding av CH2CI2 (10 ml) og eddiksyre (0,2 ml) i 18 timer fulgt av rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CHCb/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga tittelforbindelsen (500 mg, 92%) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: mellomproduktet fra ovenfor (130 mg, 0,23 mmol) ble omsatt med tiofenol (60 uL, 0,58 mmol) og K2C03 (96 mg, 0,70
mmol) i DMF (2 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CHCb/MeOH/NhUOH 20:2:1) ga AMD8889 (46 mg, 43%) som et hvitt skum. <*>H NMR (CDCI3) 81,58-1,71 (m, 1H), 1,72-1,95 (br s, 2H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H, J= 17, 9 Hz), 2,73-3,00 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J= 17, 5 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,79-6,88 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,63 (dt, 1H, J= 15,2), 8,55-8,57 (m, 1H); <13>C NMR (CDCI3) 8 27,6,28,9, 29,2, 50,7, 51,8, 53,1, 54,4,111,8 (d, <z>Jb-F 22 Hz), 121,8,122,3,
122,7,123,9,126,4 (d, <3>Jb-F = 9 Hz), 128,1,128,3,136,3,139,0 (d, 2Jb-F * 22 Hz), 149,2,159,7,161,0 (d, Jk-p - 244 Hz). ES-MS m/ z 376 (M+H). Anal. Beregnet, for C24H26N3F 0,1H2O: C, 76,40; H, 7,00; N, 11,14. Funnet: C, 76,35; H, 7,02; N, 11,14.
EKSEMPEL 44
AMD8895: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-{2-pyridinylmetyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin (450 mg, 0,81 mmol), imidazol-2-karboksaldehyd (155 mg, 1,6 mmol) og NaBH(OAc)3 (512 mg, 2,4 mmol) i en blanding av CH2CI2 (10 ml) og eddiksyre (1,0 ml) i 72 timer, fulgt av rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CHCl3/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga 400 mg (-80% gjenvinning) av en -1:1 blanding av utgangsmateriale og produkt som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: blandingen fra ovenfor (370 mg, -0,58 mmol) ble omsatt med tiofenol (150 uL, 1,5 mmol) og K2C03 (240 mg, 1,7 mmol) i DMF (3 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CHCIa/MeOH/N^OH 20:1:1) ga AMD8895 (57 mg, 22%) som et hvitt skum. 'H NMR (CDCI3) 81,59-1,72 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,64-2,80 (m, 2H), 2,88-3,05 (m,3H), 3,76 (d, 1H, J* 14 Hz), 3,79 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,81 (s,2H),.3,86 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,77-6,84 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, Ja 7,6 Hz), 7,27-7,31 (m, 6H), 7,63 (dt, 1H, J= 8,2 Hz), 8,55 (br d, 1H, J=4 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 8 24,3, 25,2, 29,6, 47,8, 53,1, 54,3, 54,5, 55,4,111,8 (d, <2>Jb-F » 22 Hz), 121,9,122,3,123,3,123,5,123,9,126,5 (d, <3>Jb-F » 9 Hz), 128,4,128,5,136,4, 138,2,138,7,138,9 (d, <2>Jc-f = 25 Hz), 147,4,149,3,159,6,161,0 (d, <2>Jb-F = 244 Hz). ES-MS m/z456 (M+H). Anal. Beregnet, for CgsHaoNsFO.SHaO: C, 72,95; H, 6,69; N, 15,19. Funnet: C, 72,99; H, 6,86; N, 15,06.
EKSEMPEL 45
AMD8852: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt). 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin ble fremstilt ved metoden ifølge I. A. Cliffe et al. Tetrahedron letters 1991,32,6789-6792. N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (72 mg, 0,47 mmol) og nosyl-beskyttet Trevor aldehyd (200 mg, 0,49 mmol) og NaBH(OAc)3 (206 mg, 0,98 mmol) i CH2CI2 (5 ml) i 18 timer ga, etter opparbeiding, råproduktet (260 mg, 98% utbytte) som et grønt skum. Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: Råproduktet fra ovenfor (100 mg, -0,18 mmol) ble omsatt med tiofenol (47 uL, 0,45 mmol) og K2CO3 (77 mg, 0,54 mmol) i DMF (2 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CHCb/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga den tilsvarende frie basen (55 mg, 77%) av AMD8852. Ved anvendelse av generell prosedyre D: den frie basen ble omdannet til hydrobromidsalt, hvilket gir AMD8852 (94 mg, 89%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 81,66-1,71 (m, 1H), 1,98 (br s, 2H), 2,02-2,07 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 3H), 3,06-3,09 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J= 18,6 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,88 (s,
2H), 3,90 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H, J= 8,5 Hz), 7,13 (dd, TH, J= 7,5 Hz), 7,26-7,35 (m, 6H), 7,61 (dt, 1H, J= 8, 2 Hz), 8,33-8,34 (m, 1H), 8,53 (brd, 1H, J=5 Hz); 13C NMR (CDCla) 8 26,4,28,7, 39,6, 50,7,52,1, 53,1,54,4,121,0,121,8,122,3,128,1,128,3, 131,4,136,2,136,3,138,8,139,0,147,0, 149,2,155,6,159,6. ES-MS m/ z359 (M+H). Anal. Beregnet, for CjaHæN^.I HBr-O^O-O^H^: C, 39,44; H, 4,62; N, 7,51; Br, 44,01. Funnet: C, 39,46; H, 4,80; N, 7,46; Br, 44,03.
EKSEMPEL 46
AMD8858: N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Omsetning av N-(2-nitrobenzen-sulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinylj-i ,4-benzendimetanamin (175 mg, 0,32 mmol), imidazol-2-karboksaldehyd (155 mg, 1,6 mmol) og NaBH(OAc)3 (137 mg, 0,64 mmol) i MeOH (3 ml) i 8 timer ved 60 °C, fulgt av rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel
(CHCl3/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga det ønskede produkt (169 mg, 84%) som et gul/grønt skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: mellomproduktet fra ovenfor (169 mg, 0,27 mmol) ble omsatt med tiofenol (70 uL, 0,68 mmol) og K2C03 (113 mg, 0,81 mmol) i DMF (3 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, CHCb/MeOH/NH4OH 20:2:1) ga den frie basen (30 mg, 25%) som deretter ble omdannet til hydrobromidsalt Ved anvendelse av generell prosedyre X, hvilket gir AMD8858 (35 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff. 1H NMR (CDCfe) 8 1,66-1,70 (m, 1H), 2,14-2,19 (M, 1H), 2,26 (br s, 1H), 2,66-2,83 (m, 2H), 3,01-3,12 (m, 3H), 3,64 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,77-3,82 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 6 H), 7,62 (dt, 1H, J=8,2 Hz), 8,31-8,33 (rn, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H), 9,68 (br s, 1H); <13>C NMR (CDCI3) 8 24,2,28,1,35,7,47,8, 53,1, 54,2, 55,5,55,7,121,1,121,9,122,3,128,4,128,5,131,4,136,3,136,4,138,2, 139,1,147,0,147,3,149,2,156,1,159,6. ES-MS m/ z 429 (M+H). Anal. Beregnet, for C27H3oN6-5,2HBr.O,2H20: C, 37,76; H, 4,23; N, 9,54; Br, 46,80. Funnet: C, 38,02; H, 4,53; N, 9,20; Br, 46,99.
EKSEMPEL 47
AMD8785: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)*N'-[2-[(2-naflalenylmetyl) aminojetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av 3-amino-1,2-propandiol (1,50 g, 16,5 mmol) i tørr MeOH (25 ml) ble det tilsatt 2-naftaldehyd (1,50 g, 9,6 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (1,02 g, 16,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum, fortynnet med EtOAc (70 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (70 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml) og de samlede organiske lag ble deretter vasket med saltvann (75 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå amin (900 mg) i THF (20 ml) ble behandlet med di-f-butyldikarbonat (1,02 g, 4,68 mmol) i 1 time. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/heksaner, 1:1), hvilket gir BOC-naftyl-derivatisert diol. <1>H NMR (CDCIa) .51,49 (br s, 9H), 3,21 -3,49 (m, 4H), 3,53 (br m, 2H), 3,72 (br s, 1H), 4,57-4,68 (br s, 2H), 7,36 (br d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,79-7.84 (m, 3H).
Til en løsning av diol fra ovenfor (705 mg, 2,13 mmol) i vann/CH2CI2 (20 ml, 1:1) ble det tilsatt natriumperiodat (1,06 g, 4,96 mmol) og blandingen ble omrørt omfattende i 3 timer. Reaksjonen ble fortynnet med CH2CI2 (25 ml) og vasket med vann (25 ml). Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum. Den resulterende rå aldehyd ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til en løsning av N-(t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (260 mg, 0,57 mmol) og rå aldehyd fra ovenfor i MeOH (15 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (88 mg, 1,4 mmol)
og blandingen ble omrørt i 16 timer. Etter opparbeidelse, ble rå materialet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4 til 95:5), hvilket gir det ønskede mellomprodukt (208 mg, 50%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor (38 mg, 0,05 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8785 (37 mg, 83%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,67-1,75 (br m, 1H), 1,97-2,12 (br m, 2H), 2,26-2,30 (br m, 1H), 2,87-3,04 (m, 4H), 3,14-3,18 (brd, 2H, J= 10,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,76 (d, 1H, 13,2 Hz), 3,91 (d, 1H, J= 13,2
Hz), 4,13-4,28 (m, 5H), 7,22 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J~ 7,0, 6,0
Hz), 7,82 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H), 8,04 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,58 (d, 1H, J= 5,0 Hz); <13>C NMR (D20) .819,86,20,43, 27,72, 45,70,48,06, 48,80, 50,73, 51,14, 54,94, 59,94,125,69,126,27,126,43, 127,01,127,65,127,97,128,11,128,25, 128,53,129,49,130,05,130,13,130,84 (4 karbonatomer), 133,10,133,51,139,12,139,70,140,49,142,93,147,03,147,65, 147,77,151,65. ES-MS m/ z 542 (M+H). Anal. Beregnet, for
C36H39N5»4,0HBr«4,4H2O: C, 45,77; H, 5,53; N, 7,41; Br, 33,83. Funnet: C, 45,68;
H, 5,34; N, 7,16; Br, 34,03.
EKSEMPEL 48
AMD8820: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(isobutylamino)etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
Til en omrørt løsning av sefc-butylamin (1,0 ml, 9,90 mmol) i CH2CI2 (40 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt trietylamin (2,8 ml, 20,1 mmol) og 2-nitrobenzensutfonylklorid (2,6 g, 11,7 mmol) som et fast stoff i tre porsjoner og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml) og saltvann (40 ml) og den organiske fasen tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket gir nosyl-beskyttet amin som et grønt, fast stoff.
Til en omrørt løsning av nosyl sek-butylamin (850 mg, 3,30 mmol) i tørr DMF
(5 ml) ble det tilsatt 2-brometanol (0,40 ml, 5,6 mmol) og pulverisert kaliumkarbonat (910 mg, 6,6 mmol) og blandingen omrørt i 2 dager. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med saltvann (4 x 30 ml) og de samlede organiske lag
tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/heksaner, 1:1) ga hydroksyetyl produkt (188 mg, 19%) som en klar olje. <1>H NMR (CDCI3) .80,82 (t, 3H, J= 6,0 Hz), 1,12 (d, 3H, J= 6,0 Hz), 1,43-1,56 (m, 2H), 2,27 (br s, 1H), 3,40 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,77-3,87 (m, 3H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 8,04-8,07 (m, 1H).
Ved anvendelse av generell prosedyre F: en løsning av denne alkohol (308 mg, 1,02 mmol) i CH^fe (10 ml) ble oksydert med Dess-Martin periodinan (600 mg, I, 42 mmol) i 45 min, hvilket gir rå aldehyd som ble anvendt uten ytterligere rensning. Til en løsning av N-(t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-^^ kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (224 mg, 0,49 mmol) og rå aldehyd fra ovenfor, i MeOH (7 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (65 mg, 1,04 mmol) og blandingen ble omrørt i 17 timer. Etter opparbeidelse, ble rå materialet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH, 96:4 til 9:1), hvilket gir det ønskede mellomprodukt som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og 0: oljen fra ovenfor ble omsatt med tiofenol (0,35 ml, 3,4 mmol) og kaliumkarbonat (555 mg, 4,02 mmol) i CH3CN (5 ml) i 3 timer. Rensning av rå mellomprodukt ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH40H, 95:5:0 fulgt av 90:9:1) ga de ønskede BOC-beskyttet mellomprodukt (49 mg, 18 % over 2 trinn) som en klar olje. Omdannelse til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen fulgt av re-utfelling av rått fast stoff fra metanol/ether ga AMD8820 (33 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff. <1>H
NMR (D20) blanding av diastereomerene 5 0,85 (d, J ■ 7,3 Hz) og 0,89 (d, J=7,3 Hz) (total 3H), 1,19 (t, 3H, J= 6,7 Hz), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,57-1,82 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,92-3,22 (m, 7H), 3,80 (s, 2H), 4,36-4,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,44 (s, 4H), 7,75 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, 8,0 Hz), 8,32 (td, 1H, J= 8,0,1,5 Hz), 8,48 (d, 1H, 5,0 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 5,5 Hz); <13>C NMR (D20) blanding av diastereomerene j59,27,15,06, 15,28,19,79, 20,49,25,77,26,00, 27,73,43,17,43,28, 48,42,48,67, 51,36,54,62, 56,20,56,30, 59,51, 59,64,125,59,126,99,130,10,130,82,130,90,139,17,139,73, 140,46,144,30,146,22,147,32,147,55,151,92. ES-MS mfc458 (M+H). Anal. Beregnet, for CaHjjsNs^^HBr^S^O: C, 39,49; H, 5,83; N, 7,94. Funnet: C, 39,44; H, 5,82; N, 7,87.
EKSEMPEL 49
AMD8827: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmetyl) amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
Til en omrørt løsning av 2-pyridinekarboksaldehyd (1,60 ml, 16,6 mmol) i tørr MeOH (10 ml) ble det tilsatt etanolamin (1,0 ml, 16,6 mmol) og blandingen ble omrørt i 2 dager. Løsningen ble konsentrert / vakuum og gjenoppløst i tørr MeOH (10 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt palladium på aktivert karbon (10%, 250 mg) og blandingen ble omrørt i 20 timer under en atmosfære av hydrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom MgS04, konsentrert / vakuum, oppløst i THF (20 ml) og beskyttet med di-f-butyldikarbonat (3,55 g, 16,3 mmol) i 2 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CI-feCla/MeOH, 96:4) ga de ønskede alkohol som en klar olje: <1>H NMR (CDCI3) .51,22 (br s) og 1,40 (br s) (total 9H), 3,58-3,62 (br m, 2H), 3,81-3,83 (br m, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,82-6,84 (br m) og 7,20-7,25 (m) og 7,33 (d, J 9,0 Hz) og 7,68 (t, J * 7,5 Hz) og 8,50 (m, 1H) (total 4H).
Ved anvendelse av generell prosedyre F: en løsning av alkoholen (330 mg, 1,31 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble oksydert med Dess-Martin periodinan (670 mg, 1,58 mmol) i 45 min, hvilket gir rå aldehyd, som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Ved anvendelse av generell prosedyre A: Til en løsning av N-(t-butoksy-karbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (250 mg, 0,46 mmol) og rå aldehyd i MeOH (10 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (71 mg, 1,13 mmol) og blandingen ble omrørt i 16 timer. Etter opparbeidelse, ble rått mellomprodukt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH, 96:4 til 9:1), hvilket gir det ønskede mellomprodukt som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Oljen fra ovenfor ble omsatt med tiofenol (92 uL, 0,90 mmol) og kaliumkarbonat (130 mg, 0,94 mmol) i CH3CN (5 ml) i 16 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel
(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 fulgt av 93:6:1) ga BOC beskyttet mellomprodukt (47 mg, 17 % over 2 trinn) som en fargeløs olje. Omdannelse til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, fulgt av re-precipitaion av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8827 (62 mg, 84%) som et blekt oransje farget fast stoff. <1>H NMR <D20) 51,71-1,77 (br m, 1H), 2,05-2,17 (br m, 2H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,92 (br d, 2H, Js 4,8 Hz), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,39 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,67-7,75 (m, 3H), 7,78-7,88 (m, 2H), 8,18 (td, 1H, Js 7,0, 2,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 8,33 (td, 1H, J= 7,0, 2,0 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J=4,0 Hz); 13C NMR (DzO) .819,70, 20,50,27,75, 46,21,48,19, 48,75,49,76, 51,33, 54,52,59,25,125,59,126,07, 126,30,126,88 (2 karbonatomer), 130,08,130,88 (4 karbonatomer), 139,20,139,52, 140,48,142,52,144,01,146,41,147,37 (2 karbonatomer), 147,59,148,12,151,82. ES-MS m/ z493 (M+H). Anal. Beregnet, for C3iH36N6«4,9HBr*3,3H20: C, 39,25; H, 5,05; N, 8,86; Br, 41,28. Funnet: C, 39,20; H, 4,95; N, 8,67; Br, 41,33.
EKSEMPEL 50
AMD8828: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(2-furanylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av 2-furanaldehyd (4,0 ml, 48,3 mmol) i tørr MeOH (10 ml) ble det tilsatt etanolamin (1,5 ml, 24,6 mmol) og blandingen omrørt i 2 dåger. Løsningen ble konsentrert / vakuum og gjenoppløst i tørr MeOH (10 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt natrium-borhydrid (0,50 g, 13,2 mmol) i tre porsjoner og blandingen omrørt i 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og fordelt mellom ÉtOAc (40 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml). Det vandige laget ble vasket med EtOAc (2 x 30 ml) og de samlede organiske faser tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rå amin ble oppløst i THF (30 ml) og beskyttet med di-f-butyldikarbonat (1,95 g, 8,94 mmol) i 3 timer. Etter opparbeidelse, ble rått mellomprodukt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksaner/EtOAc, 3:1 fulgt av 1:1), hvilket gir ønskede alkohol som en klår olje: <1>H NMR (CDCI3) j5 1,47 (s, 9H), 2,99 (br s, 1H), 3,45 (br s, 2H), 3,69-3,71 (br m, 2H), 4,41 (br s , 2H), 6,20 (br s) og 6,32 (br s) og 7,35 (s) og 7,40 (s) (total 3H).
Ved anvendelse av generell prosedyre F: en løsning av alkoholen (280 mg, 1,16 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble oksydert med Dess-Martin periodinan (650 mg, 1,53 mmol) i 30 min og rå aldehyd anvendt uten ytterligere rensning.
Til en løsning av N-(2-nitrobenzensuffony1)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (270 mg, 0,50 mmol) og rå aldehyd i MeOH (5 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (61 mg, 0,97 mmol) og blandingen ble omrørt i 17 timer. Etter opparbeidelse, ble rå materialet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4), hvilket gir de ønskede mellomproduktene som en oransje farget olje.
Oljen fra ovenfor ble oppløst i CH2CI2 (2 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) og blandingen ble omrørt i 30 min. Reaksjonen ble konsentrert / vakuum deretter fortynnet med CH2CI2 (25 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (25 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 25 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (C^CWMeOH/N^OH, 94:5:1) ga 2-nitrobenzen-sulfonyl-beskyttet mellomprodukt (93 mg, 28 % over 2 trinn) som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: oljen ble omsatt med tiofenol (80 uL, 0,78 mmol) og kaliumkarbonat (140 mg, 1,01 mmol) i CH3CN (5 ml) i 3 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 fulgt av 95:4:1) ga den frie basen av tittelforbindelsen (24 mg, 36%). Omdannelse av den frie basen (20 mg, 0,04 mmol) til hydrobromidsalt fulgt av re-utfelling av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8828 (31 mg, 89%) som et gråhvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,71-1,81 (br m, 1H), 2,00-2,16 (br m, 2H), 2,28-2,30 (m, 1H), 2,92-2,94 (m, 3H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,32-4,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,76 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 7,78-7,86 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J=8,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 6,0 Hz); <13>C NMR (D20) .519,73,20,50, 27,77, 43,34, 45,18, 48,13,48,67, 51,37, 54,56, 59,45,111,53, 113,41,125,64,126,95,126,98,130,10,130,82 (2 karbonatomer), 130,93(2 karbonatomer), 139,17,139,65,140,52,144,25,144,50,145,29,146,28,147,36, 147,64,151,82. ES-MS m/ z482 (M+H). Anal. Beregnet, for
C3oH35N50«4,1HBr»2,OH20: C, 42,42; H, 5,11; N, 8,24; Br,.38,57. Fuhnet: C, 42,32;
H, 4,93; N, 7,97; Br, 38,76
EKSEMPEL 51
AMD8772: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyi)-N,-(2-guanidinoetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-aminoetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (trifluoreddiksyresalt).
Til en løsning av N-Boc-3-aminopropan-1,2-diol (191 mg, 1,0 mmol) i vann (10 ml) ble det tilsatt natriumperiodat (255 mg, 1,2 mmol). Blandingen ble deretter omrørt raskt i 2 timer. Opparbeidelse via diklormetan ekstraksjon ga rå aldehyd, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Aldehydet fra ovenfor, N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (270 mg, 0,5 mmol) og natriumcyanoborhydrid (63 mg, 1,0 mmol) ble omsatt i metanol (10 ml) Ved anvendelse av generell prosedyre A. Rensning av rå mellomprodukt ved kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH i CH2CI2) ga de ønskede mellomprodukt (248 mg, 72%). Dette materialet ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) i CH2CI2 (2 ml) i 1 time. Avdampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte som TFA salt.
Fremstilling av AMD8772.
Til en løsning av TFA salt i THF (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) og kaliumkarbonat (138 mg, 1,0 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter, ble N,N'-di-Boc-pyrazolekarboksamidin (155 mg, 0,5 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonen ble deretter behandlet med mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske fraksjoner ble tørket og konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH i CH2CI2), hvilket gir de ønskede guanidin (73 mg, 25%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: guanidin ble omsatt med tiofenol (0,045 ml, 0,440 mmol) og kaliumkarbonat (73 mg, 0,529 mmol) i acetonitril (5 ml), rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10% MeOH i CH2CI2), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen (28 mg, 50%). Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8772 (18 mg). <1>H NMR (D20) 51,75 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,86 (d, 1H, J=13,5 Hz), 3,92 (d, 1H, J«13,5 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 7,45 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J*7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H, J*7,5, 5,7 Hz), 7,71 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,17 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,65 (d, 1H, J=4,8 Hz); <13>C NMR (D20) 8 20,14, 20,44,27,54, 36,85, 39,06,49,29, 49,82, 51,20, 54,77, 59,91,125,33,126,28,130,67,130,92,137,80,139,12,141,20,142,73, 145,39,147,25,148,25,151,29,162,11. ES-MS m/ z444 (M+H). Anal. Beregnet, for C26H33N7«4,3 HBr»2,7 H2O: C, 37,17; H, 5,12; N, 11,67; Br, 40,90. Funnet: C, 37,39; H, 3,29; N, 11,53; Br, 40,62.
EKSEMPEL 52
AMD8861: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[bis-[(2-metoksyJfenylmetylJaminojetylj-N^tS.e^.S-tetrahydro-S-kinolinyO-l^-benzen dimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-aminoetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (se prep. av AMD8772) (253 mg, 0,43 mmol) i CH2CI2 (6 ml) ble det tilsatt o-anisaldehyd (72 mg, 0,53 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (174 mg, 0,82 mmol) og blandingen ble omrørt i 6 timer. Reaksjonen ble fortynnet med Ct-feCk (25 ml) og mettet natriumbikarbonat (25 ml) og det vandige laget vasket med CH2CI2 (2 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH^MeOH/N^OH, 96:4:0 fulgt av 95:4:1) ga bis-anisaldehyd reduktivt amineringsprodukt (77 mg, 25%) som en klar olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor (77 mg, 0,09 mmol) ble omsatt med tiofenol (95 ml, 0,91 mmol) og kaliumkarbonat (95 mg, 0,69 mmol) i CH3CN (5 ml) i 16 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 fulgt av 95:4:1) ga den frie basen av tittelforbindelsen (45 mg, 75%) som en klar olje. Omdannelse av den frie basen (18 mg, 0,028 mmol) til hydrobromidsalt fulgt av re-presipitasjon av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8861 (70 mg, 91 %) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,63-1,73 (br m, 2H), 2,04-2,12 (br m, 2H), 2,45-2,53 (br m, TH), 2,81 - 2,87 (br m, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,57 (d, 1H, J= 13,0 Hz), 3,64 (d, 1H, J= 13,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,96-4,01 (m, TH), 4,19 (d, 1H, J« 13,2 Hz), 4,26 (d, 1H, Js 13,5 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,87-7,00 (rn, 3H), 7,07 (d, 1H, J« 7,0 Hz), 7,21 (d, 2H, Ja 7,0 Hz), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,36 (br s, 4H), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (t,
1H, Ja 7,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 8,25 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,63 (d, 1H, J= 5,0 Hz); 13C NMR (D20) .620,24, 20,27, 27,56,46,02,49,23, 51,19,51,42,54,73,56,23 (3 karbonatomer), 56,29,58,69,111,65,111,87,117,61, 117,76,121,82,121,88,125,84,126,13,126,24,130,14,130,40 (2 karbonatomer), 130,79 (2 karbonatomer), 132,21,132,32,132,68 (2 karbonatomer), 139,28,139,38, 140,35,142,52,147,35f 147,73,148,32,151,64,157,94,158,10. ES-MS m/ z 642 (M+H). Anal. Beregnet, for C4iH47N502«4,2HBr«3,1H20: C, 47,46; H, 5,58; N, 6,75; Br, 32,35. Funnet: C, 47,51; H, 5,61; N, 6,66; Br, 32,36.
EKSEMPEL 53
AMD8862: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(1 H-imidazol-4-ylmetyOaminoletylj-N^tS^J^-tetrahydro-d-kinolinyO-l^-benzen dimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt suspensjon av 4(5)-imidazolekarboksaldehyd {682 mg, 7,10 mmol) i tørr MeOH (5 ml) ble det tilsatt etanolamin (0,52 ml, 8,52 mmol) og blandingen ble omrørt i 3,5 timer. Til denne løsningen ble det tilsatt natrium-borhydrid (322 mg, 8,52 mmol) i tre porsjoner og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og fortynnet med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (3,2 g, 14,0 mmol) og blandingen omrørt i 16 timer, hvilket resulterer i dannelsen av et hvitt presipitat. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 40 ml) og de samlede organiske ekstrakter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4) ga den ønskede Boc-beskyttet imidazol alkoholen som en klar olje. <1>H NMR (CDCI3).6 1,36 (br s, 18H), 3,39 (brs, 2H), 3,65-3,70 (brs, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,84 (br s) og 6,30 (br s) (total 1H), 7,15 (s) og 7,23 (s) (total 1H), 7,96 (s, 1H).
Ved anvendelse av generell prosedyre F: en løsning av alkoholen fra ovenfor (568 mg, 1,67 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble oksydert med Dess-Martin periodinan (1,44 g, 3,40 mmol) i 1 time og rå aldehyd ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Ved anvendelse av generelle prosedyre B: Til en løsning av N-(2-nitrobenzensurfonyI)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (368 mg, 0,68 mmol) og rå aldehyd fra ovenfor i CH2CI2 (10 ml) ble det tilsatt natrium triacetoksyborhydrid (204 mg, 0,96 mmol) og blandingen ble omrørt i 17 timer. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4 til 92:8) ga de ønskede tertiær amin (277 mg, 47%) som en klar olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: oljen (277 mg, 0,32 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,17 ml, 1,6 mmol) og kaliumkarbonat (265 mg, 1,92 mmol) i CH3CN (5 ml) i 1,5 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 fulgt av 95:4:1) ga tilsvarende amin (123 mg, 57%) som en klar olje. Omdannelse av det frie aminet (87 mg, 0,13 mmol) til det tilsvarende hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, fulgt av re-utfelling av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8862 (105 mg, 87%) som et beige, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,71-1,76 (br m, 1H), 2,03-2,14 (br m, 2H), 2,29-2,31 (br m, 1H), 2,91 (brd, 2H, J=4,8 Hz), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,35-4,40 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,40 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7,86 (t, 1H, J « 7,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,44 (d, 1H, J =* 6,0 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,79 (s, 1H); <13>C NMR (D20).519,77, 20,52, 27,71,40,68,46,07, 48,39, 48,61, 51,48, 54,54, 59,33,121,64,123,20,125,56,127,27,127,42,130,00,130,88 (4 karbonatomer), 135,80,139,13, 139,51,140,37,145,11,145,71,146,86,147,60,151,83. ES-MS m/ z 482 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H3sN7*5,1HBr*2,9H20: C, 36,80; H, 4,89; N, 10,36; Br, 43,05. Funnet: C, 36,93; H, 4,66; N, 10,28; Br, 42,83.
EKSEMPEL 54
AMD8887: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N42-[(1 Wmidazol-2-ylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
(hydrobromidsalt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-aminoetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (333 mg, 0,57 mmol) i tørr MeOH (5 ml) ble det tilsatt 2-imidazolekarboksaldehyd (110 mg, 1,14 mmol) og blandingen ble omrørt i 17 timer. Til denne løsningen ble det tilsatt natrium-borhydrid (110 mg, 2,91 mmol) i én porsjon og blandingen ble omrørt i 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og fordelt mellom CH2CI2 (25 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (25 ml). Det vandige laget ble vasket med CH2CI2 (2 x 20 ml) og de samlede organiske faser ble tørket {Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rå amin ble oppløst i THF (10 ml) og beskyttet med di-f-butyldikarbonat (1,0 g, 4,59 mmol). Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel {CH2Cl2/MeOH, 96:4 fulgt av 9:1) ga det ønskede produkt (110 mg, 22%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: til en løsning av mellomproduktet fra ovenfor (110 mg, 0,14 mmol) i CH3CN (5 ml) ble det tilsatt tiofenol (72 uL, 0,70 mmol) og kaliumkarbonat (116 mg, 0,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 fulgt av 95:4:1), hvilket gir aminet (54 mg, 65%) som en oransje farget olje. Omdannelse av den frie basen (25 mg, 0,04 mmol) til et hydrobromid salt ga AMD8887 (30 mg, 67%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 5 1,73-1,80 (br m, 1H), 2,02-2,14 (br m, 2H), 2,27-2,31 (br m, 1H), 2,90 (br d, 2H, J - 5.1 Hz), 2,99-3,03 (m, 1H), 3,06-3,23 (m, 1H), 3,33-3,48 (m, 2H), 3,77 (d, 1H, J*= 13,2 Hz), 3,84 (d, 1H, J* 13,5 Hz), 4,33 <s, 2H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,54 (s,2H), 4,67 (s, 2H), 7,38 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,56 (s, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 6,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=7,5, 6,6 Hz), 7,84 (d, 1H,J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,29(t, 1H, Ja8,1 Hz), 8,43(d, 1H, J = 5,7Hz), 8,71 (d, 1H, J= 5,1 Hz);
<13>C NMR (D20) jS19,83,20,50, 27,68,40,59,46,71,48,73 (2 karbonatomer), 51,38, 54,53, 59,41,121,56 (2 karbonatomer), 125,54,126,94,126,99,130,10,130,86 (4 karbonatomer), 135,91,139,21,139,27,140,28,144,24,146,29,147,37,147,50, 151,75. ES-MS m/ z482 (M+H). Anal. Beregnet, for C^HssN?^, 1 HBr*3,0H2O: C, 36,73; H, 4,90; N, 10,34; Br, 42,97. Funnet: C, 36,97; H, 4,57; N, 9,98, Br, 42,78.
EKSEMPEL 55
AMD8816: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(fenylureido)etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Omsetning av Boc-aminoacetaldehyd (1,0 mmol) med N-(2-nitrobenzen-sulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (270 mg, 0,5 mmol) i nærvær av natriumcyanoborhydrid i metanol ga N-(2-nrtro-benzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmety1)-N,-[2-t(t-butyloksykarbonyl)amino] etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (248 mg, 72%). Dette materialet ble deretter behandlet med trifluoreddiksyré (1 ml) i CH2CI2 (2 ml) i 1 time. Avdampning av løsningsmidlet ga primær amin i kvantitativt utbytte som TFA salt. Aminet TFA salt ble deretter behandlet med vandig natriumhydroksyd (1,0 M) og ekstrahert inn i diklormetan. Den frie basen ble deretter tørket og konsentrert, tatt opp i diklormetan og omsatt med fenylisocyanat (0,048 ml, 0,42 mmol). Etter opparbeidelse og rensning ved kolonnekromatografi, ble det ønskede urinstoff oppnådd (64 mg, 23%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: omsetning av urinstoffet med tiofenol ga det tilsvarende amin (41 mg, 87%) som ble omdannet til et hydrobromid salt hvilket gir AMD8816 (38 mg). <*>H NMR (D20) 8Q1,77 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,15-1,33 (m, 4 H), 4,17 (br s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, .J=6,7 Hz), 7,32 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,68 (m, 5H), 8,13 (dd, 1H, J=8,1, 5,8 Hz), 8,41 (br s, 1H), 8,62 (d, 1H, J*5,8 Hz), 8,81 (d, 1H, Ja5,3 Hz); <13>C NMR (D20) 8 20,33,20,70,27,35, 36,14, 49,10, 50,88,54,54, 61,69, 66,46,120,93, 124,38,124,86, 126,38,129,76,131,33, 131,40,132,01,133,00,136,43,138,40, 142,88,146,31,147,11,147,98,148,96,161,32. ES-MS m/ z 521 (M+H). Anal. Beregnet. forCæHæNeCM.I HBr*1,7 H20: C, 44,55; H, 4,95; N, 8,80; Br, 34,32. Funnet: C, 44,56; H, 5,04; N, 8,86; Br, 34,28.
EKSEMPEL 56
AMD8737: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-ttN"-(n-butyl)kart>oksamido]metyl] - N'-(5,6,7r8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt)..
2-brom-A/-(ft-butyl)-acetamid.
Til en løsning av n-butyl amin (0,62 ml, 6,3 mmol) og EfeN (2 ml, 14 mmol) i CH2CI2 (10 ml), avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt dråpevis en løsning av bromacetylbromid (0,5 ml, 5,7 mmol) i CH2CI2 (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 min. Blandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2 (15 ml) og vasket med vandig 1 N HCI (15 ml), mettet vandig natriumbikarbonat(15 ml) og saltvann (15 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket gir råproduktet som en mørk olje. <1>H NMR (CDCb) 5 0,94 (t, 3H, J= 6,0 Hz), 1,33-1,56 (m, 4H), 3,32 (q, 2H, J= 6,0 Hz), 3,89 (s, 2H), 6,49 (brs, 1H); <13>C NMR (CDCI3) 5 13,58,19,86, 29,24, 31,15,39,82, 165,40. Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (188 mg, 0,35 mmol) i tørr CH3CN (5 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-brom-A/-(n-butyl)-acetamid (170 mg, 0,88 mmol) i CH3CN (2 ml) og pulverisert kaliumkarbonat (295 mg, 2,14 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 dager og deretter konsentrert / vakuum og fordelt mellom CH2CI2 (30 ml) og vann (30 ml). Det vandige laget ble vasket med CH2CI2 (2 x 25 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av den resulterende rå olje ved kolonnekromatografi med silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4 fulgt av 9:1) ga det ønskede produkt (89 mg, 39%) som en fargeløs olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor (114 mg, 0,17 mmol) ble omsatt med tiofenol (89 uL, 0,87 mmol) og kaliumkarbonat (144 mg, 1,04 mmol) i CH3CN (5 ml) i 2 timer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CHj-Cfe/MeOH, 97:3 til 9:1), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen (49 mg, 60%) som en blekgul olje. Omdannelse av den frie basen (49 mg, 0,10 mmol) til hydrobromidsalt ga AMD8737 (77 mg, 94%) som et blekgult, fast stoff. <1>H NMR (D20) 6 0,78 (t, 3H, J * 6,6 Hz), 1,11 -1,18 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,23-1,29 (m, 2H), 1,68-1,86 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,90-2,95 (m, 4H), 3,41 (d, 2H, J= 15,9 Hz), 3,56 (d, 2H, J= 15,9 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,35-4,41 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 7,43 (br s, 4H), 7,68 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 7,78-7,86 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,30 (t, 1H, J*7,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J=.5,4 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 5,1 Hz); <13>C NMR (D20) 5 13,35,19,80; 20,46, 20,97, 27,52, 30,72, 39,52, 48,62, 51,40,55,51, 55,93, 61,56,125,46, 126,96,126,98,130,36,130,72 (2 karbonatomer), 131,14 (2 karbonatomer), 138,06,139,60,140,36,144,32,146,08, 146,17,147,31,151,25,172,15. ES-MS m/ z 472 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H37N5O«4,0HBM,3H2O*1,3CH3CO2H: C, 42,32; H, 5,48; N, 7,81; Br, 35,64. Funnet: C, 42,38; H, 5,47; N, 7,84; Br, 35,66.
EKSEMPEL 57
AMD8739: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(karboksamidometyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid saft).
En løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (151 mg, 0,28 mmol) i CH3CN (5 ml) ble behandlet med 2-bromacetamid (154 mg, 1,12 mmol) og kaliumkarbonat (190 mg, 1,38 mmol) i 19 timer. Etter opparbeidelse ble råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor ble omsatt med tiofenol (0,15 ml, 1,46 mmol) og kaliumkarbonat (242 mg, 1,75 mmol) i CH3CN (5 ml) i 1,5 timer. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 95:5 til 9:1), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen (32 mg, 28% i 2 trinn) som en fargeløs olje. Omdannelse av den frie basen (32 mg, 0,06 mmol) til hydrobromidsalt ga AMD8739 (35 mg, 68%). <1>H NMR (D20) 51,73-1,79 (rn, 1H), 1,93-2,14 (m, 2H), 2,89 (rn, 2H), 3,45 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 3,62 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 3,91 (s, 2H), 4,38 (s, 3H), 4,37-4,43 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,41 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,66 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 8,02 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,44-8,49 (m, 2H), 8,77 (d, 1H, J* 4,9 Hz); <13>C NMR (D20) S 20,46, 20,90, 27,51, 47,80, 51,64, 54,63,55,45, 60,88, 125,43,127,74,128,02,130,27,130,79 (2 karbonatomer), 131,15 (2 karbonatomer), 138,07,139,52,140,43,144,77,146,05 (2 karbonatomer), 146,43,151,30,175,37. ES-MS m/z 416 (M+H). Anal. Beregnet, for C25H29N5O«4(8HBr»213H2O«0,6CH3CO2H: C, 35,70; H, 4,67; N, 7,95; Br, 43,52. Funnet: C, 35,74; H, 4,44; N, 8,02; Br, 43,31.
EKSEMPEL 58
AMD8752: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[(Nn<->fenyl)karboksamidometyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamtn (hydrobromidsalt).
2-bromacetanilid (Ronsisvalfe, G. et al. J. Med. Chém. 1998,41,1574-1580).
Til en omrørt løsning av bromacetylklorid (1,36 ml, 16,4 mmol) i tørr THF (5 ml) avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt dråpevis en løsning av anilin (1,0 ml, 11,0 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,63 g, 5,2 mmol) i tørr THF (10 ml). Etter 1 time ble blandingen behandlet med vann (25 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (2 x 30 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (30 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert /' vakuum, hvilket gir et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCIa) 5 4,03 (s, 2H), 7,20 (td, 1H, J = 7,5,0,9 Hz), 7,36 (td, 2H, J=7,5 Hz, 0,9 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 7,5,0,9 Hz), 8,17 (br m, 1H). rå fast stoff ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
En løsning av N-(t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (154 mg, 0,34 mmol) i CH3CN (6 ml) ble behandlet med 2-bromacetanilid (185 mg, 0,86 mmol) og kaliumkarbonat (140 mg, 1.0 mmol) og blandingen ble omrørt i 2 dager. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 98:2 til 95:5) ga det ønskede produkt (47 mg, 24%) som et hvitt skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (47 mg, 0,08 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8752 (57 mg, 87%) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 5 1,85-1,89 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,97-3,00 (brs, 2H), 3,55 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 3,73 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 3,92 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,01 (d, 1H, J= 12,6 Hz)4,30(brs,4H), 4,58-4,61 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J= 6,6 Hz),7,17-7,25 (m, . 4H), 7,43 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J« 7,5 Hz), 7,79 (t, 1H, J= 6,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,03 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,54 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,81 (d, 1H, J= 5,1 Hz); <13>C NMR (D2O) 5 20,54, 21,29,27,65,47,20,51,45, 56,51,56,92,62,56,122,15 (2 karbonatomer), 125,73, 126,06,127,96,128,25,129,43 (2 karbonatomer), 129,99,130,83 (2 karbonatomer), 131,67 (2 karbonatomer), 136,40,138,48,140,12 (2C), 144,80,145,84,146,64, 146,76,151,20,171,61. ES-MS m/z 492 (M+H). Anal. Beregnet for C31H33N5O»4,0HBr»2,3H2O: C, 43,46; H, 4,89; N, 8,17; Br, 37,31. Funnet: C, 43,44; H, 4,84; N, 7,99; Br, 37,31.
EKSEMPEL 59
AMD8765: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(karboksymetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en løsning av N-(t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (230 mg, 0,50 mmol) og f-butyl bromacetat (0,15 ml, 1,02 mmol) i CH3CN (8 ml) ble det tilsatt pulverisert kaliumkarbonat (220 mg, 1,60 mmol) og blandingen ble omrørt i 16 timer. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 98:2 til 95:5), hvilket gir det ønskede produkt (160 mg, 56%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor (100 mg, 0,17 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av BOC og t-butyiestergrupper, hvilket gir AMD8765 (147 mg, kvantitativt) som et blekgult, fast stoff. <*>H NMR (D20) 81,71-1,80 (br m, 1H), 1,92-2,12 (br m, 2H), 2,32-2,35 (m, 1H), 2,86-2,88 (m, 2H), 3,51 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 3,67 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 3,90 (s, 2H), 4,38-4,41 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,40 (d, 2H, J* 8,1 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=6,8, 5,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,03 (dd, 1H, J= 7,2, 6,6 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,11 (d, 1H, 7,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,56 (td, 1H, Jss 7,8,1,5 Hz), 8,79 (dd, 1H, J* 4,8, 0,9 Hz); 13C NMR (D20) .820,51,20,97, 27,43, 47,33, 51,75, 53,29, 55,21, 60,36,125,47,128,15,128,55, 130,01,130,81 (2 karbonatomer), 131,08 (2 karbonatomer), 138,47,139,57,140,02, 144,04,145,46,146,36,147,49,151,59, 175,40. ES-MS m/z417 (M+H). Anal. Beregnet. forC25H28N402«4,1HBr«1,3H20«1,2CH3C02H: C, 39,00; H, 4,72; N, 6,64; Br, 38,83. Funnet: C, 39,14; H, 4,62; N, 6,68; Br, 38,54.
EKSEMPEL 60
AMD8715: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(fenylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensuifonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,220 g, 0,390 mmol) i
CH3CN (8 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt pulverisert K2C03 (0,153 g, 1,11 mmol) fulgt av overskudd av benzylbromid (0,20 ml, 1,68 mmol). Etter 18 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble fordelt mellom GH2CI2 (10 ml) og vann (5 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved radial kromatografi (2 mm plate, 20:1 CH2CI2-CH3OH) ga det ønskede produkt (0,106 g, 44%) som et hvitt, fast stoff.
Til en omrørt løsning av mellomproduktet f ra ovenfor (0,106 g, 0,173 mmol) i vannfri CH3CN (3,5 ml, konsentrasjon -0,05 M), ved romtemperatur, ble det tilsatt kun tiofenol (0,10 ml, 0,974 mmol, -5 ekv.) fulgt av pulverisert K2C03 (0,140 g, 1,01 mmol, -5-10 ekv.). Den resulterende klare gule løsning ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (10 ml) og vann (1 ml) ble satt til residuet. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x5 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (15:1 CH2CI2 - MeOH) ga den frie basen av tittelforbindelsen (0,052 g, 66%) som en gul olje.
Til en løsning av den frie basen (0,052 g, 0,115 mmol) i en minimum av 1,4-dioksan (-0,5 ml) ble det tilsatt HBr mettet dioksan (-1 ml) dråpevis. Eter (15 ml) ble satt til for å presipitere et hvitt, fast stoff, som fikk sette seg til bunnen av kolben og supernatantløsningen ble dekantert. Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter (3x15 ml) og gjenværende spor av løsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble tørket i en vakuum ovn (40 °C @ 0,1 Torr), hvilket gir AMD8715 (0,071 g) som et hvitt pulver. <1>H NMR (D20) 8 1,64-1,82 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,83 (br s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,52-4,59{m, 3H), 7,41-7,54 (m, 10H), 7,76 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,84 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,91 (d, 1H, J - 7,8 Hz), 8,35 (t, 1H, J=7,5 Hz), 8,46 (d, 1H, J=4,5 Hz), 8,74
(d, 1H, Js 5,1 Hz); <13>C NMR (D20) 820,40, 20,56, 27,41,48,48, 51,37, 54,93, 55,67, 60,99,124,91,127,17,127,27,129,66 (2 karbonatomer), 129,91,130,50 (2 karbonatomer), 131,13 (2 karbonatomer), 131,34 (2 karbonatomer), 131,46,132,28, 134,21,136,84,141,53,144,87,144,98,145,84,146,99,149,63. ES-MS m/ z 449
(M+H). Anal. Beregnet, for C3oH32N4*4,OHBr*2,1H20*1,4dioksan: C, 45,81; H, 5,55; N, 6,00; Br, 34,24. Funnet: C, 45,68; H, 5,47; N, 6,00; Br, 34,54.
EKSEMPEL 61
AMD8907: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1 H-benzimidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydrb-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N>-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,425 g, 0,78 mmol) i vannfri DMF (7,5 ml) ble det tilsatt di-isopropyletylamin (0,15 ml, 2,80 mmol) fulgt av klormetylbenzimidazol (0,129 g, 0,77 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til 80 °C i 24 timer deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom CH2CI2 (40 ml) og saltvann (10 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20:1 CH2CI2-CH3OH inneholdende 1% NH4OH) fulgt av radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 20:1 CH2CI2-CH3OH inneholdende 1% NH4OH) for å gi det ønskede tertiære amin (0,169 g, 31%) som et gult, fast stoff.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: det gule faste stoffet ble behandlet med tiofenol (0,15 ml, 1,46 mmol) og K2C03 (0,354 g, 2,56 mmol) i CH3CN (5 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 50:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga den frie basen av tittelforbindelsen (0,061 g) som en gul olje. Oljen ble omdannet til hydrobromidsalt, hvilket gir AMD8907 (0,079 g) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (DaO) 5 1,93-1,98 (m, TH), 2,19-2,31 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,20 (br s, 2H), 3,77-3,88 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J* 16,5 Hz), 4,63 (d, 1H, Js 16,5 Hz), 4,73-4,79 (m, 1H, overlapper med HOD), 7,04 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,37 (dd, 2H, J* 3,0, 6,3 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 3,0, 6,3 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,72 (dd, 1H, J* 6,3,6,9 Hz), 7,91 (dd, 1H, Ja 6,0, 7,8 Hz), 8,20 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 5,7 Hz); <13>C NMR (D20) 820,46, 20,97, 27,87, 48,88, 50,22, 50,44, 56,71, 63,26,113,92,126,15,126,43,126,52,126,65,130,04,130,22, 130,47,130,92,138,23,139,70,141,05,142,99,147,15,147,95,148,32,150,80, 151,79. ES-MS m/ z 489 (M+H). Anal. Beregnet, for C31 H32N6«4,0HBf2,0H2O: C, 43,89 H, 4,75; N, 9,91; Br, 37,68. Funnet: C, 44,08; H, 4,79; N, 9,71; Br, 37,53.
EKSEMPEL 62
AMD8927: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6-dimetyl-1 W-benzimidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av 4,5-dimetylfenylen-1,2-diamin (680 mg, 5 mmol) i 4N HCI (12 ml) ble det tilsatt kloreddiksyre (940 mg, 10 mmol). Løsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 17 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Fast natrium-karbonat ble deretter tilsatt langsomt, med omrøring, inntil pH i løsningen ble omtrent 9,0, ved hvilket tidspunkt et beige farget presipitat ble dannet. Den vandige fasen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert gjentatte ganger med etylacetat. De samlede organiske fraksjoner ble deretter tørket, konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10% MeOH i CH2CI2), hvilket girde ønskede 2-(klormetyl)-5,6-dimetylbenzimidazol (530 mg, 54%). <1>H NMR (CDCI3) 5 1,59 (br s, 1H), 2,31 (s, 6H), 4,83 (s, 2H), 7,42 (s, 2H).
På lignende måte som metoden beskrevet ovenfor: Omsetning av 2-(klor-metyl)-5,6-dimetylbenzimidazol (195 mg, 1,0 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (543 mg, 1,0 mmol) og diisopropyletylamin (0,26 ml, 1,5 mmol) i DMF (8 ml) ga, etter opparbeidelse og rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel
(10% MeOH i CH2CI2), det ønskede 5,6-dimetylbenzimidazolderivat (280 mg, 38%). Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor ble omsatt med tiofenol (0,230 ml, 2,25 mmol) og kaliumkarbonat (414 mg, 3,00 mmol) i acetonitril (8 ml). Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (85% CH2CI2,10% MeOH og 5% NH4OH), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen
(181 mg). Omdannelse av den frie basen til et hydrobromid salt ga AMD8927 som et blekgult, fast stoff (205 mg). <1>H NMR (D20) 81,89 (br m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,27-2,41 (m, 4H), 3,03 (br s, 2H), 3,52 (dd, 1H, ^14,9,7,2 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,40 (d, 1H, J*16,5 Hz), 4,56 (d, 1H, JM6,5Hz), 7,04 (d, 2H, J^7,5 Hz), 7,31 (d, 2H, ^7,5 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,61 (d, 1H, ^7,8Hz), 7,72 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,93 (t, 1H, ^6,8 Hz), 8,19 (t, 1H, ^=7,8 Hz), 8,40 (d, 1H, Jb7,8 Hz), 8,68 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J==5,1 Hz). <13>C NMR (D20) 8 14,52,19,81, 40,44,20,94, 27,85, 46,66, 50,14, 56,76, 63,31, 66,46,113,43,126,12,126,49,129,00,129,71, 130,11,130,58,130,86,136,74,138,23,139,68,141,03,142,83,147,42,147,93, 148,29,150,33,150,81. ES-MS m/ z 517 (M+H). Anal. Beregnet, for
C33H36N6»4,1 HBM ,6H20*1,1 HOAc: C, 44,82 H, 5,10; N, 8,91; Br, 34,73. Funnet: C, 44,67; H, 5,08; N, 8,88; Br, 34,89.
EKSEMPEL 63
AMD8926: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5-nitro-1 H-benzimidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin.
N-dimetylsulfamyl-(nitro)-benzimidazol
Til en pre-avkjølt (is bad) løsning av 5-nrtro-benzimidazol (744 mg, 4,56 mmol) og trietylamin (1 ml, 6,93 mmol) i vannfri CH2CI2 (20 ml) ble det tilsatt /V,tø-dimetyl surfamoylklorid (0,59 ml, 5,49 mmol) under N2 og isbadet ble fjernet etter tilsetningen. Omrøring ble fortsatt i 18 timer under tilbakeløp, og deretter ble reaksjonsblanding avkjølt og konsentrert. Residuet ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og den organiske fasen ble vasket med 1N NaOH-løsning, mettet NaHC03, deretter saltvann og tørket over Na2S04. Avdampning av løsningsmidlet og rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (2,5 x 20 cm, 2:8 EtOAc/CH2CI2) ga de ønskede produktene som blanding av to regioisomerer (720 mg, 60%) som et gult, fast stoff.
N-dimetylsulfamyl-2-hydroksymetyl-(nitro)-benzimidazol
Til pre-avkjølt suspendert blanding av 1-dimetylsulfamyl-nftro-benzimidazol
(blanding av to regioisomerer, 421 mg, 1,56 mmol) i THF (2 mt) ved -78 °C ble det tilsatt LDA (0,4 M, 6,0 ml, 2,4 mmol). Den resulterende blanding ble latt bli omrørt i 30 min ved -78 °C, paraformaldehyd (500 mg, overskudd av) i THF (2 ml) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket med mettet NaHC03 og saltvann deretter tørket over Na2S04. Avdampning av løsningsmidlet og rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (2,5 x 20 cm, 3:7 EtOAc/heksaner) ga det ønskede produkt som et gult, fast stoff (blanding av to regioisomerer) (80 mg, 17%).
Til en pre-avkjølt (is bad) løsning av 1-dimetylsulfamyl-2-hydroksymetyl-(nitro)-benzimidazol (240 mg, 0,80 mmol) og trietylamin (0,9 ml, 6,23 mmol) i vannfri CH2CI2 (6 ml) ble det tilsatt metansutfonylklorid (1 N i CH2CI2,0,8 ml, 0,80 mmol). Omrøring ble fortsatt i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket med mettet NaHCOa, deretter saltvann og tørket over Na2S04. Avdampning av løsningsmidlet og rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 2:8 EtOAc/heksaner) ga det ønskede produkt (240 mg, 83%) som et gult, fast stoff.
Til en omrørt løsning av 1 -dimetylsulfamyl-2-metansulfonylmetyl-[4(5)-nitro]benzimidazol (230 mg, 0,63 mmol) og dipropyletylamin (0,35 ml, 2,0 mmol) i vannfri DMF (4 ml) under N2 ble det tilsatt N-(t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-W-foe^S-tetrahydro-a-kinolinyO-l ,4-benzendimetanamin (610 mg, 1,33 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85 °C i ytterligere 18 timer og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og den organiske fasen ble vasket med en mettet NaHC03, deretter saltvann og tørket over Na2S04. Avdampning av løsningsmidlet og rensning av residuet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, 3:97 MeOH/CH2CI2) ga det ønskede produkt (140 mg, 30%) som blanding av to regioisomerer.
Fremstilling av AMD8926
Mellomproduktet fra ovenfor (120 mg, 0,16 mmol) ble oppløst i HCI løsning (2 N, 3 ml) og den resulterende blanding fikk koke ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonen nøytralisert ved tilsetning av NaHC03 og den vandige løsningen ble ekstrahert med CHCI3 (3x50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlene inndampet. Rensning av residuet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, 3:3:97 NH4OH/MeOH/CH2CI2) ga det ønskede produkt (46 mg, 53%). <1>H NMR (CDCI3) .51,64 -1,68 (m, 2H), 2,07 - 2,09 (m, 2H), 2,28 - 2,30 (m, 1H), 2,71 - 2,94 (m, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,99 -4,11 (m, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J- 5,1, 6,9 Hz), 7,20 - 7,32 (m, 7H), 7,47 (d, 1H, J« 7,5 Hz), 7,53 - 7,66 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H, J= 9,8,9,8 Hz), 8,45 - 8,53 (m, 2H), 8,71 (m, 1H); <13>C NMR (CDCI3) j5 21,78, 23,98,29,55,49,06, 53,51, 53,98, 54,85, 61,09,122,32,122,71,123,00,128,69,129,03,135,39,136,80,138,01, 139,67,147,13,149,65,157,55,160,03. ES-MS m/ z 534,3 (M+H). Anal. Beregnet, for (C3iH31N702)«(1H20): C, 67,50; H, 6,03; N, 17,77; Funnet: C, 67,29; H, 5,77; N, 17,77.
EKSEMPEL 64
AMD 8929: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[(1 H)-5-azabenzimidazol-2-ylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Generell Prosedyre for beskyttelse av benzimidazoler med 2-{trimetylsilyl)etoksy-metylklorid (SEM-CI)
Til en omrørt løsning av 5-azabenzimidazol (0,300 g, 2,51 mmol) i vannfri DMF (5 ml) bie det tilsatt W,W-diisopropyletylamin (0,66 ml, 3,80 mmol) fulgt av 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (0,54 ml, 3,02 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til 80 °C i 2 timer deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i saltvann (20 ml) og fortynnet med etylacetat (30 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (3x5 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Rensning av den råe brune oljen gjennom en plugg av silikagel (Cr-feCla/MeC-H, 9:1) ga 1-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-5-aza-benzimidazol (0,586 g, 93%) som en oransje farget olje.
Generell prosedyre: Formylering av benzimidazoler
Til en kald (-40 °C), omrørt løsning av 1-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-5-azabenzimidazol (0,574 g, 2,31 mmol) i tørr THF (5 ml) ble det tilsatt en 1,7 M løsning av tert-butyllitium i pentan (1,55 ml, 2,63 mmol). Reaksjonsblandingen ble dyp rød. Etter 20 minutter, ble DMF (0,50 ml, 6,46 mmol) satt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i mettet vandig NH4CI (25 ml) og fortynnet med etylacetat (25 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert. Den gjenværende, gul olje (0,655 g) ble anvendt umiddelbart i neste trinn.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: en løsning av N-(t-butoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (0,515 g, 1,12 mmol) og rå 1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-(1AV)-5-azabenzimidazol-2-karboksaldehyd (gul olje fra ovenfor) i CH2CI2 (10 ml) ble omsatt med natrium triacetoksyborhydrid (0,357 g, 1,68 mmol) i 18 timer. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH, 96:4 til 9:1) ga det ønskede mellomprodukt som en mørk olje.
Oljen fra ovenfor (0,202 g, 0,28 mmol) i CH2CI2/TFA (2:1,3 ml) ble omrørt natten over (16 timer) deretter konsentrert / vakuum. Residuet ble fortynnet med CH2CI2 (25 ml) og 1 N NaOH (40 ml). Det vandige laget ble vasket med CH2CI2 (2 x 25 ml) og de samlede organiske lag tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum.
Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel
(CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:4:1) fulgt av radial kromatografi (1 mm plate) på silikagel
<CH2Cl2/MeOH/NH4OHp 95:4:1) ga den frie basen av tittelforbindelsen (36 mg, 18% 2 trinn) som en klar olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: den frie basen (36 mg, 0,074 mmol) ble omdannet til et hydrobromid salt, hvilket gir AMD8929 (69 mg, kvant.) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) .81,79-1,85 (br m, 1H), 2,15-2,26 (br m, 2H), 2,36-2,41 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,31 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J * 15,9 Hz), 4,59 (dd, 1H, J = 10,5, 6,3 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,76-7,81 (m, 3H),7,95 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 8,23-8,29 (m, 2H), 8,40 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 8,62 (d, 1H, J* 5,7 Hz), 8,68 (dd, 1H, J= 5,7,1,2 Hz), 9,05 (s, 1H); <13>C NMR (D20) 8 20,51 (2 karbonatomer), 27,75,48,24,51,10, 51,51, 55,95,61,31,111,24,125,73,127,21,127,28,129,56,130,29 (2 karbonatomer), 131,00 (2 karbonatomer), 132,49,133,79,137,93,139,14,139,34,140,56, 145,01,145,73,146,12,146,86,147,72,151,66, 162,72. ES-MS m/ z 490 (M+H). Anal. Beregnet, for C3oH3iN70»4,9HBr«2,3H20: C, 38,85; H, 4,40; N, 10,57; Br, 42,21. Funnet: C, 38,97; H, 4,31; N, 10,31; Br, 42,12.
EKSEMPEL 65
AMD8931: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin.
Til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (108 mg, 2,70 mmol) i vannfri DMF (1 ml), ved romtemperatur ble det tilsatt, 4-fenylimidazol (400 mg, 2,78 mmol) i vannfri DMF (4 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Sem-CI (520 Ul, 2,94 mmol) ble satt dråpevis til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i i time. Reaksjonen ble stanset med vann (10 ml) og den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc. De organiske fasene ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, Heksan/EtOAc 50:1), hvilket gir SEM-beskyttede imidazoler [430 mg (58%, hoved isomer: 1-SEM-4-fenylimidazol) og 70 mg (15%, mindre isomer: 1-SÉM-5-fenylimidazol)] som gule oljer.
Til en omrørt løsning av Sem-beskyttet 4-fenylimidazol (380 mg, 1,39 mmol) i vannfri THF (7,6 ml) avkjølt til -40 °C ble det tilsatt, en løsning av n-BuLi i heksan (2,5 M, 720 pL, 1,80 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved -40 °C i 20 minutter. Til denne løsningen ble det tilsatt, DMF (323 uL, 4,17 mmol) og blandingen ble omrørt i 4 timer ved -40 °C. Reaksjonen ble stanset méd NH4CI (5 ml) og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 80 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gir SEM beskyttet 4-fenylimidazol-2-karboksaldehyd (411 mg, 98%) som et gult, fast stoff.
Ved anvendelse av generell prosedyre B: Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5t6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (244 mg, 0,45 mmol) i THF (5 ml), ved romtemperatur, ble det tilsatt aldehydet fra ovenfor (150 mg, 0,50 mmol), iseddik (250 DL) og NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,35 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble fortynnet med EtOAc (100 ml), filtren gjennom celite og konsentrert i vakuum. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, CH2CH2/MeOH/NH4OH 98:1:1), hvilket gir det ønskede produkt (266 mg, 71% utbytte) som et gult skum.
Skummet fra ovenfor (190 mg, 0,23 mmol) ble oppløst i 6 M HCI løsning (6 ml) og den resulterende løsning ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Blandingen ble nøytralisert med K2C03 og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, CH2CH2/MeOH/NH4OH 98:1:1), hvilket gir det ønskede produkt (141 mg, 88%) som et gult skum.
Ved anvendelse av generell prosedyre C: Mellomproduktet fra ovenfor (135 mg, 0,19 mmol) ble omsatt med tiofenol (57,3 uL, 0,56 mmol) og K2CO3 (128 mg, 0,93 mmol) i DMF (1,9 ml). Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CH2/MeOH/NH4OH 48:1:1) ga AMD8931 (61 mg) som et hvitt skum. <1>H NMR (CDCI3) S 1,50-1,71 (m, 1H), 1,75-2,03 (m, 3H), 2,22-2,23 (m, 2H), 2,68-2,89 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,06 (d, 2H, J= 16,2 Hz), 7,10-7,42 (m, 12H), 7,59 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,72 (br s, 2H), 8,52 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,53 (br s, 1H); <13>C NMR (CDCI3) 5 21,29, 23,18, 29,26,47,99, 53,19, 53,64, 54,48, 59,75,121,85,122,12,122,32,124,52,126,12,128,15,128,57,134,67, 136,36,137,06,138,29,138,97,147,09,149,23,157,71,159.79.ES-MS m/ z 515 (M+H). Anal. Beregnet, for C33H34N6«0,9H2O: C, 74,66; H, 6,80; N, 15,83. Funnet: C, 74,53; H, 6,61; N, 15,86.
EKSEMPEL 66
AMD8783: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-{2-pyridinyl)étyl]-N'-(5,6,7(8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N<*->
(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (276 mg, 0,51 mmol) og vannfri K2C03 (750 mg, 5,4 mmol) i vannfri DMF (3 ml) under N2 ble det tilsatt 2-(2-metansutfonyletyOpyridin (450 mg, 2,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85 °C i ytterligere 18 timer og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med
etylacetat (100 ml) og løsningen ble vasket med mettet vandig NaHC03 deretter saltvann og tørket over Na2S04. Avdampning av løsningsmidlet og rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2) ga det ønskede mellomprodukt (100 mg, 32%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor ble omsatt med vannfri K2C03 (137 mg, 0,99 mmol) og tiofenol (51 pl, 0,49 mmol) i DMF (3 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, 3:3:94 MeOH/NH4OH/CH2CI2) ga den frie basen av tittelforbindelsen (90 mg, 76%) som en lysegul olje. Omdannelse av den frie basen (90 mg, 0,19 mmol) til hydrobromidsalt ga AMD8783 (130 mg). <1>H NMR (CD3OD) S1,88 -1,89 (m, 1H), 2,11 - 2,18 (m, 2H), 2,42 - 2,44 (m, 1H), 2,98 - 3,03 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,46 - 3,66 (m, 3H), 4,05 (d, 1H, J« 13,8 Hz), 4,17 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,54 - 4,57 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,63 (d, 2H, J* 8,1 Hz), 7,71 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 7,94 - 8,06 (m, 3H), 8,19 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2 Hz), 8,56 (ddd, 1H, J = 1,2,7,8,7,8 Hz), 8,74 (dd, 2H, J = 5,6, 5,6 Hz), 8,83 (b, 1H); <13>C NMR (CD3OD) 5 22,06, 28,97, 33,40, 52,18,52,63, 56,21,60,83, 67,31, 126,72,127,04,127,70,127,90,129,59, 132,09,132,42,139,65,140,66,142,82, 142,96,144,70,147,11,147,51,148,70,149,83,153,35,155,77. ES-MS m/ z 464,2 (M+H). Anal. Beregnet, for CxHrøNs^.OHBr^.OHjsO: C, 42,83; H, 5,15; N, 8,32; Br, 37,99. Funnet: C, 43,04; H, 5,18; N, 8,14; Br, 37,75.
EKSEMPEL 67
AMD8764: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(2-benzoksazolyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
En løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (260 mg, 0,48 mmol) og 2-klorben-zoksazol (115 mg, 0,749 mmol) i CH3CN (2,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære i 3 timer. Mettet NaHC03(vandig) (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (1 x 10 ml, 2 x 5 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av 70%-90% EtOAc/heksaner deretter på
revers fase C-18 ved anvendelse av 7:3 til 9:1 MeOH/H20, hvilket gir et fargeløst, fast stoff (101 mg, 32%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Mellomproduktet fra ovenfor (92 mg, 0,14 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,045 ml, 0,44 mmol) og K2C03 (80 mg, 0,58 mmol) i CH3CN (2,2 ml) under nitrogen-atmosfære ved 40 °C i 1 time. Saltvann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (1 x 20 ml, 2 x 10 ml)- De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral alumina ved anvendelse av CH2CI2 og 10%MeOH/CH2CI2, hvilket gir en lysegul olje (47 mg, 71 %). Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8764 som et fargeløst, fast stoff (59 mg, 74%). <1>H NMR (D20) S1,90-2,26 (m, 4H), 3,03 (br s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,81 (d, 1H, J= 18 Hz), 5,02 (d, 1H, J« 18 Hz), 5,82 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,21-7,45 (m, 8H), 7,83 (m, 3H), 8,33 (m, 3H), 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz); <13>C NMR (D20) 5 20,40, 26,65, 27,43, 48,62, 51,11, 51,36, 57,16,110,49,115,69,123,29,125,59,126,29, 127,01,127,10,128,85,130,24,130,95,138,07,138,95,140,02,140,74,144,48, 146,08,147,23,148,02,148,16,148,27,161,78. ES-MS m/ z476 (M+H). Anal. Beregnet, for CsoHaNsO^HBr^HijO: C, 40,68; H, 4,67; N, 7,91; Br, 37,89. Funnet: C, 40,80; H, 4,55; N, 7,81; Br, 37,71.
EKSEMPEL 68
AMD8780: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(f/ans-2-aminocykloheksyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
N-(2-nitrobenzensutfonyl)-7-azabicyklo[4,1,0]heptan (N-(2-nitrobenzensulfonyl)-1,2-cyklohekseneaziridin).
En løsning av frans-2-aminocykIoheksanolhydroklorid (2,50 g, 16,5 mmol) og 2-nitrobenzensulfonylklorid (3,66 g, 16,5 mmol) i CH2CI2 (35 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogen-atmosfære mens EfeN (5,10 ml, 36,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 35 minutter, deretter konsentrert / vakuum. Vann (25 ml) ble satt til residuet og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml), den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann (3x15 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir et grått, fast stoff (5,73 g).
En løsning av det faste stoffet fra ovenfor og EfeN (2,8 ml, 20 mmol) i CH2CI2 (30 ml) ble omrørt ved -40 °C under nitrogen-atmosfære mens metansulfonylklorid (1,4 mi, 18 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -40 °C i 10 minutter, deretter ble det kalde badet fjernet og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 30 minutter og løsningen ble deretter konsentrert / vakuum. Vann (25 ml) og mettet NaHC03(vandig) (25 ml) ble satt til residuet og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 20 ml, 3 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir rå mesylat som et lysegult, fast stoff (6,12 g).
Rå mesylat (258 mg, 0,682 mmol) ble omrørt som en suspensjon i benzen (3 ml) ved romtemperatur mens en løsning av 85% KOH (230 mg, 3,5 mmol) i H20 (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ytterligere benzen (10 ml) ble tilsatt. Den organiske fasen ble separert og vasket med saltvann (10 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (25% EtOAc/heksaner), hvilket gir de ønskede aziridin som farge-løse krystaller (141 mg, 72% over 3 trinn).
En løsning av aziridin fra ovenfor (92 mg, 0,33 mmol), N-(2-nitrobenzensul-fonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (213 mg, 0,392 mmol) og EfeN (0,01 ml, 0,07 mmol) i THF (1,1 ml) ble oppvarmet ved 60 °C under nitrogen-atmosfære i 48 timer. Løsningen ble fortynnet med EtOAc (15 ml) og vasket med saltvann (10 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (70% EtOAc/heksaner), hvilket gir et gult, fast stoff (155 mg, 58%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Mellomproduktet fra ovenfor (111 mg, 0,134 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,085 ml, 0,83 mmol) og K2C03 (150 mg, 1,08 mmol) i CH3CN (2,7 ml) under nitrogen-atmosfære ved 40 °C i 22 timer. Saltvann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral alumina (CH2CI2 deretter 10%MeOH/CH2CI2), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen som en gul olje (53 mg, 87%). Omdannelse til hydrobromidsalt fulgt av re-presipitasjon av mellomproduktet fast stoff fra metanol/ether ga AMD8780 som et lysegult, fast stoff (46 mg, 52%). <1>H NMR (D20) blanding av to diastereomerene: 51,26-2,49 (m, 24H), 2,81-3,18 (m, 6H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,71-3,96 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 7,23 (brs, 6H), 7,36 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,70 (m, 4H), 8,11 (m, 4H), 8,50 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J=4,8 Hz); <13>C NMR (D20) 8 14,53,19,53,20,94, 23,89, 25,09,25,35, 27,50, 27,95, 29,26, 30,94, 31,40,47,91, 49,54, 50,96, 51,12, 51,40, 52,78, 56,61, 62,56, 63,63, 66,47, 67,70,125,25,125,78, 125,96,126,06,126,15, 129,83,130,17,130,68,130,77,139,13,139,38,139,70, 140,32,140,81,142,14,142,27,147,40, 147,63,148,54,151,21,151,98. ES-MS m/ z 456 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H37N5«4,0HBr*3,9H2O: C, 41,00; H, 5,79; N, 8,24;
Br, 37,62. Funnet: C, 41,08; H, 5,50; N, 8,05; Br, 37,58.
EKSEMPEL 69
AMD8818: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(2-fenyletyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid saft).
En løsning av 2-fenyletanol (510 mg, 4,17 mmol) og p-toluensuffonylklorid (874 mg, 4,58 mmol) i CH2CI2 (15 ml) ble omrørt i et isbad mens EtaN (0,70 ml, 5,0 mmol) ble tilsatt. Kaldt bad ble fjernet og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære i 42 timer. Løsningen ble vasket med 10% HCI(vandig)
(10 ml), mettet NaHC03(vandig) (10 ml) og saltvann (5 ml), deretter tørket (MgS04 og konsentrert / vakuum, hvilket gir tosylat som en gul olje (783 mg, 68%).
N-(2-njtrobenzensuifonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N*-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (355 mg, 0,653 mmol), tosylat fra ovenfor (356 mg, 1,29 mmol) og K2C03 (271 mg, 1,96 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i CH3CN (3 ml) under nitrogen-atmosfære i 19 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (15 ml) og vasket med saltvann (10 mi), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (60% THF/heksaner), hvilket gir en gul olje (241 mg, 57%).
Ved. anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Oljen fra ovenfor (225 mg,. 0,347 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,11 ml, 1,1 mmol) og K2C03 (192 mg, 1,39 mmol) i CH3CN (7 ml) med omrøring under nitrogen-atmosfære ved 40 °C i 1,5 timer. Saltvann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral alumina (CH2CI2 deretter 10%MeOH/CH2CI2), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen (79 mg, 49%) som en gul olje. Omdannelse av den frie basen (74 mg, 0,16 mmol) til hydrobromidsalt fulgt av re-presipitasjon av mellomproduktet fast stoff fra metanol/ether ga AMD8818 (114 mg, 86%) som et lysegult, fast stoff. 1H NMR (D20) 51,82 (m, 1H), 2,04-2,19
(m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,85-3,01 (m, 4H), 3,37 (br s, 1H), 3,66 (br s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,29-7,48 (m, 8H), 7,69-7,88 (m, 3H), 8,31 (m, 2H), 8,71 (d, 1H); <13>C NMR (DaO) 5 20,40,20,91, 27,23, 31,23,48,72, 51,29, 52,20,54,75, 62,22,124,74,126,99,128,01,129,45,129,62, 131,35,132,00,132,36, 135,73, 135,94,139,85,144,34,146,17,146,50,147,23, 148,49. ES-MS m/2463 (M+H). Anal. Beregnet, for C31H34N4»3,9HBr«2,9H20: C, 44,84; H, 5,30; N, 6,75; Br, 37,53. Funnet: C, 44,77; H, 5,04; N, 6,59; Br, 37,55.
EKSEMPEL 70
AMD8829: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(3-fenylpropyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
En løsning av 3-fenylpropanol (510 mg, 3,74 mmol) og p-toluensulfonylklorid (770 mg, 4,04 mmol) i CH2CI2 (15 ml) ble omrørt i et isbad mens EtaN (0,61 ml, 4,4 mmol) ble tilsatt. Kaldt bad ble fjernet og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære i 19 timer. Løsningen ble vasket med 10% HCI(vandig) (5 ml), mettet NaHC03(vandig) (10 ml) og saltvann (5 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir tosylat som en gul olje (893 mg, 82%).
N-(2-nrtrobenzensuifonyl)-N-(2-pyridiriylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (312 mg, 0,574 mmol), tosylat fra ovenfor (320 mg, 1,10 mmol) og K2C03 (250 mg, 1,81 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i CH3CN (2,5 ml) under nitrogen-atmosfære i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (15 ml) og vasket med saltvann (10 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (70% THF/heksaner), hvilket giren gul olje (261 mg, 69%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: Oljen (257 mg, 0,388 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,12 ml, 1,2 mmol) og K2C03 (215 mg, 1,56 mmol) i CH3CN (7,5 ml) under nitrogen-atmosfære med omrøring ved 40 °C i 1 time. Saltvann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral alumina (CH2CI2 deretter 107oMeOH/CH2CI2), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen (97 mg, 52%) som en gul olje. Omdannelse av den frie basen (94 mg, 0,20 mmol) ti) hydrobromidsalt fulgt av re-utfelling av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8829 (141 mg, 87%) som et gult, fast stoff. <*>H NMR (D20) 81,75-2,12 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,13 (br s, 1H), 3,29 (brs, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,09-7,35 (m, 6H), 7,50 (br s, 4H), 7,64 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,85 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 5,4); <13>C NMR (D20) 8 20,32, 20,94, 26,58,27,36, 32,01, 48,50, 51,31, 62,44,124,75,126,90,127,16,127,25, 128,82,129,19,131,23, 131,82,132,12, 135,75,139,65, 140,47,144,80,145,89, 146,97,148,66. ES-MS m/ z477 (M+H). Anal. Beregnet, for
C32H36N4«3,9HBr»1,8H20: C, 46,61; H, 5,32; N, 6,79; Br, 37,79. Funnet: C, 46,47;
H, 5,11; N, 6,64; Br, 37,93.
EKSEMPEL 71
AMD8839: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(f/'ans-2-aminocyklopentyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-6-azabicyklo[3,1,0]heksan (N-(2-nitrobenzensulfonyl-1,2-cykiopenteireaziridin).
En løsning av (l5,25)-2-benzyloksycyklopentylamin (417 mg, 2,18 mmol) og 2-nitrobenzensulfonylklorid (531 mg, 2,40 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogen-atmosfære mens EfeN (0,36 ml, 2,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, deretter vasket med H20 (10 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ml). De samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir rå sulfonamid som en mørk olje (787 mg).
En løsning av rå sulfonamid (675 mg, 1,79 mmol) og TMSI (0,64 ml, 4,5 mmol)
i CH3CN (9 ml) ble oppvarmet ved 40 °C under nitrogen-atmosfære i 21 timer. Mettet NaHC03(vandig) (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (1 x 15 ml, 2 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (50% EtOAc/heksaner), hvilket gir alkoholen som en gul olje (424 mg, 80% over 2 trinn).
En løsning av alkoholen (464 mg, 1,62 mmol) og EfeN (0,27 ml, 1,9 mmol) i CH^b (8 ml) ble omrørt ved -78 °C under nitrogen-atmosfære mens metansulfonylklorid (0,14 ml, 1,8 mmol) ble tilsatt. Kaldt bad ble fjernet og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 20 minutter og løsningen ble konsentrert / vakuum. Etylacetat (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med mettet NaHC03(vandig) (15 ml) og saltvann (15 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir mesylat som en gul olje (725 mg). Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
En løsning av rå mesylat i benzen (6 ml) ble omrørt ved romtemperatur mens en løsning av 85% KOH (530 mg, 8,0 mmol) i H20 (2,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 45 minutter og benzen (20 ml) ble satt til blandingen. Den organiske fasen ble separert og vasket med saltvann (10 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel (25% EtOAc/heksaner), hvilket gir ønskede aziridin som gule krystaller (293 mg, 67% over 2 trinn).
En løsning av aziridin fra ovenfor (138 mg, 0,514 mmol), N-(2-nitrobenzénsulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (340 mg, 0,625 mmol) og EtaN (0,04 ml, 0,29 mmol) i THF (1,7 ml) ble oppvarmet ved 60 °C under nitrogen-atmosfære i 48 timer. Løsningen ble fortynnet med EtOAc (15 ml) og vasket med saltvann (10 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (50% THF/heksaner), hvilket gir et gult, fast stoff (203 mg, 49%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: det faste stoffet (186 mg, 0,229 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,14 ml, 1,4 mmol) og K2C03 (253 mg, 1,83 mmol) med omrøring i CH3CN (4,6 ml) under nitrogen-atmosfære ved 40 °C i 20 timer. Saltvann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral alumina (CH2CI2 deretter 10%MeOH/CH2CI2), hvilket gir den frie basen av tittelforbindelsen (91 mg, 90%) som en gul olje. Omdannelse av den frie basen (87 mg, 0,20 mmol) til hydrobromidsalt fulgt av re-utfelling av rå materialet fra metanol/ether gå AMD8839 (108 mg, 66%) som et lysegult, fast stoff. <1>H NMR (D20): blanding av diastereomerene: 51,54-2,52 (m, 20H), 2,88 (m, 4H), 3,23-3,92 (rn, 8H), 4,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,43 (m, 8H), 7,71-7,83 (m, 5H), 7,99 (m, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,70 (d, 1H, J= 6,0 Hz); <13>C NMR (D20) 820,72, 20,93, 22,04,22,12, 22,71,23,96, 26,18, 27,58, 27,67,28,41,28,75, 47,32,48,88, 51,09, 51,33,52,24, 54,43, 55,93, 56,88, 62,44, 66,92, 72,46,124,89,125,53, 126,77,129,45, 130,11, 130,60,130,81,130,90,138,40,139,00,139,26,139,60, 140,05,140,34,143,65, 143,81,146,56,146,89,147,40,147,63,151,93,152,93. ES-MS m/ z442 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H35N5«4,3HBr»2,3H20: C, 40,47; H, 5,32; N, 8,43; Br, 41,35. Funnet: C, 40,66; H, 5,22; N, 8,27; Br, 41,13.
EKSEMPEL 72
AMD8726: Fremstilling av N-[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-glycinamid (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (218 mg, 0,40 mmol) i tørr CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt W-(ferf-butoksykarbonyl)glycin (85 mg, 0,49 mmol), N, N-diisopropyletylamin (0,23 ml, 1,32 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (73 mg, 0,54 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimid HC) (EOC) (105 mg, 0,55 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 (10 ml) og saltvann (15 ml) og det vandige laget ble separert og ekstrahert med CH2CI2 (2x10 ml). De samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet / vakuum, hvilket gir råproduktet som en oransje farget olje. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH, 95:5) ga mellomproduktet amid (185 mg, 66%) som et gult skum.
Til en omrørt løsning av amidet fra ovenfor (185 mg, 0,26 mmol) i tørr CH3CN (5 ml) ble det tilsatt tiolfenol (0,12 ml, 1,2 mmol) og pulverisert kaliumkarbonat (196 mg, 1,42 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og fordelt mellom CH2CI2 (15 ml) og vann (15 ml). Det vandige laget ble separert og ekstrahert med CH2O2 (2x10 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet / vakuum, hvilket gir råproduktet som en gul olje. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (CHaCla/MeOH, 95:5 fulgt av 9:1) ga ønskede amin (85 mg, 62%) som en blekgul olje.
Til en omrørt løsning av den frie basen (58 mg, 0,11 mmol) i iseddik (1 ml) ble det tilsatt en mettet løsning av HBr i eddiksyre (1 ml) Og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt hvilket resulterer i dannelsen av et hvitt presipitat. Det faste stoffet fikk sette seg til bunnen av kolben og supematantløsningen ble dekantert ut. Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter (4x10 mt) og den gjenværende spor av løsningsmiddel fjernet ved inndampning under redusert trykk fulgt av tørking / vakuum natten over, hvilket gir AMD 8726 som et gråhvitt, fast stoff (87 mg, 94%). <1>H NMR (D20) blanding av rotational isomerer 51,64-2,20 (m) og 2,36-2,52 (m) (total 4H), 2,89-3,10 (m, 2H), 4,18 (d, J = 16,5 Hz) og 4,30-4,58 (m) (total 7H), 4,70-4,85 (m, overlap med HOD) og 5,46-5,51 (m) (total 2H), 7,17 (d, J= 8,1 Hz) og 7,36 (d, J = 8,1 Hz) og 7,46 (d, J= 8,1 Hz) og 7,53 (d, J= 8,1 Hz) (total 4H), 7,82-7,85 (m) og 8,28-8,33 (m) og 8,45 (d, J = 5,7 Hz) og 8,75 (d, J - 5,7Hz) (total 7H); 13C NMR (D20) blanding av rotational isomerer 8 20,55,20,84, 26,49, 27,53, 27,67, 41,38,41,52,47,58,48,97,49,14, 51,25, 51,38, 55,43, 56,03,125,63,126,62,126,74,128,26,128,91,129,70,130,80, 131,16,136,96,138,66, 139,56,139,78,140,26,141,13,143,41,143,67,146,72, 146,91,147,92,147,99,148,51,149,53,168,40,168,86. ES-MS /TVZ416 (M+H). Anal. Beregnet, for C25H29N5O*4,0HBr*2,1H2O*1,2CH3CO2H: C, 38,60; H, 4,98; N, 8,20; Br, 37,78. Funnet: C, 38,59; H, 4,88; N, 8,22; Br, 37,77.
EKSEMPEL 73
AMD8738: Fremstilling av N-[[4-[[(2-pyirdinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyll-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolihyl)-(L)-alaninamid (hydrobromid salt).
Til en løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (251 mg, 0,46 mmol) og N-( tert-butoksykarbonyl)-L-alanin (97 mg, 0,51 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt N, N-diisopropyletylamin (0,24 ml, 1,38 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (81 mg, 0,60 mmol) og 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI (EDC) (116 mg, 0,61 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor, hvilket gir rå amid som en blanding av diastereomerene. Rensning og separering av diastereomerene ble oppnådd ved kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc), hvilket gir en lav polaritet diastereomer (78 mg, 24%) og en høy polaritet diastereomer (48 mg, 15%).
Ved anvendelse av prosedyrer C og D: mindre polar diastereomer (78 mg, 0,11 mmol) ble omsatt med tiofenol (50 uL, 0,49 mmol) og kaliumkarbonat (83 mg, 0,60 mmol) i CH3CN (5 ml) i 2 timer. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (C^CVMeOH, 95:5 til 9:1), hvilket gir tilsvarende frie base av AMD8738 (33 mg, 57%) som en klar olje. Oljen ble omdannet til hydrobromidsalt, hvilket gir AMD8738 (49 mg, 89%) som et blekgult, fast stoff. <1>H NMR (D20) enkel diastereomer, blanding av rotational isomerer 51,61 (d, Js 7,1 Hz) og 1,69 (d, J = 7,1 Hz) (total 3H), 1,90-2,13 (m) og 2,34-2,48 (m) (total 4H), 2,88-2,91 (m) og 2,97-3,00 (m) (total 2H), 4,27-4,49 (m) og 4,67-5,02 (m, overlap med HOD) (total 7H), 5,02-5,08 (m) og 5,64-5,67 (m) (total 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz) og 7,37 (d, J= 8,1 Hz) og 7,50 (br s) (total 4H), 7,71 -7,86 (m) og 8,14-8,17 (m) og 8,26 (d, J * 8,1 Hz) og 8,35 (d, J= 8,1 Hz) og 8,42 (t, J=5,1 Hz) og 8,66 (br s) (total 7H); <13>C NMR (DaO) enkel diastereomer, blanding av rotational isomerer 516,75,16,82,20,39,20,49, 26,34, 27,54, 27,62,28,01, 47,61,48,43, 48,55, 49,13,49,36,51,14, 51,18, 52,77, 56,01, 56,42,125,38,126,30,126,38,126,46, 126,60,127,65, 129,67,130,86, 131,13,136,46,138,50,139,39,139,48,140,66,141,25,142,77,143,08,147,04, 147,26,147,57,147,84,148,06,148,22,148,49,149,87,171,35,172,63. ES-MS m/ z 430 (M+H). Anal. Beregnet, for C26H3iN50»4,3HBr»1<9H20»1,2CH3C02H: C, 38,60; H, 5,01; N, 7,92; Br, 38,88. Funnet: C, 38,45; H, 4,88; N, 7,91; Br, 39,10.
EKSEMPEL 74
AMD8749: Fremstilling av N-[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(S.ej.e-tetrahydro-S-kinolinyO-tLJ-aspartamid (hydrobromid salt).
En løsning av A/-(fert-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre p-f-butylester dicykloheksylammoniumsalt (500 mg, 1,06 mmol) i EtOAc (25 ml) ble vasket med en 10 % vandig sitronsyreløsning (2 x 25 ml) og saltvann (1 x 25 ml), pen organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket gir den tilsvarende frie syren
(305 mg) som en klar olje.
Til en løsning av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (420 mg, 0,92 mmol) og N-( tert-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre p-f-butylester (305 mg, 1,06 mmol) i 1,2-dikloretan (6 ml) ble det tilsatt A/.AAdiisopropyletylamin (0,50 ml, 2,88 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (175 mg, 1,30 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimid HCI (EDC) (250 mg, 1,30 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor og rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 98:2), hvilket gir ønskede amid (145 mg, 23%) som en blanding av diastereomerene.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (47 mg, 0,08 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt, hvilket gir AMD8749 (73 mg, 89%) som et lysebrunt, fast stoff. <1>H NMR (D20) blanding av diastereomerene, blanding av rotational isomerer: 51,69-1,84 (br m) og 1,98-2,04 (br m) og 2,10-2,20 (br m) og 2,46-2,49 (br m) (total 4H), 2,96-3,01 (m) og 3,00 (d, J = 6,6 Hz) og 3,08 (d, J = 4,2 Hz) og 3,13-3,18 (rn) (total 4H), 4,37 (s) og 4,42 (s) og 4,51 (s) og 4,52 (s) og 4,69-4,72 (m) og 4,79-4,88 (m, overlap med HOD) og 4,92-5,01 (m) og 5,07-5,14 (m) og 5,18-5,22 (m) og 5,30-5,38 (m) og 5,71-5,77 (m) (total 8H), 7,19 (d, J= 7,8 Hz) og 7,41 (d, J=7,8 Hz) og 7,50-7,58 (m) (total 5H), 7,67-7,73 (m) og 7,79-7,89 (m) og 8,13-8.19 (m) og 8,30-8,39 (m) og 8,44 (t, J= 5,7 Hz) og 8,50 (d, J=6,0 Hz) og 8,70 (d, J= 4,6 Hz) (total 6H); <13>C NMR (D20) blanding av diastereomerene, blanding av rotational isomerer: 5 20,38,20,56,20,66,20,88,26,37,26,75,27,64,29,42,34,87, 35,34,35,49, 48,21,48,58, 48,81, 51,36, 52,88, 53,02,56,28, 56,68, 56,96,125,62, 126,75,127,00,127,13,127,22,127,92,129,43,129,62,130,93,131,12,131,28, 131,36,136,71,138,48,139,51,139,64,140,04,140,75, 141,39,144,39,144,45, 144,71,146.06,146,24,146,31,147,20,147,31,147,86, 148,04,148,62,149,54, 149,64,169,30,169,63,172,62,172,90. ES-MS m/ z 474 (M+H). Anal. Beregnet, for C27H3iN503«4,1HBM,8H20*1,8CH3C02H: C, 38,86; H, 4,89; N, 7,40; Br, 34,64. Funnet: C, 38,99; H, 4,77; N, 7,47; Br, 34,52.
EKSEMPEL 75
AMD8750: Fremstilling av N-[[4-[[(2-pyirdinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-pyrazinamid (hydrobromid satt).
Til en omrørt løsning av N-(t-butytoksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (183 mg, 0,40 mmol) i tørr CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt 2-pyrazinkarboksylsyre (68 mg, 0,55 mmol), N, N-diisopropyletylamin (0,21 ml, 1,21 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (81 mg, 0,60 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI (EDC) (115 mg, 0,60 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter standard opparbeidelse prosedyrer, ble rå materialet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH, 98:2 fulgt av 95:5), hvilket gir det ønskede amid (131 mg, 58%) som en fargeløs olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen fra ovenfor (105 mg, 0,19 mmol) ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8750 (127 mg, 87%) som et lysegult, fast stoff. <1>H NMR (D20) blanding av rotational isomerer 51,71-1,88 (br m, 1H), 2,00-2,19 (br m, 2H), 2,28-2,40 (br m, 1H), 2,95-2,97 (br m) og 3,02-3,04 (m) (total 2H), 4,39 (s) og 4,43 (s) og 4,56-4,67 (m) og 4,62 (s) og 4,66 (s) og 4,76-5,05 (rn, overlap med HOD) og 5,59-5,71 (m) og 5,75-5,84 (rn) {total 7H), 7,31-7,46 (m, 4H), 7,84-7,90 (m) og 7,94-7,98 (m) og 8,01 (d, J= 8,1 Hz) og 8,36 (t, J« 7,8 Hz) og 8,47 (t, J= 8,1 Hz) og 8,51-8,55 (m) og 8,68-8,71 (m) og8,73 (s) og 8,80 (brs) og 9,13 (s) (total 10H); <13>C NMR (D20) blanding av rotational isomerer 8 20,43,20,59,26,71,27,57,27,75,28,05, 48,12,48,21, 51,45, 51,59, 53,70, 56,43, 58,13,125,74,126,40,127,53,127,71, 127,74,128,31,129,39,129,49,130,43, 130,83,131,00,138,21,138,58,139,77, 140,14,140,23,141,21,143,99,144,30, 145,29,145,44, 145,65,145,82,146,37, 146,59,146,92,148,07,148,18,148,41,149,48,169,00,170,05. ES-MS m/ z 465 (M+H). Anal. Beregnet. forC28H28N6O«4,0HBr«1,7H2Q«1,5CH3CO2H: C, 40,97; H, 4,59; N, 9,25; Br, 35,16. Funnet: C, 40,97; H, 4,62; N, 9,27; Br, 35,23.
EKSEMPEL 76
AMD8740: Fremstilling av N-[[4-[[(2-pyirdinylmetyl)amino]metyl]fenyl]iTietyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L)-prolinamid (hydrobromid salt)..
Til en løsning ay N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (195 mg, 0,426 mmol) og Boc-(L)-prolin (110 mg, 0,511 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (0,22 ml, 1,3 mmol), HOBT (86 mg, 0,639 mmol) og EDC (123 mg, 0,639 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Etter standard opparbeidelses prosedyrer beskrevet ovenfor, ble rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan), hvilket gir en ikke separerbar blanding av to diastereomer produkter (117 mg, 42%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir ÅMD8740 (84 mg). <1>H NMR (D20) 8 (blanding av diastereomerene, blanding av rotational isomerer) 1,64 (m), 1,90-2,18 (m) total av 16H, 2,44 (m), 2,79 (m) (total av 2H), 2,88 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H, J=10,2,7,1 Hz), 3,47 (dd, 2H, J«10,4, 7,2 Hz), 4,37 (s), 4,40 (s), 4,43 (s) (total av 6H), 4,60 (m, 4H), 4,99 (m, 2H), 5,51 (dd, 1H, J=10,2, 7,1 Hz), 5,81 (dd, 1H, J=10,4,7,2 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,36 (d,
2H, J=8,1 Hz), 7,45 (d, 2H, Jfa4,2 Hz), 7,52 (d, 2H, J*1,8Hz), 7,75 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J=8,1, 5,3 Hz), 7,96 (rn, 2H), 8,04 (d, 2H, J=8,1Hz), 8,21 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,34 (dd, 2H, J=4,5, 3,9Hz), 8,49 (t, 2H, J=8,1Hz), 8,81 (m, 2H); <13>C NMR (D20) 8 (begge isomerer, blanding av rotational isomerer) 20,46,20,60,24,47,24,59,24,94,
24,94,26,21, 27,60, 27,83, 29,52, 29,93, 46,98,47,22,47,79,47,98, 51,60, 55,44, 55,91, 56,64, 59,67, 59,81,127,81,128,00,129,44,129,66,129,91,131,00,131,14, 131,28,136,22, 136,69,138,61,140,54, 141,28,144,70,144,87,146,00,146,05, 146,43,146,60,147,91,148,60, 171,23, 172,25,172,91. ES-MS m/ z456 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H33N504,2 HBr»1,6 H201,2 AcOH: C, 40,74; H, 5,08; N, 7,81; Br 37,44. Funnet: C, 40,71; H, 5,09; N, 7,36; Br, 37,50.
EKSEMPEL 77
AMD8741; Fremstilling av N-[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L)-lysinamid (hydrobromid salt).
Til en løsning av N,N'-di-(t-butoksykarbonyl)-(L)-lysin (1,05 g, 2 mmol) i etylacetat (15 ml) ble det tilsatt DCC (824 mg, 4,0 mmol) og pentafluorfenol (368 mg, 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 minutter
deretter filtrert gjennom celite og filtratetene ble konsentrert, hvilket gir pentafluorfenol ester i kvantitativt utbytte som et hvitt, fast stoff. Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til en løsning av N-(t-butyloksykarbonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (125 mg, 0,273 mmol) i dikloretan (10 ml) ble det tilsatt pentafluorfenolester fra ovenfor (180 mg, 0,355 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55 °C i 24 timer. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan), hvilket gir en blanding av to ikke separerbare diastereomer amider (80 mg, 37%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppene, hvilket gir AMD8741 (66 mg). <1>H NMR (D20) 6 (blanding av diastereomerene, blanding av rotational isomerer) 1,17-1,83 (m, 20H), 2,01 (m, 2H), 2,95-3,08 (m, 8H), 4,38 (s), 4,41 (s), 4,45 (s), total av 4H, 4,54 (s, 4H), 4,56 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,45 (dd, 1H, J=8,1,4,3Hz), 5,81 (dd, 1H, J=8,3, 3,6Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,41 (d, 2H J=8,4Hz), 7,50 (m, 4H), 7,75 (m, 6H), 8,20 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,37 (d, 2H, J=8,1Hz), 8,37 (d, 1H, J-5,8Hz), 8,71 (d, 2H, J=8,1Hz); <13>C NMR (D20) 5 (blanding
av diastereomerene, blanding av rotational isomerer) 20,58,21,77,26,38,26,74, 27,66, 30,17,30,75, 39,48,47,84,49,50,49,67, 51,16,52,05, 52,27, 53,20,55,82, 56,86, 126,08,126,23,126,65,128,15, 129,58,129,80,130,92,131,12,131,33,
136,61,138,62,139,37,141,24, 142,25,147,49,147,74,147,85,148,37,148,58, 170,63,172,22. ES-MS m/ z 487 (M+H). Anal. Beregnet, for CjsHseNeO-5 HBr»3 H20: C, 36,85; H, 5,22; N, 8,89; Br 42,29. Funnet: C, 37,04; H, 5,03; N, 8,76; Br, 42,20.
EKSEMPEL 78
AMD8724: Fremstilling av N-[l4-[[(2-pyridinylmetyl)aminolmetyl]fenyl]metyl]-N- .
(5,6,7,8-tetrahydro-8-kin0linyl)-benzamid (hydrobromid salt).
Til en pre-avkjølt (isbad) løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (201 mg, 0,37 mmol) og trietylamin (80 0,55 mmol) i vannfri CH2CI2 (4 ml) ble det tilsatt en. løsning av benzoylklorid (54 pl, 0,46 mmol) i vannfri CH2CI2 (0,5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med etylacetat (300 ml), vasket med mettet vandig NaHC03 deretter saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2), hvilket gir de ønskede amid (203 mg, 85%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: amidet (203 mg, 0,31 mmol) ble omsatt med K2C03 (433 mg, 3,13 mmol) og tiofenol (0,15 ml, 1,46 mmol) i DMF (3 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate, 3:3:94 MeOH/NH4OH/CH2CI2) ga den frie basen (112 mg, 78%) som lysegul olje. Omdannelse til hydrobromidsalt ga AMD8724 (90 mg). <1>H NMR (CD3OD) 81,64 - 1,74 (m, 2H), 1,97 - 2,02 (m, 1H), 2,26 - 2,38 (m, 1H), 2,99 - 3,00 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,93 (overlappet med MeOH, 2H), 5,12-5,24 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,52 (d, 4H, J= 1,8 Hz), 7,63 - 7,70 (m, 2H), 7,71 -7,73 (m, 2H), 7,83 - 7,90 (m, 1H), 7,95 - 8,00 (m, 1H), 8,35 - 8,42 (m, 2H), 8,62 - 8,66 (m, 1H), 8,88 - 8,90 (b, 1H); <13>C NMR (CD3OD) 8 22,41, 28,41,29,26, 52,53, 56,78,58,07, 67,32, 126,26,127,69 (b), 128,80,130,33,130,82,132,05,132,47,132,74,136,56,139,83, 140,61,140,94,144,53 (b), 147,66 (b), 148,43,149,70 (b), 153,47,174,09; ES-MS m/ z 463,2 (M+H); Anal. Beregnet, for C3oH3oN40«2,8HBr»2,3H20: C, 49,32; H, 5,16; N, 7,67; Br, 30,62. Funnet: C, 49,35; H, 5,06; N, 7,43; Br, 30,53.
EKSEMPEL 79
AMD8725: Fremstilling av N-n4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-pikolinamid (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyI)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (209 mg, 0,39 mmol) i tørr DMF (1 ml) ble det tilsatt W-metylmorfolin (0,5 ml, 4,45 mmol), pikolinsyre (64 mg, 0,52 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (57 mg, 0,42 mmol) og 1 -(3-dimetylamino-propyl)-3-ety!karbodiimid (85 mg, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket med mettet vandig NaHC03, deretter saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2) ga ønskede amid (237 mg, 94%) som en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: amidet (235 mg, 0,36 mmol) ble omsatt med K2C03 (300 mg, 2,17 mmol) og tiofenol (0,15 ml, 1,46 mmol) i DMF (3 ml). Rensning av råproduktet ved radial kromatografi på silikagel (1 mm plate,
3:3:94 MeOH/NH4OH/CH2CI2) ga den frie basen (98 mg, 59%) som en lysegul olje. Omdannelse av den frie basen (98 mg, 0,22 mmol) til hydrobromidsalt ga AMD8725 (90mg).<1>HNMR(CD3OD)51,79-2,01 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,96 (overlappet med MeOH, 2H), 5,24 - 5,50 (m, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,88 - 7,93 (m, 3H), 8,07 - 8,13 (m, 1H), 8,23 (b, 1H), 8,34 - 8,47 (m, 3H), 8,66 - 8,68 (m, 1H), 8,81 -8,90 (m, 1H); <13>C NMR (CD3OD) 8 22,25,28,18, 29,17, 52,66, 56,20, 58,64,126,56,127,02,128,17,128,90 (b), 129,93 (b), 130,98,132,00 (b), 132,58,132,60,139,45, 140,96,144,80 (b), 145,10 (b), 145,68 (b), 146,83 (b), 147,57,148,79 (b). ES-MS m/ z464,2 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H29N5O»410HBr«2,4H2O: C, 41,94; H, 4,59; N, 8,43; Br, 38,49. Funnet: C, 41,87;
H, 4,58; N, 8,06; Br, 38,61.
EKSEMPEL 80
AMD8713: Fremstilling av N'-benzyl-N-[[4-[[{2-pyridinylmetyl) amino]metyl]fenyl]-metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-urinstoff.
Til en omrørt løsning av N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinylJ-1,4-benzendimetanamin (140 mg, 0,257 mmol) i diklormetan (5 ml) avkjølt til 0 °C ble tilsatt dråpevis, benzylisocyanat (0,035 ml, 0,284 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (3% metanol i diklormetan som elueringsmiddel), hvilket gir ønskede urinstoff i et 81% utbytte.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor ble omsatt med tiofenol og K2C03 i acetonitril og tilsvarende fri base ble omdannet til hydrobromidsalt, hvilket gir AMD8713 (61%). <1>H NMR (D20) 8 1,77 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 4,25 (d, 1H, J=15,3 Hz), 4,34 (d, 1H, J=15,3 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,62 (dd, 2H, J=14,8 Hz, 8,3 Hz), 4,66 (s, 2H), 5,33 (t, 1H, J=8,3 Hz (NH)), 7,18 (d, 2H, J*6,9 Hz), 7,23 (m, 5H), 7,47 (d, 2H, J*8,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J*8,4,5,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8.41 (d, 1H, J=5,8 Hz), 8,55 (dd, 1H, J*8,1,5,4 Hz), 8,81 (d, 1H, J=5,3 Hz); <13>C NMR (D20) 6 20,83,20,89, 27,59,27,73, 44,52, 47,39, 50,79, 51,82, 56,83, 66,46,125,39,127,57,127,66,128,27,128,56,129,07, 129,53,130,95,139,14,139,26,139,60,139,74,144,14,145,45,147,61,147,73, 151,52,159,20. ES-MS m/ z492 (M+H). Anal. Beregnet, for C31H33N5O3 HBr«3,2 H20: C, 47,01; H, 5,40; N, 8,84; Br, 30,27. Funnet: C, 46,85; H, 5,22; N, 8,58; Br, 30,50.
EKSEMPEL 81
AMD8712: Fremstilling av N'-fenyl-N-[[4-I[(2-pyridinylmetyl) amino]metyl]fenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-urinstoff.
Ved anvendelse av fenyl-isocyanat i ovenfor prosedyre fulgt av avbeskyttelse og salt dannelse i henhold til Generelle prosedyrer C og D, ga AMD8712.<1>H NMR (D20) 8 1,79 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,44 (br s, 1H (NH)), 7,20 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J=7,5Hz), 7,46 (d, 2H, J=5,7 Hz), 7,54 (d, 2H, J=5,1 Hz), 7,79 (dd, 1H, J=8,1, 5,3 Hz), 7,99 (dd, 1H, J=8,1, 8,4 Hz), 8,04 (dd, 1H, J*8,4, 5,7 Hz), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J=8,1 Hz), 8,82 (d, 1H, J*5,4Hz); <13>C NMR (D20) 8 20,81,20,91, 27,52, 27,59,45,22, 50,79, 51,87, 56,75, 66,46,124,07,125,50,125,77,128,23,128,81,129,51,131,06,137,67, 139,18,139,43,139,80,143,75,145,33,147,88,151,07,158,00. ES-MS m/ z 478 (M+H). Anal. Beregnet, for C3oH31N50»3 HBr*3,8 H20: C, 45,68; H, 5,32; N, 8,88; Br, .30,39. Funnet: C, 45,58; H, 5,27; N, 8,64; Br, 30,54.
EKSEMPEL 82
AMD8716: Fremstilling av N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]benzamid (hydrobromid salt).
A 1L glass Fisher-Porter flaske ble fylt med 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H\ cykloheptaFjbjpyridin (0,583 g, 3,60 mmol), DMF (18 ml), metyl 4-brombenzoat (0,852 g, 3,96 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(ll) (0,048 g, 0,07 mmol) og trietylamin (1,0 ml, 7,17 mmol). Karbonmonoksyd ble boblet gjennom blandingen i 10 minutter. Flasken ble satt lokk på med en trykk gauge og blandingen ble oppvarmet til 80 °C under en atmosfære av karbonmonoksyd (45 psi) i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom celite og kaken ble vasket med CH2CI2. Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100:1 CH2CI2-CH3OH), hvilket gir 0,198 g av amid-esteren som en lysegul olje.
Til en kald (-78 °C), omrørt løsning av amid-esterfra ovenfor (0,198 g, 0,61 mmol) i CH2CI2 (5,0 ml) ble det tilsatt DIBAL-H (3,5 ml, 3,5 mmol, 1,0 M i CH2CI2). Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer, ble blandingen behandlet med mettet vandig natrium/kaliumtartrat (40 ml) og
fortynnet med CH2CI2 (20 ml). Den resulterende emulsjon ble kraftig omrørt åpen for luft inntil emulsjonen ble en bifasisk blanding. Fasene ble separert og den vandige
fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (4 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20:1 CH2CI2-CH3OH), for å gi 0,120 g alkoholen som en gul olje.
Til en omrørt løsning av alkoholen (0,120 g, 0,43 mmol) i tørr THF (20 ml) ble det tilsatt 2-(AA(2-nitrobenzensulfonyl)aminometyl)pyridin (0,185 g, 0,63 mmol) og trifenylfosfin (0,175 g, 0,67 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av dietylazodikar-boksylat (0,10 ml, 0,64 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og den gjenværende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (1:1 heksaner-etylacetat fulgt av 50:1 CH3OH-etylacetat), hvilket gir 0,235 g av det amid som et gult, fast stoff.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: amidet (0,235 g, 0,411 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,20 ml, 1,95 mmol) og K2CO3 (0,316 g, 2,28 mmol) i CH3CN (8 ml). Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (10:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,075 g av den frie basen av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Omdannelse av den frie basen til et hydrobromidsalt ga AMD8716 (0,141 g) som et gråhvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,44-1,56 (m, 1H), 2,00-2,30 (m, 5H), 3,14-3,17 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,52 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,72-7,08 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H, J= 6,0, 7,8 Hz), 7,96 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,22 (td, 1H, J = 7,8,1,5 Hz), 8,40 (d, 1H, J-7,8 Hz), 8,44 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 5,4 Hz); <13>C NMR (DaO) 625,51, 28,52, 31,03, 33,33,49,49, 51,12, 54,36, 126,07,126,37,126,44,129,09 (2 karbonatomer), 130,72 (2 karbonatomer), 134,17, 135,09,138,06,142,31,142,84,147,27, 147,91,148,14,155,48,171,02. ES-MS m/ z 387 (M+H). Anal. Beregnet, for C24H26N40«3,1HBr»2,5H20;«2,4dioksan: C, 45,15; H, 6,01; N, 6,27; Br, 27,71. Funnet: C, 45,05; H, 6,03; N, 6,29; Br, 27,90.
EKSEMPEL 83
AMD8717: Fremstilling av N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]benzamid (hydrobromid salt).
På lignende måte som beskrevet ovenfor: 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin ga AMD8717. % H NMR (D20) 61,90-2,16 (m, 3H), 2,20-2,32 (m, 1H), 3,02-3,04 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (rifl, 2H), 5,46 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H J= 8,4 Hz), 7,78-7,87 (m, 5H), 8,29 (t, 1H, 7,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,72 (dt, 1H, Js 5,4, 0,9 Hz); <13>C NMR (D20) 5 19,30,27,54,28,35,47,78,49,00, 51,23,125,87,126,87,126,91,128,75 (2 karbonatomer), 130,80 (2 karbonatomer), 134,57,134,81,139,77 (2 karbonatomer), 144,00,146,48,147,46,148,12,150,08, 170,42. ES-MS m/ z 373 (M+H). Anal. Beregnet, for C23H24N4O»3,0HBr.5,2H2O»1,2dioksan: C, 40,99; H, 5,62; N, 6,88; Br, 29,43. Funnet: C, 40,97; H, 5,52; N, 6,84; Br, 29,40.
EKSEMPEL 84
AMD8634: Fremstilling av N,N'-bis(2-pyridiny;metyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
8-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,169 g, 1,14 mmol) ble kondensert med pyridin-2-karboksaldehyd (0,12 ml, 1,26 mmol) i metanol (6 ml) natten over. Hydrogenering (30 psi, romtemperatur) av resulterende imin over palladium på aktivert karbon, (10%, 18 mg) i 6 timer ga 0,232 g av en brun olje. Oljen ble oppløst i CH3CN (20 ml), behandlet med N-[1-metylen-4-klormetylenfenylen]-N-(dietylfosforyl)-2-(aminometyl)pyridin (0,38 g, 0,99 mmol) og K2C03 (0,358 g, 2,59 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og fordelt mellom CH2CI2 (40 ml) og vann (20 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved
kolonnekromatografi på basisk alumina (20:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,440 g av en gul olje.
Ved anvendelse av generell prosedyre D: dietylfosforylgruppe med oljen fra ovenfor ble avbeskyttet med HBr/eddiksyre, hvilket gir 0,517 g av et gyldenbrunt fast stoff. Det faste stoffet ble fordelt mellom CH2CI2 (20 ml) og en 10 M vandig løsning av NaOH (20 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(4x20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 20:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga den frie basen av tittelforbindelsen (0,079 g) som en fargeløs olje. Ved anvendelse av generell prosedyre D: oljen ble omdannet til et hydrobromid salt hvilket gir AMD8634 (0,106 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 61,83-1,86 (m, 1H), 2,17-2,44 (m, 2H); 3,00 (brs, 2H), 3.79 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,52 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64 (dd, 1H, J 10,2, 6,3 Hz), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,71 -7,78 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H, J = 6, 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,22 (td, 1H, J« 7,8,1,8 Hz), 8,32 (d, 2H, J« 8,4 Hz), 8,37 (dd, 1H, J=s 7,8,1,5 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,68 (d, 1H, J= 5,1 Hz); <13>C NMR (D20) 5 20,46, 20,57, 27,90, 49,04,51,02, 55,65, 55,79, 61,92,125,91,126,16,126,47,126,56,127,40,130,13,130,67 (2 karbonatomer), 131,16 (2 karbonatomer), 138,55,139,61,140,89,141,03,143,26,146,90,147,33, 147,85,148,10,150,92,153,78. ES-MS m/ z450 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H3iN5«4,2HBr«1,8H20: C, 42,38; H, 4,76; N, 8,52; Br, 40,83. Funnet: C, 42,31;
H, 4,79; N, 8,25; Br, 41,03.
EKSEMPEL 85
AMD8774: Fremstilling av N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin (0,104 g, 0,64 mmol) ble kondensert med pyridin-2-karboksaldehyd (65 uL, 0,68 mmol) i metanol (6 ml) i 2 timer. Hydrogenering (1 atm, romtemperatur) av det resulterende imin over palladium på aktivert karbon, (10%, 38 mg) i 5 timer ga 0,162 g av en gul olje. Oljen ble oppløst i CH3CN (13 ml), behandlet med N-[1-metylen-4-klormetylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (0,263 g, 0,61 mmol) og K2C03 (0,191 g, I, 38 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og fordelt mellom CH2Cl2 (25 ml) og vann (10 ml).
Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml).
De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, 40:1 CH2CI2-CH3OH inneholdende 1% NH4OH) ga 0,232 g av en gul olje.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: oljen fra ovenfor ble omsatt med tiofenol (0,20 ml, 1,95 mmol) og K2C03 (0,498 g, 3,61 mmol) i CH3CN (7 mj). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (2 mm plate, 20:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga den frie basen av tittelforbindelsen (0,136 g) som en gul olje. Omdannelse av den frie basen til et hydrobromidsalt ga AMD8774 (0,191 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 61,72-1,92 (m, 4H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J= 15,3, 5,1 Hz), 3,23-3,31 (m, 1H), 3,82 (d, 1H, J- 13,5 Hz), 3,92 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,24 (s, 2H), 4,32 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,45-4,56 (m, 4H), 7,25 (s, 4H), 7,71-7,81 (m, 4H), 7,98 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,38
(td, 1H, J* 8,1,1,5 Hz), 8,53 (br d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,60 (dd, 1H, J= 6,0,1,2 Hz), 8,68 (br d, 1H, J - 5,1 Hz); <13>C NMR (D20) 5 24,68,24,79,25,21,32,09,49,07, 51,06, 54,54, 57,09, 66,14, 126,27,126,28,126,47,126,54,127,64,130,16,130,66
(2 karbonatomer), 130,88 (2 karbonatomer), 138,27,138,77,141,55,142,93,143,22, 146,95,147,18,147,90,148,47,153,73,154,56. ES-MS m/2464 (M+H). Anal. Beregnet, for C3oH33Ns«4,OHBr«2,9H20: C, 42,92; H, 5,14; N, 8,34; Br, 38,07.
Funnet: C, 42,86; H, 5,14; N, 8,20; Br, 38,17.
EKSEMPEL 86
AMD8775: Fremstilling av N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N,-(6,7-dihydro-5«-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
På lignende måte til som beskrevet ovenfor 7-amino-6,7-dihydro-5W-cyklo-penta[b]pyridin og N-[1 -metylen-4-klormetylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin ga AMD8775 som et oransje farget, fast stoff. <1>H NMR (D20) 6 2,53-2,64 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H)t 3,26-3,35 (m, 1H), 3,73 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,85 (d, 1H, J« 12,9 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,24 (s, 2H), 4,39 (d, 1H, J=
16,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 5,14 (dd, 1H, J=8,4, 7,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,30
(d, 2H, Ja 8,1 Hz), 7,73-7,80 (rn, 3H), 7,84 (dd, 1H, J* 7,8,6,0 Hz), 7,91 (d, 1H Ja 8.1 Hz), 8,24 (td, 1H, J*7,8,1,5 Hz), 8,35 (dd, 1H, Ja= 7,8,1,5 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 8,52-8,57 (m, 2H), 8,69 (brd, 1H, Ja5,1 Hz); <13>C NMR (D20) 622,49, 28,77, 48,91,51,13, 54,64, 55,89, 67,47,126,19,126,64 (2 karbonatomer), 126,85,
127,22,130,06,130,67 (2 karbonatomer), 130,96 (2 karbonatomer), 138,85,139,82, 140,93,143,58,144,46,144,96,146,70, 147,32, 147,69,154,19,156,49. ES-MS m/ z 436 (M+H). Anal. Beregnet, for C28H29N5«4,0HBr»2,7H2O: C, 41,63; H, 4,79; N, 8,67;
Br, 39,56. Funnet: C, 41,59; H, 4,72; N, 8,43; Br, 39,59.
EKSEMPEL 87
AMD8819: Fremstilling av N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1 - naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
På lignende måte til som beskrevet ovenfor 1 -amino-1,2,3,4-tetrahydro-napthalen og N-[1 -metylen-4-klormetylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin ga AMD8819 som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 81,62-1,68 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 2H), 2,39-2,44 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 2H), 4,30-4,84 (m, 6H), 4,52 (s, 2H), 4,76-4,79 (m, 1H, overlaps med HOD), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,37-7,50 (m, 6H), 7,67 (dd, 1H, J« 6,0, 3,3 Hz), 7,79-7,93 (m, 3H), 8,32 (td, 1H, 7,8,1,5 Hz), 8,47 (dd, 1H, J= 5,7,1,5 Hz), 8,71 (brd, 1H J= 5,7 Hz); 13C NMR (DzO) 521,01, 22,84, 29,19, 48,12, 51,37, 53,29, 56,11, 62,74,125,36,125,47,127,17,127,47, 127,63,128,58,129,27,130,28,131,03 (2 karbonatomer), 131,32,131,49,131,58 (2 karbonatomer), 134,17,141,15,142,17,145,29,145,66,145,86,146,47,150,58. ES-MS m/ z 449 (M+H). Anal. Beregnet, for C30H32N4*4,0HBr«2,0H2O: C, 44,58; H, 4,99;
N, 6,93; Br, 39,54. Funnet: C, 44,82; H, 5,02; N, 6,86; Br, 39,30.
EKSEMPEL 88
AMD8768: Fremstilling av N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N,-[(5)6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)metyl]-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt)
8-karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin
Til en kald (-78 °C), omrørt løsning av 5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,713 g, 5,35 mmol) i tørr THF (50 ml) ble det tilsatt te/f-butyllitium (1,7 M i pentan, 4,5 ml, 7,65 mmol). Den innledningsvise fargeløse løsning ble mørkerød. Etter én time, ble C02 gass boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 minutter. Den røde fargen ble svakere og løsningen ble uklar og fargeløs. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, behandlet med vann (30 ml) og fortynnet med dietyleter (30 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Den vandige fasen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et hvitt, fast stoff. Metanol
(50 ml) ble satt til det faste stoffet fulgt av dråpevis tilsetning av konsentrert H2SO4 (-1 ml) inntil blandingen ble homogen. Den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløp natten over og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og residuet ble oppløst i mettet vandig Na2C03 (30 ml) og CH2CI2 (30 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, 20:1 CH2CI2-CH3OH) ga 8-karbometoksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,724 g, 72%) som en blekgul olje. % H NMR (CDCI3) 5 1,72-1,82 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,71-2,91 (rn, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J=6,6,6,6 Hz), 7,09 (dd, 1H, 7,8, 4,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 4,8 Hz); <13>C NMR (CDCI3) 5 20,68,27,31, 28,70,48,55, 52,40,122,39,132,83,137,48,147,60,154,13,175,13. ES-MS m/z 192(M+H).
8-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin
Til en kald (-78 °C), omrørt løsning av 8-karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,820 g, 4,29 mmol) i CH2CI2 (21 ml, 0,2M) ble det tilsatt DIBAL-H (15,0 ml, 15,0 mmol, 1,0 M i CH2CI2) over 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3,5 timer, ble blandingen behandlet med mettet vandig natrium/kaliumtartrat (100 ml) og fortynnet med CH2CI2 (21 ml). Den resulterende emulsjon ble kraftig omrørt open for luft inntil emulsjonen ble en brfasisk blanding. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (4 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rå materialet ble renset ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, 20:1 CH2Cl2-CH3OH), for å gi 8-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,573
g) som en gul olje.
8-(aminometyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinolin
Til en omrørt løsning av 8-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,573 g, 3,51 mmol) i tørr THF (35 ml) ble det tilsatt ftalimid (0,795 g, 5,40 mmol) og trifenylfosfin (1,452 g, 5,53 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av dietylazodikar-boksylat (0,90 ml, 5,72 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble konsentrert og filtrert (2:1 heksaner-etylacetat) gjennom en kort pute av silikagel (50 g). De passende fraksjoner ble samlet og konsentrert. Rensning av den gjenværende oljen ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, 3:1 heksaner-etylacetat) ga 0,711 g av et gult halvfast stoff. Det gule halvfaste stoffet ble oppløst i etanol (25 ml), behandlet med hydrazin (1,2 ml, 24,7 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. Et voluminøs, hvitt presipitat ble dannet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, filtrert og filtratene konsentrert for å gi en gul olje. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH) ga 0,217 g 8-(aminometyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinolin som en gul olje. <1>H NMR (CDCI3) 61,59-2,01 (m, 6H), 2,73 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,82-2,29 (rn, 1H), 2,99 (dd, 1H, J= 12,6, 6,6Hz), 3,11 (dd, 1H, J« 12,6, 5,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J= 7,2, 4,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J=7,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J=4,8 Hz).
Fremstilling av AMD8768.
8-(aminometyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,283 g, 1,74 mmol) ble kondensert med pyridin-2-karboksaldehyd (6,19 ml, 2,00 mmol) i metanol (17 ml) natten over. Hydrogenering (1 atm, romtemperatur) av hvilket resulterer imin over palladium på aktivert karbon, (10%, 54 mg) i 5 timer ga 0,452 g av en gul olje. Oljen ble oppløst i CH3CN (35 ml), behandlet med N-(1-metylen-4-klormetylenfenylenl-N-(2-nitroben-zensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (0,8168 g, 1,89 mmol) og K2C03 (0,546 g, 3,95 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur/konsentrert og fordelt mellom CH2CI2 (40 ml) og vann (20 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning av rå materialet ved kolonnekromatografi på silikagel (10:1 CH2CI2-CH3OH) ga 0,90 g av et gult fast stoff.
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: det gule faste stoffet fra ovenfor (0,90 g, 1,39 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,85 ml, 8,28 mmol) og K2C03 (1,949 g, 14,10 mmol) i CH3CN (25 ml). Rensning av rå materialet ved radial kromatografi på silikagel (4 mm plate, 20:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) ga den frie basen av tittelforbindelsen (0,67 g) som en gul olje. Omdannelse av den frie basen til et hydrobromidsalt ga AMD8768 (0,89 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 5 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J« 13,2 Hz), 3,98 (d> 1H, J= 13,2 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,42 (s, 4H), 7,72
(dd, 1H, Ja 8,1, 6,0 Hz), 7,85-8,04 (m, 4H), 8,18 (br d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,42-8,48 (m, 3H), 8,64 (dd, 1H, J = 5,7, 0,9 Hz), 8,78 (br d, 1H, J - 5,7 Hz); 13C NMR (DsjO) 5 17,61,24,02,27,39,34,64, 48,06,51,54,56,11, 58,04,58,94,124,84,126,43, 127,54,127,73,127,88,130,08,130,81 (2 karbonatomer), 131,19 (2 karbonatomer), 138,42,138,93,139,12,142,10,145,19,145,85,146,42,146,91,147,41,153,19, 153,37. ES-MS m/ z 464 (M+H). Anal. Beregnet, for C30H33N5»4,7HBr»3,2H2O: C, 39,97; H, 4,93; N, 7,77; Br, 41,66. Funnet: C, 40,04; H, 4,98; N, 7,63; Br, 41,69.
EKSEMPEL 89
AMD8767: Fremstilling av N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-N't(6,7-dihydro-5H" cyklopenta[b]pyridin-7-yl)metyl]-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt)
Ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet ovenfor: Cyklopentenopyridin ga 7-(aminometyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin. <1>H NMR (CDCI3) 81,50 (br s, 2H, NHg), 1,81 -1,93 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,82-3,12 (m, 4H), 3,22 (kvintett, 1H, J * 7,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=7,2,4,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,36 (d, 1H, Js4,8Hz).
Omsetning av 7-(aminometyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin, pyridin-2 karboksaldehyd og N-[1-metylen-4-klormetylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensurfonyl)-2-(aminometyl)pyridin ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet ovenfor ga AMD8767 som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (D20) 82,14-2,22 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,99-3,07 (m, 3H), 3,25 (dd, 1H, J* 13,2,6,0 Hz), 3,89-3,99 (m, 2H), 4,04 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,32 (d, 2H, Ja 3 Hz), 4,34 (s, 2H), 4,58 (S, 2H), 7,37-7,44 (rn, 4H), 7,72-7,81 (m, 2H), 7,82-7,94 (m, 3H), 8,28-8,44 (m, 4H), 8,61 (dd, 1H, J 5,1.1,2 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 5,1,1,2 Hz); <13>C NMR (D20) 8 33,64,33,82,46,86, 53,12, 56,25,61,12,62,10, 63,99,130,47,131,02,132,10,132,25,132,27,135,06, 135,57 (2 karbonatomer), 136,06 (2 karbonatomer), 142,65,143,27,147,36,148,13, 149,85,150,01,150,44,151,01,151,61,158,11,164,21; ES-MS m/ z 450 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H3iN5»4,7HBr*3,3H20: C, 39,17; H, 4,79; N, 7,87; Br, 42,23. Funnet: C, 39,07; H, 4,58; N, 7,66; Br, 42,46.
EKSEMPEL 90 AMD8838: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N-(2-metoksyetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en omrørt løsning av N-(dietoksyfosforyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kiholinyl)-1,4-benzendimetanamin (328 mg, 0,66 mmol) i tørr CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt metoksyeddiksyre (0,15 ml, 1,95 mmol), W,N-diisopropyletylamin (0,35 ml, 2,01 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (135 mg, 1,00 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI (EDC) (191 mg, 1,00 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2CI2 (20 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (30 ml) og den organiske fasen ble tørket (MgSCM, filtrert og inndampet / vakuum. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (CHgCIg/MeOH, 95:5) ga mellomproduktet amid (345 mg, 92%) som et blekgult skum.
Til en omrørt løsning av amidet fra ovenfor (345 mg, 0,61 mmol) i tørr toluen (5 ml) ble det tilsatt en 70% vekt/vekt løsning av natrium bis(2-metoksytoksy)-luminiumhydrid i toluen (0,59 ml, 2,04 mmol) og blandingen ble omrørt i 40 min.
Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1 N HCI (5 ml) og omrørt i 30 min. Blandingen ble fordelt mellom 1 N NaOH (25 ml) og CH2CI2 (25 ml) og det vandige laget vasket med CH2CI2 (2x15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonne-romatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 fulgt av 95:4:1) ga redusert tertiært amin (166 mg, 49%) som en klar olje.
Til en omrørt løsning av tertiært amin (116 mg, 0,21 mmol) i iseddik (1 ml) ble det tilsatt en HBr mettet løsning av eddiksyre (1 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt hvilket resulterer i dannelsen av et hvitt presipitat. Det faste stoffet fikk sette seg til bunnen av kolben og super-atantløsningen ble dekantert ut. Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter (4x10 ml) og gjenværende spor av løsningsmiddel ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. HBr salt ble deretter gjenoppløst i MeOH (1 ml) og fordelt mellom CH2CI2 (25 ml) og 1 N NaOH (30 ml). Den vandige fasen ble vasket med CH2CI2 (2 x 15 ml) og de samlede organiske lag tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket gir rå fritt amin som en brun olje. Rensning av rå amin ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 92:8) ga den frie basen av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Ved anvendelse av generell prosedyre D: Omdannelse av den frie basen (23 mg, 0,042 mmol) til et hydrobromidsalt fulgt av re-utfelling av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8838 som et hvitt, fast stoff (39 mg, kvantitativt). <*>H NMR (D20) 51,79-1,83 (br m, 1H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,44-2,48
(m, 1H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,32-3,49 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,77 (td, 1H, J= 8,7, 3,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J* 13,2 Hz), 4,34 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,40 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,71-4,73 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J= 8,0, 5,0 Hz), 7,55 (br s, 4H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,24 (td, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J=5,0 Hz); <13>C NMR (D20) .820,37, 20,79, 27,36, 49,04,50,22, 51,24, 54,81, 58,59, 61,95, 66,63,124,96,126,67 (2 karbonatomer), 131,29 (4 karbonatomer), 131,96, 133,67,136,52,140,97, 143,58,145,61,146,70,147,73,149,14. ES-MS m/2417 (M+H). Anal. Beregnet, for C26H32N4O4,0HBr»2,2H20: C, 40,04; H, 5,22; N, 7,18; Br, 40,98. Funnet: C, 40,11; H, 5,28; N, 7,08; Br, 40,96.
EKSEMPEL 91
AMD8871: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N-t2-(4-metoksyfenyl)etyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en løsning av N-(dietoksyfosforyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetraydro-8-kinoltnyl)-1,4-benzendimetanamin (641 mg, 1,30 mmol) og 4-metoksyfenyleddik-syre (646 mg, 3,89 mmol) i CH2CI2 (20 ml) ble det tilsatt A/.Akfiisopropyletylamin (0,45 ml, 2,59 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (265 mg, 1,96 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimid HCI (EDC) (360 mg, 1,88 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH, 96:4) ga det ønskede amid (688 mg, 77%) som et gult skum. Ved anvendelse av generell prosedyre D: dietoksy-fosforylgruppe ble fjernet med HBr/eddiksyre, hvilket gir amino-amid (591 mg, 78%) som et gult skum.
Til en omrørt løsning av aminet (591 mg, 1,17 mmol) i tørr CH3CN (5 ml) ble det tilsatt allylbromid (0,16 ml, 1,9 mmol) og pulverisert kaliumkarbonat (378 mg, 2,74 mmol) og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble fortynnet med CH2CI2 (25 ml) og vann (25 ml) og det vandige laget vasket med CH2CI2 (2x15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (C^CI^MeOH, 96:4) ga W-allyl-beskyttet amid (600 mg, 94%) som et oransje farget skum.
Til en løsning av A/-allyl amid (600 mg, 1,10 mmol) i tørr toluen (5 ml) ble det tilsatt en 70% vekt/vekt løsning av natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen (0,95 ml, 3,29 mmol) og blandingen ble omrørt i 4,5 timer. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (CH^b/MeOH, 95:5 til 9:1) ga tertiært amin (222 mg, 38 %j som en blekgul olje.
Til en omrørt løsning av /V-allyl-beskyttet amin i tørr CH2GI2 (5 ml) (150 mg, 0,28 mmol) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (12 mg, 0,01 mmol) og W,W-dimetylbarbiturinsyre (132 mg, 0,85 mmol) og blandingen ble omrørt i 20 timer. Reaksjonen ble fortynnet med CH2CI2 (20 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml) og det vandige laget vasket med CH2CI2 (2x15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum. Rensning av råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel (C^CI^eOH/N^OH, 95:5:0 fulgt av 94:5:1) ga den frie basen av tittelforbindelsen (44 mg, 32%) som en oransje farget olje. Ved anvendelse av generell prosedyre D: den frie basen (44 mg, 0,089 mmol) ble omdannet til et hydrobromid saft. Re-utfelling av rå materialet fra metanol/ether ga AMD8871 (69 mg, 91%) som et beige, fast stoff. <1>H NMR (D20) 51,80-1,84 (br m, 1H), 2,00-2,19 (m, 2H), 2,47-2,50 (br m, 1H), 2,83-2,94 (br m, 4H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,66-3,69 (br m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4,18 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J* 13,2 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,79 (s, 2H, overlap med HOD), 6,81 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J* 8,0 Hz), 7,32-7,35 (br m, 3H), 7,44-7,46 (br m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,84-7,96 (m, 2H), 8,32-8,40 (br m, 2H), 8,75 (br s, 1H); <13>C NMR (D20) .820,41, 20,98,27,19, 30,26,48,31, 51,38,52,16, 54,61, 55,91, 62,38,114,98 (2 karbonatomer), 124,78,127,38,127,54,128,08,130,81 (2 karbonatomer), 131,35 (4 karbonatomer), 131,93,132,20,135,60,139,69,145,39,145,50,146,60,146,63, 148,28,158,59. ES-MS m/ z 493 (M+H). Anal. Beregnet, for
C32H36N40*3,9HBr«1,6H20: C, 45,92; H, 5,19; N, 6,69; Br, 37,23. Funnet: C, 46,13;
H, 5,04; N, 6,57; Br, 36,90.
EKSEMPEL 92
AMD8844: Fremstilling av N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)benzendimetanamin (hydrobromid salt).
Til en løsning av N-[1 -metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(t-butoksykarbonyl)-2-(aminometyl)pyridin (1,25 g, 3,8 mmol) i metanol (50 mt) ble det tilsatt 2-aminometyipyridin (0,400 ml, 3,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter inndampet, hvilket gir det tilsvarende imin i kvantitativt utbytte. <1>H NMR (CDCfe) fipirjps, 9H), 4,47 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,15
(m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H, ^7,1,6,8Hz), 7,80 (d, 2H, Jt=7,1Hz), 8,50 (d, 1H, Jb4,8Hz),9,98(s, 1H).
Til en avkjølt (0 °C) løsning av 5,6,7,8-tetrahydrokinolin (266 mg, 2,0 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt nBuLi (1,5 ml en 1,5M løsning i heksaner, 2,5 mmol) over 5 minutter. Den resulterende klare crimsonløsning ble deretter omrørt ved 0 °C i én time, deretter ble en nyfremstilt løsning av vannfri ceriumtriklorid i THF (8 ml av en 0,25M løsning, 2 mmol) tilsatt over ti minutter. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i ytterligere 60 minutter, i løpet av hvilken tid, reaksjonen ble til en murstensrød farge. En løsning av iminet (832 mg, 2,0 mmol) i THF (3 ml) ble deretter tilsatt over 10 minutter. Den resulterende dyp violete løsning ble omrørt ved 0 °C i tre timer. Mettet vandig ammoniumklorid ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert gjentatte ganger med diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH i CH2CI2), hvilket gir det ønskede produkt (518 mg, 44%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor ble omdannet til et hydrobromid salt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD8844 (81 mg). <1>H NMR (D20) 501,44 (rn, 4H), 2,77 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 4,11 (dq, 2H, J=15,0,3,1 Hz), 4,26 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,41 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,50 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J=6,6 Hz), 7,83 (m, 2H), 8,06 (t, 1H, J=6,8 Hz), 8,19 (m, 2H), 8,40 (t, 1H, J*7,8 Hz), 8,59 (m, 3H), 8,81 (d, 1H, J=5, S Hz); <13>C NMR (D20) 5 19,20, 24,73, 27,57, 65,76,125,18,126,85,128,06,128,43, 128,95,129,26,130,83,131,46,138,90, 139,12,139,61,142,01,143,76,145,08, 147,39,148,06,151,65,152,45. ES-MS m/ z 450 (M+H). Anal. Beregnet, for C29H31NS»4,7 HBr»3,0 H20: C, 39,41; H, 4,75; N, 7,92; Br, 42,49. Funnet: C, 39,64; H, 4,65; N, 7,59; Br, 42,29.
EKSEMPEL 93
Metoder for parallel løsning fase kombinatorisk syntese av analoger fra følgende mellomprodukter: N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin. N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N, N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin. N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N*-[2-(2-pyridinyl)etyl]-1,4-benzendimetanamin. N-(2-nitroben2ensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(2-pyridinyl) dimetanamin.
Målforbindelser ble fremstilt ved parallel løsning fase kombinatorisk syntese via en to-trinns prosedyre, (a) Omsetning av mellomprodukt aminer fra ovenfor (0,45 mmol skala) med kommersielt tilgjengelige aldehyder og ketoner og natriumcyanoborhydrid i metanol; (b) avbeskyttelse av 2-nitrobenzensulfonylgruppe ved omsetning av mellomproduktet fra trinn (a) med tiofenol og DBU i DMF; (c) rensning. Trinn fa) : Reduktiv amineirnasprosedvre ( 0. 45 mmon.
Reaksjon: 0,5 mmol (1,11 ekv.) av aldehyd eller keton ble veiet inn i en 20 ml scintillasjons medisinglass inneholdende en liten mengde av aktivert molekylsikt. 0,5 ml 0,9M løsning (1,0 ekv.) av mellomprodukt amin (i MeOH) ble tilsatt, fulgt av 1 ml av en 0,6M løsning av natriumcyanoborhydrid i MeOH (1,33 ekv.). Reaksjonen ble deretter fortynnet til 4 ml med MeOH. Til slutt, ble 0,5 ml IM eddiksyre (i MeOH) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet (på en orbital rister) i 48 timer.
Opparbeidelse: 0,5 ml 1M natrium-borhydrid (i MeOH) ble tilsatt for å omdanne hvilken som helst uomsatt karbonyl til tilsvarende alkohol. Etter 15 min., ble reaksjonen stanset med 4 ml 2N HCI. Reaksjonsblandingen ble ristet i en røkehette i 15 minutter. 2 ml 7N NaOH ble deretter tilsatt, fulgt av 5 ml metylenklorid. Etter risting i 20 minutter ble det organiske laget separert og inndampet (omgivelsestemperatur vakuum centrifuge i 4 timer).
Alternativ reduktiv aminerinasprosedvre.
Denne prosedyren ble anvendt med alle aldehyder som inkorporerte en pyrrol, indol, benzimidazol eller imidazol funksjonalitet (0,45 mmol skala).
Reaksjon: 0,9 mmol (2,0 ekv.) av aldehyd ble veiet inn i et 20 ml scintillasjons medisinglass inneholdende en liten mengde av aktivert molekylsikt. 0,5 ml 0,9M løsning (1,0 ekv.) av mellomproduktet amin (i trimetylotroformat) ble tilsatt. En ytterligere mengde 2,5 ml trietylortoformat ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min. Fast natriumcyanoborhydrid ble deretter tilsatt (2,25 mmol, 5 ekv.) fulgt av 0,05 ml eddiksyre og blandingen ble ristet i 48 timer.
Opparbeidelse: 0,5 ml 1M natrium-borhydrid (i MeOH) ble tilsatt for å omdanne hvilken som helst uomsatt karbonylforbindelse til tilsvarende alkohol. Etter 30 minutter ble reaksjonen stanset ved langsom tilsetning av 2N HCI (3 ml). Reaksjonsblandingen bie ristet i en røkehette i 15 minutter. 2 ml 7N NaOH ble tilsatt fulgt av 5 ml metylenklorid. Etter risting i 20 minutter ble det organiske laget separert og inndampet (Omgivelsestemperatur vakuum sentrifuge i 4 timer).
Reaksjonsproduktene ble avbeskyttet uten ytterligere rensning.
Trinn B: Avbesk<y>ttelse av 2- nitrobenzensulfonvloruDpe
Reaksjon: 1,5 mmol (3,33 ekv.) av DBU og 0,75 mmol (1,67 ekv.) av tiofenol ble oppløst i 2,5 ml DMF og ble satt til hver råe reaksjonsprodukt og omrørt ved romtemperatur i 14 timer.
Opparbeidelse: 2 ml vann og 2 ml metylenklorid ble satt til blandingen og ristet i 20 minutter. Det organiske laget ble separert inn i 4 like deler i 1 dram medisinglass og inndampet (omgivelsestemperatur vakuum sentrifuge i 20 timer).
To metoder ble anvendt for å rense prøvene:
Trinn C: Rensning ved parallel preparativ HPLC.
3 av fire 1 dram medisinglass for hver prøve ble renset ved høy gjennom-kjøring preparativ HPLC parallel rensningsprosess ved anvendelse a<y> et Biotage Parallex instrument. Rå, av-beskyttet materiale ble oppløst i 1 ml av en blanding av 65:35 DMF/vann. 1 ml løsning ble applisert inn i injeksjonsløkken av HPLC som allerede inneholdt utgangs elueringsmiddel (vann/acetonitril, 90/10). En 100 x 20 mm YMC Cl8 120 A kolonne ble anvendt og fraksjoner ble oppsamlet ved overvåkning ved 254 og 307 nm. En gradient av 90/10 H20/CH3CN til 100% CH3CN over 8 minutter ved en strømningshastighet av 35 ml/minutt ble anvendt. Hver kjøring ble fulgt av en 3 minutt ekvilabrasjon/vask med 50/50 H2O/CH3CN. Hver fraksjon ble analysert ved
ES FI-MS for målforbindelse og renheten av fraksjoner inneholdende de ønskede produktene ble bestemt ved LC-MS.
Trinn C: Rensning ved tradisjonell preparativ HPLC.
Et medisinglass hver av råproduktene ble renset på et Waters 600 Delta Prep instrument. Rå av-beskyttet materiale ble oppløst i 80:20 metylenklorid/ MeOH i en konsentrasjon på ca. 75 mg/100 uL. 100 uL prøve ble injisert på en 100 x 20 mm YMC C18 120A kolonne og fraksjoner ble oppsamlet ved UV overvåkning ved 254 nm og en 8% terskel utløser. Strømningshastighet 10 ml/min; gradient av 80/20 H2O/CH3CN til 100% CH3CN over 20 minutter, isokratisk ved 100% CH3CN frå 20-30 min, deretter itlbake til 80/20 fra 30-36 minutter. Hver fraksjon ble analysert ved ES Fl-MS og % renhet av fraksjoner inneholdende ønsket produkt ble ytterligere bestemt vedLC-MS.
Produkter som har en prøverenhet som er større enn 90% ved LC-MS ble betraktet egnet for testing.
EKSEMPEL 94 Metoder for parallel løsningsfase kombinatorisk syntese av analoger fra følgende mellomprodukter: N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6t7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin. N-(2-nitrobenzensurfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin. N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-SH-cyklohepta-[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin. N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta-[b]pyridin-9-yl)-1,3-benzendimetanamin.
Målforbindelser ble fremstilt ved parallel løsningsfase kombinatorisk syntese via en to-trinn prosedyre, (a) Omsetning av mellomproduktaminer fra ovenfor (0,5 mmol skala) med kommersielt tilgjengelige aldehyder og ketoner og natriumcyanoborhydrid i metanol med et katalytisk volum av eddiksyre; (b) avbeskyttelse av 2-nitrobenzensulfonylgruppen ved omsetning av mellomproduktet fra trinn (a) med tiofenol og K2CO3 i acetonitril.
Trinn A:
Reaksjon: Til for-veiet aminmellomprodukt fra ovenfor (0,5 mmol) og aldehydet eller ketonet (1,5 ekv.) ble det tilsatt MeOH (5 ml), eddiksyre (0,1 ml) og molekylsikter og reaksjonsmedisinglasset ble ristet i 12 timer. Natriumcyanoborhydrid (1,5 ekv.) ble deretter tilsatt og reaksjonsmedisinglasset ble ristet i 96 timer.
Opparbeidelse: Til medisinglasset blir det tilsatt 2N NaOH (2 ml) og løsningen blir ekstrahert med CH2CI2 (3x5 ml) med risting i 30 minutter og separering av de organiske fasene, fulgt av avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk (hastighet vak).
Trinn B:
Mellomproduktet fra ovenfor blir omsatt med tiofenol (5,0 ekv.) og pulverisert kaliumkarbonat (8,0 ekv.) i acetonitril (10 ml) med risting i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under redusert trykk (Savant Hastighet Vac Pluss: SC21 OA) i 12 timer ved romtemperatur. Diklormetan (5 ml) og vann (5 ml) ble deretter satt til residuet, fasene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (2x5 ml). De samlede organiske faser ble vasket med saltvann (5 ml) og inndampet under redusert trykk (Savant Hastighet Vac Pluss) i 24 timer ved romtemperatur.
Rå reaksjonsprodukter ble analysert ved HPLC med multippel post-kolonne deteksjon: positive mode elektrospray MS (AP1150 MC A), UV ved 254 nm og avdampende lysspredning (ELS). Kromatografi betingelsene var som følger: Kolonne: Monitor C8,30 x 4,6 mm id; strømningshastighet 1200 □ L/min.; Løsningsmiddel A: H20 w/5 mM NH4OAc og Løsningsmiddel B: acetonitril med 5 mM NH4OAc. Gradient (A/B): 90/10 (t=0), 10/90 (t=8 min), 10/90 (t*9,5 min), 90/10 (t=10,25 min), 90/10 (t=11 min).
Forbindelser som har et molekylærion (MS) for de ønskede måfforbindel<s>ene og en ELS renhet som er større enn 90% ble utplatet for testing. Forbindelser som har en ELS renhet som er mindre enn 90% ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en av to av betingelsene:
Preparativ HPLC Rensning: Betingelse 1
Preparativ HPLC Rensning: Betingelse 2
Topper tilsvarende molekylært ion av den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk (Hastighet Vac) og veiet.
De følgende forbindelser (Eksempler 95-191) ble fremstilt ved metodene beskrevet i arbeidseksemplene 93 og 94. En oppsummering av strukturer og observert molekylære ioner (LC-MS analyse) for Eksemplene 95-191 er vist i Tabell 2.
EKSEMPEL 95
AMD7129: N-[(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 96
AMD7130: N ,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N-[1 -(N"-fenyl-N"-metylureido)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 97
AMD7131: N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N-[N"-p-toluensulfonylfenylalanyl)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 98
AMD7136: N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N-[1 -I3-(2-klorfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-oyl]-4-piperidinyl]-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 99 AMD7138: N-[(2-hydroksytenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-{6,7 cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 100
AMD7140: N-[(4-cyanofenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyi)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 101
AMD7141: N-[(4-cyanofenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 102
AMD7142: N-[(4-acetamidofenyi)metyl]-N,-(2-pyirdinylmety1)-N-(5,6,7,8-tetarhydro-8-kinolinyt)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 103
AMD7145: N-I(4-fenoksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 104
AMD7147: N-[{1-metyl-2-karboksamido)etyl]-N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 105
AMD7151: N-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6t7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yi)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 106
AMD7155: N-[(tiofen-2-yl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetarhydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 107
AMD7156: N-[1 -(benzyO-S-pyrTolidinyll-N.N^bista-pyridinylmetyO-l ,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 108
AMD7159: N-[t1-metyl-3-(pyrazol-3-yl)]propyl]-N,N'-bis(2-pyirdinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 109
AMD7160: N-[1 -(fenyl)etyl]-N,N*-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 110
AMD7164: N-[(3,4-metylendioksyfenyl)metyl]-N,-{2-pyridinylmetyl)-N-{6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 111
AMD7166: N-[1 -benzyl-3-karboksymetyi-4-piperidinyl]-N ,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 112
AMD7167: N-KS^-metylendioksyfenyiJmetylJ-N^-pyridinylmetyO-N-tS.e^.S-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 113
AMD7168: N-(3-pyridiirylmetyO-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 114
AMD7169: N-[[1 -metyl-2-(2-tolyl)karboksamido]etyi]- N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 115
AMD7171: N-[(1,5-dimetyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-yi)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoiinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 116
AMD7172: N-[(4-propoksyfenyl)m^ cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 117
AMD7175: N-(1-fenyl-3,5-dimetylpyrazolin-4-ylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 118
AMD7177: N-[1 W-imidazol-4-ylmetyi]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 119
AMD7180: N-[(3-metoksy-4,5-metyiendioksytenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)- N-{6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 120
AMD7182: N-[(3-cyanofenyl)metyl]-N'-{2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 121
AMD7184: N-[(3-cyanofenyl)metyll-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kin oliny I)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 122
AMD7185: N-(5-etyltiofen-2-ylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 123
AMD7186: N-(5-etyitiofen-2-ylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 124
AMD7187: N-[(2,6-difluorfenyl)metyl]^ cyklohepta[bJpyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 125
AMD7188: N-[{2,6-difluorfenyl)m kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 126
AMD7189: N-[(2-difluormetoksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 127
ÅMD7195: N-(2-difludrmetoksyfenylmetyl)-N<*->(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 128
AMD7196: N-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-N,-{2-pyridinylmetyl)-N-{6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykloheptatb]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 129
AMD7197: N, N'-bis(2-pyridinylmetyl)-N-[1-(N"-fenyl-N"-metylureido)-4-pipeirdinyl]-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 130
AMD7198: N, N'-bis(2-pyridinylmetylj-N-[N"-p-toluensulfonyrfenylalanyi)-4-piperidinyl]-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 131
AMD7199: N-[1 -(3-pyridinekarboksamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 132
AMD7200: N-[1 -(cyklopropylkarboksamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)^ 1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 133
AMD7201: N-[1 -(1 -fenylcyklopropylkarboksamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis{2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin.
EKSEMPEL 134
AMD7202: N-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyi)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 135
AMD7203: N-[1-t3-{2-klorfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karboksamido]-4-pipeirdinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 136
AMD7204: N-t1-(2-tiometylpyirdin-3-karboksamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 137
AMD7207: N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-N*-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 138
AMD7208: N-(1-metylpyrrol-2-ylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 139
AMD7209<:>N-[(2-h<y>droks<y>fen<y>l)met<y>l]-N'-(2-pyridin<y>imet<y>l)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 140
AMD7212: N-[(3-métoksy-4,5-metylendioksyfeny^
(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 141
AMD7216: N-(3-pyridinylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoJinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 142
AMD7217: N-[2-(N"-morfolinometyl)-1 -cykiopentyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 143
AMD7220: N-[(1 -metyl-3-piperidinyl)propy1]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 144
AMD7222: N-(1-metylbenzimidazol-2-ylmetyl)-N'-{2-pyridinyimetyl)-N-(5,6,7,8r tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 145
AMD7223: N-[1 -(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 146
AMD7228: N-tt{1-fenyl-3-(N,,-morfolino)]propyl]-N,N,-bis(2-pyridinyimetyi)-T,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 147
AMD7229: N-[1 -(isopropyl)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 148
AMD7230: N-t1-(etoksykaroonyl)-4-piperidinyl]-N'-(2-pyridin tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 149
AMD7231: N-[(1 -mety1-3-pyrazolyl)propyl^ 8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 150
AMD7235: N-[1-metyl-2-(N",N"-dietylkarboksamido)etyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 151
AMD7236: N-[(1-metyl-2-fenylsulfonyl)etylI^ tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 152
AMD7238: N-[(2-klor-4,5-metylendioksyfenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 153
AMD7239: N-[1 -met<y>l-2-[<N>"-(4-klorfen<y>l)karboksamido]etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 154
AMD7241: N-(1 -acetoksyindol-3-ylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 155
AMD7242: N-[(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 156
AMD7244: N-(3-kinolylmetyl)-N'-(2-pyridiny^ 1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 157
AMD7245: N-K8-hydroksy)-2-kino 5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 158
AMD7247: N-(2-kinolylmetyl)-N'-{2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 159
AMD7249: N-[{4-acetamidofenyl)metyl]-N,-(2-pyirdinytmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-
. 5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 160
AMD7250: N-[1 H-imidazol-2-ylmetyl]-N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 161
AMD7251: N-(3-kinolylmetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykiohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 162
AMD7252: N-(2-tiazotylmetyi)-N*-(2-pyirdinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 163
AMD7253:N-{4-pyridinylmetyl)-N,-{2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8t9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 164
AMD7254: N-[<5-benzyloksy)benzo[b]pyrrol-3-y^ ,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 165
AMD7256: N-(1-metylpyrazol-2-yImety1)-N^^ 5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 166
AMD7257: N-[(4-metyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-N,N'-bis(2-pyridinylrnetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 167
AMD7259: N-[[(4-dimetylamino)-1-nap ,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 168
AMD7260: N-[1,5-dimetyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-ylmetylJ- N,N'-bis(2-pyirdinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 169
AMD7261: N-[1 -[(1 -acetyi-2-®-prolinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyirdinyl)etylj-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 170
AMD7262: N-[1-[2-acetamidobenzoyl-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 171
AMD7270:N-[(2-cyano-2-fenyl)etyl]-N'-{2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 172
AMD7272: N-[(N^acetyltryptofanyl)-4-pfc^ pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 173
AMD7273:N-[(N<*->benzoylvalinyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyirdinyl)etyl]-N<*->(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 174
AMD7274: N-[(4-dimetylaminofenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 175
AMD7275: N-(4-pyridinyimetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 176
AMD7276: N-(1 -metylbenzimadazol-2-ylmetyi)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 177
AMD7277: N-[1 -butyl-4-piperidinyi]-N-[2-(2-pyridiny!)etyl]-N'-(2-pyridinylmetyi)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 178
AMD7278: N-[1 -benzoyl-4-piperidinyi]-N-[2-(2-pyridinyi)etyl3-N'-(2-pyridinylmetyi)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 179
AMD7290: N-[1 -(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 180
AMD7309: N-[(1-metyl)benzo[b^ pyridinylmetyl)-! ,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 181
AMD731 i: N-[1 H-imidazol-4-ylmétyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 182
AMD7359: N-[1 -(benzyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyirdinyl)etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 183
AMD7374: N-[1 -metylbenzimidazol-2-yimetyl]-N-[2-(2-pyridinyt)etyi]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 184
AMD7379: N-[(2-feny!)benzo[b]pyrrol-3-ylmetyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N,-(2-pyridinylmetyi)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 185
AMD9025: N-[(6-metylpyridin-2-y1)mety1]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin
EKSEMPEL 186
AMD9031: N-(3-metyl-1 H-pyrazol-5-ylmetyl)-N'-(2-pyridinyimetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 187
AMD9032: N-[(2-metoksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoiinyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 188
AMD9039: N-[(2-etoksyfenyl)metyl]-^ cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 189
AMD9045: N-(benzyloksyetyl)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kino«nyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 190
AMD9052: N-[(2-etoksy-1-naftalenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 191
AMD9053: N-[(6-metylpyridin-2-yl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoiinyl)-1,3-benzendimetanamin
EKSEMPEL 192
96- brønn ut<p>latinos<p>rosedvre
Løsninger av testforbindelser (20 pM) ble fremstilt i acetonitril/metanol (1:1) ved anvendelse av en pumpedispenser. 5 umol av hver forbindelse ble deretter ført inn i en enkelt brønn i en Costar 96-brønn plate med et Packard Multiprobe 11-Ex Robotoc væske håndteringssystem. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk på en Savant Hastighet Vac i 12 timer ved romtemperatur.
EKSEMPEL 193
Hemning av kiemokin fremkalt Ca flux målt på en FLIPR ( Molekylære Anordninger) Reagenser: Appliseringsfargestoff: Fluo-3, AM (Molekylær Prober F-1241) blir oppløst i vannfri DMSO og lagret frosset i aliquoter. For å øke oppløseligheten av fargestoff i appliseringsmedium, blir 10% (vekt/volum) pluronsyre (Molekylær Prober F-127) satt til Fluo-3 lagerløsning umiddelbart før anvendelse.
Flux buffer
HBSS + 20 mM Hepes buffer + 0,2 % BSA, pH 7,4. HBSS 10x [(w/o fenol rød og natriumbikarbonat (Gibco 14 065-049)]; Hepes buffer 1M (Gibco 15 630-056), BSA (Sigma A3675). Flux buffer blir vakuum-firtrert og lagret avkjølt i maksimalt 5 dager. Før anvendelse i forsøket, blir bufferen oppvarmet ved 37 °C i et vannbad.
Anta<g>onister
Testforbindelsene ble fortynnet i flux buffer og satt til 4 brønner av en sort mikroplate (4 parallele målinger pr. forbindelse). Oe etter kontroll brønner ble anvendt: 100% respons kontroll (no hemning), flux buffer ble det tilsatt; 100% hemning kontroll: kjemokin ble det tilsatt ved 5-ganger konsentrasjonen som er nødvendig for å fremkalle en Ca flux.
Fremstilling av aoonisten fkiemokin) plate
Kjemokiner blir fortynnet i flux buffer til konsentrasjoner som er 4-ganger høyere enn de ønskede konsentrasjoner nødvendig for stimulering av cellene (dvs. 2,5 nM for SDF-1 a og 0,6 nM for RANTES), kjemokiner ble satt til ubehandlet 96-brønn Sero brønn forbindelsesplater (Internasjonal Medisinsk, Sterilin code 611F96). I den negative kontroll brønnen (baselinje overvåkning), blir fluxbuffer tilsatt istedenfor kjemokin. Som en positiv kontroll for å undersøke fargestoff belastnings effektivitet, ble 20 pM digitonin (endelig konsentrasjon) også omfattet. Agonistplaten ble inkubert i FLIPR (37 °C) i 15-30 min.
Celle belastninosprotokoll for å måle hemning av SDF- 1 a fremkalt Ca flux i SUP- T1 celler.
SUP-T1 celler ble sentrifugert ved romtemperatur (RT) og re-suspendert i appliseringsmedium (RPMI-1640 inneholdende 2% FBS og 4 uM Fluo-3, AM). Cellene ble inkubert ved romtemperatur i 45 min. og deretter vasket to ganger i flux buffer og deretter inkubert i flux buffer ved room teperature i 10 min. Cellene ble sentrifugert og re-suspendet ri flux buffer med en tetthet på 3x106 celler pr. ml. En 100 pL aliquot av cellesuspensjonen (3 x 10s celler) ble satt til hver brønn av en sort mikroplat (Costar 3603), som allerede inneholder 50 pL av en løsning av testforbindelsen (i konsentrasjoner som er 3-ganger høyere enn de ønskede endelige konsentrasjonene av forbindelsene). Mikroplaten blir deretter forsiktig sentrifugert ved romtemperatur. Homogen spredning av cellene på bunnen av mikroplate brønner ble deretter bekreftet med et mikroskop og mikroplaten ble inkubert i FLIPR (37 °C) i 10 min. fø r testing.
Fluorescens målinger som en funksjon av time på FLIPR
FLIPR innstillinger (kamera eksponeringstid og laserkraft) blir regulert for å oppnå innledende fluorescensverdier mellom 8,000 og 10,000 enheter. Etter overvåkning av en 20 sekund-baselinje, blir agonisten (kjemokin) (50 uL) tilsatt ved automatisk pipetter med sorte pipettetipper. Fluorescens blir målt samtidig i alle brønner av mikroplaten hver 2 sekunder (først 2 min) og deretter hver 6 sekunder (ytterligere 2 min). Gjennomsnittlig ca-flux mått i hvert sett av 4 identisk brønner (på testforbindelse) ble beregnet av FLIPR programvare.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for hemning av SDF-1 a fremkalt Ca flux i SUP-T1 celler ved anvendelse av metoden beskrevet ovenfor.
De følgende forbindelser hemmet SDF-1 □ fremkalt Ca flux høyere enn 20% ved 20 ug/ml: Eksempel nummere : 7,8,9,10,12,15,16,17,18,20,22, 23 (begge isomerer), 24, 26, 28, 29, 30,31, 35,37, 41, 43,45, 47,48, 49, 50,51, 52, 53, 55, 60,66,72,73,75,76,77,79,82,84,85,86,88,89,92,
De følgende forbindelser hemmet SDF-1 a fremkalt Ca flux høyere enn 20% ved20pM: Eksempel nummere : 97,98,129,130,131,133,135,136,142,145,146, 147,150,160,164,166,167,168,169,170,172,177,178,180,182,183,184.
EKSEMPEL 194
Celle belastninasprotokoll for å måle hemning av RANTES fremkalt Ca flux i U87. CCR5 celler.
U87.CCR5 celler ble sådd inn i sorte mikroplater (Costar 3603) på dagen før forsøket. Dyrkningsmediumet ble fjernet fra cellene og 100 pL av appliserige medium (DMEM -f 10% FBS + 4 pM Fluo-3, AM) ble satt til hver brønn og platen ble inkubert ved 37 °C i 45 min. Appliseringsmedium ble deretter fjernet og cellene ble vasket to ganger med flux buffer ved anvendelse av CELLWASH mikroplate vasker
(Labsystems) fulgt av inkubering i fluxbuffer i 10 min. ved romtemperatur (vaske prosedyren ble gjentatt to ganger). Til slutt ble vaskebufferen fjernet fra mikroplate brønnene og 150 pL av testforbindelsen, fortynnet i flux buffer til ønskede konsentrasjon. Mikroplaten ble deretter inkubert i FLIPR skuff i 10 min. før testing. Målinger ble utført som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for hemning av RANTES fremkalt Ca flux i U87.CCR5 celler. De følgende forbindelser hemmet RANTES fremkalt Ca flux med mer enn 20% ved 20 pg/ml: Eksempel nummer: 5,6,7,8,11,16,22,24,25,30,38,44,47,49,50,52,
67,68,71,73,76,77.
De følgende forbindelser hemmet RANTES fremkalt Ca flux med mer enn
20% ved 20 pM:
Eksempel nummere: 108,109,114,118,168,170,179.
EKSEMPEL 195
Forsøk for hemning av HIV- 1 ( NL4. 3) replikasjon i MT- 4 celler.
Hemning av HIV-1 NL4,3 (eller IIIb) replikasjonsforsøk ble utført som tidligere beskrevet (Bridger et al. J. Med. Chem. 1999,42,3971-3981; De Clercq et al. Proe. Nati. Acad. Sei, 1992,89,5286-5290; De Clercq et al. Antimikrob. Midler Chemother. 1994, 38,668-674; Bridger et al. J. Med. Chem. 1995,38,366-378). Anti-HIV aktivitet og cytotoksisitets målinger ble utført parallelt. De var basert på levedyktigheten av MT-4 celler som hadde vært infisert med HIV i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Etter at MT-4 celler fikk proliferere i 5 dager, ble antallet levedyktige celler kvantifisert ved en tetrazolium-basert kolorimetrisk 3-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) prosedyre i 96-brønn mikrobrett. I alle disse forsøk var viral input (viral multiplisitet av infeksjon, MOI) 0,01 eller 100 ganger 50% cellekultur infektive dose (CCIDso). ECso ble definert som konsentrasjonen som er nødvendig for å beskytte 50% av viruset-infisert celler mot viral cytopaticitet.
Når forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for hemning av HIV-1 NL4.3 eller IIIb replikasjon i MT-4 celler, viste de følgende forbindelser EC^s som var mindre enn 20 ug/ml: Eksempler nummere : 1, 2,3,4,6,7, 8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20, 21, 23 (begge isomerer), 24, 28,29,30,32,33, 34, 35,36, 37, 38, 39,40,41,42, 43, 44, 45,47,48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 58, 61,66, 67, 68, 69, 70, 71, 84, 85, 86,88, 89,91,92.
Når forbindelser av ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for hemning av HIV-1 NL4.3 eller IIIb replikasjon i MT-4 celler, viste de følgende forbindelser ECso's mindre enn 20 pM: Eksempel nummere : 95,96,101,102,103,105,112,113,115,116,119, 121,123,124, 125,126,137,138,139,140,141,144,151,153,157,158,166,170, 171,176.
EKSEMPEL 196
Forsøk for hemning av HIV- 1 ( BaLl replikasjon i PBMCs.
Når forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for hemning av HlV-1 BaL (CCR5 ved anvendelse av) replikasjon i PHA-stimulert PBMCs (perifert blod mononukleære celler) ved anvendelse av MTT forsøk, viste de følgende forbindelser EC50S mindre enn 20 pg/ml:
Eksempel nummere: 5,8,11,12,13,14,17,29,30,32,33,34,36,37,42, 43,58,66,71,88,91.
EKSEMPEL 197
AMD7074: Fremstilling av 1-[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl] fenyl]metyl]guanidin (hydrobromidsalt).
a-brom-p-toluamid
a-brom-p-toluinsyre (8,00 g, 37,2 mmol) ble omrørt som en suspensjon i CCU (80 ml) mens tionylklorid (6,8 ml, 93 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære i 95 timer., deretter konsentrert / vakuum. Residuet ble oppløst i CH2CI2 (150 ml) og NH3(g) ble ført gjennom løsningen i 10 min, hvilket gir et lysegult presipitat. 5% NaHC03(vandig) (70 ml) ble tilsatt, blandingen ble kraftig omrørt og fellingen ble oppsamlet ved filtrering. Fellingen ble vasket med H20 og tørket ved 60 °C under redusert trykk, hvilket gir et fargeløst, fast stoff (7,35 g, 92%).
N-(dietoksyfosforyl)-2-(aminometyl)pyridin.
En løsning av 2-(aminometyl)pyridin (8,03 g, 74,3 mmol) og Et^N (13,50 ml, 96,86 mmol) i CH2CI2 (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur mens en løsning av dietylklorfosfat (Dep-CI) (14,09 g, 81,66 mmol) i CH2CI2 (30 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 21 timer, fikk avkjøles, og deretter vasket med H20 (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (20 ml), og de samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Dietyleter (100 ml) ble satt til residuet hvilket gir et hvitt presipitat, som ble fjernet ved filtrering og filtratet ble deretter konsentrert / vakuum, hvilket gir produktet som en oransje farget olje (18,04 g, 100%).
En løsning av N-(dietoksyfosforyl)-2-(aminometyl)pyridin (7,45 g, 30,5 mmol) i DMF (70 ml) ble behandlet med 95% NaH (0,96 g, 38 mmol) og omrørt under nitrogen-atmosfære ved romtemperatur i 10 min. En løsning av a-brom-p-toluami<d >(6,40 g, 29,9 mmol) i DMF (30 ml) ble tilsatt i én porsjon og løsningen ble omrørt i 1 time. Løsningen ble konsentrert / vakuum og residuet ble fordelt mellom 5% vandig NaHCOs (25 ml) og EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med 5% NaHC03 (25 ml). De samlede vandige faser ble ekstrahert med EtOAc (25 ml), De samlede organiske faser ble vasket med saltvann (5 x 25 ml); deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir amidet som en gul olje (9,71 g, 86%).
1-[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl] fenyljmetylamin
En 1,0 M BH3THF løsning (150 ml, 150 mmol) ble satt til amidet (8,85 g,
23,5 mmol) og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære i 3,5 timer, deretter konsentrert / vakuum. MeOH (50 ml) ble satt til residuet, deretter fjernet / vakuum (3x). Etylendiamin (20 ml) ble satt til residuet og løsningen ble omrørt ved 60 °C i 1 time. Løsningen ble fortynnet med CHCb (150 ml) og vasket med H20 (4 x 200 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på basisk alumina (2% MeOH/CH2CI2), hvilket gir tittelamin som en lysegul olje (3,03 g, 36%).
En heterogen blanding av aminet (140 mg, 0,385 mmol), 1 H-pyrazol-1-karboksanidin hydroklorid (55 mg, 0,38 mmol) og DIEA (0,067 ml, 0,38 mmol) i THF (0,19 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen-atmosfære i 2 timer. Dietyleter (5 ml) ble satt til blandingen, deretter dekantert (4x), hvilket gir en fargeløs olje som ble tørket / vakuum ved romtemperatur, hvilket gir tilsvarende guanidinhydrokloridsatt (170 mg, 100%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: en løsning av hydrokloridsaltet (170 mg, 0,38 mmol) ble omdannet til tilsvarende hydrobromidsalt som et hvitt, fast stoff (143 mg, 65% totalt utbytte fra aminet): <1>H NMR (D20) 5 4,44 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,43 (d, 2H, J= 8,1), 7,52 (d, 2H, J« 8,3), 7,90 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 8,76 (m, 1H). FAB-MS 270 (M+H). Anal. Beregnet for Ci5H19N5'<3>,0HBr<0>,8AcOH'<0>,8H2O (574,54): C, 34,70; H, 4,70; N, 12,19; Br, 41,72. Funnet: C, 34,66; H, 4,73; N, 12,17; Br, 41,82.
EKSEMPEL 198.
AMD7076: Fremstilling av N-(2-pyridinylmetyl)-N-(8-metyl-8- azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl)-1,4-benzendimetanamin (hydrobromidsalt).
Tropinonoksim
En heterogen blanding av tropinon (7,07 g, 50,8 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (3,53 g, 50,8 mmol) og pyridin (8,20 ml, 101 mmol) i EtOH (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 50 min. Blandingen ble avkjølt noe, behandlet med K2CO3 (21,24 g, 153,7 mmol) og H20 (30 ml), deretter konsentrert / vakuum. Residuet ble fortynnet med H20 (30 ml), deretter ekstrahert med CHCI3 (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra 4:6 EtOAc/petroleter, hvilket gir fargeløse krystaller (5,18 g, 66%).
exo-Tropylamin (beta-tropylamin)
En løsning av tropinonoksim (5,17 g, 33,5 mmol) i 1-pentanol (170 ml) ble oppvarmet ved 130 °C under nitrogen-atmosfære og en tilbakeløpskjøler mens natrium (5,28 g, 230 mmol) ble tilsatt porsjonsvis over 1 time. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i ytterligere 17 timer. Løsningen ble surgjort med 6 M HCI (112 ml) og ekstrahert med EtOAc (1 x 240 ml, 3 x 120 mi). Den vandige løsningen ble gjort basisk til pH 14 ved anvendelse av NaOH, deretter ekstrahert med EtOAc (6 x 120 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (K2CO3) og konsentrert /' vakuum, hvilket gir aminet som en gul olje (3,49 g, 74%).
En løsning av exo-tropylamin (596 mg, 4,25 mmol) og N-[1 -metylen-4-(karboksaldehyd)fenylen]-N-(2-nftrobenzensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (1,74 g, 4,23 mmol) i MeOH (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære i 2,5 timer. Løsningen fikk avkjøles tii 60 °C og NaBH3CN (1,37 g, 21,8 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 60 °C 124 timer. Løsningen ble konsentrert / vakuum og residuet ble fordelt mellom CH2CI2 (25 ml) og saltvann (25 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 25 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket gir et gult, fast stoff (2,17 g, 96%).
Det faste stoffet fra ovenfor ble oppløst i E^N (2,30 ml, 16,5 mmol) og CH2CI2 (20 ml) og 2-nitrobenzensutfonylklorid (2,68 g, 12,1 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 21 timer. Ytterligere porsjoner av 2-nitrobenzensulfonylklorid (2,68 g, 12,1 mmol) og EtaN (2,30 ml,
16,5 mmol) ble satt til løsningen og oppvarmning ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Løsningen ble fortynnet med CH2CI2 (30 ml) og vasket med H2O (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml) og de samlede organiske faser ble vasket med saltvann (4 x 50 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av 10% MeOH/CH2CI2) hvilket gir et gult, fast stoff (513 mg, 18%).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor (252 mg, 0,350 mmol) ble omsatt med tiofenol (0,22 ml, 2,1 mmol) og K2C03
(390 mg, 2,82 mmol) i CH3CN (3,5 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C under
nitrogen-atmosfære i 22 timer. Det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering og vasket med CH2CI2. Filtratet ble konsentrert / vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på basisk alumina ved anvendelse av CH2CI2 og 10% MeOH/CH2Cl2, hvilket gir en gul olje (87 mg, 71%). Omdannelse til hydrobromidsalt ved anvendelse av en mettet løsning av HBr i metanol fulgt av tørking av det faste stoffet ved 60 °C under redusert trykk i 87 timer ga AMD7076 som beige fast stoff (99 mg, 58%). <1>H NMR (D20) .52,06-2,51 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,11 (br s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,59 (s, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,74 (m, 1H). FAB-MS m/2351 (M+H). Anal. Beregnet for C^HaoN/.OHBr^IHgO (711,99): C, 37,11; H, 5,41; N, 7,87; Br, 44,89. Funnet: C, 37,19; H, 5,48; N, 7,79; Br, 44,90.
EKSEMPEL 199.
AMD7078: Fremstilling av 1-[[4-[[(2-pyndinylmetyl)amino]metyl]fenyl] metyljhomopiperazin (hydrobromidsalt).
En blanding av K2C03 (388,4 mg, 2,18 mmol), N-[1-metylen-4-(klormetylen)fenylen]-N-(2-nitroben2ensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (Bridger et al. US Pat Appl. 09/111/895) (404,6 mg, 0,937 mmol) og homopiperazin (281,5 mg, 2,18 mmol) i CH3CN (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp med omrøring natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03 og CH2CI2. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med CH2CI2og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (40:2:1 eller 20:2:1 CHCb/MeOH/N^OH), hvilket gir tittelforbindelsen (352,3 mg, 76%). <1>H (CDCfe) 6 8,40 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 9 H2), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,09 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 1,70-1,56 (m, 6H).
Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og D: mellomproduktet fra ovenfor ga AMD7078.<1>H NMR (D20) 6 8,75 (d, 1H, J= 5 Hz), 8,33 (t, 1H, J*8 Hz), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,79-3,72 (m, 4H), 3,56-3,49 (m, 4H), 2,33-2,29 (m, 2H). <13>C NMR (D20): 5 147,6,146,7,143,9,132,9, 132,6,131,5,130,5,126,9,126,8, 61,0, 54,3, 51,3, 50,3,49,1, 45,1, 41,0, 21,0. ES-MS m/2311 (M+H), Anal. beregnet, for Ct9H26N4«4HBr»1,2HOAc« 0,7 H20: C 35,76, H 5,08, N 7,79, Br 44,47; funnet C 35,71, H 5,40, N 7,74, Br 44,56.
EKSEMPEL 200.
AMD7079: Fremstilling av 1-[[3-t[(2-pyridinylmetyl)amino]metylJfenyl] metyl]homopiperazin (hydrobromid salt).
Ved anvendelse av identiske prosedyrer som de beskrevet i Eksempel 199, N-[1 -metylen-3-(klomietylen)fenylen]-N-(2-nitroben2ensulfonyl)-2-(aminometyl)pyridi ga AMD7079.<1>H NMR (D20) 8 8,72 (d, 1H, Ja 5 Hz), 8,24 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,76-3,69 (irt, 4H), 3,61-3,48 (m, 4H), 2,30-2,28 (m, 2H). <13>C NMR (D2Q): 8 147,9,147,0,142,5,132,8, 132,7,132,1,131,6,130,6,126,5,126,1,126,0, 60,7, 53,8, 50,9, 49,9, 49,2,44,7, 40,6,20,7. ESMS: 311 (M+H). Anal beregnet for Ci9H26N^4HBr»1,0C4H8O2«2,3 H20: C 36,18, H 5,62, N 7,34, Br 41,85. Funnet: C 36,25, H 5,63, N 7,34, Br 41,85.
EKSEMPEL 201.
AMD7103 og 7104: Fremstilling av trans og cfe-1 -[[4-[[(2-
pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-3,5-piperidinediamin (hydrobromidsalter)
3,5-diaminopyridin
2-klor-3,5-dinitropyridin (4,98 g, 24,46 mmol) ble oppløst i etanol (500 ml) og 5% palladium på karbon (3,74 g, 0,75 g/g substrat) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 25°C under 50 psi av hydrogen i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite for å fjerne katalysatoren og konsentrert under redusert trykk.
Rensning (silikagel, 20:2:1 CHCb/MeOH/N^OH, fulgt av 12:2:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) ga 3,5-diaminopyridin (2,27 g, 85%) som et brunt, fast stoff. <1>H
(CD3OD) 5 7,32 (d, 2H, J= 2 Hz), 6,45-6,43 (m, 1H).
3,5-bis(etoksykarbonylamino)pyridin
3,5-diaminopyridin (381,4 mg, 3,49 mmol) ble oppløst i vannfri 1,4-dioksan (6 ml) og K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmol) ble tilsatt, fulgt av etylklorformiat (1,0 ml, 10,5 mmol). En tykk oppslemning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 22 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i metanol og filtrert gjennom celite. Rensning (silikagel, 9:1 CH2Cl2/MeOH) ga bis-karbamat (608 mg, 69%) som et lysebrunt, fast stoff. <1>H (CD3OD) 8 8,37 (s, 2H), 8,28-8,27 (m, 1H), 4,22 (q, 4H, J= 7 Hz), 1,31 (t,6H, J« 7 Hz).
Cis og frøns-3,5-bis(etoksykarbonylamino)piperidin.
Forbindelsen fra ovenfor (5,09 g, 20,1 mmol) ble oppløst i tseddik (200 ml) og konsentrert HCI (1,65 ml, 20,1 mmol) ble tilsatt. Etter agitering av løsningen, ble Platina (IV) Oksyd (1,60 g, 7,04 mmol) tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved 25°C under 50 psi av hydrogen i 41 timer. Løsningen ble deretter oppvarmet til 50°C og hydrogenert under 50 psi i ytterligere 20 timer. En ytterligere batch av ovenfor mellomprodukt (1,10 g, 4,34 mmol) ble redusert ved hydrogenering ved 50°C under 50 psi hydrogentrykk i 22 timer. To batcher ble samlet, filtrert gjennom celite og konsentrert. HCI salt ble omdannet til den frie basen ved omrøring med K2C03 (500 mg) i MeOH (50 ml). <1>H NMR analyse av råproduktet angir en -80:20 trans til cis blanding av piperidiner. to isomerer ble separert ved kolonnekromatografi (silikagel, 20:2:1 CHCl3/MeOH/NH4OH), hvilket gir trans produkt (1,67 g, 26%) og cis produkt (205,5 mg, 3%).
frans-3,5-bis(etoksykarbonylamino)piperidin: <1>H (CD3OD) 64,09 (q, 4H, Ja 7 Hz), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,05 (dd, 2H, Ja 12 Hz, 3 Hz), 2,18 (t, 3H, Ja 12 Hz), 1,22 (t, 5H,J=7Hz).
c/s-3,5-bis(etoksykarbonylamino)piperidin,1H (CD3OD) 6 4,07 (q, 4H, J=7 Hz), 3,73-3,3,66 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H, J= 13 Hz, 3 Hz), 2,63-2,56 (m, 2H), 1,79 (t, 2H, Ja 6 Hz), 1,24 (t, 5 H, Ja 7 Hz). Mellomproduktene fra ovenfor ble omsatt med mellomproduktet og betingelser beskrevet i Eksempel 199. Ved anvendelse av generelle prosedyrer C og O: nosylgruppen ble avbeskyttet med tiofenol og det tilsvarende aminmellomprodukt ble omdannet til hydrobromidsalt (HBr/eddiksyre, 50 °C) med samtidig avbeskyttelse av etoksykarbonylgrupper, hvilket gir de følgende forbindelser: AMD7103: frans-1 -l[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-3,5-piperidin-ediamin (hydrobromidsalt). <1>H NMR (D20) 6 8,78 (d, 1H, Ja 5 Hz), 8,38 (t, 1H, Ja 7 Hz), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,65 (s, 4H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,20 (t, 2H, J= 10 Hz), 2,69 (d, 1H, Ja 12 Hz), 1,95 (q, 1H, 12 Hz). <13>C NMR (D20) 6147,3,146,4,144,5,132,9,132,7,131,5,130,4, 127,2,127,2,61,5, 51,8, 51,4, 49,0,44,0, 30,9. ES-MS m/ z326 (M+H).
AMD7104: c/s-1 -[[4-[[(2-pyirdinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-3,5-piperidinediamin (hydrobromidsalt). <*>H NMR (D20): 8 8,73 (d, 1H, Ja 5 Hz), 8,27 (t, 1H, Ja 7 Hz), 7,85-7,63 (m, 2H), 7,52 (s, 4H), 4,79 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,83-3,78 (m, 2H), 3,03 (d, 2H, J= 11 Hz), 2,81-2,75 (rn, 2H), 2,17 (t, 1H, J=6 Hz). <t3>C NMR (D20) 8 150,5,149,5,145,8,140,1, 133,4,133,3,133,0,129,2,129,1, 63,6, 56,3, 53,9, 51,6, 47,4,32,6. ES-MS m/ z326 (M+H). Anal. beregnet, for Ci9H27N5*5,6HBr«0,2 H20: C 29,18, H 4,25, N 8,95, Br 57,21; funnet C 29,36, H 4,61, N 8,76, Br 57,04. EKSEMPEL 202.
AMD3597: Fremstilling av N,N'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-4-(2-pyrimidyl) piperazin
(hydrobromidsalt)
Omsetning av a,a'-dibrom-p-xylen med 1 -(2-pyrimidyl)piperazin dihydroklorid og kaliumkarbonat i acetonitril på lignende måte som eksempel 199, fulgt av omdannelse til tilsvarende hydrobromidsalt Ved anvendelse av generell prosedyre D ga AMD3597.<1>H NMR (DaO) .62,80-3,70 (m, 16H), 4,32 (s, 4H), 6,79 (m, 2H), 7,50 (s, 4H), 8,38 (m, 4H); 13C NMR (DsO) .641,92, 50,57, 60,13,111,46,130,29,132,51, 153,94,157,36. FAB-MS m/ z 431 (M+H). Anal. Beregnet for C24H3oN8,4HBr,2,5 HaO: C, 36,07; H, 4,92; N, 14,02; Br, 39,99. Funnet C, 36,04; H, 4,80; N, 13,91; Br, 39,94.
EKSEMPEL 203
AMD3602: Fremstilling av 1-[[4-[[(2-pyirdinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-1-(2-pyridinyl)metylamin (hydrokloridsalt).
Til en omrørt løsning av p-tolylmagnesiumbromid (1,0 M løsning i eter, 98 ml, 0,098 mol) avkjølt til 0 °C ble det tilsatt 2-cyanopyridin (5,1 g, 0,04 mol) i eter (90 ml) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 40 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur deretter behandlet med en blanding av konsentrert svovelsyre/vann (1 ;1,30 ml). Blandingen ble omrørt i tyve minutter og eterlaget ble separert. Den vandige fasen ble gjort basisk med vandig 10 N NaOH (til pH 8) deretter ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvilket gir råproduktet som en gul olje (6,69 g, 69%). Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til ketonet fra ovenfor (2,02 g, 0,01 mol) i en blanding av t-butanol (60 ml) og vann (20 ml) ble det tilsatt KMn04 (16,2 g, 0,1 mol) og blandingen ble oppvarmet til . tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert (varm) gjennom celite og celite ble vasket med varmt vann og t-butanol. De samlede filtrater ble konsentrert til et lite volum og ekstrahert med diklormetan. Den vandige fasen ble deretter surgjort til pH4 i løpet av hvilken tid et hvitt, fast stoff ble utfert. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket i vakuum, hvilket gir den tilsvarende syren (1,69 g, 73%) som et hvitt pulver.
Til en omrørt løsning av syren fra ovenfor (7,07 g, 0,03 mol) i DMF (80 mi), avkjølt til 0 °C ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (4,21 g, 0,03 mol) og 2-(aminoetyl)pyridin (3,72 ml, 0,03 mol) fulgt av diisopropylkarbodiimid (4,88 ml, 0,03 mol) og blandingen ble omrørt ved 4 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble suspendert i vann og surgjort til pH1 med vandig HCI. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (6 x 100 ml) deretter gjort basisk med 1N NaOH til pH 8. Den basiske fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (6 x 100 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og inndampet, hvilket gir råproduktet som et hvitt, fast stoff (5,12 g).
Til en løsning av ketonet fra ovenfor (2,55 g, 7,7 mmol) i etanol (60 ml), vann (17 ml) og pyridin (0,03 mol, 2,5 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (2,14 g, 0,03 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur i løpet av hvilken tid et hvitt, fast stoff ble utfelt. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, re-krystallisert fra etanol/vann og tørket /' vakuum, hvilket gir tilsvarende oksim (2,12 g).
Oksimet (2,0 g, 5,8 mmol) ble oppløst i etanol (140 ml) og metanol (120 ml) inneholdende Pd/C (Aldrich, 10%; 1,0 g) og blandingen ble hydrogenert ved 50 psi natten over. Blandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert, hvilket gir aminet som et hvitt, fast stoff (1,88 g).
Aminet (0,5 g, 1,51 mmol) ble oppløst i vannfri THF (15 ml) og en løsning av BH3.THF ble tilsatt (Aldrich, 1,0 M løsning i THF, 10 ekvivalenter, 15,05 ml) og blandingen ble oppvarmet tit tilbakeløp med omrøring natten over. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og inndampet. Vannfri metanol ble tilsatt (10 ml) og blandingen ble inndampet (gjentatt 4 ganger). Residuet ble oppløst i etylendiamin (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til 100 °C natten over. Etter avkjøling, ble vann (10 ml) tilsatt og løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvilket gir en olje (0,205 g).
En porsjon av råproduktet (140 mg) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (93:7:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH), hvilket giren lysegul olje (100 mg). Oljen ble oppløst i etanol og HCI(g) og ført gjennom, hvilket gir et presipitat som ble oppsamlet ved filtrering. Utgnidning av filtratet med eter ga en andre del av produktet (30 mg). De faste stoffene ble samlet og tørket i vakuum, hvilket gir AMD3602 som et rosa, fast stoff (115 mg). <1>H NMR (D20) ;53,20-3,50 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,25-7,38 (m, 6H), 7,60- 7,80 (m, 3H), 8,35 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,53 (m, 1H). FAB-MS m/z319 (M+H, 100). Anal. Beregnet for C2oH22N4)4HCI,0l6 EtOH: C, 51,76; H, 6,06; N, 11,39. Funnet C, 52,16; H, 6,23; N, 11,73.
EKSEMPEL 204.
AMD3667: Fremstilling av 2-(2-pyridinyl)-5-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (hydrobromidsalt).
2-(3-hydroksyfenyl)etylamin-hydroklorid
Til en omrørt løsning av 2-(3-metoksyfenyl)etylamin (10,0 g, 66,2 mmol) i tørr CH2CI2 (100 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en 1M løsning av BBr3 i CH2CI2 (200 ml, 3 ekv.) og løsningen fikk langsomt bli oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ved RT ble det resulterende utfelte stoffet filtrert fra, vasket med CH2CI2 (200 ml) og tørket. Off-hvitt fast stoff ble oppløst i kald H20 (50 ml) og det uoppløselige materialet ble filtrert fra. Surt filtrat (pH 1,2) ble gjort basisk (pH 13,0) med 10 N NaOH og den resulterende gule løsning ble ekstrahert med eter (100 ml) og det organiske laget ble kastet. Det vandige laget ble re-surgjort med kons. HCI til pH 1,5 og deretter gjort alkalisk (pH 9-10) med kons. NH4OH. Det vandige laget ble deretter ekstrahert med n-butanol (2x150 ml), tørket (K2C03) og konsentrert til tørrhet, hvilket gir en viskøs olje. Det oljeaktige residuet ble deretter oppløst i MeOH (10 ml) og en løsning av mettet HCI/MeOH ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert til lite volum og
eter ble tilsatt, hvilket gir et presipitat. Eteren ble dekantert ut, hvilket gir den ønskede. forbindelse som et gråhvitt, fast stoff (6,5 g, 57 %). <1>H NMR (D20) 2,79 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,08 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 6,60-6,78 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J= 7,7 Hz).
Til en omrørt løsning av 2-(3-hydroksyfenyl)etylamin-hydroklorid (4,0 g, 23,1 mmol) i etanol (50 ml) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt Et^N (23,2 g, 231 mmol) fulgt av pyridin-2-karboksaldehyd (2,47 g, 23,1 mmol) og løsningen ble omrørt ved 40 °C i 16 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH/NH4OH; 90:10:1), hvilket gir råproduktet. Det rå ble re-renset ved kromatografi på silikagel
(CH2CI2/MeOH/NH4OH; 95:5:0,5), hvilket gir det ønskede produkt (580 mg, 11%)
som et blekgult, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 2,59 (dt, 1H, J= 16,5,4,2 Hz), 2,75-2,89 (m, 1H), 2,94-3,06 (m, 1H), 3,20 (dt, 1H, J= 12,4,5,0 Hz), 5,16 (s, 1H), 6,11 (d, 1H,
Jsr 1,9 Hz), 6,60-6,52 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J« 4,7 Hz).
Til en omrørt løsning av aminet (550 mg, 2,43 mmol) i vannfri CH2CI2(30 ml) ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (531 mg, 2,43 mmol) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket over MgSC-4 og konsentrert, hvilket gir produktet (700 mg, 80 %) som et blekgult, fast stoff. <1>H NMR (CD3OD) 1,42 (br s, 9H), 2,70-2,93 (br m, 2H), 3,78 (br s, 2H), 5,98 (br s, 1H), 6,55-6,61 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J« 7,4 Hz), 8,44 (d, 1H, J= 4,2 Hz).
Til en omrørt løsning av fenolen fra ovenfor (230 mg, 0,71 mmol) i pyridin (10 ml) avkjølt til 0 °C ble det tilsatt trifiinsyreanhydrid (259 mg, 0,92 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og deretter i 16 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble konsentrert og residuet ble oppløst i CH2CI2 (50 ml) og vasket med H20 (2 x 25 ml). Det organiske laget ble tørket (MgS04) og inndampet, hvilket gir en mørk olje (300 mg, 92 %). <1>H NMR (CDCI3) 1,42 (br s, 9H), 2,86-3,03 (m, 2H), 3,62-3,78 (m, 1H), 4,08 (brs, 1H), 6,03-6,38 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,38 (brs, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J«4,5 Hz). Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til en omrørt løsning av triflatet fra ovenfor (300 mg, 0,66 mmol) i tørr THF (5 ml) ble det tilsatt et overskudd av 2-aminometylpyridin (1,0 g, 9,2 mmol), PdCI2 (4,6 mg, 4 mol %) og PPh3 (13,7 mg, 8 mol %). Reaksjonsblandingen ble trykkbelastet til 60 psi med CO (g) og omrørt i 16 timer ved 100 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og residuet ble oppløst i CH2CI2 (50 ml) og vasket med H20 (2 x 25 ml), saltvann (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir råproduktet. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (C^WMeOH; 95:5) ga den ønskede forbindelse (190 mg, 66%) som en viskøs olje. <1>H NMR (CDCI3) 1,41 (br s, 9H), 2,97 (brs, 2H), 3,75 (brs, 1H), 4,03 (brs, 1H), 4,72 (d, 2H, J=4,9 Hz), 6,13-6,34 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,61-7,74 (m, 5H), 8,16-8,58 (m, 2H).
Til en omrørt løsning av amidet fra ovenfor (160 mg, 0,36 mmol) i vannfri THF (3 ml) ble det tilsatt BH3.THF (1M løsning i THF, Aldrich, 3,6 ml, 3,6 mmol) og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, MeOH ble satt til residuet og løsningen ble inndampet én gang til. Denne prosedyren ble gjentatt 5 ganger. <1>H NMR av den rå resen angitt som produktet ble oppnådd som en boran addukt. Således, ble etylendiamin (5 ml) satt til residuet og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, vann (5 ml) ble tilsatt og pH bie regulert til pH 13 med 10 N NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir råproduktet. Rensning ved preparative TLC på en silikagel plate (CH2CI2/MeOH, 95:5) ga den ønskede forbindelse (18,3 mg, 12%) som en viskøs olje. <1>H NMR (CDCI3) 1,37 (br s, 9H), 2,92 (br s, 2H), 3,75 (br s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,01 (brs, 1H), 5,92-6,21 (m, 1H), 7,05-7,21 (m, 5H), 7,30 (d, 1H, J»7,8 Hz), 7,37 (br s, 1H), 7,57-7,68 (m, 2H), 8,48-8,57 (m, 2H).
Til en omrørt løsning av Boc-amin fra ovenfor (18,0 mg, 0,04 mmol) i iseddik (1 ml) ble det tilsatt en løsning av nyfremstilt HBr/iseddik (1 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Eter ble deretter tilsatt, hvilket resulterer i dannelsen av et hvitt presipitat. Det faste stoffet ble vasket med eter ved dekantering (3x) og tørket / vakuum, hvilket gir AMD3667 som hvitt fast stoff (22 mg, 80 %). <1>H NMR (DaO) .52,97-3,14 (m, 2H), 3,27-3,49 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J*8,4 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,85 (td, 1H, J*7,7,1,7 Hz), 8,01 (td, 1H, J*7,7,1,7 Hz), 8,41 (dd, 1H, J= 5,7, 0,8 Hz), 8,50 (dd, 1H, J= 5,7, 0,8 Hz). FAB-MS m/ z 331 (M+H); Anal. Beregnet for C2iH22N4,4HBr,2H20: C, 36,55; H, 4,38; N, 8,12. Funnet C, 36,86; H, 4,41; N, 8,33.
EKSEMPEL 205.
AMD7428: Fremstilling av 1-[[4-[[(2-pyirdinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl)-3,4-diaminopyrrolidin (hydrobromidsalt).
Til en løsning av 3-pyrrolin (1,0 g, 14,5 mmol) i 0 °C THF (50 ml) og vann (20 ml) blanding ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (4,75 g, 21,8 mmol) over en ti minutter lang periode. Den resulterende løsning ble deretter omrørt i 3 timer, og gradvis oppvarming til romtemperatur. Etylacetat (100 ml) ble deretter satt til reaksjonen og det vandige og organiske lag ble separert. Etter ekstraksjon av det vandige laget med en andre porsjon av etylacetat, ble de samlede organiske fraksjoner vasket med 10% srtronsyre og deretter saltvann. Løsningen ble deretter tørket og konsentrert, hvilket gir N-Boc-3-pyrrolin i kvantitativt utbytte.
N-Boc-3-pyrrolin (675 mg, 4,0 mmol) ble deretter oppløst i vannfri THF (8 ml).
Til denne løsningen ble det tilsatt N-metylmorfolinoksyd (468 mg, 4,0 mmol) og en løsning av osmiumtetroksyd i t-butanol (1 ml av en 2,5% vekt/volum løsning). Den resulterende blanding ble deretter Omrørt ved romtemperatur i fire timer. En 5% natriumsulfittløsning ble deretter satt til reaksjonen, sammen med 25 ml dietyleter. Etter separering av organiske og vandige lag, det organiske laget ble vasket sekyensielt med mettet vandig natriumbikarbonat, deretter saltvann, tørket (MgSCM og konsentrert. Rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan) ga de ønskede diol (418 mg, 51%).
Til en avkjølt (0 °C) løsning av N-Boc-3,4-pyrrolidinediol (2,53 g, 12,5 mmol) i diklormetan (80 ml) ble det tilsatt trietylamin (7 ml, 50 mmol) og metansutfonylklorid (2,9 ml, 37,5 mmol). Blandingen ble deretter omrørt og gradvis oppvarmet til romtemperatur, i 90 minutter. Blandingen ble deretter vasket med mettet ammoniumklorid og saltvann, tørket og konsentrert, hvilket gir rå mesylat som et hvitt, krystallinsk fast stoff (2,93 g, 68%). <1>H NMR (CDCI3) 61,47 (s, 9H), 3,14 (br s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 5,16 (m, 2H). Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Til en løsning av mesylat (345 mg, 1,0 mmol) i DMF (8 ml) ble det tilsatt natriumaztd (163 mg, 2,5 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 120 °C i 4 timer. Etter avkjøling av reaksjonen til romtemperatur, ble etylacetat (50 ml) tilsatt og det organiske laget ble ekstrahert gjentatte ganger med vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og residuet ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml) i diklormetan (2 ml) i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble deretter fjernet under vakuum, hvilket gir 3,4-diazidopyrrolidin i et 71% utbytte (for 2-trinn) som TFA saft. <1>H NMR (CDCI3) 5 3,14 (dd, 2H, J=13,1,6,2Hz), 3,55 (dd, 2H, J=13,1,6,6Hz), 3,64 (br s, 1H), 4,27 (m,2H).
Til en løsning av N-[1 -metylen-4-(klormetylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzen-sulfonyl)-2-(aminometyl)pyridin (692 mg, 2,0 mmol) i acetonitril (20 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (550 mg, 4,0 mmol) og diazid. TFA saft (2 mmol) fra ovenfor. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til 60 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur, ble vann og etylacetat satt til reaksjonen. Det organiske og vandige lag ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble tørket og konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan) ga det ønskede produkt (697 mg, 48%). <1>H NMR (CDCI3) 5 1,41 (br m, 9H), 2,56 (d, 2H, J=12,2Hz), 2,90 (d, 2H, j=12,2Hz), 3,60 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,43 (br s, 2H), 4,52 (br s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,21 (s, 4H), 7,61 (t, 1H, J*7,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J*4,1 Hz). 1 -[[4-[[(N4-buytloksykaro^ diaminopyrrolidin.
Til en løsning av mellomproduktet diazid fra ovenfor (138 mg, 0,298 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt Lindlafs katalysator (5% Pd på CaC03) 30 mg). Suspensjonen ble plassert under 1 atm av hydrogengass og kraftig omrørt i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert, hvilket gir tilsvarende diamin i kvantitativt utbytte (122 mg). 1H NMR (CDCI3) 51,41 (br m, 9H), 2,30 (dd, 2H, J=9,6, 6,2Hz), 3,03 (dd, 2H, J=9,6,6,8), 3,56 (d, 2H, J=6,5Hz), 3,63 (s, 2H), 4,43 (br s, 2H), 4,52 (br s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,83 (ddd, 1H, J=8,4, 8,1, 0,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J=4,2 Hz).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: Omdannelse av aminet (48 mg, 0,106 mmol) til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen ga AMD7428 (61 mg). <1>H NMR (D20) 5 3,72 (dd, 2H, .7=13,2,6,6 Hz), 4,00 (dd, 2H, J=13,2, 5,7 Hz), 4,39 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,51 (br s, 4H), 7,99 (ddd, 1H, J=8,4, 8,1, 0,9 Hz), 8,11 (dd, 1H, Js6,1,1,5 Hz), 8,54 (ddd, 1H, J«8,4, 5,7,1,5 Hz), 8,73 (dd, 1H, J=5,7,1,0 Hz). <13>C NMR <D20) 8 48,96, 49,52, 51,40, 54,86, 59,56,127,07,127,12,131,57,131,80,132,79,144,37,146,42,147,38, 150,96. ES-MS m/z 312 (M+H). Anal. Beregnet, for 0^^5*5,2 HBr.3,0 H20: C, 27,50; H, 4,64; N, 8,91; Br, 52,85. Funnet: C, 27,49; H, 4,30; N, 8,70; Br, 52,84.
EKSEMPEL 206:
AMD7485: Fremstilling av 1-[[4-[t(2-pyridinylmetyl)amino]metylJfenyl]metyl]-3,4-diacetylaminopyrrolidin (hydrobromidsalt).
Til en løsning av 1-[[4-[[(N-t-buytloksykarbonyi)(2-pyridinylmetyl)amino]metyl] fenyl]metyl]-3,4-diaminopyrrolidin (60 mg, 0,146 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (5 mg, 0,044 mmol), trietylamin (0,13 ml, 0,949 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,07 ml, 0,73 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter tilsetning av vann (5 ml) og etylacetat (25 ml), ble vandige og organiske lag separert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de samlede organiske fraksjoner ble tørket og konsentrert. Rensning av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (10% metanol i diklormetan) ga tilsvarende diamid (52 mg, 60%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: diamid ble omdannet til hydrobromidsalt med samtidig avbeskyttelse av Boc-gruppen, hvilket gir AMD7485
(69 mg). 1H NMR (D20) 5 2,00 <s, 6H), 3,53 (br s, 2H), 3,78 (br s, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,63 (s, 4H), 7,96 (m, 2H), 8,46 (dd, 1H, J=8,4, 5,3 Hz), 8,83 (d, 1H, J=5,3 Hz). <13>C NMR (D20) S 22,28, 47,57, 54,32,128,46,128,84, 131,63,131,71,131,85,142,56,144,09,145,32,147,95,174,98. ES-MS m/z396 (M+H). Anal. Beregnet, for deHasNg^O HBr.3,0 H^O.eHOAc: C, 34,08; H, 5,23;
N, 8,54; Br, 39,53. Funnet: C, 34,46; H, 5,09; N, 8,66; Br, 39,41.
EKSEMPEL 207.
AMD8665: Fremstilling av 8-[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-2,5,8-triaza-3-oksabicyklo[4,3,0]nonan (hydrobromidsalt).
Til en løsning av 1-[[4-[[(N-t-buytloksykarbonyl)(2-pyridinylmetyl)amino]metyl] fenyl]metyl]-3,4-diaminopyrrolidin. (411 mg, 1,0 mmol) i THF (15 ml) ble det tilsatt di-tert-buty Idi karbonat (218 mg, 1,0 mmOl). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat (30 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble
ekstrahert med 10% sitronsyre (10 ml). Etter tørking og konsentrasjon av de organiske fraksjoner, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% metanol i diklormetan), hvilket gir det ønskede produkt (et primært aminbeskyttet)
(315 mg, 62%).
Mellomproduktet fra ovenfor ble oppløst i THF (12 ml) hvoretter kaliumkarbonat (170 mg, 1,24 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og en løsning av bromacetylbromid i THF (1 ml av en 1M løsning) ble tilsatt på en dråpevis måte over 10 minutter. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved
0 °C i én time. Reaksjonen ble deretter behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske fraksjoner ble deretter tørket og konsentrert. Residuet ble deretter behandlet med 2 ml trifluoreddiksyre i 2 ml diklormetan i én time ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet og overskudd av syre ved vakuum, ble rå reaksjonsprodukt oppløst i acetonitril (15 ml) hvoretter kaliumkarbonat (250 mg, overskudd av) ble tilsatt. Blandingen ble,omrørt ved romtemperatur i to timer. Filtrering av blandingen og konsentrasjon ga et gult residue, som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (2% vandig ammoniumhydroksyd, 8% metanol, 90% kloroform), hvilket gir ønskede cykliske amid (115 mg, 43%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: cyklisk amid (88 mg, 0,250 mmol) ble omdannet til et hydrobromidsalt hvilket gir AMD8665 (68 mg). 1H NMR (D20) 5 3,69 {dd, 1H, 12,9, 6,1 Hz), 3,86 (dd, 1H, J=12,6, 2,1 Hz), 3,99-4,07 (br m, 4H), 4,10 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,90 (br s, 4H), 7,94 (t, 1H, J=5,7 Hz), 7,99 (d, J-8,1 Hz), 8,43 (t, 1H, J*8,1 Hz), 8,80 (d, 1H, J=5,7 Hz). <13>C NMR (D20) 841,81, 48,68,49,68, 50,93, 51,41, 52,55, 57,81, 59,14,127,31,127,43,130,98, 131,55,132,12,132,84,145,02,145,95,147,00,166,28. ES-MS m/ z 352 (M+H). Anal. Beregnet, for C2oH25N50«3,9HBr«3,1 H2O: C, 33,23; H, 4,89; N, 9,69; Br, 43,11. Funnet: C, 33,28; H, 4,72; N, 9,31; Br, 43,05.
EKSEMPEL 208.
AMD8773: Fremstillin<g> av 8- fr4- fff2- Pvirdinvlmetvharninolrnetvl1fenvl1rnetvll- 2. 5. 8-triazabicvkloF4. 3. 01nonan ( hydrobromidsalt).
Freebase av AMD8665 fra ovenfor (18 mg, 0,05 mmol) ble oppløst i THF (3 ml). Til denne blandingen, ble en løsning av boran i THF (0,5 ml av en 1M løsning) tilsatt. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 60 °C i tre timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble 2 ml metanol forsiktig satt til reaksjonen. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og residuet ble gjenoppløst i 3 ml etylendiamin. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 75 °C i tre timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble 5 ml vann tilsatt, det vandige laget ble mettet med kaliumkarbonat og deretter ekstrahert gjentatte ganger med diklormetan. De samlede organiske fraksjoner ble deretter tørket og konsentrert, hvilket gir en blekgul olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (5% vandig ammoniumhydroksyd, 15% metanol, 80% diklormetan), hvilket gir det ønskede produkt (11 mg, 64%).
Ved anvendelse av generell prosedyre D: mellomproduktet fra ovenfor (22 mg, 0,065 mmol) ble omdannet til et hydrobromidsalt hvilket gir AMD8773 (17 mg). <1>H NMR (D20) 6 3,16 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,08 (br s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,57 (s, 4H), 7,79 (dd, J-8,4,5,3 Hz), 8,11 (m, 1H), 8,67 (d, 1H, J=5,8Hz). <13>C NMR (D20) 8 39,45, 49,62, 51,07, 51,86, 54,16, 59,43,126,23,131,32,131,73, 131,89,132,61,133,38,146,53,147,41,151,22. ES-MS m/ z 338 (M+H). Anal. Beregnet, for C2oH27N5»4,8 HBr»3,3 H20: C, 30,59; H, 4,93; N, 8,92; Br, 48,84. Funnet: C, 30,56; H, 4,83; N, 8,56; Br, 49,13.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har Formel I: eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssarter, og hvilke som helst stereoisomere former og blandinger av stereoisomere former derav; hvori W er et nitrogenatom og Y er fraværende eller, W er et karbonatom og Y R1 til R7 kan være like eller forskjellige, og er uavhengig hydrogen eller en Cr 6alkyl, eller R<1> og R<2> representerer sammen C=0; R<8> er pyridyl; Ar er fenylen; n er 0-1; n\er1; X er en gruppe med formel: Ring A er en mettet 5-6-leddet cykloalkyl ring, benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, triazin, piperidin, piperazin, imidazol, pyrazol, triazol, oksasol eller tiazol; P er et nitrogenatom eventuelt substituert med en Ci.6-alkyl, eller et karbon eventuelt substituert med halogen, Ci-e-alkyl, C^-alkoksy eller hydroksy; Ring B er cyklopentyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, benzen, en 5 til 7-leddet cykloalkylring, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, tiofen, dihydrotiofen, tetrahydrotiofen, pyran, dihydropyran, tetrahydryopyran, tiapyran, dihydrotiapyran, tetrahyrodtiapyran, oksepin eller tiepin; Ring A eller Ring B er bundet til gruppen W fra en hvilken som helst posisjon gjennom gruppen V; V er en kjemisk binding eller V er en (CH2)n" gruppe (hvor n" = 0-2), eller V er en C=0 gruppe; Z er hydrogen, en Co-ealkyl substituert med en kondensert eller ukondensert aromatisk eller heterocyklisk substituent; eller en C^alkyl, Co-ealkylarnino, eller en Ca-ycykloalkylamino, hver uavhengig substituert med Ci^alkyl, ureayl, guankfinyl, amido, Ci^alkoksy, amino, eller karboksyl; eller Z er en karbonyl eller en sulfonyl, hver substituert med en Ci.7alkyl, fenylamino, amino(Ci.salkyl), en aromatisk eller en heterocyklisk ring; hvor Ring A eller B, Z eller nevnte kondenserte eller ukondenserte aromatiske eller heterocykliske ring i Z er uavhengig eventuelt substituert med én eller flere halogen, nitro, cyano, karboksyl, Ci.io-alkyl, hydroksyl, amino, karboksylat, sulfonat, karboksamid, sufonamid, en eventuelt halogenert C^alkoksy, CWalkanoyl, Cm-alkylsulfonyl, fenyl(Ci.6alkyl), aromatisk eller 5-6-leddet heterocyklisk ring; idet hver nevnte aromatiske ring er fenyl, naftyl, dihydronaftalen eller tetrahydronaftalen; idet hver nevnte heterocykliske ring er pyridin, kinolin, isokinolin, imidazol, benziimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furan, benzofuran, tiazol, benzotiazol, oksazol, benzoksazol, pyrrol, indol, indolin, indazol, pyrrolidin, pyrrolidon, pyrrolin, piperidin, piperazin, tetrahydrokinolin, tetrahydroisokinolin, pyrazol, tiofen, isoksazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol, morfolin, tiamorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, imidazolin, tetrahydropyran, benzopyran, dioksan, ditian, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydrofuran, dihydrotiofen, 2,3-dihydrobenzo [1,4]dioksin, benzo[1,3]-dioksol; og hvor X og Z kan danne et 5-7-leddet cyklisk amin, pyran eller tiopyran; eller X og Z er eventuelt kondensert til Ar.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ring B er en 5 til 7-leddete cykloalkylring valgt fra gruppen bestående av cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ring A og Ring B sammen danner dihydronaftalen, tetrahydronaftalen, dihydrokinolin eller tetrahydrokinolin.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at heteroatomet i nevnte heterocykliske ring er i form av ét oksyd.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nerl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er nitrogen og Y er fraværende.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Per usubstftuert nitrogen.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at Zeren Co^alkyl substituert med en kondensert eller ukondensert aromatisk eller heterocyklisk ring.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Z er en CWalkyl substituert med benzen, naftalen, dihydronaftalen, tetrahydronaftalen, pyridin, kinolin, isokinolin, imidazol, benzimidaol, azabenzimidazol, benzotriazol, furan, benzofuran, tiazol, benzotiazol, oksazol, benzoksazol, pyrrol, indol, indolin, indazol, pyrrolidin, pyrrolidon, pyrrolin, piperidin, piperazin, tetrahydrokinolin, tetrahydroisokinolin, pyrazol, tiofen, isoksazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol, morfolin, tiamorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, imidazolin, tetrahydropyran, dihydropyran, benzopyran, dioksan, ditian, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydrofuran, dihydrotiofen, 2-3-dihydrobenzol[1,4]dioksin eller benzo[1,3]-dioksol.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at XogZ sammen danner tetrahydropyrrol, pyrrolidin, piperazin, homopiperazin, piperidin, pyrazin, morfolin eller tiomorfolin,
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at XogZ sammen danner piperidin, og er kondensert til gruppen Ar..
12. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i hvilke som helst av de foregående kravene, og en farmasøytisk akseptabel mottager.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av angiogenese, tumorigenese eller en unormal immunrespons.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori nevnte tumorigenese er en tumor i hjerne, bryst, prostata, lunge eller haematopoetisk vev.
15. Anvendelse ifølge krav 13, hvori nevnte unormale immunrespons er immunosuppresjon.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori nevnte immunosuppresjon blir indusert ved kemoterapi, bestrålingsterapi, sårleging, brannsårbehandling, terapi for autoimmun sykdom, medikamentterapi, kombinasjoner av medikamenter anvendt for behandling av autoimmune sykdommer, graftavstøtning eller transplantasjonsavstøtning, kongenital mangel i reseptorfunksjon eller infeksiøse sykdommer.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av astma, allergisk rhinitt, hypersensitivitet lungesykdommer, hypersensitivitet pneumoriitt, eosinofil pneumoni, forsinket-type hypersensitivitet, interstitiell lungesykdom (ILD), idiopatisk lungefibrose, ILD assosiert med reumatoid artritt, ankyloserende spondylrt, systemisk sclerose, Sjøgren's syndrom, polymyosit eller dermatomyosit; systemisk anafylakse eller hypersensitivitet responser, medikamentallergier, insektstikkallergier; autoimmune sykdommer valgt fra reumatoid artritt, psoriatisk artritt, systemisk lupus erythematosus, myastenia gravis og diabetes hos barn; glomerulonefritt, autoimmun throiditt, graft avstøtning, inflammatoriske tarmsykdommer valgt fra CrohrVs sykdom og ulcerativ colitt; spondyloartropatier; scleroderm, psoriasis, vaskulitt valgt fra nekrotiserende, kutan og hypersensitivitet vaskulitt; eosinofil myotis, eosinofil fasciitis; og cancerformer.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor nevnte graftavstøtning er allograftavstøtning eller graft-versus-hostsykdom.
19. Anvendelse ifølge krav 17, hvori nevnte psoriasis er T-celle-mediert psoriasis og inflammatorisk dermatoses valgt fra dermatitt, eksem, atopisk dermatitt, allergisk kontaktdermatrtt og urtikaria.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av HIV.
21. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: AMD7490, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H- cyklohepta[f?]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7491, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7492, N-(2-pyridinylmetyl)rN*-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)-l ,4-benzenedimetanamin; AMD8766, N-(2-pyridinylbetyl)-N,-( 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin; ÅMD8789, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(l-naftalenyll)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8776, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8859, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[(2-pyridinmetyl)amino]etyl]-N'-(1 -metyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8867, N-(2-pyridinmetyI)-N'-E2-[{1 H-imidazol-2- ylmetyl)aminoIetyl}-N'-(1 - metyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8746, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(l ,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl)-l ,4-benzenedimetanamin; AMD883 5, N-(2-pyridinmetyl)-N,-{2-[(1 H-imidazol-2-ylmetyl)amino]etyl]-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8833, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetruhydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8825, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8869, N-(2-pyridinmetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD8876, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1,4- benzendimetanamin; AMD8751, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(1 H-imidazoi-2-ylmetyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4- benzendimetanamin; AMD8777, N-(2-pyridinmetyl)-N,[(2-amino-3-fenyl)propyl]-N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8763, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(l H-imidazo1-4-ylmetyl)-N,-(5l6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4- benzendimetanamin; AMD8771, N-(2-pyridiny1mety^ kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8778, N-(2-pyridinmetyl)-N '-(2-(2-naftoyl)aminoetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8781, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[(S).(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]- N'-(5,6,7,8* tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4- benzendimetanamin; AMD 8782, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]- N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8788, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[3-((2- naftalenylmetyl)amino)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8733 and AMD8734, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-(S)- pyrollidinytmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD8756,N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-{R)-pyrollidinyimetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8799, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[3-pyrazotylmetyl]-N,-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8728, N-(2-pyridinyimetyl)-N,-[3-pyrarrolyimetyi]-N'-(5,6,718-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8836, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-t2-tiofenylmetyl]-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8841, N-(2-pyridinyimetyl)-N '-[2-tiazolylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl}-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8821, N-(2-pyridinylmetyl)-N '-[2-furanylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8742, N^-pyridinylmetyON-p-furanyimetylJ-N'- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8743, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(2-aminoetyi)-.N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)- 1,4-benzendimetanamin; AMD8753, N-^-pyridinmetyO-W-S -pyrrolidinyi-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8- kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8754, N-fpyridinylmetyO-N'4-piperjdinyl .NX5,6,7,8-tetrahydro-8- kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8784, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[2-[(fenyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8759, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl]-1,4-benzendimetanamin; AMD8762, N (2-pyridinylmetyl)-N,(6.metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD 8770, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(1-metyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8790, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(7-metoksy-3,4 dihydronaftalenyl)-1 - (amiometyl)-4-benzamid; AMD8805, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminometyl)-4-benzamid; AMD8902, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N,-(7- metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8863, N-{2-pyridinmetyl)-N'-(8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyi)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8886, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmetyl)N'-(8-hydroksy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl) -1,4-benzendimetanamin; AMD8889, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(8-[1 uor-J ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8895, N-(2-pyridinylmetyl)-N<>->(1H-imidazol-2-ylmetyl)-N'-(8-F1uor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8852, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-kinolinyl) 1,4-benzenedimetanamin; AMD8858, N-(2-pyridinmetyi)-N'-(i H-imidazol^-ylmetyO-N^tS.e^.S-tetrahydrp-?-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8785, N-(2-pyridinmetyl)-N*-[2-[(2-naftalenylmetyi) amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8820, N-(2-pyridinylmetyl)_N'-[2-(isobutylamino)etyl]-N,-(5,6,7,8tetrahydro-8-kinolinyi)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8827, N-(2-pyridinmetyl)-N,-[2-[(2-pyirdinmetyl) amino]etyl]-N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8828, N^-pyridinylmetylJ-N^-^-furanyimetylJaminoletyll-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8772, N—(2-pyridinmetyl)-N,-(2-guanidinoetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoiinyi)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8S6 1, N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[bis-[(2- metoksy)fenylmetyl]amino^ 1,4-benzendimetanamin; AMD8862; N-(2-pyridinmetyl)-N'-[2-[(1 H-imidazol-4-ylmetyl)amino]etyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD8887, N-(2-pyridinmetyi)-N'-[2-[( 1 H-imidazol-2-ylmetyl)aminoletyl]-N<*->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD8816, N^-pyridinylmetyO-N^p-tfenyiureidoJetylJ-NHS.ej.S-tetrahydro-S-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD 8737, N-(2-pyridinmetyl)-N'-NN"-(n-butyl)carboksamidoJmetyl] -N'(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8739, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-{karboksamidometyi)N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8752, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-](N"-fenul)karboksamidometyl)N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kindlinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8765, N-(2-pyridinylmetyl)-N '-(karboksymetyO-N^tS.ej.e-tetrahydro- 8-kinolinyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD871 5, N-(2-pyndinyimetyl)-N '-(fenylmetyO-N^tS.e^.S-tetrahydro-S-kinoliny!)-1 ,4-benzenedimethanamin; AMD8907, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-(karboksymetyl)-N,- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD8927, N-(2^pyridinyimetyl)-N'-(1H-benzimidazol-2-ylmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin (hydrobromidsalt); AMD8926, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(5-nitro-1 H-benzimidazo1-2-ylmetyl)- N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzenedimethanamin; AMD 8929, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-[(1 H)-5-azabenzimidazol-2-ylmetyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD 8931, N-(2-pyridinylmetyl)-N-4-fenyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD8783, N-(2-pyridinylmetyl)-N,-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AM08764, N-(2-p<y>ridin<y>lmet<y>l)-N,-(2-benzok<s>azolyl)-N<>->(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8780, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(trans-2-amoncykloheksyl)-N,-5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMJ)88 18, N-(2-pyridinmetyl)-N'-(2-fenyletyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8829, N-(2-pyridinyimetyl)-N'-(3-fenylpropyl)-N'(5,6,7,8-tetrahydro- 8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD883 9, N-(2-pyridinylmetyl)-N'-(trans-2-aminocyclopentyl)-N' (5,6,7,8-tetrahydro- 8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8726, N-[[4-[[(2-pyridinylmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N.-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-glycinamid; AMD873 8, N-[[4-[[(2-pyridinmetyl)amino]metyrfenyl]metyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L]-alaninamid; AMD8749, N-[[4-[[(2-pyridinmetyl)am kinolinyl)-(L)-aspartamid; AMD8750, N-[[4-[[(2-pyridinmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-N-^ 8-kinolinyl)-pyrazinamid; AMD 8740, N-([4-[[(2-pyridinmetyl)amino]m^ kinolinyl)-(L)-prolinamid; AMD 8741, N-t[4-[[{2-pyridinmetyl)amino]metyl]fenyl]rnetyl]-N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-(L)-lysinamid; AMD8724, N-[[4-[[(2-pyridtnmetyl)aminoimetyl]fenyl]metyl]-N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoiinyl)-benzamid; AMD8725, N -[[4-[[{2-pyridinylmetyl)amino]metylfenyl]rnetyl]-N- (5 ,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-picolinamid; AMD8713, N^Benzyl-N-lH-t^-pyridinmetyl) amino]metylJfenyl]metyl-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-urea; AMD8712, N,-feny!-N-[[4-([(2-pyridinmetyl) aminolmetylfenytlmetyl-N^S^J^-tetrahydro-S-kinolinylJ-urea; AMD8716, N-(6,7,8,9-tehydro-5H-cyk!ohepta[b]pyridin-9-yl)-4-t[(2-pyridinylmetyl)amino]metylbenzamid; AMDS7 17, N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-4-[[(2- pyridinmetyl)amino]metyl]benzamtd; AMD8634, N,N ,-bis(2-pyridinmetyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8774, N,N,-bis(2-pyridinmetyi)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8775, N,N '-bis(2-pyridinylmetyl)-N *-(6,7-dihydro-5H cyclopenta[b]pyridin-7-yl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD8819, N^-bis^-pyridinmetyO-iV-O ,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyi)-1,4-benzenedimetanamin; AMD8768, NJN'.bis(2-pyridinmetyl)-N,-[(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)metyl]-1,4-benzendimetanamin; AMD8767, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N'- [(6,7-dihydro-5H-cyciopentalb]pyridin-7-yl)metyl-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8838, N-(2-pyridinmetyl)-N-(2-metoksyetyl)-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)- 1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8871, N-(2-pyridinylmetyi-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-N,-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD8844, N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)benzenedimetanamin; AMD7I29, N-[(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-1 ,4-benzenedimethanamin; AMD7I30, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-(1 -(N"-fenyl-N"-metylureido)4-piperidinyl]-1,3-benzenedimetanamin; AMD7131, N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-[N,,-p- toluenesulfonylfenylalanyl)-4-piperidinyl-1,3-benzenedimetanamin; AMD7136, N,N'-bis{2-pyirdinmetyl)-N-[1 -[3-(2-klorofenyl)-5-metyi-isoksazol-4-oyl]-4-piperidinyi]-1 ,3-benzenedimetanamin; AMD7I38, N-[(2-hydroksyfenyOmetyl-N'-(2-py^ cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7140, N-[(4-cyanofenyl)metyl]-N'-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetarhydro-5H cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7141, N-[(4-cyanofenyl)méty!)-N'-(2-pyridinmetyl)-N-{5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7142, N-[(4-acetamidofenyl)metyl]~N,-(2-pyridinylmetyi)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7145, N-[(4-phenoksyfenyl)metyl)-N,-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yi)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7I47, N-[(1 -mcthy1-2-karboksamido)ethyl]-N,N'-bis{2-.pyridynylrnetyl) 1,3-benzendimetanamin; AMD7151, N-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-N ,-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-SH-cyklohepta[b]pyridine-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7155, N-[(tiofene-2-yl)metyi]-N,-(2-pyridinylmetyl)-N(6,7,8,9 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7156, N-[1 -(benzyl)-3-pyrrolidinyll-N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-1,3-benzenedimethanamin; AMD7159, N-[[1 -metyl-3-(pyrazol-3-yl)]propyl]-N,N,-bis(2-pyirdinmetyl)-1,3-benzenedimetanamin; AMD7 160, N-[1 -(fenyl)etyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1 ,3-benzenedimetanamin; AMD7164, N-[(3 -4-metylenedioksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyi)-N- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridjn-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7166, N-[1 -benzyl-3-kaitx>k$ymetyl-4-piperidinyl]-N,N^^ 1 ,3-benzendimetanamin; AMD7167, N-[(3,4-metylenedioksyfenyl)methyl]-N'-(2-pyirdinylmetyl)-N (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7168, N-(3-pyridinylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,89 tetrahydro-5H-cyclohepta(b)pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7169, N-[[1 -metyl-2-(2-tolyl)carboksamido] etyl]- N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-1,3-benzenedimetanamin; AMD7 171, N-[(1 ,5-dinietyl-2-fenyl-3 -pyrazolinone-4-yl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)1,4-benzenedimetanamin; AMD7 172, N-{(4-propoxyfenyl)metyl)]-N,-(2-pyridinmetyl)-N.(6,7,8,9 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7175, N-(1 -fenyl-3,5-dimetylpyrazolin-4-ylmetyl)-N,-(2-pyridinmetyl)-N-(S.e^.S-tetrahydro-S-kinolinyl)-! ,4-benzenedimetanamin; AMD7177, N-[ I H-imidazol-4-ylmetyl-N,N,-bis(2-pyirdinyimetyl) 1,3-benzenedimetanamin; AMD7180, N-KS-metoksy^.S-metylendioksyfenylJmetyl-N'- pyridinmetyl)- N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykiohepta[b]pyridine-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7 182, N-((<3->cyanofenyl)metyl-N,-(2-pyridinylmetyl)N.(6,7,8,9- tetrahydro-5H-cyoiobepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7184, N-[{3-cyanofenyl)metyl]-N<*->(2-pyridinylmetyl)-N-E(5-73- tetrahydro-8-kinoiinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7185, N-(5-etyftiofen-2-y1rø^ 5H-cyclohepta[b]pyridme-.9-y1) 1 ,4-bernzendimetanamin; AMD7186, N-(S-etyttiofen-2-y1metyO-N,-(2-wrkJiny1r^ (5,6,7,8-telrahydro-8-kir>olinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7I87 NH(2,6-diI1urofenyl)mery^N,-{2-pyridiny1metyl)-N-(5,6 tetrahydro-5H-cyklobepta[b]pyridin-9-yf]4 ,4-benzendimetanamin; AMD7 188, N-{(2,6-di[1uofrenyf)metyn-N^^ 8-kinolinyf)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7189, N-[(2-di[1 uormetoksyfenyl)metyt>NH2-pyridinyimetyl)-N-(6,l,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-y1)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7195, N-(2-di[1uormetok3yfenylmetyl)-N^2-pyridinylmetyi-N-. (5,6,7,8-tetrahydro-84dnolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7I96, N-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyi)-N,-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7 197, N, N'-bis(2-pyridinmetyl)-N-[1 -[NMenyl-N"-metyiuerido)4-prperidinyr]-1 ,4-benzendimetanamin; AMD71 98, N, N'-bis(2-pyrkJinmety1)-N-[N"-p-toluenesurfonytfenyialanyri)-4-piperidinyl]- 1,4-benzendimetanamine; AMD7 199, N-[1 -{3-pyridinecartx>ksamido]-4-piperidiny1]-N,-.bis(2-pyridinmetyO-1,4-benzenedimetanamin; AMD 7200, N4J -(cyklopropylkarboksamido)-4-piperkJinyf]-N,N'bis(2 pyridinmetyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD720 1, N-{1 -(1 -fen<y>k^^c<p>ro<p>yikarboksamido)4-pipeirdiny^-N,N,-bis(2-pyridinmety1)-l ,4-benzenedimetanamin.; AMD7202, N-{1 l4-benzodioksan-6-ylmetyl)-N,-(2-pyridinmetyl)-N^ tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7203, N-[1 -[3-(2-klorofenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karboksamido]-4-piperidinyl]-N,N'-bis{2-pyridin metyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7204, N-[1 -(2-tiometylpyridin-3-karboksamido)-4-piperidinyl]-N,N' bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7207, N-[(2,4-di[1 uofrenyl)metyl]-N*-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7208, N-( 1 -metylpyrrol.^-ylmetylJ-N^i^-pyridihytmetylJ-N-tS.e^.S-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7209 N-[(2-hydroksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7212, N-[(3-metoksy-4,5-metylendioksyfenyl)metyl]-N '-(2-pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinoliny!)-1 ,4-benzendimetanamin; A.MD72 16, N-(3-pyridinmetyl)-N ,-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD72 17, N-[2-(N"-morfolinometyl)-1 -cyclopentyl]-N,N'-bis(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7220, N-[(1-metyl-3-piperidinyl)propyl]-N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7222, N-(l -metyibenzimidazol-2-ylmetyl)-N'-{2-pyridinylmetyl)-.N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7223, N-[1 -(benzyl)-3-pyirolidinyl]-N1N,-bis(2-pyridinmetyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7228, N-[[(1 -fenyl-3-(N' ,-morfolino)]propyl]-N,N,-his{2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7229, N-[1-(iso-propyl)-4-piperidinyl]-N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7230, N-[1 -(etoksykarbonyl)-4-piperidinyl]-N,-{2-pyridinylmetyl)-N-. (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyi)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7231, N-[(1 -metyl-3-pyroazolyi)propyl]-N,-(2-pyirdinylmetyi)- N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7235, N-[1 -metyl-2-(N' ',N' ,-dietylkarboksamido)etyl-N,N,-bis(2-pyridinylmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7236, N-[(1 -metyl-2-fenylsuifony1)etyl]-N'-(2-.pyridinyimetyl).N (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7238, N-[(2-klpr-4,5-metylendioksyfenyl)mety(-N,-(2- pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolinyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7239, N-[1 -mety!-2-[NM<->(4-ktorofenyl)karboksyamido]etyl]N'-(2 pyridinyimetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7241; N-{ 1 -åcetoksyindol-3-yimetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl-N(6789 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7242, N-[(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyc1 ohepa[b]pyrdin-9--yl) 1,4- benzenedimetanamin; AMD7244, N-(3-kinoiylmetyl)-N,-(2-pyridinmetyl)-N-(5,6,7,8- tetrahydro-8-kinolinyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7245, N-tfS-hydroksyJ^-kinolytmetyq-N^fa-pyridinylmetylJ-N-tej.S.Q-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-y1)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7247, N-(2-kinolylmetyl)_N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(6,7,8,9 tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridine-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7249, N-[(4-acetamiofenyl)metyl-N'-(2-pyridinyimetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7250, N-[1H-imidazol-2-ylmetyl-N,N'-bis(2-pyridinylmetyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD7251, N-tS-kinolylmetyl^N^-pyridinmetyO-N-te^.S.g-tetrahydro-SH-cyklohepta[b]pyridin-9-y1)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7252, N-(2-tiazolylmetyl)-N' -(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7253,N-(4-pyridinylmetyl)-N,-(2-pyirdinylmetyl)-N-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-cyklphepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7254, N-[(5-benzyloksy)benzo[b]pyrroi-3-ylmetyl]-N,N*-bis(2- pyridinylmetyl-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7256, N-{1 -metylpyrazol-2-ylmetyl)-N'-(2-pyridinmetyi)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7257, N-[(4-metyl)-1 H-imidaxol-5-ylmetyl]-N,N'-bis{2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7259, N-[[(4-dimetyiamino)-1 -naftalenyl]metyl-N,N'-bis(2-pyridinmetyt)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7260, N-11,5-dtmetyl-2-fenyl-3-pyrazolinone-4-ylmetyl- N,N<*->bis(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzendimetanamin; AMD7261,N-[1-[(1 -acetyl-2-(R)-prolinyl]-4-piperidinyl]-N-t2-(2.pyridinyl)etyl^N,-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzenedimetanamin; AMD7262, N-[1 -[2-acetamidobenzoyl-4-piperidinyl]-4-pipeirdinyl]-N-[2-{2-pyridinyl )etyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)-1,3-benzendimetanamin; AMD7270, N-[(2-cyano-2-fenyl)ety1]-N'-(2-pyridinylmetyi)-N-(6,7,8,9- tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridixi-9-yl)-1 ,4-benzenedixnethanamine; AMD7272, N-[(N"-acetyltryptofanyl)-4-piperidinyi]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2-pyridinytmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD7273, N-t{N"-benzoylvalinyl)-4-piperidinyi]-N-[2-(2-pyirdinyl)etyl]-N,- (2-pyridinylmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD7274, N-[(4-dimetylaminofenyl)metyl]-N,-(2-pyridinmetyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7275, N-(4-pyridinmetyi)-N'-(2-pyridinmetyl)-.N-(5,6,7,8-tetrahydrp-8-kinolinyi)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7276, N-(1-metylbenziniadazol-2-ylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-{6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7277, N- [1 -butyi-4-piperidinyl]-N-[2-{2-pyridinyl)etyl]-N '-(2-pyridinylmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD7278, N-11 -benzoyi-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyi]-N,(2 pyridinmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD7290, N-[1-(ben2yl)-3-pyrrolidfnyl]-N-[2(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2- pyridinmetyl)-1,3-benzendimetanamin; AMD7309, N-[(1-metyl)benzo[b]pyrrol-3-yimetyl]-N-[2-[2-pyridinyl-etyl]- N'-(2-pyridinmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD7311, N-[1 H-imidazol-4-ylmetyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-N'-(2- pyridinmetyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD7359, N-[1 -(benzyi)-4-piperdinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyt]-N,-2- pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD7374, N-[1 -metylbenzimidzol-2-ylmetyl]-N-[2(2-pyirdinyi)etyiJ- N* -(2-pyridinyimetyll)-1,4-benzenedimetanamin; AMD7379, N-[{2-fenyl)benzo[b]pyrro1 -3-ylmetyl]-N-[2(2-pyridinyl)etyl]- N»<->(2-pyridinmetyl)-1 ,4-benzenedimetanamin; AMD9025, N-[(6-metylpyridin-2-yl)metyl]-N'-(2-pyridinylmetyl)N- (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,4-benzendimetanamin; AMD9031, N-(3-metyl-1 H-pyrazol-5-ylmetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N (5-6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin; AMD9032, N-[(2-metoksyfenyl)metyl]-N,(2-pyridinylmetyl)N-(5,6,7,8- tetrhydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin; AMD9039, N-[(2-etoksyfenyl)metyl]-N,-(2-pyridinyimetyl)-N-(5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,3-benzendimetanamin; AMD9045, N-bensyloksyetyl)-N'-(2-pyridinylmetyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin; AMD9052, N-[(2-etoksy-1 •naftalenyl)metyl]-N,-(2-pyridinylmetyi)-N-(5,6,7,8-tetråhyd ro-8-kinolinyl)-1 ,3-benzendimetanamin; AMD9053, N-Ke-metylpyirdin^-yOmetyl-N^fa-pyridinylmetyi)^ (5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)-1,3-benzendimetanamin; AMD7076, N-(2-pyridinmetyl)-N-(8-metyi-8- azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-yl)-l ,4-benzendimetanamin; AMD7078,1 -[[4-[[(2-pyridinmetyl)amino] amino]metyl]fenyl]metyl]homopiperazin; AMD7079,1 -[[3 -[[(2-pyridinmetyl) amino]metyl]fenyl]metyl]homopiperazin; AMD7103 og 7104, trans og c/s-1-[[4-tt(2-pyridinmetyl) amino]metyi]fenyl]metyl]-3,5-piperidinediamin; AMD3602,1 -[[4-[[(2-pyridinmetyi) amino]metyl]fenyl]metyl]-1 -(2-pyridinyl)metylamin; AMD3667,2-(2-pyirdinyl)-5-l[(2-pyridinmetyl)amino]metyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; AMD7428,1 —[[4-[[(2-pyirdinytmetyl)amino]metyl]fenyl]metyl]-3,4-diaminopyrrolidin; AMD7485,1 -[[4-[[(2-pyridinylmetyl) amino]metyl]fenyl]metyl]-3,4-diacetylaminopyrrolidin; AMD8665,8-[[4-[[(2-pyridinylmetyl amino]metyl]fenyl]metyl]-2,5,3-triaza-3-oksabicyklo[4.3.0]nonan; eiler AMD8773, 8—t[4-[t(2-pyridinmetyi) amino]metyl]fenyl]metyl]-2,5,8-triazabicyklo[4.3.0]nonan.
NO20014593A 1999-03-24 2001-09-21 Kjemokinreseptor bindende heterocykliske forbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning NO323703B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12582399P 1999-03-24 1999-03-24
PCT/CA2000/000321 WO2000056729A1 (en) 1999-03-24 2000-03-24 Chemokine recpetor binding heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014593D0 NO20014593D0 (no) 2001-09-21
NO20014593L NO20014593L (no) 2001-10-29
NO323703B1 true NO323703B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=22421586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014593A NO323703B1 (no) 1999-03-24 2001-09-21 Kjemokinreseptor bindende heterocykliske forbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7629337B2 (no)
EP (1) EP1163238B1 (no)
JP (1) JP2003524620A (no)
KR (1) KR100766289B1 (no)
CN (1) CN1219780C (no)
AP (1) AP1654A (no)
AT (1) ATE327988T1 (no)
AU (1) AU775123B2 (no)
BR (1) BR0010655A (no)
CA (1) CA2368047A1 (no)
CZ (1) CZ20013421A3 (no)
DE (1) DE60028354T2 (no)
ES (1) ES2265923T3 (no)
HK (1) HK1043985B (no)
HU (1) HUP0200761A3 (no)
IL (2) IL145401A0 (no)
MX (1) MXPA01009674A (no)
NO (1) NO323703B1 (no)
NZ (1) NZ514709A (no)
PL (1) PL350998A1 (no)
TR (1) TR200102799T2 (no)
WO (1) WO2000056729A1 (no)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1150955A2 (en) * 1999-02-04 2001-11-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
MXPA01009674A (es) * 1999-03-24 2003-07-21 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptores de quimiocina.
DE19939980A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alphavbeta¶3¶
WO2002049993A2 (en) * 2000-09-29 2002-06-27 Neurogen Corporation High affinity small molecule c5a receptor modulators
AU2000276225B2 (en) * 1999-09-28 2008-07-10 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5A receptor modulators
HUP0301094A2 (hu) * 2000-09-15 2003-09-29 Anormed Inc. Kemonikinreceptorhoz kötżdż heterociklusos vegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
US6734191B2 (en) 2000-09-15 2004-05-11 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
AU2001291569B2 (en) * 2000-09-15 2007-07-26 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
CA2429426A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isoxazole derivatives
CN102302493B (zh) 2001-07-31 2015-08-12 健赞股份有限公司 活化祖细胞/干细胞的方法
US7169750B2 (en) 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
BR0212443A (pt) * 2001-09-12 2005-03-15 Anormed Inc Sìntese de anéis bicìclicos fundidos, amino substituìdos enanciomericamente puros
AU2002357379A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
WO2004009549A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
US7169775B2 (en) 2002-08-21 2007-01-30 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators
US7176227B2 (en) 2002-09-11 2007-02-13 Kureha Corporation Amine compounds and use thereof
WO2004052862A1 (ja) * 2002-12-10 2004-06-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
MXPA05009771A (es) 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
US7504422B2 (en) 2003-04-02 2009-03-17 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Polyamine compounds
WO2004089360A1 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Taigen Biotechnology Polyamine compounds for treating chemokine receptor mediated diseases
EP1613613B1 (en) 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US7501518B2 (en) 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
BRPI0409655B8 (pt) 2003-04-22 2021-05-25 Anormed Inc compostos heterocíclicos de ligação ao receptor para quimiocina com maior eficiência
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2005059107A2 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
CA2558600C (en) 2004-03-10 2013-07-09 Kureha Corporation A substituted-trialkyl amine compound with anti-viral activity based on antagonism against a chemokine receptor cxcr4
JP4870660B2 (ja) 2004-03-15 2012-02-08 アノーメッド インコーポレイティド Ｃｘｃｒ４アンタゴニストの合成プロセス
SG146673A1 (en) 2004-09-13 2008-10-30 Ono Pharmaceutical Co Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
ES2349358T3 (es) * 2004-09-22 2010-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53.
CA2593578C (en) * 2005-01-07 2013-11-05 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders
MX2007008326A (es) * 2005-01-07 2008-01-16 Univ Emory Antagonistas de cxcr4 para el tratamiento de una infeccion por vih.
US7501526B2 (en) 2005-01-20 2009-03-10 Taigen Biotechnology Synthesis of polyamine compounds
TW200714610A (en) 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
CA2612325A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
EP1951046B1 (en) 2005-08-19 2012-07-18 Genzyme Corporation Methods to enhance chemotherapy
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
CN100387595C (zh) * 2005-11-07 2008-05-14 青岛科技大学 一种含苯并三唑的三唑有机化合物、制备方法及应用
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
EP1991562A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Technische Universität München Cancer imaging and treatment
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US8618122B2 (en) 2006-05-16 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
WO2007147217A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of glioma brain tumour
US8080659B2 (en) 2006-07-11 2011-12-20 Emory University CXCR4 antagonists including diazine and triazine structures for the treatment of medical disorders
WO2008011453A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1
WO2008016006A1 (fr) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
WO2009099897A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-13 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds for the treatment of hcv infection
EP2664618A3 (en) 2008-03-28 2014-05-07 Altiris Therapeutics Chemokine receptor modulators
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5854607B2 (ja) * 2010-01-25 2016-02-09 ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ 窒素含有化合物を含むフォトレジスト
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
JP6592008B2 (ja) * 2014-04-23 2019-10-16 エックス−アールエックス， インコーポレイテッド オートタキシンの置換ｎ−（２−アミノ）−２−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにｌｐａ依存性またはｌｐａ媒介性疾患の処置における使用
EP3148537B1 (en) * 2014-05-30 2018-09-26 Université Paris Descartes Cyclic compounds having a 1,3 diamino-functionality for use in the treatment of hiv infection
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
US10933049B2 (en) 2015-06-03 2021-03-02 The University Of Queensland Mobilizing agents and uses therefor
CA3008272A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
JP6958820B2 (ja) 2015-12-14 2021-11-02 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がんを処置する方法
JP7055380B2 (ja) 2015-12-22 2022-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 免疫不全疾患を処置するための方法
EP3429588B1 (en) * 2016-03-14 2024-09-18 Emory University Amide-sulfamide derivatives, compositions, and uses related to cxcr4 inhibition
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN116554168B (zh) 2016-06-21 2025-09-23 X4制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
JP7352807B2 (ja) 2017-04-12 2023-09-29 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッド アリール炭化水素受容体アンタゴニスト及びその使用
CA3079404A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
JP7412341B2 (ja) 2017-10-31 2024-01-12 エディジーン バイオテクノロジー インコーポレイテッド 造血幹細胞および前駆細胞の増幅のための組成物および方法
IL275077B2 (en) 2017-12-06 2025-02-01 Magenta Therapeutics Inc Dosing regimens for mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells.
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
EP3735412B1 (en) 2018-01-03 2024-02-21 EdiGene Biotechnology, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
WO2020014465A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020118194A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 University Of Maryland, Baltimore NON-ATP/CATALYTIC SITE p38 MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE INHIBITORS
CN110787838B (zh) * 2019-10-09 2021-10-29 江苏医药职业学院 一种双核配合物及其制备方法和应用
EP4051298A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progentor cells
EP4117662A4 (en) 2020-03-10 2024-04-03 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating neutropenia
EP4143302A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Magenta Therapeutics, Inc. Methods and compositions for transducing hematopoietic stem and progenitor cells in vivo
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
WO2022101453A1 (en) * 2020-11-12 2022-05-19 Conservatoire National des Arts et Métiers Compounds and methods for treating a cytokine-mediated disease
EP4308694A1 (en) 2021-03-16 2024-01-24 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
AU2022244224B9 (en) 2021-03-23 2025-01-30 Gen1E Lifesciences Inc. Substituted naphthyl p38alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors
US12077546B2 (en) 2021-04-10 2024-09-03 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyridine derivative
CN117177977A (zh) * 2021-04-10 2023-12-05 住友制药株式会社 二环吡啶衍生物
CA3214919A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Satoshi Adachi Bicyclic pyridine derivative

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7409399A (nl) * 1973-07-19 1975-01-21 Rhone Poulenc Sa Werkwijze ter bereiding van thermostabiele har- sen en voorwerpen geheel of gedeeltelijk be- staande uit deze harsen.
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
CA2076012A1 (en) * 1990-02-14 1991-08-15 Yasuyuki Kato Agent for inhibiting the formation of denatured ldl
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
WO1996026940A1 (en) * 1995-03-01 1996-09-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
GB9511357D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
WO1998014449A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
JP3060214B2 (ja) * 1997-04-10 2000-07-10 小野薬品工業株式会社 縮合ピペリジン化合物、その製造方法およびその化合物を有効成分とする薬剤
US5843146A (en) * 1997-04-30 1998-12-01 Medtronic Incorporated Adjustable medical lead anchor
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
AU748064B2 (en) 1997-12-19 2002-05-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing CCR5 comprising anilide derivative
WO2000001676A1 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Neurosearch A/S Potassium channel blocking agents
DE69924387D1 (de) * 1998-08-20 2005-04-28 Agouron Pharma Nicht-peptidische gnrh agentia, verfahren und zwischenverbindungen zur ihren herstellung
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
MXPA01009674A (es) * 1999-03-24 2003-07-21 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptores de quimiocina.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60028354T2 (de) 2007-02-08
NO20014593L (no) 2001-10-29
DE60028354D1 (de) 2006-07-06
IL145401A0 (en) 2002-06-30
IL145401A (en) 2007-07-24
WO2000056729A1 (en) 2000-09-28
US20060264434A1 (en) 2006-11-23
AU3546000A (en) 2000-10-09
CN1219780C (zh) 2005-09-21
KR20010108393A (ko) 2001-12-07
BR0010655A (pt) 2002-02-13
TR200102799T2 (tr) 2002-07-22
EP1163238B1 (en) 2006-05-31
CZ20013421A3 (cs) 2002-03-13
PL350998A1 (en) 2003-02-24
ES2265923T3 (es) 2007-03-01
NZ514709A (en) 2003-03-28
US20100105915A1 (en) 2010-04-29
HUP0200761A3 (en) 2003-05-28
HK1043985B (en) 2006-11-24
AP1654A (en) 2006-09-01
KR100766289B1 (ko) 2007-10-11
CA2368047A1 (en) 2000-09-28
US7629337B2 (en) 2009-12-08
AU775123B2 (en) 2004-07-15
EP1163238A1 (en) 2001-12-19
MXPA01009674A (es) 2003-07-21
AP2001002269A0 (en) 2001-09-30
JP2003524620A (ja) 2003-08-19
HUP0200761A2 (en) 2002-06-29
CN1351601A (zh) 2002-05-29
NO20014593D0 (no) 2001-09-21
ATE327988T1 (de) 2006-06-15
HK1043985A1 (en) 2002-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7629337B2 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6750348B1 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6835731B2 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
ES2325909T3 (es) Compuestos heterociclicos que se unen a los receptores de quimioquinas.
JP4556020B2 (ja) 高い有効性を有するケモカインレセプタ結合複素環式化合物
AU2001293551A1 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
CA2612325A1 (en) Chemokine receptor binding compounds
RU2277092C2 (ru) Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5