NO322200B1 - Forbedrede farmasoytiske preparater inneholdende ibuprofen og kodein og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedrede farmasøytiske preparater omfattende ibuprofen og kodein som aktive bestanddeler og fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater.

Ibuprofen, hvis kjemiske navn er 2-(4-isobutylfenyl)propionsyre, er velkjent som et ikke-stereoidalt, anti-inflammatorisk legemiddel (eller NSAID). Det har anti-inflammatorisk, antipyretisk og analgesisk virkning og har følgelig vært anvendt, enten i form av syren selv eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, så som natriumsaltet, ved behandling eller profylakse av smerte og betennelse, så som ved reumatoid artritt, hodepine, neuralgi, dysmenoré, for å redusere plateadhesjon, for dentalsmerte og lignende.

Kodein, hvis kjemiske navn er 7,8-didehydro-4,5-epoksy-3-metoksy-17-metyl-morfinan-6-ol, er også velkjent og er et narkotisk analgesisk middel anvendt, vanligvis i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, så som acetat, hydrobromid, hydroklorid, salisylat, sulfat eller fortrinnsvis, fosfat, ofte i hydratisert eller delvis hydratisert form, så som hemihydratet, ved behandling eller profylakse av smerte, spesielt mer alvorlig smerte.

Kombinasjonen av ibuprofen og kodein har vært foreslått som innehavende en spesielt fordelaktig effekt som et analgesisk middel. For eksempel rapporterte Cooper et al i Clin. Pharm, and Ther. 27(2), 249 (1980) de fordelaktige effektene av administrering av kombinasjonen til pasienter som har moderat-til-alvorlig smerte etter dental retensjons-kirurgi. Europeisk patentpublikasjon nr. 388125 beskriver anvendelsen av kombinasjonen ved behandling av akutt smerte, så som hodepine eller tannsmerte.

Europeisk patentpublikasjon nr. 535841 beskriver anvendelsen av kombinasjonen ved behandlingen av smerte ved kroniske medisinske tilstander, så som osteoartritt, reumatoid artritt, ankyloserende spondylitt, seroartropatier, bursitt, kapsulitt av skulderen, endinitt, tenosynovititt og kreft.

Imidlertid har det i noen tid vært erkjent at lagringsegenskapene av farmasøytiske preparater inneholdende en kombinasjon av ibuprofen med kodein er utilfredsstillende. Dette er spesielt tilfelle ved den mest populære administreringsmåten for kombinasjonen, det vil si i form av en tablett. Over tid og med økende temperatur kan tradi-sjonelle preparater av ibuprofen pluss kodein observeres å misfarges og begynne å brytes opp ved sprekkdannelse eller ekspansjon. Følgelig er det problemet som skal angripes hvordan det kan fremstilles "hvite" tabletter (det vil si hvor bestanddelen har god fargestabilitet og ikke misfarges eller gulner over tid eller som funksjon av temperatur) og som spesielt ikke sprenges ved lagring. Bestanddelene er fortrinnsvis, for formuleringsformål, også direkte komprimerbare.

Dette samme problemet angripes i europeisk patentpublikasjon nr. 159852, men fra det synspunkt å unngå nær fysisk kontakt mellom de aktive bestanddelene under våt-granuleringsprosessen for fremstilling av tabletter. Løsningen som fremsettes er å anvende en alternativ prosess, nemlig: blanding av en av de aktive bestanddelene med bindemiddel og fyllstoff; våtgranulering av den derved fremstilte blandingen i nærvær av et oppløsningsmiddel; tørking av den granulerte blandingen; sikting av den granulerte blandingen; og blanding av blandingen med en eller flere andre farmakologisk aktive komponenter. Imidlertid er ulempene forbundet med en slik flertrinnsprosess åpenbare.

En alternativ løsning på problemet er beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 220805, spesielt vanskeligheten med dårlig knusestyrke og lange desintegreirngstider forbundet med ibuprofen pluss kodeintabletter. Løsningen som der foreslås var å danne en flerfaset tablett hvor f.eks. kodeinet er fritt for, for eksempel, ibuprofen, stearinsyre og stearatsalt, og for eksempel ibuprofenet likeledes er fritt for kodeinet, stearinsyre og stearatsalt, og hvor videre både kodeinfasen og ibuprofenfasen inneholder minst ett selv-smørende kompresjonshjelpemiddel (så som mikrokrystallinsk cellulose, eller en fritt-flytende, direkte komprimerbar stivelse). Imidlertid har selv denne alternative opp-løsningen egne problemer ved at den er en flerfasesammensetning. Den tidligere nevnte europeiske patentpublikasjonen nr. 535841 beskriver også tolagstabletter.

Imidlertid lærer beskrivelser av énfaseformuleringer av ibuprofen pluss kodein at stearinsyre og/eller stearat er nødvendige for å tilveiebringe et tilfredsstillende preparat. For eksempel beskriver europeisk patentpubliaksjon nr. 68838, selv om den ikke spesifikt vedrører ibuprofen/kodein, bare tabletterte kombinasjoner av flurbiprofen med et narkotisk analgesisk middel som innbefatter magnesiumstearat. Den tidligere nevnte europeiske patentpublikasjon nr. 388125 beskriver bare tabletter av ibuprofen pluss kodein som har stearinsyre i formuleringen. Det samme problemet behandles også i europeisk patentpublikasjon nr. 274845, hvor den beskrevne løsningen er å inkorporere uoppløselige salter av karboksymetylcellulose i et fast preparat inneholdende ibuprofen pluss kodein. Imidlertid lærer selv denne fremgangsmåten innbefatningen av stearinsyre eller magnesiumstearat som smøremiddel, spesielt stearinsyre.

Det synes derfor som om den eneste muligheten for å unngå stearinsyre/stearat i formuleringen, hvilket var ansett å gi opphav til eller forverre lagringsproblemene, var å anvende en flerfaseformulering. Imidlertid er det overraskende funnet at en formulering kan fremstilles uten anvendelse av stearinsyre eller stearat, og som er énfaset, direkte komprimerbar og som overvinner stabilitets- og lagringsproblemene, som tidligere har vært forbundet med ibuprofen pluss kodeinformuleringer, ved å anvende en hydrogenert vegetabilsk olje som smøremiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat innbefattende ibuprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og kodein eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor bæreren innbefatter et smøremiddel, et sprengmiddel og et fortynningsmiddel, kjennetegnet ved at smøremiddelet er i det vesentlige fritt for stearinsyre og stearationer, og er valgt fra hydrogenerte vegetabilske oljer.

Følgelig er smøremiddelet, og mer foretrukket, preparatet også i det vesentlige fritt for metallioner, så som magnesium eller andre sporforurensninger, så som aluminium og jern. Med "i det vesentlige fritt" menes i denne forbindelse at metallionene kan være tilstede i området deler pr. million (men fortrinnsvis mindre enn ca. 10 ppm), men fortrinnsvis ikke i deler pr. hundre eller prosentområdet.

En foretrukket hydrogenert vegetabilsk olje er valgt fra hydrogenert soyabønneolje og hydrogenerte ricinusoljer, og blandinger derav, så som glyserolestere. Eksempler på slike foretrukne oljer er glyserolestere av C16-C20°g glyserol-tris-12-hydroksystearat. En slik foretrukket olje selges under betegnelsen "Sterotex K" tilgjengelig fra Karlshamns, Hull HUI OQA, UK. Egnede er også "Castorwax", Castorwax MP70", "Castorwax MP80", "Cenwachs G", "Cerit CH", Opalwax", "Ceroxin" og "Cutina".

Det er spesielt overraskende at i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan sprengmiddelet, så som tverrbundet polyvinylpyrrolidon (PVP), krosskarmellosenatrium og natriumstivelsesglykolat alle anvendes på tilfredsstillende måte. Overraskelsen skyltes til dels den uttrykkelige læren i den tidligere nevnte europeiske patentpublikasjon nr. 274845 at preparater "inneholdende effektive nivåer av de angitte sprengmidlene ble lagret ved 50°C og observert med jevne mellomrom med henblikk på misfarging og svelling eller oppsplitting. Bare preparater inneholdende kalsiumkarboksymetylcellulose ga tilfredsstillende resultater, og alle andre preparater viste utilfredsstillende lagrings-egenskaper på grunn av en eller flere av misfarging, oppsvelling eller oppsplitting i løpet av en 12 ukers periode". I motsetning til dette er det funnet at når en hydrogenert vegetabilsk olje er innbefattet som smøremiddel oppnås tilfredsstillende lagrings-resultater i nærvær av de angitte sprengmidlene i den forstand at tablettene forblir "hvite" og stabile over tid og som funksjon av temperatur (f.eks. i tre måneder ved 40°C).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor videre et preparat som definert ovenfor hvor sprengmiddelet fortrinnsvis er valgt fra krosskarmellosenatrium; et stivelsesglykolatsalt, så som natriumstivelsesglykolat (tilgjengelig fra Tunnel Avebe Starches Ltd.); og polyvinylpyrrolidon (PVP), så som tverrbundet PVP; og blandinger derav. Mer foretrukket er sprengmiddelet (sprengmidlene) natriumstivelsesglykolat og/eller opptil 20 mg pr. 660 mg formulering av krosskarmellosenatrium.

Fortrinnsvis innbefatter preparatene videre et fortynningsmiddel som er lett komprimer-bart, så som et valgt fra laktose og cellulose, eller blandinger derav, fortrinnsvis B-laktosemonohydrat og/eller cellulose, mer foretrukket 72-76 % laktosemonohydrat pluss 23-27 % cellulose (i det vesentlige 3:1), eventuelt i nærvær av 3-5 % vann basert på vekten av laktose og cellulose, f.eks. "Cellactose", så som "Cellactose 80", som er tilgjengelig fra Meggle i Tyskland; og eventuelt mikrokrystallinsk cellulose pH102 (tilgjengelig som "Avicel" fra F.M.C.) og/eller karboksymetylcellulose. "Cellactose" er det spesielt foretrukne fortynningsmiddelet.

Andre bestanddeler kan også tilsettes til preparatet som er konvensjonelle innen teknikken, men forskjellig fra stearinsyre eller stearater, så som flytfremmende midler eller ytterligere smøremidler, f.eks. et kolloidalt silisiumoksyd, så som kolloidalt silisiumoksyd tilgjengelig for eksempel som "Aerosil" fra Wacker-Chemie GmbH/Degussa i Tyskland, fortrinnsvis opptil ca. 3 mg pr. 200 mg ibuprofen. Andre bestanddeler innbefatter bindemidler eller kompresjonshjelpemidler, så som pregelati-nisert maisstivelse, hydroksypropylmetylcellulose (tilgjengelig fra Shinetsu/Dow), mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, gelatin og gummier; fortynningsmidler eller fyllstoffer, så som laktose, natriumklorid, sorbitol, mannitol, mikrokrystallinske cellulose, kalsiumfosfater og kalsiumsulfat; ytterligere smøremidler, så som polyetylenglykoler (f.eks. "PEG 400" og "PEG 6000") (men utelukkende, som nevnt tidligere, stearinsyre eller dens salter); overflateaktive midler eller fuktemidler, så som natrium-laurylsulfat, fortrinnsvis ca. 2 mg pr. 200 mg ibuprofen og kommersielt tilgjengelige "Tween 80" oljer; fett; vokser; og fargende og smaksgivende midler.

Foretrukne andre bestanddeler velges fra kolloidalt silisiumdioksyd, maisstivelse, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, laktose, sorbitol, mannitol, polyetylenglykoler, oljer, fett, vokser, og fargende og smaksgivende midler.

Annen (andre) aktiv(e) bestanddel(er) kan også være tilstede, så som kaffein eller andre aktive bestanddeler egnede for anvendelse i forbindelse med ibuprofen og kodein, så som anti-kongesjonsmidler, antihistaminer og hostedempende midler, f.eks. pseudo-efedrin, difenhydramin og lignende.

Som det fremgår fra det foregående er, selv om forskjellige former for preparat kan anvendes, faste doseformer foretrukket, og den mest foretrukne formen er den av en énfasetablett. Slike tabletter omfatter fortrinnsvis en tablettkjerne ifølge oppfinnelsen og et belegg over dette, hvilket belegg fortrinnsvis innbefatter en film av en filmdannende polymer, så som hydroksypropylmetylcellulose, en mykner, så som en polyetylenglykol (så som PEG 400) og, eventuelt, en fargende dispersjon. Det er foretrukket at farge påføres på tablettene ved farget filmbelegg fremfor inkorporering av et fargende middel direkte i kjernekomene før kompresjon. Fortrinnsvis utgjør filmbelegget ca. 1 vekt-% av det samlede preparatet. Om ønsket kan tablettene deretter påtrykkes ved å anvende en standardfarge av næringsmiddelkvalitet. Alternativt kan de preges.

Ibuprofenet og kodeinet kan f.eks. være tilstede i form av et tidligere nevnt farmasøytisk akseptabelt salt i en hvilken som helst terapeutisk effektiv mengde. For eksempel kan ibuprofen være tilstede i området 50-2400 mg, f.eks. 300 til 1200 mg, fortrinnsvis 200-800 mg. Spesielt foretrukne enhetsdosepreparater inneholder 200 mg, 300 mg eller 600 mg ibuprofen, spesielt 200 mg. Kodeinet kan være tilstede i området fra 10 til 300 mg, fortrinnsvis 10 til 100 mg; f.eks. som fosfathemihydratet, 12 til 22,5 mg, så som ca. 13,5 mg.

Et spesielt foretrukket preparat innbefatter ca.200 mg ibuprofen pluss ca. 13,57 mg kodeinfosfathemihydrat (svarende til 10 mg kodein) i en tablettkjerne på ca. 660 mg, så som 663 mg. Eventuelt kan opptil ca. 65 mg, fortrinnsvis ca. 30 mg kaffein også være tilstede.

Fortrinnsvis tilveiebringes preparatet slik at et maksimalt humant doseområde innbefatter to enhetsdoser, fire ganger pr. dag.

Alle mengder av bestanddeler eller vekter av komponenter som her er angitt er under-kastet de vanlige farmasøytisk akseptable toleransene. Slike toleranser er vanligvis akseptert å være ± 5 %. For eksempel varierer de foretrukne mengdene av ibuprofen eller kodein fra 95 % -105 % av de angitte tallene.

Preparatene kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent innen teknikken. For eksempel kan énfasetabletter fremstilles ved den direkte kompresjonsfremgangsmåten hvor alle bestanddelene av tablettkjernen siktes sammen, blandes og deretter komprimeres. Denne direkte kompresjonsfremgangsmåten unngår behovet for forbehandling av de pulveriserte bestanddelene, så som ved våtgranulering etterfulgt av tørking. Fortrinnsvis resulterer kompresjonen i kapselformede tabletter eller "kapletter".

Ifølge et videre trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse derfor en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge denne, hvilken fremgangsmåte innbefatter at ibuprofen og kodein, eller et salt av hvilke som helst av dem, bringes i kontakt med en hydrogenert vegetabilsk olje. Fortrinnsvis holdes mengden av fuktighet tilstede i bestanddelene og under bearbeidelsen ved et minimum; mer foretrukket er fuktighets-innholdet mindre enn ca. 5 % vekt/vekt av preparatet.

Når de er fremstilt pakkes tabletter, så som "kapletter" ifølge oppfinnelsen, i en egnet beholder, så som en glass- eller plastflaske eller, fortrinnsvis, en såkalt "blære"-pakke, så som en som innbefatter polyvinylklorid"blærer" varmeforseglet med aluminiumfolie. Spesielt for å tilveiebringe en såkalt "pasientpakke" forpakkes beholderen deretter i en kartong som videre inneholder et instruksjonsblad for pasienten som gir informasjon vedrørende anvendelse og dosering av preparatet.

Som vil være åpenbart for fagmannen anvendes preparatet ifølge oppfinnelsen ved terapi, spesielt ved behandling eller profylakse av en hvilken som helst av tilstandene beskrevet ovenfor, spesielt mild til moderat eller alvorlig smerte. Ved behandling av en slik tilstand blir det til en pasient som har behov for dette, administrert en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse vil så bli illustrert ved hjelp av de følgende eksemplene, selv om andre fremgangsmåter for å utføre oppfinnelsen vil være åpenbare for fagmannen.

EKSEMPEL 1 - Tabletter

<x>Natrium-stivelsesglykolat og/eller krosskarmellosenatrium ("Ac-di-sol").

Bestanddelene siktes sammen, blandes og komprimeres sammen, ved anvendelse av den direkte kompresjons fremgangsmåt en.

EKSEMPEL 2 - Tabletter

Tablettene fremstilles ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1.

EKSEMPEL 3 - Filmbelaete tabletter

Tablettkjernen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1. Deretter belegges den med et filmbelegg innbefattende hydroksypropylmetylcellulose, "PEG 400" og en egnet fargende dispersjon i følgende mengder: Filmbelegg B

EKSEMPEL 4 - Filmbelaete tabletter

Tablettkjernen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1. Deretter belegges den med et filmbelegg innbefattende hydroksypropylmetylcellulose "PEG 400" og en egnet fargende dispersjon i følgende mengder:

Filmbelegg A

Filmbelegg B EKSEMPEL 5 - Filmbelagte tabletter

Tablettkjernen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, og deretter filmbelagt i henhold til beleggene fra eksempler 4A og 4B.

EKSEMPEL 6 - Kaffeinholdige tabletter

Tablettkjernen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1. Filmbelegging ifølge fremgangsmåten fra eksempler 4A og 4B kan foretas for å fremstille filmbelagte

tabletter.

EKSEMPEL 7 - Pasientpakker

Filmbelagte tabletter som fremstilt i henhold til eksempler 3 til 6 forpakkes i hvite, opake, 200 um polyvinylklorid-blæreforpakninger og varmeforsegles med 20 um aluminiumfolie. Blærebåndene forpakkes i pappkartonger hvori det innføres pasient-informasjonsblad (PIL - Pasient Information Leaflet).

Claims (16)

1. Farmasøytisk preparat innbefattende ibuprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og kodein eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor bæreren innbefatter et smøremiddel, et sprengmiddel og et fortynningsmiddel, karakterisert v e d at smøremiddelet er i det vesentlige fritt for stearinsyre og stearationer, og er valgt fra hydrogenerte vegetabilske oljer.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den hydrogenerte vegetabilske oljen er valgt fra hydrogenert soyabønneolje og hydrogenerte ricinusoljer, og blandinger derav.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den hydrogenerte vegetabilske oljen er valgt fra glyserolestere og blandinger derav.

4. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den hydrogenerte vegetabilske oljen er valgt fra C16-C20 glyserolestere og glyserol-tris-12-hydroksystearat.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at sprengmiddelet er valgt fra et tverrbundet karboksymetylcellulosesalt, et stivelsesglykolatsalt, en polyvinylpyrrolidon og blandinger derav.

6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at sprengmiddelet er valgt fra tverrbundet polyvinylpyrrolidon, krosskarmellosenatrium og natrium-stivelsesglykolat og blandinger derav.

7. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at sprengmiddelet er, eller innbefatter, natrium-stivelsesglykolat.

8. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at fortynningsmiddelet innbefatter laktose og cellulose, og blandinger derav, og eventuelt vann.

9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at fortynningsmiddelet er valgt fra mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylcellulose, og blandinger derav.

10. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at fortynningsmiddelet innbefatter laktose og cellulose i et vektforhold på i det vesentlige 3:1, og eventuelt, fra 3 til 5 % vekt/vekt vann, på basis av vekten av laktose og cellulose.

11. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bæreren videre innbefatter kolloidal silisiumdioksyd.

12. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det innbefatter en ytterligere aktiv bestanddel valgt fra kaffein, anti-kongesjonsmidler, antihistaminer og hostedempende midler, og blandinger derav.

13. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det innbefatter 50-2400 mg ibuprofen og 10 til 300 mg kodein.

14. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det innbefatter 200 mg ibuprofen og 13,57 mg kodeinfosfathemihydrat og, eventuelt, 30 mg kaffein.

15. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet videre er i det vesentlige fritt for metallioner, i den forstand at metallioner kun er tilstede i størrelsesorden deler pr. million.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den innbefatter at ibuprofen og kodein, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hvilken som helst av dem, bringes i kontakt med hydrogenert vegetabilsk olje.