[go: up one dir, main page]

NO329926B1 - Farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO329926B1
NO329926B1 NO20022334A NO20022334A NO329926B1 NO 329926 B1 NO329926 B1 NO 329926B1 NO 20022334 A NO20022334 A NO 20022334A NO 20022334 A NO20022334 A NO 20022334A NO 329926 B1 NO329926 B1 NO 329926B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carrier
composition according
metformin hydrochloride
thiazolidinedione
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20022334A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022334L (no
NO20022334D0 (no
Inventor
Karen Lewis
Donald Colin Mackenzie
Nicola Jayne Lilliott
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27447849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329926(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9927119.9A external-priority patent/GB9927119D0/en
Priority claimed from GBGB9927120.7A external-priority patent/GB9927120D0/en
Priority claimed from GB0013236A external-priority patent/GB0013236D0/en
Priority claimed from GB0013240A external-priority patent/GB0013240D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of NO20022334D0 publication Critical patent/NO20022334D0/no
Publication of NO20022334L publication Critical patent/NO20022334L/no
Publication of NO329926B1 publication Critical patent/NO329926B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger, særlig sammensetninger som inneholder mer enn en aktiv ingrediens som kan anvendes innen medisin, særlig for behandling av diabetes mellitus, foretrukket Type 2 diabetes, og tilstander assosiert med diabetes mellitus. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av den farmasøytiske sammensetningen.
Biguanid antihyperglykemiske midler blir vanligvis anvendt ved behandling av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM, eller Type 2 diabetes). 1,1-dimetylbiguanidin (eller metformin) er et eksempel på et biguanidin antihyperglykemisk middel.
Europeisk patentpublikasjon nr. 0 306 228 angår visse tiazolidindionderivater beskrevet å ha antihyperglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Et særlig tiazolidin beskrevet i EP 0 306 228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,5-dion (heretter referert til som "Forbindelse (I)". Europeisk patent 0 658 161 beskriver visse salter av forbindelse (I) som inkluderer maleatsaltet i eksempel 1 derav.
Forbindelse (I) er et eksempel på en klasse av anti-hyperglykemiske midler kjente som "insulin-sensitiserende midler". Spesielt forbindelse (I) er et tiazolidindion-insulin sensitiserende middel.
En viktig overveielse ved fremstilling av formuleringer som inneholder en kombinasjon av aktive midler er stabiliteten til de aktive midlene gitt at gjensidig interaksjon mellom midlene i seg selv eller midlene med eksipienter kan føre til instabilitet for midlene.
Metformin blir vanligvis administrert i form av dets hydrokloridsalt (eller metformin HC1). Det er indikert at i visse formuleringer er forbindelse (I) tilbøyelig til nedbrytning, både ved fremstilling og lagring på grunn av tilstedeværelsen av metforminhydroklorid. Ved oppfinnelsen tilveiebringes nå farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelse (I) som metforminhydroklorid hvori instabiliteten til forbindelse (I) er inhibert eller hindret.
Metforminhydroklorid er kjent for å ha dårlig iboende sammenpressbarhet (US patent nummer 6 117 451). Denne mangelen på sammenpressbarhet, i kombinasjon med store enhetsdoseringskrav for metforminhydroklorid (500 mg-1000 mg) resulterer i signifikante formuleringsproblemer, særlig i tablettformulering. Sammenpressbarheten til metforminhydroklorid blir vanligvis forbedret ved tilsetning av et bindemiddel som tjener til å binde metforminhydrokloridpartiklene til granuler, hvor de resulterende granulene har strømnings- og sammenpresningsegenskapene nødvendige for formuleringen.
Det er nå funnet at polyvinylpyrrolidon (eller PVP) er særlig effektivt som et bindemiddel for anvendelse med metforminhydroklorid idet det gir svært gode strømnings og sammenpresningsegenskaper. Imidlertid er det indikert at anvendelsen av PVP-formuleringer som også inneholder forbindelse (I) destabiliserer forbindelse (I). Det er også indikert at den bestemte metodologien som anvendes for fremstilling av PVP/forbindelse (I) formuleringer har en påvirkning på stabiliteten til forbindelse (I).
Ved foreliggende oppfinnelse er det nå tilveiebragt forbindelse (I) formuleringer som inneholder PVP hvori forbindelse (I) viser god stabilitet. I tillegg viser sammensetningene som inneholder metformin gode sammenpresningsegenskaper. De ovenfor nevnte sammensetningene anses å være særlig anvendelige for formulering av forbindelse (I), særlig i kombinasjon med metforminhydroklorid. Det antas at alle tiazolidindionene vil være gjenstand for tilsvarende nedbrytning på grunn av tilstedeværelsen av metforminhydroklorid (og/eller PVP).
Følgelig, i et første aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter tiazolidindion, som er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller en farmasøytisk akseptabel form derav, metforminhydroklorid og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvori tiazolidindion og metforminhydrokloridet hver er adskilt i sin egen farmasøytisk akseptable bærer i den farmasøytiske sammensetningen.
Foretrukket er bæreren for tiazolidindionet, slik som forbindelse (I), forskjellig i sammensetning i forhold til bæreren for metforminhydroklorid.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er tiazolidindionet og dets bærer i det vesentlige blandet sammen med metforminhydrokloridet og dets bærer.
Foretrukket er tiazolidindionet og dets bærer i det vesentlige i homogen sammenblanding med metforminhydrokloridet og dets bærer.
Foretrukket er tiazolidindion/bærerblandingen sammenpresset med metforminhydro-kloridettøærerblandingen i sammensetningen, foretrukket for å danne en tablett. For eksempel er blandingen av tiazolidindion/bærerblandingen med metforminhydroklorid/- bæreren sammenpresset for å danne en tablett.
Foretrukket er den forhåndsdannede tiazolidindion/bærerblandingen blandet med den forhåndsdannede metforminhydroklorid/bærerblandingen ved fremstilling av sammensetningen ifølge oppfinnelsen. For eksempel blir tiazolidindion/bærerblandingen blandet sammen med metforminhydroklorid/bærerblandingen i en kapselform.
En egnet bærer for tiazolidindionet innbefatter en eller flere komponenter utvalgt fra: et bindemiddel, foretrukket forskjellig fra PVP, et fyllstoff, et smøremiddel, et glidemiddel, et desintegrasjonsmiddel og et fuktemiddel.
Egnede bærere for metforminhydroklorid innbefatter en eller flere komponenter utvalgt fra: et bindemiddel, foretrukket PVP, et fyllstoff, et smøremiddel, et glidemiddel, et desintegrasjonsmiddel og et fuktemiddel. Bæreren for metforminhydrokloridet er som indikert, foretrukket PVP, men eventuelt minst et ytterligere bindemiddel, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose (eller HPMC) kan også anvendes. Et særlig foretrukket aspekt når et ytterligere bindemiddel eller bindemidler anvendes er at mengden av PVP er minimumsmengden som kreves for å tilveiebringe den påkrevede sammenpressbarheten for metformin.
Det er også foretrukket at tiazolidindionet og metforminhydrokloridet hver kan være lokalisert i adskilte soner med hensyn til hverandre, hvori hver sone innbefatter det aktive midlet og eventuelt en bærer.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et tiazolidindion, slik som forbindelse (I), metforminhydroklorid, og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer derfor, hvori tiazolidindionet og metforminhydrokloridet er lokalisert i forskjellige soner med hensyn til hverandre.
Et sjikt tilveiebringer en egnet sone, generelt et sammenpresset sjikt, av det aktive midlet. Således kan formuleringen innbefatte sjikt, generelt formede sjikt av aktive midler.
En egnet formulering er en tablettformulering. Således er en spesiell formulering en flersjiktstablett hvori de aktive midlene er i separate lag. En spesiell formulering innbefatter en sammenpresset form, for eksempel en tablett, av et aktivt middel formulert med en pulverform av det andre aktive midlet. Tabletten og pulveret blir generelt innkapslet.
Foretrukket blir de forskjellige sonene separert med et barrieresjikt, foretrukket et inert barrieresjikt. Barrieresjiktet innbefatter foretrukket et fyllstoff, slik som laktose, og et smøremiddel, slik som magnesiumstearat.
Tablettene som inneholder aktive midler i adskilte soner med hensyn til hverandre, kan være flersjiktstabletter. For eksempel kan de være tosjiktstabletter, hvor et sjikt av den granulære formen til et aktivt middel presses sammen, den granulære formen til det andre aktive midlet blir derved tilsatt og sammenpresset på sjiktet av det første aktive midlet. De kan også være tresjiktstabletter fremstilt på en analog måte.
Som indikert kan slike sammensetninger vanligvis fremstilles som tabletter og kapsler.
Tablettene kan fremstilles ved å blande sammen granulære former av aktive midler fulgt av sammenpressing.
Granulene av aktiv middel kan oppnås ved å kombinere aktivt middel og passende eksipienter, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinske celluloser, natriumstivelsesglykolat, laktose og magnesiumstearat, fulgt av granulering ved anvendelse av vanlige teknikker. Kapsler kan fremstilles ved å blande pelletsformer eller granulære former av de aktive midlene fulgt av innkapsling.
Pellets av hvert aktivt middel kan oppnås ved å kombinere det aktive midlet med passende eksipienter, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose og laktose, fulgt av pelletsdannelse ved anvendelse av vanlige teknikker. Granulene fremstilles som beskrevet heri. Fremstilling av tabletter og kapsler kan utføres ved anvendelse av teknikker som er godt kjent i litteraturen.
Egnede doseringer, foretrukket enhetsdoseringer, av tiazolidinoner, slik som forbindelse (I) og metforminhydroklorid inkluderer kjente tillatte doser for disse forbindelsene som beskrevet eller referert til i referansetekster slike som "The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharamacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)" (for eksempel se 31. utgave side 341 og sidene sitert heri) eller de ovenfor nevnte publikasjoner.
Doseringene har vært bestemte aktive middel i en hvilken som helst gitt sammensetning kan hvis påkrevet varieres innenfor et område av doser kjent som påkrevet med hensyn til aksepterte doseregimer for forbindelsen.
I et bestemt aspekt innbefatter sammensetningen 2 til 12 mg forbindelse (I).
Foretrukket innbefatter sammensetningen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12 mg av forbindelse (I). Særlig innbefatter sammensetningen 2 til 4,4 til 8 eller 8 til 12 mg av forbindelse (I).
Særlig innbefatter sammensetningen 2 til 4 mg av forbindelse (I).
Særlig innbefatter sammensetningen 4 til 8 mg av forbindelse (I).
Særlig innbefatter sammensetningen 8 til 12 mg av forbindelse (I).
Særlig innbefatter sammensetningen 2 mg av forbindelse (I).
Særlig innbefatter sammensetningen 4 mg av forbindelse (I).
Særlig innbefatter sammensetningen 8 mg av forbindelse (I).
Som indikert ovenfor inkluderer enhetsdosen av metformin de som finnes i referanseteksten nevnt heri og inkluderer dosene fremsatt nedenfor,
En egnet dose av metforminhydroklorid er mellom 100 og 3000 mg, for eksempel 250, 500 mg, 850 mg eller 1000 mg.
Foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter doser av forbindelse (I) i området fra 2-12 mg og metforminhydroklorid i området fra 100 til 3000 mg, for eksempel 4 mg av forbindelse (I) og 500 mg metforminhydroklorid. Andre formuleringer innbefatter 2 mg forbindelse (I) og 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid eller 4 mg av forbindelse (I) og 850 mg metforminhydroklorid.
Forbindelsene nevnt heri, særlig tiazolidindionene slik som forbindelse (I) kan eksistere i en av flere tautomere former, hvor alle er omfattet av oppfinnelsen som individuelle tautomere former eller som blandinger derav. Forbindelsene nevnt deri kan inneholde et eller flere chirale karbonatomer og kan således eksistere i to eller flere steroisomere former, hvor alle er omfattet av oppfinnelsen enten som enkeltisomerer eller som blandinger av isomerer, som inkluderer racemater.
Det er å forstå at tiazolidindioner, forbindelse (I), og metformin er en farmasøytisk akseptabel form, som inkluderer farmasøytisk akseptable derivater slike som farmasøytisk akseptable salter, estere og solvater derav, som er passende med det relevante farmasøytiske aktive midlet som velges. I visse sammenhenger heri kan navnene som anvendes for anti-diabetesmidlet relateres til en bestemt farmasøytisk form av det relevante aktive midlet. Det er å forstå at alle farmasøytiske former av de aktive midlene per se er omfattet av oppfinnelsen. Egnede farmasøytisk akseptable former av tiazolidindion, forbindelse (I), og metformin inkluderer kjente farmasøytisk akseptable former. Slike derivater finnes eller er referert til i standard referansetekster slike som "The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)" (for eksempel 31. utgave, side 341 og sidene sitert heri) og de ovenfor nevnte publikasjonene.
Egnede farmasøytisk akseptable former av forbindelse (I) inkluderer de som er beskrevet i EP 0 306 228 og WO 94/05659, særlig farmasøytisk akseptable salter eller solvatformer. En foretrukket farmasøytisk akseptabel saltform av forbindelse (I) er maleat. En foretrukket farmasøytisk akseptabel solvatform av forbindelse (I) er et hydrat.
Metformin og farmasøytisk akseptable former derav fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, slike som fremgangsmåtene som finnes eller er referert til i standard referansetester, slik som "The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)" (for eksempel se 31. utgave, side 341 og sider sitert deri) eller som beskrevet i de ovenfor nevnte publikasjonene.
Forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, kan fremstilles ved anvendelse av kjente fremgangsmåter, for eksempel de som er beskrevet i EP 0 306 228 og WO 94/05659.
Det er å forstå fra det som er nevnt ovenfor at visse sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter en tiazolidindion/bærerblanding i det vesentlige sammenblandet, foretrukket som homogen sammenblanding, med en metforminhydroklorid/bærer-blanding.
Begrepene "sammenblanding" og "blanding" blir anvendt innbyrdes utbyttbart.
Når det anvendes heri inkluderer begrepet "tilstander assosiert med diabetes" de tilstander som er assosiert med prediabetisk tilstand, tilstander assosiert med diabetes mellitus i seg selv og komplikasjoner assosiert med diabetes mellitus.
Når det anvendes heri inkluderer begrepet "tilstander assosiert med pre-diabetisk tilstand" tilstander som insulinresistens, svekket glukosetoleranse, svekket fastende glukose og hyperinsulinemi.
"Tilstander assosiert med diabetes mellitus i seg selv" inkluderer hyperglykemi, insulinresistens og fedme. Ytterligere tilstander assosiert med diabetes mellitus i seg selv inkluderer hypertensjon og kardiovaskulær sykdom, særlig aterosklerose og tilstander assosiert med insulinresistens. Tilstander assosiert med insulinresistens inkluderer polycystisk ovarialsyndrom, steroid indusert insulinresistens og svangerskapsdiabetes.
"Komplikasjoner assosiert med diabetes mellitus" inkluderer nyresykdom assosiert med type 2 diabetes, neuropati og retinopati.
Nyresykdommer assosiert med type 2 diabetes inkluderer neuropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadie renal sykdom.
Slik det anvendes heri oppfatter begrepet "farmasøytisk akseptabel" både human og veterinær anvendelse. For eksempel omfatter begrepet "farmasøytisk akseptabel" en veterinærakseptabel form.
Når det anvendes heri betyr "bærer" "farmasøytisk akseptabel bærer".
For å unngå tvil er, når det refereres til skalare mengder, innbefattende mg-mengder aktiv forbindelse, forbindelse (I), i en farmasøytisk akseptabel form, er med mindre annet er angitt, den skalare mengden referert til med hensyn til den aktive forbindelsen per se. For eksempel er 2 mg av forbindelse (I) i form av maleatsaltet den mengden maleatsalt som gir 2 mg forbindelse (I).
Diabetes mellitus er foretrukket Type 2 diabetes.
Glykemisk kontroll kan karakteriseres ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, for eksempel ved å måle en typisk anvendt indeks for glykemisk kontroll, slik som fastende plasmaglukose eller glykosylert hemoglobin (Hb Ale). Slike indekser bestemmes ved anvendelse av standard metodologi, for eksempel som beskrevet i Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 og 390, og Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.
Sammensetningene kan være i form av tabletter, drops, suppositorier eller kapsler. Vanligvis er sammensetningene tilpasset oral administrasjon. Imidlertid kan de tilpasses andre administrasjonsmoduser, for eksempel sublingual eller transdermal administrasjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter: (a) for en sammensetning hvori tiazolidindionet og metforminhydrokloridet hver er dispergert i dennes egne farmasøytisk akseptable bærer, (i) sammenblande tiazolidindionet og en farmasøytisk akseptabel bærer; (ii) sammenblande metforminhydrokloridet og en farmasøytisk akseptabel bærer; og (iii) formulere tiazolidindion/farmasøytisk akseptabel bærerblandingen med metforminhydroklorid/farmasøytisk akseptabel bærerblandingen eller (b) for en sammensetning hvori tiazolidindionet og metforminhydrokloridet er lokalisert i adskilte soner med hensyn til hverandre, omfatter trinn (iii) i fremgangsmåten ovenfor, formulering av tiazolidindion/bærerblandingen og metforminhydroklorid/bærerblandingen i adskilte soner med hensyn til hverandre.
Foretrukket har bæreren for tiazolidindionet, forbindelse (I), en forskjellig sammensetning i forhold til bæreren for metforminhydrokloridet. I et aspekt av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer trinn (ii) i fremgangsmåten i det vesentlige sammenblanding av tiazolidindion/bærerblandingen med metformin/- hydroklorid/bærerblandingen, foretrukket for å tilveiebringe en homogen blanding av tiazolidindion/bærerblandingen med metforminhydroklorid/bærerblandingen.
Den ovenfor nevnte fremgangsmåten har en ytterligere fordel ved at ved forhånds-fremstilling av tiazolidindion/bærerblandingen og metforminhydroklorid/bærerblandingen muliggjør den større nøyaktighet av dosering av sluttsammensetningen, særlig i tilfeller som i forbindelse (I) sammensetninger når det er stor forskjell mellom tiazolidindionet og metforminhydroklorid-doseringene.
I et ytterligere aspekt innbefatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en tiazolidindion/metforminhydroklorid-sammensetning hvori tiazolidindionet og metforminhydrokloridet er lokalisert i adskilte soner med hensyn til hverandre, omfatter trinn (iii) i fremgangsmåten formulering av tiazolidindion/bærerblandingen og metforminhydroklorid/bærerblandingen i adskilte soner med hensyn til hverandre.
En egnet sone blir tilveiebragt ved å danne et sjikt, generelt via sammenpressing, av det aktive midlet. Således innbefatter formuleringen som danner sjikt, generelt formede sjikt av hvert aktivt middel. Alternativt innbefatter trinn (iii) i fremgangsmåten formulering av en sammenpresset form, for eksempel en tablett, av et aktivt middel med en pulverisert form av det andre aktive midlet, hvilket gir for eksempel en tablett og pulver som deretter kan innkapsles i henhold til normal praksis for eksempel i en kapsel. Et eksempel er en tablettform av forbindelse (I).
Foretrukket er de adskilte sonene separert med et barrieresjikt. Tabletter som inneholder aktive midler i adskilte soner med hensyn til hverandre blir foretrukket formulert i flersjiktstabletter, for eksempel tosjiktstabletter. Slike tabletter blir vanligvis dannet ved sammenpressing av en granulær form av et aktivt middel, hvor den granulære formen av det aktive midlet deretter tilsettes og deretter sammenpresses på sjiktet av det første aktive midlet. Tresjiktstabletter fremstilles på analog måte.
Granulene av aktivt middel/bærerblandingen fremstilles ved anvendelse av standardmetodologi.
Foretrukket er sammensetningene i enhetsdoseringsform. Enhetsdosepresentasjons-former for oral administrasjon kan være tabletter, pastiller eller kapsler og kan hvis nødvendig inneholde vanlige eksipienter slike som bindemidler, fyllstoffer, smøremidler, glidemidler, disintegrasjonsmidler og fuktemidler.
Eksempler på bindemidler inkluderer acacia, algininsyre, karboksymetylcellulose kalsium, karboksymetylcellulose natrium, dekstraner, dekstrin, dekstrose, etylcellulose, gelatin, flytende glukose, guargummi, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumaluminiumsilikat, maltodekstrin, metylcellulose, polymetakrylater, polyvinylpyrrolidon, pregelatinert stivelse, natriumalginat, sorbitol, mais, sirup og tragakant.
Eksempler på fyllstoffer inkluderer kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, sammenpressbart sukker, konfektsukker, dekstraner, dekstrin, dekstrose, dibasisk kalsiumfosfatdihydrat, dibasisk kalsiumfosfat, fruktose, glycerylpalmitostearat, glycin, hydrogenert, vegetabilsk olje-type 1, kaolin, laktose, maisstivelse, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid, maltodekstrin, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, polymetakrylater, kaliumklorid, pulverisert cellulose, pregelatinert stivelse, natriumklorid, sorbitol, stivelse, sukrose, sukkersfærer, talkum, tribasisk kalsiumfosfat og xylitol.
Eksempler på smøremidler inkluderer kalsiumstearat, glycerylmonostearat, glycerylpalmitostearat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk glukose, natriumbenzoat, natriumklorid, natriumlaurylsulfat, stearinsyre, natriumstearylfumarat, talkum og sinkstearat.
Eksempler på bindemidler inkluderer kolloidal silisiumdioksid, pulverisert cellulose, magnesiumtrisilikat, silisiumdioksid og talkum.
Eksempler på desintegrasjonsmidler inkluderer algininsyre, karboksymetylcellulose kalsium, karboksymetylcellulose natrium, kolloidal silisiumdioksyd, krosscarmellose natrium, crospovidon, guargummi, magnesiumaluminiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, etylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polakrilinkalium, pregelatinert stivelse, natriumalginat, natriumlaurylsulfat og natriumstivelsesglykolat.
Eksempel på et farmasøytisk akseptabelt fuktemiddel er natriumlaurylsulfat.
Hvis påkrevet kan sammensetningene fremstilles ved vanlige fremgangsmåter med sammenblanding, tablettering eller innkapsling. Gjentagende blandingsoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet i hele sammensetningene der det anvendes store mengder av fyllstoffet. Slike operasjoner er selvfølgelig beskrevet i litteraturen. Tablettene kan belegges ifølge fremgangsmåter godt kjent innenfor farmasøytisk praksis.
Sammensetningene kan, hvis ønskelig, være i form av en pakning ledsaget av en skrevet eller trykt instruksjon for anvendelse.
Sammensetningene formuleres ifølge vanlige fremgangsmåter, slik som de som er beskrevet i standard referansetekster, for eksempel "The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharamacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)" (for eksempel se 31. utgave side 341 og sidene sitert deri) og "Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)".
Ingen uheldige toksiske effekter forventes når det gjelder sammensetningene ifølge oppfinnelsen innenfor de ovenfor nevnte doseringsområdene.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempler
a) Fremstilling av metformin HC1 granuler
Eksempel 1; Metformin HC1 granuler
Metformin HC1 granuleres med polyvinylpyrrolidon og de resulterende granulene tørkes og smøres.
Eksempel 2 Metformin HC1 høyskjærgranulering
Metformin HC1 tørrblandes med PVP og hydroksypropylmetylcellulose. Den resulterende blandingen våtgranuleres med renset vann i en høyskjærblandergranulator. De våte granulene blir deretter siktet, tørket i en tørker med fluidiser sjikt og de tørkede granulene passeres gjennom en ytterligere sikt.
Eksempel 3 Metformin HCL spraygranulering
Metformin HC1 blir tørrblandet med syloid, deretter spraygranulert med en løsning av vandig polyvinylpyrrolidon. Den resulterende granulen blir siktet.
b) Fremstilling av metformin HC1 peUets
Eksempel 4: Metformin HC1 pellets
Metformin HC1, mikrokrystallisk cellulose og laktose, blandes og deretter blir vann tilsatt for fukting. Den våte massen ekstruderes og sfæroniseres for å gi pellets. Pelletsene blir deretter tørket.
c) FremstiUing av granuler av forbindelse ( I) maleatsalt
Eksempel 5: Granuler av forbindelse (1)
Forbindelse (I) hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelseglykolat og laktose blandes og blir deretter våtgranulert. De resulterende granulene siktes tørre og siktes ytterligere. Eksempel 6: Granuler av forbindelse (1)
Eksempel 7; Granuler av forbindelse (I) maleatsalt (tosjikt)
Forbindelse (I) hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose
natriumstivelsesglykolat og laktose blandes, og deretter våtgranuleres. De resulterende granulene siktes tørre og siktes ytterligere og blandes deretter med magnesiumstearat.
Eksempel 8: Granuler av forbindelse (I) maleatsalt (pressbelegg) Fremstilt som i eksempel 7 ovenfor.
Eksempel 9: Granulært konsentrat av forbindelse (I) maleatsalt
Granulene av hvert aktivt middel, som inkluderer vanlige bindemidler, fortynningsmidler, smøremidler og glidemidler hvis hensiktsmessig, sammenpresses til en tablett.
Eksempel 10: Granulært konsentrat av forbindelse (I) maleatsalt
Ca. to tredjedeler av laktosemonohydrat passeres gjennom en egnet sikt og blandes med det malte maleatsaltet av forbindelse (I). Natriumstivelsesglykolat, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og den gjenværende laktosen passeres gjennom en egnet sikt og tilsettes til blandingen. Sammenblandingen fortsetter deretter. Den resulterende blandingen blir deretter våtgranulert med renset vann. De våte granulene blir deretter siktet, tørket på en tørker med fluidisert og de tørkede granulene passerer gjennom en ytterligere sikt og homogeniseres til slutt.
Sammensetning av granulært konsentrat
Eksempel 11: Sammpresningsblanding av forbindelse (I) maleatsalt
Granulene fra eksempel 10 plasseres i en trommelblander. Tilnærmet 2/3 av laktosen siktes og tilsettes til blandingen. Den mikrokrystallinske cellulosen, natriumstivelse-glykolatet, magnesiumstearat og resten av laktosen siktes og tilsettes til blanderen og blandingen blandes sammen.
Sammensetning av sammenpresningsblanding
Eksempel 12: Tabletter av forbindelse (I) maleatsalt
Eksempel 13: Tabletter av forbindelse 1
Sammenpresningsblandingen fremstilt i eksempel 11 blir sammenpresset på en
rotasjonstablettpresse til en målvekt på 150 mg for 1,2 og 4 mg tabletter og til en målvekt på 300 mg for 8 mg tablettene. Tablett-kjernen blir deretter overført til en tablettbeleggingsmaskin forhåndsvarmet med varmluft (ca. 65°C) og filmbelagt til
tablettvekten har økt med 2,0 % til 3,5 %.
Sammensetning av tabletter av forbindelse ( T) maleatsalt
d) Fremstilling av peUets av forbindelse ( T) maleatsalt
Forbindelse (I), mikrokrystallinsk cellulose og laktose blandes og deretter blir vann
tilsatt. Den våte massen ekstruderes og sfæroniseres for å gi pellets. Pelletene tørkes.
Eksempel 14: Pellets av forbindelse (I)
e) Fremstilling av forbindelse ( I) maleatsalt/ metformin HC1 tabletter
(i) Direkte sammenpressing
Metformin HC1 granuler og enten forbindelse (I) maleatsalt-granuler eller forbindelse (I) maleatsalt sammenpresningsblandinger blandes i passende forhold for å gi den ønskede tablettstyrken av kombinasjonstablett med mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Den endelige sammenpresningsblandingen presses til tabletter og belegges med vandig film.
Eksempel 15: Forbindelse ( I) maleatsalt/ metformin HC1 tabletter
Eksempel 16: Forbindelse (I) maleatsalt/metformin HC1 tabletter
Eksempel 17: Forbindelse (I) maleatsalt/metformin HC1 tabletter Eksempel 18: Forbindelse (I) maleatsalt/metformin HCl-tabletter
(ii) Blandede pellets eller granuler i en kapsel
Pellets eller granuler av forbindelse (I) og metformin HC1 kombineres, smøres og fylles på harde gelatinkapsler.
Eksempel 19: Blanding av pellets
Eksempel 20: Blanding av pellets Eksempel 21: Blanding av granuler
(iii) Innkapsling av tabletter av forbindelse ( T) maleatsalt
En tablett av forbindelse (I) maleatsalt av ønsket styrke, eksempel 7, fylles i et kapselskall med passende størrelse og overfylles med metforminhydroklorid (blandet med magnesiumstearat) eller et metformin HC1 granul, se eksempel 1 eller 2, ekvivalent med 500 mg.
Eksempel 22: Forbindelse (I) maleatsalt/metformin HC1 kapsel
Eksempel 23: Forbindelse (I) maleatsalt/metformin HC1 kapsel Eksempel 24: Forbindelse (I) maleatsalt/metformin HC1 kapsel
(iv) To og tres jikt- tabletter
Granuler av metforminhydroklorid og forbindelse (I) sammenpresses som adskilte sjikt for å danne en tosjiktstablett. Granulene av metforminhydroklorid og forbindelse (I) sammenpresses som adskilte lag som er separert med et barrieresjikt for å danne en tresjikts tablett.
Eksempel 25: En tosjikt-tablett
Eksempel 26: En tresjikts-tablett
(v) Press- belagte tabletter
Forbindelse (I) påføres ved en pressbeleggingsfremgangsmåte rundt en forhåndsformet metformin HC1 tablett, eller metforminhydroklorid påføres ved en pressbeleggingsfremgangsmåte rundt en forhåndsformet tablett av forbindelse (I).
Eksempel 27: Pressbelagt tablett; forbindelse (I) maleatsalt som pressbelegg.
En granul av forbindelse (I) ekvivalent med 1 mg, 2 mg eller 4 mg forbindelse (I) maleatsalt pressbelegges på en forhåndsformet metforminhydrokloridtablett.
Metformin HC1 tablett 500 mg
(dannet ved å blande granuler av metforminhydroklorid fremstilt som i eksempel 1, 2 eller 3 med magnesiumstearat og deretter sammenpresse til tabletter.)
Eksempel 28: Pressbelagt tablett; metforminhydroklorid som pressbelegg Et granul av metforminhydroklorid, ekvivalent med 500 g mg pressbelegges på en forhåndsformet tablett av forbindelse (I) maleatsalt, se eksempel 13.

Claims (22)

1. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter et tiazolidindion, som er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller en farmasøytisk akseptabel form derav, metforminhydroklorid og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvori tiazolidindion og metforminhydrokloridet hver er adskilt i sin egen farmasøytisk akseptable bærer i den farmasøytiske sammensetningen.
2. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat bæreren for tiazolidindionet er forskjellig i sammensetning fra bæreren for metforminhydroklorid.
3. Sammensetning ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisertv e d at tiazolidindionet og dets bærer er i det vesentlige sammenblandet med metforminhydrokloridet og dets bærer.
4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat tiazolidindionet og dets bærer er i det vesentlige i homogen sammenblanding med metforminhydrokloridet og dets bærer.
5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat tiazolidindion/bærerblandingen er sammenpresset med metforminhydroklorid/bærerblandingen i sammensetningen.
6. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat sammensetningen er i form av en tablett.
7. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat bæreren for tiazolidindionet innbefatter en eller flere komponenter utvalgt fra: et bindemiddel forskjellig fra PVP, et fyllstoff, et smøremiddel, et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel og et fuktemiddel.
8. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat bæreren for metforminhydrokloridet innbefatter en eller flere komponenter fra: et bindemiddel som er PVP, et fyllstoff, et smøremiddel, et glidemiddel, et desintegrasjonsmiddel og et fuktemiddel.
9. Sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat bæreren for metforminhydrokloridet innbefatter minst et ytterligere bindemiddel.
10. Sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat mengden PVP er minimumsmengden som kreves for å tilveiebringe den påkrevde sammenpressbarheten for metformin.
11. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat tiazolidindionet og metforminhydrokloridet er lokalisert i adskilte soner med hensyn til hverandre og hvori hver sone innbefatter det aktive midlet og eventuelt en bærer.
12. Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat hver sone er et sammenpresset sjikt.
13. Sammensetning ifølge krav 11 eller 12,karakterisertv e d at den er i form av en flersjiktstablett, hvori de aktive midlene er i separate sjikt.
14. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 13,karakterisert vedat de adskilte sonene er separert med et barrieresjikt.
15. Sammensetning ifølge krav 13,karakterisert vedat barriéresjiktet innbefatter et fyllstoff og et smøremiddel.
16. Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat en sone er et sammenpresset sjikt og det andre er i en pulverform.
17. Sammensetning ifølge krav 16,karakterisert vedat det sammenpressede sjiktet er en tablett og tabletten og pulveret er innkapslet i en kapselform.
18. Sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat sammensetningen innbefatter 2 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
19. Sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18,karakterisert vedat sammensetningen innbefatter 100 til 3000 mg metforminhydroklorid.
20. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable formen av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion er et farmasøytisk akseptabelt salt.
21. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 20,karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable formen av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion er maleatsaltet.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 1,karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter: (a) for en sammensetning hvori tiazolidindionet og metforminhydrokloridet hver er dispergert i dennes egne farmasøytisk akseptable bærer, (iv) sammenblande tiazolidindionet og en farmasøytisk akseptabel bærer; (v) sammenblande metforminhydrokloridet og en farmasøytisk akseptabel bærer; og (vi) formulere tiazolidindion/farmasøytisk akseptabel bærerblandingen med metforminhydroklorid/farmasøytisk akseptabel bærerblandingen eller (b) for en sammensetning hvori tiazolidindionet og metforminhydrokloridet er lokalisert i adskilte soner med hensyn til hverandre, omfatter trinn (iii) i fremgangsmåten ovenfor, formulering av tiazolidindionÆærerblandingen og metforminhydroklorid/bærerblandingen i adskilte soner med hensyn til hverandre.
NO20022334A 1999-11-16 2002-05-15 Farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav NO329926B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GB0013236A GB0013236D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
GB0013240A GB0013240D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) 1999-11-16 2000-11-16 Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022334D0 NO20022334D0 (no) 2002-05-15
NO20022334L NO20022334L (no) 2002-07-09
NO329926B1 true NO329926B1 (no) 2011-01-24

Family

ID=27447849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022334A NO329926B1 (no) 1999-11-16 2002-05-15 Farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236345B2 (no)
EP (3) EP1520581A1 (no)
JP (2) JP4865975B2 (no)
KR (1) KR100760063B1 (no)
CN (1) CN1222290C (no)
AP (1) AP1389A (no)
AR (2) AR030920A1 (no)
AT (1) ATE292466T1 (no)
AU (3) AU775654B2 (no)
BG (1) BG65616B1 (no)
BR (1) BR0015605A (no)
CA (1) CA2388846A1 (no)
CO (1) CO5300392A1 (no)
CZ (1) CZ302500B6 (no)
DE (1) DE60019329T2 (no)
DK (1) DK1231918T3 (no)
DZ (1) DZ3251A1 (no)
EA (1) EA004878B1 (no)
ES (1) ES2240199T3 (no)
HK (1) HK1049788B (no)
HR (1) HRP20020416B1 (no)
HU (1) HU229960B1 (no)
IL (3) IL149618A0 (no)
MA (1) MA25567A1 (no)
ME (1) ME00318B (no)
MX (1) MXPA02005005A (no)
MY (1) MY125516A (no)
NO (1) NO329926B1 (no)
NZ (1) NZ518946A (no)
OA (1) OA12513A (no)
PE (1) PE20011011A1 (no)
PL (1) PL200943B1 (no)
PT (1) PT1231918E (no)
RS (1) RS51343B (no)
SI (1) SI1231918T1 (no)
SK (1) SK286985B6 (no)
TW (1) TWI240626B (no)
UA (1) UA73150C2 (no)
UY (1) UY26439A1 (no)
WO (1) WO2001035941A2 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1278513B1 (en) * 2000-05-01 2007-07-18 Aeropharm Technology, LLC A core formulation
JP2004536842A (ja) * 2001-07-10 2004-12-09 エアロファーム テクノロジー インコーポレイテッド トログリタゾンおよびビグアナイドを含むコア製剤
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2002356419A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
EP1552832A1 (en) * 2002-07-11 2005-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
ES2529180T3 (es) * 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
PL377403A1 (pl) 2003-01-29 2006-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sposób wytwarzania preparatu powlekanego
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
CA2562391A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
KR20080007371A (ko) * 2005-04-26 2008-01-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 비구아니드 화합물 함유 과립성 제제
ES2576258T3 (es) * 2005-12-22 2016-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que contiene un sensibilizador de insulina
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
JP4893750B2 (ja) 2006-12-26 2012-03-07 富士通株式会社 データ圧縮装置およびデータ復元装置
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
AU2008213744B2 (en) 2007-02-09 2013-12-05 Alphapharm Pty Ltd A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
TR200803177A2 (tr) * 2008-05-06 2009-11-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu.
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
US8815508B2 (en) 2008-08-12 2014-08-26 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Method of identifying disease risk factors
FR2951945B1 (fr) * 2009-11-05 2013-08-09 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique
SMT201800495T1 (it) * 2009-11-13 2018-11-09 Astrazeneca Ab Formulazioni di compresse a doppio strato
EP2441442A1 (en) 2010-10-08 2012-04-18 LEK Pharmaceuticals d.d. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
RS61153B1 (sr) 2011-01-07 2020-12-31 Anji Pharma Us Llc Ligand hemosenzornog receptora-osnovne terapije
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
GEP201706786B (en) 2011-01-10 2017-12-11 Takeda Pharmaceuticals Co Methods and drug products for treating alzheimer's disease
EP2800562A2 (en) 2012-01-06 2014-11-12 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CA2862533C (en) 2012-01-06 2021-05-04 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN108451923B (zh) * 2018-05-31 2025-05-06 常州兰陵制药有限公司 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法
CN115461344B (zh) 2020-04-01 2024-01-12 杭州中美华东制药有限公司 一种glp-1受体激动剂的晶型a及其制备方法
CN115315426B (zh) 2020-04-01 2023-12-12 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4613596Y1 (no) * 1969-06-02 1971-05-14
DE2347531A1 (de) * 1973-09-21 1975-04-30 Hoechst Ag Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US4999226A (en) 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
JPH0553521A (ja) 1991-08-28 1993-03-05 Mitsubishi Electric Corp オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
GB2350319B (en) 1996-06-14 2001-01-10 Rue De Int Ltd Security printed device
TW522014B (en) 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US20020004515A1 (en) 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
NZ501260A (en) * 1997-06-18 2002-09-27 Smithkline Beecham P Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
US20040102486A1 (en) 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20040081697A1 (en) 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AU1403501A (en) 1999-11-16 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition and use
US6461639B2 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6451342B2 (en) 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6780432B1 (en) 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
GB0318824D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002505A0 (en) 2002-06-30
AR057970A2 (es) 2007-12-26
DE60019329D1 (de) 2005-05-12
JP2003514012A (ja) 2003-04-15
SI1231918T1 (en) 2005-08-31
AR030920A1 (es) 2003-09-03
OA12513A (en) 2006-05-29
SK286985B6 (sk) 2009-08-06
KR20030019300A (ko) 2003-03-06
PE20011011A1 (es) 2001-10-28
WO2001035941A2 (en) 2001-05-25
IL190220A0 (en) 2008-11-03
EP1231918B1 (en) 2005-04-06
AU2004226955B2 (en) 2008-08-28
EA004878B1 (ru) 2004-08-26
AU2004226955A1 (en) 2004-12-02
PL200943B1 (pl) 2009-02-27
BG106747A (en) 2003-01-31
NO20022334L (no) 2002-07-09
US20070275054A1 (en) 2007-11-29
EA200200571A1 (ru) 2002-12-26
JP5282130B2 (ja) 2013-09-04
RS51343B (sr) 2011-02-28
UY26439A1 (es) 2001-07-31
MA25567A1 (fr) 2002-10-01
BG65616B1 (bg) 2009-03-31
DZ3251A1 (fr) 2001-05-25
DK1231918T3 (da) 2005-08-01
PL355331A1 (en) 2004-04-19
SK6792002A3 (en) 2002-09-10
CZ302500B6 (cs) 2011-06-22
CN1414852A (zh) 2003-04-30
EP1231918A2 (en) 2002-08-21
HU229960B1 (hu) 2015-03-30
JP2011252007A (ja) 2011-12-15
KR100760063B1 (ko) 2007-09-18
NO20022334D0 (no) 2002-05-15
HUP0204122A3 (en) 2006-01-30
MXPA02005005A (es) 2003-10-14
TWI240626B (en) 2005-10-01
EP1913945A3 (en) 2008-04-30
IL149618A0 (en) 2002-12-01
ATE292466T1 (de) 2005-04-15
ES2240199T3 (es) 2005-10-16
PT1231918E (pt) 2005-08-31
CO5300392A1 (es) 2003-07-31
NZ518946A (en) 2003-10-31
HK1049788A1 (en) 2003-05-30
BR0015605A (pt) 2002-07-09
HRP20020416A2 (en) 2004-08-31
AP1389A (en) 2005-04-14
HUP0204122A2 (hu) 2003-03-28
DE60019329T2 (de) 2006-03-09
CN1222290C (zh) 2005-10-12
AU1404001A (en) 2001-05-30
UA73150C2 (uk) 2005-06-15
JP4865975B2 (ja) 2012-02-01
EP1520581A1 (en) 2005-04-06
ME00318B (me) 2011-05-10
MEP34008A (en) 2011-02-10
US8236345B2 (en) 2012-08-07
WO2001035941A3 (en) 2002-05-23
MY125516A (en) 2006-08-30
CA2388846A1 (en) 2001-05-25
HRP20020416B1 (hr) 2011-04-30
AU775654B2 (en) 2004-08-12
EP1913945A2 (en) 2008-04-23
AU2008207375A1 (en) 2008-09-11
WO2001035941A8 (en) 2002-08-29
YU38802A (sh) 2005-03-15
IL149618A (en) 2008-07-08
HK1049788B (en) 2005-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329926B1 (no) Farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav
EP4114365A1 (en) Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
WO2001035940A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
HUP0104307A2 (hu) Új kompozíciók és alkalmazásuk
EP2468267B1 (en) Bilayer Combination Composition of Vildagliptin and Gliclazide
HK40080329A (en) Pharmaceutical composition containing dorzagliatin and glucagon-like peptide-1 analog
HK1076045A (en) Composition based on a thiazolidinedione and metformin and its use
HK1116681A (en) Composition based on a thiazolidinedione and metformin and its use
ZA200203865B (en) Novel composition and use.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired