[go: up one dir, main page]

NO328032B1 - Farmasoytisk produkt omfattende en matrisedispergert opioidantagonist, samt fremstilling derav - Google Patents

Farmasoytisk produkt omfattende en matrisedispergert opioidantagonist, samt fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO328032B1
NO328032B1 NO20054681A NO20054681A NO328032B1 NO 328032 B1 NO328032 B1 NO 328032B1 NO 20054681 A NO20054681 A NO 20054681A NO 20054681 A NO20054681 A NO 20054681A NO 328032 B1 NO328032 B1 NO 328032B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antagonist
dosage form
less
particles
hours
Prior art date
Application number
NO20054681A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054681L (no
NO20054681D0 (no
Inventor
Hua-Ping Huang
Glenn Van Buskirk
Vijay Vashi
Benjamin Oshlack
Mark Chasin
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33310873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328032(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of NO20054681D0 publication Critical patent/NO20054681D0/no
Publication of NO20054681L publication Critical patent/NO20054681L/no
Publication of NO328032B1 publication Critical patent/NO328032B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen består av en transdermal doseringsform bestående av en aktive-stoff-komponent bestående av et aktivt stoff og en motvirkende-stoff-komponent bestående av et motvirkende stoff, hvor den aktive-stoff-komponenten definerer i det minste én kanal som strekker seg så godt som gjennom den.

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk produkt, en fremgangsmåte for fremstilling derav, samt anvendelse derav.
[0001] Farmasøytiske produkter utsettes noen ganger for misbruk. For eksempel kan en bestemt dose opioidagonist være kraftigere når den administreres parenteralt sammenlignet med samme dose administrert oralt. Noen formuleringer kan endres for å gjøre opioidagonister i dem tilgjengelig for ulovlig bruk. Formuleringer for kontrollert avgivelse av opioidagonister blir noen ganger knust av narkomane for å gjøre opioidet i dem tilgjengelig for umiddelbart frigivelse ved oral eller parenteral administrering.
[0002] Opioidantagonister er blitt kombinert med bestemte opioidagonister for å hindre parenteral misbruk av opioidagonistene. Tidligere er kombinasjonen umiddelbart frigitt pentazocin og nalokson blitt brukt i tabletter tilgjengelig i USA, kommersielt tilgjengelige som TalwinNxfra Sanofi-Winthrop. TalwinNx inneholder umiddelbart frigitt pentazocin hydroklorid tilsvarende 50 mg base og nalokson hydroklorid tilsvarende 0,5 mg base. En fast kombinasjonsterapi bestående av tilidin (50 mg) og nalokson (4 mg) har vært tilgjengelig i Tyskland for håndtering av smerter siden 1978 (Valoron°N, Goedecke). En fast kombinasjon av buprenorfin og nalokson ble introdusert i 1991 i New Zealand (TemgesieNx, Reckitt & Colman) for behandling av smerter.
[0003] Purdue Pharma L.P. markedsfører i dag oksykodon for forsinket avgivelse i doseringsformer inneholdende 10, 20, 40 og 80 mg oksykodon hydroklorid under merkenavnet OxyContin.
[0004] U.S. Patent Nos. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 og 5,656,295 framlegger oksykodon-formuleringer for forsinket avgivelse.
[0005] U.S. Patent No. 5,472,943 til Crain, et al. beskriver metoder for å forbedre den analgetiske styrken til bimodalt virkende opioidagonister ved å administrere agonisten med en opioidantagonist.
[0006] U.S. Patent Nos. 6,277,384; 6,475,494; og 6,375,957 til Kaiko et al.; og 6,228,863 til Colucci et al. er rettet mot å redusere potensialet for misbruk i forbindelse med opioidanalgetika i doseringsformer.
[0007] PCT Publication No. WO 01/58451 med tittelen "Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations," er rettet mot å redusere potensialet for misbruk forbundet med opioidanalgetika i doseringsformer ved å inkludere en avsondret opioidantagonist i en opioidagonist doseringsform.
PCT søknader nr. WO A1 0158451 og nr. WO A1 03013525 beskriver orale doseringsformer med opioidagonister og opioidantagonister som frigis.
[0008] Det er fremdeles et behov innen bransjen for en oral doseringsform bestående av en opioidagonist som har begrenset potensial for misbruk.
HENSIKTER OG SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
[0010] Det er en hensikt med denne oppfinnelsen å gi en oral doseringsform bestående av en opioidantagonist som betraktelig forebygger avgivelse av opioidantagonisten.
[0011] Det er en hensikt ved enkelte utgaver av oppfinnelsen å gi en oral doseringsform bestående av en opioidantagonistformulering som er nyttig for å redusere potensialet for misbruk av en opioidagonist.
[0012] Det er en hensikt ved bestemte utgaver av oppfinnelsen å gi en oral doseringsform bestående av en opioidantagonistformulering som er nyttig for å redusere potensialet for misbruk av en opioidagonist uten å påvirke de analgetiske virkningene av opioidagonisten eller medføre mulighet for å framskynde abstinens.
[0013] Det er en hensikt ved bestemte utgaver av oppfinnelsen å gi en oral doseringsform inneholdende en effektiv dose av en opioidagonist og en dose av en opioidantagonist som ikke endrer eller i vesentlig grad endrer den analgetiske effektiviteten til opioidagonisten når doseringsformen administreres intakt oralt. Hvis doseringsformen likevel blir forsøkt endret, frigis opioidantagonisten i tillegg, og kan forebygge misbruk ved å virke inn på effekten til opioidagonisten.
[0014] Det er en hensikt ved bestemte utgaver av oppfinnelsen å gi en oral doseringsform inneholdende en effektiv dose av en opioidagonist i en form for kontrollert frigivelse som ikke frigir alt av den tilgjengelige agonisten umiddelbart når doseringsformen er blitt forsøkt endret.
[0015] Det er en hensikt ved bestemte utgaver av oppfinnelsen å gi en oral doseringsform inneholdende opioidagonistpartikkler og avsondrete antagonistpartikler, hvor agonistpartikklene og antagonistpartiklene er like, f.eks. i utseende, tekstur, lukt, smak, hardhet, form, størrelse og/eller kombinasjoner av dette, eller er så godt som umulige å skille fra hverandre med en eller flere av disse egenskapene.
[0016] Det er en hensikt ved bestemte utgaver av oppfinnelsen å gi en oral doseringsform bestående av en opioidagonist ved å inkludere i doseringsformen en opioidantagonist som er avsondret, f.eks. ikke er biologisk tilgjengelig hvis dosen administreres intakt, men er biologisk tilgjengelig hvis dosen er forsøkt endret (f.eks. i et forsøk på å misbruke dosen med opioidagonist).
[0017] Det er en hensikt ved bestemte utgaver av oppfinnelsen å gi en anvendelse for behandling av smerte til mennesker bestående i administrering av en oral doseringsform av en opioidagonist med redusert potensial for misbruk via oral, parenteral, intranasal og/eller sublingual vei.
[0018] Hensiktene over, sammen med andre, oppnås av denne oppfinnelsen, som er delvis rettet mot en doseringsform bestående av mange partikler, f.eks. ekstruderte partikler, hver av partiklene bestående av en opioidantagonist dispergert i en matrise; og med et lag avsatt rundt hver av partiklene, hvor matrisen og laget brukes til å avsondre (dvs. forebygge avgivelse eller vesentlig avgivelse av) opioidantagonisten i doseringsformen ved eksponering til en omgiende væske.
Således kjennetegnes det farmasøytiske produktet i følge den foreliggende oppfinnelsen ved at det omfatter: a) ekstruderte partikler, hvor hver av partiklene omfatter en opioidantagonist dispergert i en matrise, b) et lag avsatt rundt de ekstruderte partiklene; hvor matrisen og laget avsondrer opioidantagonisten i en intakt doseringsform, c) et annet sett med farmasøytisk akseptable partikler, hvor hver av disse andre partiklene omfatter en opioidagonist dispergert i en matrise,
hvor matrisen til de første partiklene omfatter et første hydrofobisk materiale, hvor laget omfatter et annet hydrofobisk materiale, og hvor matrisen til de andre partiklene omfatter et tredje hydrofobisk materiale.
Således kjennetegnes fremgangsmåten for framstilling av produktet i følge den foreliggende oppfinnelsen ved framstilling av mange partikler bestående av en opioidagonist;
framstilling av mange partikler bestående av en opioidantagonist; påføring av et lag på opioidagonistpartiklene og opioidantagonistpartiklene slik at opioidagonistpartiklene og opioidantagonistpartiklene er like eller så godt som umulig å skille i utseende.
Således kjennetegnes anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen ved anvendelse av et farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 1 til 2 i fremstilling av et medikament for smertebehandling.
Ytterligere utførelser av produktet, fremgangsmåten og anvendelsen er vist i de uselvstendige kravene.
[0019] I bestemte utgaver består matrisen av et hydrofobisk materiale. I bestemte
andre utgaver består laget av et hydrofobisk materiale.
[0020] I bestemte utgaver er denne oppfinnelsen rettet mot en farmasøytisk oral doseringsform bestående av a) en partikkel, f.eks. en ekstrudert partikkel, bestående av en opioidantagonist dispergert i et første hydrofobisk materiale; og b) et lag bestående av et annet hydrofobisk materiale avsatt rundt partikkelen, det andre hydrofobiske materiale bestående av, f.eks. fra omtrent 2 % til omtrent 30 % av vekten av partiklene. Alternativt består det andre hydrofobiske materiale bestående av omtrent 5 % til omtrent 25 %, fra omtrent 10 % til omtrent 20 %, fra omtrent 10 % til omtrent 25 %, fra omtrent 15 % til omtrent 25 %, fra omtrent 22 % til omtrent 28 %, eller fra omtrent 5 % til omtrent 15 % av vekten av partiklene.
[0021] I bestemte utgaver er oppfinnelsen rettet mot en farmasøytisk oral doseringsform bestående av a) mange partikler, f.eks. ekstruderte partikler, bestående av en opioidantagonist dispergert først i et hydrofobisk materiale og et lag bestående av et andre hydrofobisk materiale avsatt rundt hver av partiklene, det andre hydrofobiske materialet består av, f.eks., fra omtrent 2 % til omtrent 30 % av vekten av partiklene;
b) mange partikler bestående av en opioidagonist dispergert i et tredje hydrofobisk materiale; og c) en kapsel inneholdende de mange opioidagonistpartiklene og de
mange opioidantagonistpartiklene. Alternativt består det andre hydrofobiske materiale bestående av omtrent 5 % til omtrent 25 %, fra omtrent 10 % til omtrent 20 %, fra omtrent 10 % til omtrent 25 %, fra omtrent 15 % til omtrent 25 %, fra omtrent 22 % til omtrent 28 %, eller fra omtrent 5 % til omtrent 15 % av vekten av partiklene.
[0022] I bestemte utgaver er denne oppfinnelsen videre rettet mot en doseringsform bestående av mange partikler bestående av først en matrise og en opioidagonist; og mange partikler, (f.eks. ekstruderte partikler) bestående av en annen matrise og en opioidantagonist, og et lager avsatt rundt hver av partiklene med opioidantagonisten, hvor den andre matrisen og laget brukes til å avsondre opioidantagonisten eksponering til en omgiende væske.
[0023] I bestemte utgaver består matrisen til opioidantagonistpartiklene av et hydrofobisk materiale. I bestemte andre utgaver består laget på opioidantagonistpartiklene av et hydrofobisk materiale. I enkelte utgaver består både matrisen og laget av et hydrofobisk materiale.
[0024] I bestemte utgaver er det avsatt et lag rundt partiklene med opioidagonister som gir opioidagonistpartiklene et likt eller så godt som umulig å skille fra partiklene som inneholder opioidantagonister, dermed reduseres muligheten for en misbruker å skille partiklene som inneholder antagonisten fra de som inneholder agonisten fysisk. Agonistlaget kan være et funksjonelt lag for å gi kontrollert avgivelse eller for å forsterke kontrollert avgivelse. Alternativt kan agonistlaget være et ikke-funksjonelt lag, f.eks. et filmbelegg som ikke gir noen funksjon for kontrollert avgivelse.
[0025] I bestemte utgaver er oppfinnelsen rettet mot en oral doseringsform bestående av (i) mange partikler bestående av en opioidagonist i avgivbar from og (ii) mange partikles, f.eks., ekstruderte partikler, bestående av en matrise av et hydrofobisk materiale, en opioidantagonist dispergert i matrisen og et lag bestående av et hydrofobisk materiale avsatt rundt partiklene, slik at matrisen og lagret forebygger eller betraktelig forebygger avgivelse av antagonisten når doseringsformen administreres intakt til en pasient.
[0026] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er forholdet til mengden av antagonist som frigis fra doseringsformen etter forsøk på endring, i forhold til mengden av antagonist avgitt fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 1 time av doseringsformen i 700 ml simulert magesaft (Simulated Gastric Fluid - SGF) med et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C er omtrent 20:1 eller mer; omtrent 50:1 eller mer; omtrent 100:1 eller mer; omtrent 150:1 eller mer; eller omtrent 1000:1 eller mer.
[0027] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er forholdet til mengden av antagonist som frigis fra doseringsformen etter forsøk på endring, i forhold til mengden av antagonist avgitt fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 2 timer, 4 timer, 12 timer, 24 timer og/eller 36 timer av doseringsformen i 700 ml SGF med et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml simulert tarmsaft (Simulated Intestinal Fluid - SIF), er omtrent 20:1 eller mer; omtrent 50:1 eller mer; omtrent 100:1 eller mer; omtrent 150:1 eller mer; eller omtrent 1000:1 eller mer.
[0028] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten med antagonist som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 1 time av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C, mindre enn 1,0 %; mindre enn 0,5 %; mindre enn 0,2 %; eller mindre enn 0,1 % etter vekt.
[0029] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 2 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF, er mindre enn 2,0 %; mindre enn 1,0 %; mindre enn 0,5 %; eller mindre enn 0,25 %.
[0030] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 4 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF, er mindre enn 2,2 %; mindre enn 1,5 %; mindre enn 1,0 %; eller mindre enn 0,75 %.
[0031] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 12 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF, er mindre enn 3,0 %; mindre enn 1,8 %; mindre enn 1,25 %; eller mindre enn 0,3 %.
[0032] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten med antagonist som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 24 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF, er mindre enn 4,8
%; mindre enn 2,5 %; mindre enn 1,8 %; eller mindre enn 0,4 %.
[0033] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten med antagonist som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 36 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF, er mindre enn 7,0 %; mindre enn 6,5 %; mindre enn 3,0 %; eller mindre enn 1,5 %.
[0034] I bestemte utgaver av oppfinnelsen avgir den intakte doseringsformen 1,0 % eller mindre antagonist ved 1 time, 2,0 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 2,2 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 3,0 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 4,8 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 7,0 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF.
[0035] I bestemte utgaver av oppfinnelsen avgir den intakte doseringsformen 0,5 % eller mindre antagonist ved 1 time, 1,0 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 1,5 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 1,8 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 2,5 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 6,5 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF.
[0036] I bestemte utgaver av oppfinnelsen avgir den intakte doseringsformen 0,2 % eller mindre antagonist ved 1 time, 0,5 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 1,0 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 1,25 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 1,8 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 3,0 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF.
[0037] I bestemte utgaver av oppfinnelsen avgir den intakte doseringsformen 0,1 % eller mindre antagonist ved 1 time, 0,25 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 0,75 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 0,3 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 0,4 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 1,5 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF.
[0038] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten med agonist som avgis fra doseringsformen etter forsøk på endring basert på oppløsningen ved 1 time av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C, er mindre enn 50 %; mindre enn 40 %; eller mindre enn 35 %<.>
[0039] I enkelte utgaver av oppfinnelsen er forholdet til gjennomsnittlig Cmax for antagonist gitt etter enkel doseadministrering av en doseringsform som er forsøkt endret til en pasientpopulasjon, til gjennomsnittlig Cmax av antagonisten gitt etter enkel doseadministrering av en intakt doseringsform til en pasientpopulasjon omtrent 20:1 eller høyere; omtrent 50:1 eller høyere; omtrent 75:1 eller høyere; omtrent 100:1 eller høyere; omtrent 125:1 eller høyere; omtrent 150:1 eller høyere; eller omtrent 1000:1 eller høyere. Disse verdiene gjelder fortrinnsvis i fastende tilstand.
[0040] I enkelte utgaver av oppfinnelsen er forholdet til gjennomsnittlig Cmax for antagonist gitt etter enkel doseadministrering av en doseringsform som er forsøkt endret til en pasientpopulasjon, til gjennomsnittlig Cmax av antagonisten gitt etter enkel doseadministrering av en intakt doseringsform til en pasientpopulasjon omtrent 20:1 til omtrent 1000:1; fra omtrent 20:1 til omtrent 150:1; omtrent 20:1 til omtrent 125:1; fra omtrent 20:1 til omtrent 100:1; fra omtrent 20:1 til omtrent 75:1; eller fra omtrent 20:1 til omtrent 50:1. I andre utgaver er området fra omtrent 50:1 til omtrent 1000:1; fra omtrent 75:1 til omtrent 1000:1; fra omtrent 100:1 til omtrent 1000:1; fra omtrent 125:1 til omtrent 1000:1; eller fra omtrent 150:1 til omtrent 1000:1. Disse verdiene gjelder fortrinnsvis i fastende tilstand.
[0041] I enkelte utgaver av oppfinnelsen er forholdet til gjennomsnittlig AUC for antagonist gitt etter enkel doseadministrering av en doseringsform som er forsøkt endret til en pasientpopulasjon, til gjennomsnittlig AUC av antagonisten gitt etter enkel doseadministrering av en intakt doseringsform til en pasientpopulasjon omtrent 5:1 eller høyere; omtrent 25:1 eller høyere; omtrent 75:1 eller høyere; omtrent 100:1 eller høyere; omtrent 150:1 eller høyere; omtrent 200:1 eller høyere; eller omtrent 250:1 eller høyere. Disse verdiene gjelder fortrinnsvis i fastende tilstand.
[0042] I enkelte utgaver av oppfinnelsen er forholdet til gjennomsnittlig AUC for antagonist gitt etter enkel doseadministrering av en doseringsform som er forsøkt endret til en pasientpopulasjon, til gjennomsnittlig AUC av antagonisten gitt etter enkel doseadministrering av en intakt doseringsform til en pasientpopulasjon omtrent 5:1 til omtrent 250:1; fra omtrent 5:1 til omtrent 200:1; omtrent 5:1 til omtrent 150:1; fra omtrent 5:1 til omtrent 100:1; fra omtrent 5:1 til omtrent 75:1; eller fra omtrent 5:1 til omtrent 25:1.1 andre utgaver er området fra omtrent 25:1 til omtrent 250:1; fra omtrent 75:1 til omtrent 250:1; fra omtrent 100:1 til omtrent 250:1; fra omtrent 150:1 til omtrent 1000:1; eller fra omtrent 200:1 til omtrent 250:1. Disse verdiene gjelder fortrinnsvis i fastende tilstand.
[0043] I bestemte utgaver er oppfinnelsen videre rettet mot metoder for å forhindre misbruk av en opioidagonist ved hjelp av doseringsformene vises her, slik at hvis doseringsformen er utsatt for forsøk på endring og administreres oralt, intranasalt, parenteralt og/eller sublingvalt, vil effektene av opioidagonisten bli vesentlig eller fullstendig blokkert ved frigivelse av opioidantagonisten.
[0044] I bestemte utgaver er oppfinnelsen videre rettet mot metoder for behandling av smerte ved administrering, f.eks. oralt, av noen av de utgavene av oppfinnelsen som er vist her, bestående av et analgetikum til en pasient som trenger dette.
[0045] I utgaver hvor de mange partiklene bestående av opioidagonisten og de mange partiklene bestående av opioidantagonist er like, eller så godt som umulig å skille fra hverandre, kan likheten til partiklene eller det at de er så godt som umulige å skille fra hverandre være på grunn av (i) funksjonelle eller ikke-funksjonelle lag, (ii) like prepareringsmetoder som ikke krever belegging, (iii) forskjellige prepareringsmetoder som resulterer i like sluttprodukter eller sluttprodukter som er så godt som umulige å skille fra hverandre, (iv) forskjellige prepareringsmetoder som resulterer i forskjellige sluttprodukter som deretter utsettes for ekstra prosesseringstrinn (f.eks. belegging) for å oppnå likhet eller at de er så godt som umulige å skille fra hverandre, (v) eller alle andre metoder som resulterer i ønskede egenskaper (f.eks. utseende, tekstur, lukt, smak, hardhet, form, størrelse osv.).
[0046] I bestemte foretrukne utgaver er den gjennomsnittlige diameteren til partiklene fra omtrent 0,1 til omtrent 12 mm; fra omtrent 0,1 til omtrent 2,5 mm; fra omtrent 0,2 til omtrent 6 mm; fra omtrent 0,5 til omtrent 3 mm; fra omtrent 0,5 mm til omtrent 2 mm; eller fra omtrent 1 mm til omtrent 2 mm.
[0047] Mengden av opioidantagonist som frigis, hvis noe, ved administrering av den intakte doseringsform er i en slik mengde av doseringsformen forblir analgetisk effektiv.
[0048] I bestemte utgaver av denne oppfinnelsen er forholdet til opioidagonisten til den avsondrete opioidantagonisten fra omtrent 1:1 til omtrent 50:1 regnet etter vekt; fortrinnsvis fra omtrent 1:1 til omtrent 20:1 etter vekt; eller fra omtrent 15:1 til omtrent 30:1 etter vekt. Vektforholdet mellom opioidagonisten og opioidantagonisten refererer til vekten av aktive ingredienser. For eksempel ekskluderer vekten av opioidantagonist vekten av laget og matrisen som til sammen brukes til å avsondre opioidantagonisten. I bestemte foretrukne utgaver er vektforholdet til den avsondrete antagonisten fra omtrent 1:1 til omtrent 10:1 etter vekt.
[0049] De orale doseringsformene til denne oppfinnelsen inneholder en opioidagonist i kombinasjon med en så godt som ikke avgivbar form av en opioidantagonist inkludert, men ikke begrenset til, tabletter og kapsler. De orale doseringsformene til denne oppfinnelsen kan inkludere alle ønskete farmasøytiske bindemidler kjent for de med fagkunnskap. De orale doseringsformene kan gi umiddelbar avgivelse av opioidagonisten og/eller en kontrollert avgivelse av opioidagonisten.
[0050] De misbruksbestandige doseringsformene til denne oppfinnelsen er nyttige i forbindelse med doseringsformer for kontrollert avgivelse, som består av en dose med opioidagonist ment å bli frigitt over en forlenget tidsperiode. Narkomane kan ta sike produkter for kontrollert avgivelse og knuse, male, ekstrahere eller på andre måter skade produktet med det formål og frigi hele innholdet av doseringsformen for umiddelbar absorpsjon. Da forsøk på endring av doseringsformen til oppfinnelsen medfører at opioidantagonisten også blir tilgjengelig for absorpsjon, gir denne oppfinnelsen en metode for å frustrere slikt misbruk.
[0051] Oppfinnelsen er også rettet mot en metode for behandling av smerter med en doseringsform som vist her. Metoden kan omfatte en oral doseringsform inneholdende en opioidagonist i en frigivbar form og en avsondret antagonist som vist her, og oral administrering av den intakte orale doseringsformen til et pattedyr (f.eks. et menneske) som trenger slik behandling.
[0052] I bestemte utgaver er oppfinnelsen videre rettet mot metoder for preparering av de orale doseringsformene som er vist her. I bestemte utgaver består oppfinnelsen av en metode for preparering av en oral doseringsform bestående av preparering ved ekstrusjon, mange partikler bestående av en opioidantagonist dispergert i en matrise bestående av et hydrofobisk materiale; og avsetting av et lag bestående av et hydrofobisk materiale rundt de ekstruderte partiklene, hvor matrisen og laget brukes til å avsondre antagonisten når doseringsformen administreres intakt. Metoden kan videre bestå i kombinering av den avsondrete antagonist med en frigivbar form (f.eks. kontrollert avgivelse) av en opioidagonist på en slik måte at integriteten av den avsondrete antagonisten opprettholdes. I alle utgaver av oppfinnelsen kan det hydrofobiske materialet til matrisen være det samme eller et annet enn det hydrofobiske materialet til laget.
[0053] Selv om de foretrukne utgavene av oppfinnelsen består av en opioidantagonist i en form som fullstendig forehindrer frigivelse av opioidantagonisten, inkluderer oppfinnelsen også en antagonist i en så godt som ikke avgivbar form. Begrepene "så godt som ikke avgitt" og "som så godt som ikke blir avgitt" refererer til antagonist som kan blir avgitt i små mengder, så lenge som mengden som avgis ikke påvirker, eller ikke betydelig påvirker den analgesiske effektiviteten når doseringsformen er administrert oralt til mennesker som tiltenkt.
[0054] Med hensyn på de avsondrete antagonistpartiklene er det flere muligheter i henhold til denne oppfinnelsen. Først er matrisen i stand til å avsondre antagonist noe uten laget, og laget forbedrer avsondringen. For det andre er laget i stand til å avsondre antagonist noe uten matrisen, og matrisen forbedrer avsondringen. For det tredje er ikke matrisen i stand til å avsondre antagonisten uten laget, lager er ikke i stand til å avsondre antagonisten uten matrisen, og matrisen og laget er sammen i stand til å avsondre antagonisten (f.eks. er matrisen og laget i stand til å gi en kontrollert avgivelse av antagonisten individuelt, men matrisen og laget sammen i samme doseringsform avsondrer antagonisten). I de første og andre mulighetene forbedrer matrisen og/eller laget avsondringen ved å kunne gi kontrollert avgivelse av antagonist individuelt.
[0055] I bestemte foretrukne utgaver av oppfinnelsen er den så godt som ikke avgivbar formen til antagonisten bestandig mot laksativer (f.eks. mineralolje) som brukes til å håndtere forsinket kolonisk transitt og er bestandig mot aklorhydriske tilstander.
[0056] I foretrukne utgaver av denne oppfinnelsen er den så godt som ikke avgivbare formen av opioidantagonisten sårbar for mekaniske, termiske og/eller kjemiske forsøk på endring, f.eks. forsøk på endring ved knusing, klipping, maling, tygging og/eller oppløsning i et løsemiddel i kombinasjon med oppvarming (f.eks. mer enn omtrent 45 °C) av den orale doseringsformen. Når den er forsøkt endret er integriteten til den så godt som ikke avgivbare formen av opioidantagonisten kompromittert, og opioidantagonisten vil bli gjort tilgjengelig for umiddelbar avgivelse, og dermed i alle fall delvis og fortrinnsvis i vesentlig grad blokkere effekten av opioidagonisten. Derfor vil den analgetiske og/eller euforiske effekten til opioidet bli redusert eller fjernet når den orale doseringsformen bestående av opioidagonisten og opioidantagonisten tygges, knuses, males eller løses opp og varmes i et løsemiddel, og administreres oralt, intranasalt, parenteralt og/eller sublingvalt.
[0057] Denne oppfinnelsen er videre rettet mot en metode for å redusere potensialet for misbruk av en opioidagonist i en oral doseringsform. Metoden innbefatter å gi opioidagonisten i en oral doseringsform som beskrevet her.
[0058] Begrepet "analgetisk effektivitet" er definert i forbindelse med denne oppfinnelsen som en tilfredsstillende reduksjon av eller fjerning av smerter, sammen med et tolererbart nivå av bivirkninger, som bestemt av den menneskelige pasienten.
[0059] Frasen "blokkerer ikke den analgetiske effekten av en opioidagonist vesentlig" i forbindelse med denne oppfinnelsen, betyr at opioidantagonist ikke blokkerer effektene av opioidagonisten i tilstrekkelig grad til at doseringsformen blir terapeutisk mindre effektiv for å gi analgesi.
[0060] Begrepet "forsøk på endring" betyr alle manipuleringer med mekaniske, termiske og/eller kjemiske midler som endrer de fysiske egenskapene til en intakt doseringsform for å frigi i det minste en del av opioidagonisten for hurtigere eller umiddelbar avgivelse, eller for å gjøre opioidagonisten tilgjengelig for uheldig administrering (f.eks. parenteral administrering). Forsøk på endring av den intakte doseringsformen kan være, f.eks., ved hjelp av knusing, klipping, maling, tygging, oppløsning i et løsemiddel, oppvarming (f.eks. mer enn omtrent 45 °C), eller alle kombinasjoner av dette for å oppnå formålet.
[0061] I bestemte utgaver kan forsøk på endring av doseringsformen være knusing til et pulver med morter og støter. I andre utgaver kan forøk på endring være en skruehette pilleknuser eller bruk av to rustfrie spiseskjeer.
[0062] I bestemte utgaver kan knusingen ved hjelp av en morter og støter utføres for å simulere tygging. For eksempel kan tre slag med støteren simulere mild tygging, seks slag med støteren kan simulere moderat tygging og tolv slag med støteren kan simulere grundig tygging. I bestemte utgaver kan morter og støter brukes til å knuse doseringsformen til et pulver, med f.eks. 24, 50, 500 eller 600 slag med støteren.
[0063] I bestemte utgaver hvor det brukes en skruehette pilleknuser, plasseres doseringsformen i knuseren og skruehetten roteres til å knuse doseringsformen. Hetten løsnes så, knuseren bankes mot en hard overflate og knusingen gjentas to ganger til.
[0064] I bestemte utgaver hvor det brukes spiseskjeer av rustfritt stål, plasseres doseringsformen i en skje, en annen skje plasseres over den første skjeen og doseringsformen knuses mellom skjeene med håndtrykk.
[0065] Begrepet "laget er i det vesentlige blottet for antagonist" betyr at laget ikke inneholder opioidantagonister unntatt mulige små mengder som kan migrere fra den ekstruderte komponenten.
[0066] Begrepet "i alle fall delvis blokkerer opioideffekten" er definert i forbindelse med denne oppfinnelsen for å bety at opioidantagonisten i alle fall blokkerer den euforiske effekten av opioidagonisten betydelig.
[0067] Begrepet "kontrollert avgivelse" når det brukes på opioidagonisten er definert for denne oppfinnelsen som avgivelse av medikament fra sammensetningen i en hastighet som vil gi lengre varighet av virkningen enn en enkelt dose av den normale (dvs. umiddelbar avgivelse) sammensetningen. For eksempel kan en typisk oral sammensetning for umiddelbar avgivelse avgi medikamentet f.eks. over et intervall på 1 time, sammenlignet med en oral sammensetning for kontrollert avgivelse som kan avgi medikamentet for f.eks. et intervall på 4 til 24 timer.
[0068] I forbindelse med denne oppfinnelsen kan begrepet "opioidagonist" skiftes ut med begrepene "opioid" eller "opioidanalgetika" og inkluderer én agonist eller kombinasjoner av mer enn én opioidagonister, og inkluderer også bruken av basen til opioidet, blandet agonister/antagonister, partielle agonister, farmasøytiske akseptable salter av slike, stereoisomerer av slike, etere av slike, estere av slike og blandinger av noen av de foregående.
[0069] I forbindelse med denne oppfinnelsen inkluderer begrepet "opioidantagonist" én antagonist og kombinasjoner av mer enn én antagonist, og også inkludere bruken av basen, farmasøytiske akseptable salter av denne, stereoisomerer av denne, etere av denne, estere av denne og blandinger av alle av de foregående.
[0070] Oppfinnelsen som vises her er ment å omfatte bruken av alle farmasøytisk akseptable salter av de viste opioidagonister og -antagonister. De farmasøytisk akseptable saltene inkluderer, men er ikke begrenset av, metallsalter som natrium-salt, kaliumsalt, cesiumsalt og lignende; alkaliske jordmetaller som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende; organiske aminsalter som trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibensyletylendiaminsalt og lignende; uorganiske syresalter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat og lignende; organiske syresalter som format, acetat, trifluoroacetat, maleat, tartrat og lignende; sulfonater som metanesulfonat, bensensulfonat, p-toluensulfonat og lignende; aminosyresalter som arginat, asparginat, glutamat og lignende.
[0071] Noen av opioidagonistene og -antagonistene som brukes i henhold til denne oppfinnelsen kan inneholde én eller flere asymmetriske sentre og kan føre til enantiomerer, diastereomerer eller andre stereoisomeriske former. Denne oppfinnelsen er også ment å omfatte bruken av alle slike mulige former så vel som deres racemiske og bestemte former og blandinger av disse. Hvis sammensetningene beskrevet her inneholder olefiniske dobbelbindinger eller andre sentre for geometrisk asymmetri, er det ment å inkludere både E- og Z-geometriske isomerer. Alle tautomerer er også ment å være omfattet av denne oppfinnelsen.
[0072] Begrepet "lag" betyr et materiale avsatt rundt en partikkel (som kan inkludere seg selv og en eller flere mellom liggende lag som f.eks. et forseglingsbelegg) som kan bli påført, f.eks. som et belegg. Belegging av underlag kan utføres med prosedyrer kjent innen bransjen, f.eks. spraybelegging, dypping eller overtrekking.
[0073] Begrepet "avsatt rundt" betyr at materialet avsatt rundt partikkelen dekker minst en del av partikkelen, med eller uten et mellom liggende lag eller lag mellom stoffet og partikkelen. I bestemte utgaver dekker materialet partikkelen fullstendig.
[0074] Som benyttet her er begrepet "stereoisomerer" et generelt begrep for alle isomerer av individuelle molekyler som avviker kun i orientering av sine atomer i rommet. Det inkluderer enantiomerer og isomerer av stoffer med mer enn ett chiral-senter som ikke er speilbilder av en annen (diastereomerer).
[0075] Begrepet "chiral-senter" refererer til et karbonatom som det er festet fire forskjellige grupper til.
[0076] Begrepet "enantiomer" eller "enantiomerisk" refererer til et molekyl som ikke kan superimposeres på sitt speilbilde og dermed er optisk aktivt ved at enantiomeren roterer planet til polarisert lys i en retning og dens speilbilde roterer planet til polarisert lys i den motsatte retningen.
[0077] Begrepet "racemisk" refererer til en blanding av like deler av enantiomerer og som er optisk inaktivt.
[0078] Begrepet "bestemt" referer til separasjonen eller konsentrasjonen eller utarmingen av en av de to enantiomeriske formene av et molekyl.
[0079] Begrepet "X % av vekten av partiklene" eller "X % vektforøkelse" med hensyn på det hydrofobiske materialet avsatt rundt partiklene til denne oppfinnelsen, betyr at det hydrofobiske materialet er målt som en % av vekten til partikkelen, i stedet for en % av vekten til den totale belagte partikkelen. For eksempel, 100 mg av ødelagte
partikler, deretter belagt til 10 % vektforøkelse, vil ha 10 mg med hydrofobisk
materiale i laget.
[0080] Begrepet "diameter" betyr tverrsnittsdiameteren til partiklene, som i stor grad er avhengig av diameteren av åpningen som benyttes i ekstrusjonsprosessen.
[0081] Begrepet "lengde" betyr lengden av de ekstruderte partiklene, som i stor grad er avhengig av kutteintervallet til den ekstruderte strengen.
[0082] Begrepet "farmasøytisk produkt" betyr en doseringsform som er egnet for administrering eller en komponent av en doseringsform.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
[0083] Figur 1 er en grafisk representasjon av plasmakonsentrasjonen i forhold til tiden for intakt naltrexone HC1 MEMs (hele), den knuste naltrexone HC1 MEMs (malt) og umiddelbart avgitt naltrexone HC1 tablett (IR NTX) doseringsform i eksempel 1.
[0084] Figur 2 er en grafisk representasjon av naltrexone konsentrasjon (Mg/ml) i forhold til tidskurvedata for eksempel 5.
[0085] Figur 3 er en grafisk representasjon av naltrexone konsentrasjon (ug/ml) i forhold til tidskurvedata for eksempel 13A.
[0086] Figur 4 er en grafisk representasjon av naltrexone konsentrasjon (Mg/ml) i forhold til tidskurvedata for eksempel 13B.
DETALJERT BESKRIVELSE
[0087] Denne oppfinnelsen er basert på observasjonen av avsondrete opioidantagonistpartikler kan forbedres ved belegging av ekstrudert opioidantagonistpartikler med et belegg som ytterligere reduserer "lekkasjen" av antagonist fra den intakte formen ved eksponering til en omgiende væske. Ved hjelp av denne oppfinnelsen, når den avsondrete antagonisten er kombinert med en opioidagonist, fortrinnsvis kun en neglisjerbar mengde av antagonisten (dvs. en mengde som ikke virker inn på analgesien som gis av agonisten) blir avgitt under de foreskrevne bruksbetingelsene. Fortrinnsvis blir det ikke frigitt noen mengde eller noen målbar mengde av antagonist under de foreskrevne bruksbetingelsene.
[0088] I bestemte utgaver inkluderer denne oppfinnelsen en oral doseringsform bestående av mange partikler som utgjør en oralt terapeutisk virksom mengde av en opioidagonist i kombinasjon med mange ekstruderte, avsondrete partikler bestående av en opioidantagonist i en mengde som i det minste vesentlig blokkerer effektene av opioidagonist hvis dosseringsformen blir forsøkt endret. Fortrinnsvis er de mange farmasøytisk akseptable partiklene som utgjør opioidantagonist og de mange farmasøytisk akseptable partiklene som utgjør opioidagonist visuelt like, og aller helst er de umulig å skille visuelt.
[0089] I bestemte utgaver er forholdet til opioidagonisten til opioidantagonisten slik at når den orale doseringsformen er forsøkt endret for å kompromittere integriteten til partiklene som utgjør opioidantagonisten, vil en mengde av antagonisten bli avgitt, slik at den euforiske effekten av opioidagonisten vil bli vesentlig redusert eller eliminert ved administrering til et menneske oralt, parenteralt, intranasalt og/eller sublingvalt.
[0090] For eksempel, i bestemte foretrukne utgaver av oppfinnelsen vil den euforiske effekten av opioidagonisten bli betydelig redusert eller eliminert av opioidantagonisten når doseringsform misbrukes parenteralt og/eller sublingualt. I bestemte utgaver vil den analgetiske eller euforiske virkningen av opioidet bli vesentlig redusert eller eliminert hvis doseringsformen tygges, knuses eller oppløses og varmes opp i et løsemiddel, og administreres oralt, intranasalt, parenteralt og/eller sublingvalt, på grunn av avgivelse av opioidantagonisten. I bestemte utgaver blir effekten til opioid-medikamentet i det minste delvis blokkert av opioidantagonisten. I bestemte andre utgaver blir effekten til opioid-medikamentet vesentlig blokkert av opioidantagonisten. I bestemte andre utgaver blir effekten til opioid-medikamentet fullstendig blokkert av opioidantagonisten.
[0091] Da den intakte orale doseringsformen til denne oppfinnelsen, når administrert korrekt som tiltenkt, ikke i vesentlig grad avgir opioidantagonisten, kan mengden av antagonist varieres mer enn hvis opioidantagonist er tilgjengelig for avgivelse i mage-tarmkanalen ved oral administrering.
[0092] Opioidantagonisten i avsondret form består av mange ekstruderte partikler bestående av en opioidantagonist dispergert i en matrise, med et lag avsatt rundt hver av partiklene, hvor matrisen og laget sørger for at antagonisten er så godt som ikke avgivbar. I en utgave består laget av et farmasøytisk akseptabelt hydrofobisk materiale. I en annen utgave består matrisen av et farmasøytisk akseptabelt hydrofobisk materiale. I en annen utgave består både matrisen og laget av et farmasøytisk akseptabelt hydrofobisk materiale. Det hydrofobiske materialet til matrisen kan være lik eller forskjellig fra det hydrofobiske materialet til laget. De hydrofobiske materialet er fortrinnsvis i en mengde som er slik at antagonisten ikke avgis eller i vesentlig grad avgis fra den belagte matrisen, og dermed er utilgjengelig eller ikke i vesentlig grad tilgjengelig for absorbering under transitt av den orale doseringsformen gjennom mage-tarmkanalen.
[0093] I enkelte foretrukne utgaver av denne oppfinnelsen er opioidantagonisten dispergert i en matrise ved smelteekstrusjon, hvor matrisen består av ett eller flere farmasøytisk akseptable hydrofobiske materialer.
[0094] I bestemte utgaver av oppfinnelsen er partiklene som inneholder opioidagonisten ekstruderte matrise-multipartiklerfor kontrollert avgivelse. I bestemte utgaver har man funnet at hvis ekstruderte matrise-multipartikler for kontrollert avgivelse er blitt forsøkt endret for å gjøre opioidagonisten tilgjengelig for umiddelbart avgivelse, blir kun en del av agonist frigitt for umiddelbar avgivelse. I bestemte utgaver av oppfinnelsen er vektprosenten med agonist som avgis fra den ekstruderte doseringsformen etter forsøk på endring basert på oppløsningen ved 1 time av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C, er mindre enn 50 %; mindre enn 40 %; eller mindre enn 35 %.
[0095] Da kun en del av opioidantagonist kan bli frigitt for umiddelbar avgivelse fra matrise-multipartiklene ved forsøk på endring, kan antagonisten inkluderes i en høyere andel for å sikre at en mengde nødvendig for oppfinnelsens tiltenkte formål blir frigitt ved forsøk på endring. Hvi for eksempel en utgave av oppfinnelsen frigir 50 % av antagonisten ved forsøk på endring, kan doseringsformen bli satt sammen med en 4 mg mengde med antagonist hvis det er nødvendig med frigivelse av 2 mg antagonist ved forsøk på endring. Da de orale doseringsformene til denne oppfinnelsen gir ingen avgivelse eller så godt som ingen avgivelse av antagonisten ved administrering av en intakt doseringsform, den store mengden med antagonist vil ikke føre til frigivelse fra den intakte doseringsformen av en mengde antagonist som vil kunne innvirke på den analgetiske effektiviteten til agonisten.
[0096] Materialer for bruk i de ekstruderte matrisene til denne oppfinnelsen inkluderer, for eksempel - og uten begrensing, hydrofile og/eller hydrofobe materialer, som gummier, celluloseetere, akrylresiner, proteinderiverte materialer; fordøyelige, langkjede (C8-050, spesielt C12-C40), substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, som fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineral- og vegetabilske oljer og vokser (naturlige og syntetiske) og stearylalkohol; og polyalkylenglykoler. Matrisene kan inneholde mellom 1 % og 80 % (etter vekt) av minst ett hydrofilt eller fortrinnsvis minst ett hydrofobisk materiale.
[0097] Når den ekstruderte matrisen består av et hydrofobisk materiale, er det hydrofobiske materialet et vilkårlig hydrofobisk materiale egnet til dette formålet, men det er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av alkylcelluloser, akryliske og metakryliske syrepolymerer og kopolymerer, skjellakk, zein, hydrogenerert ricinusolje, hydrogenerert vegetabilsk olje, eller blandinger av disse. I enkelte foretrukne utgaver av denne oppfinnelsen er det hydrofobiske materialet en farmasøytisk akseptabel akrylisk polymer, inkludert, men ikke begrenset til noen akrylsyre- og metakrylsyre-kopolymerer, metyl metakrylat, metyl metakrylat-kopolymerer, etoksyetyl metakrylater, cyanoetyl metakrylat, aminoalkyl metakrylat-kopolymer, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylamin-kopolymer, poly(metyl metakrylat), poly(metakrylsyre)(anhydrid), polymetakrylat, polyakrylamid, poly(metakrylsyre anhydrid) og glycidyl metakrylat-kopolymerer.
[0098] Akrylpolymerer med nytte for denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, akrylresiner bestående av kopolymerer syntesert fra akryl- og metakrylsyreestere (f.eks. kopolymerene av akrylsyre nedre alkylester og metakrylsyre nedre alkylester) inneholdende omtrent 0,02 til 0,03 mol med tri (nedre alkyl) ammoniumgruppe per mol av akryl- og metakryl monomerene som brukes. Et eksempel på et egnet akrylresin er en polymer produsert av Rohm Pharma GmbH og solgt under varemerket Eudragit RS. Eudragit® RS30D foretrekkes. Eudragit® RS er en kopolymer av etylakrylat (EA), metyl metakrylat (MM) og trimetyl-ammoniumetyl metakrylatklorid (TAM) som er uløselig i vann, hvor det molare forholdet til TAM i forhold til de andre komponentene (EA og MM) er 1:40. Akrylresiner som Eudragit® RS kan brukes i form av en vannholdig suspensjon.
[0099] I andre utgaver velges det hydrofobiske materialet fra materialer som en eller flere hydroksyalkylcelluloser som hydroksypropylmetylcellulose.
[0100] I enkelte utgaver harde hydrofobiske materialene som brukes i oppfinnelsen et smeltepunkt fra rundt 30 <0> til rundt 200 °C, eller fra rundt 45 <0> til rundt 90 °C.
[0101] I bestemte utgaver består det hydrofobiske materialet av naturlige og syntetiske vokser, fettalkoholer (som lauryl-, myristyl-, stearyl-, cetyl- eller cetostearylalkohol), fettsyrer, inkludert, men ikke begrenset til, fettsyreestere, fettsyreglyserider (mono-, di- og triglyserider), hydrogenert fett, hydrokarboner, normale vokser, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobiske og hydrofile materialer med hydrokarbon rammeverk. Egnete vokser inkluderer, for eksempel, bivoks, glykovoks, ricinusvoks og carnaubavoks. I forbindelse med denne oppfinnelsen er et vokslignende stoff definert som alle materialer som normalt er faste ved rom-temperatur og som har et smeltepunkt fra rundt 30° til rundt 100 °C.
[0102] I enkelte utgaver består det hydrofobiske materialet av en cellulospolymer valgt fra gruppen bestående av etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat (nedre, midlere eller høyere molekylærvekt), celluloseacetatpropionat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatftalat og cellulosetriacetat. Et eksempel på etylcellulose er en med et etoksyinnhold på 44 til 55 %. Etylcellulose kan brukes i form av en alkoholholdig oppløsning. I bestemte andre utgaver består det hydrofobiske materialet av polyleddiksyre, polyglykolsyre eller en ko-polymer av polyleddik- og polyglykolsyre.
[0103] I bestemte utgaver består det hydrofobiske materialet av en cellulosepolymer valgt fra gruppen bestående av celluloseeter, celluloseester, celluloseestereter og cellulose. I bestemte utgaver har cellulosepolymerene en grad av substitusjon, D.S., på anhydroglukoseenheten, fra større enn null og opp til og med 3. Med graden av substitusjon menes gjennomsnittsantallet med hydroksylgrupper til stede på anhydroglukoseenheten bestående av cellulosepolymeren som er erstattet av en substituerende gruppe. Representativ materialer omfatter en polymer valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tricellulosealkanylater, mono-, di- og tricellulosearoylater og mono-, di- og tricellulosealkenylater. Eksempler på polymerer inkluderer celluloseacetat med en D.S. opp til 1 og et acetylinnhold opp til 21 %; celluloseacetat med et acetylinnhold på opp til 32 til 39,8 %; celluloseacetat med en D.S. på 1 til 2 og et acetylinnhold på 21 til 35 %; og celluloseacetat med en D.S. på 2 til 3 og et acetylinnhold på 35 til 44,8 %.
[0104] Spesifikke cellulosepolymerer inkluderer cellulosepropionat med en D.S. på 1,8, et propylinnhold på 39,2 til 45 % og et hydroksylinnhold på 2,8 til 5,4 %; celluloseacetatbutyrat med en D.S. på 1,8, et acetylinnhold på 13 til 15 % og et
butyrylinnhold på 34 til 39 %; celluloseacetatbutyrat med et acetylinnhold på 2 til 29 %, et butyrylinnhold på 17 til 53 % og et hydroksylinnhold på 0,5 til 4,7 %; cellulosetriacylat med en D.S. på 2,9 til 3 som cellulosetriacetat, cellulosetrivalerat, cellulose-trilaurat, cellulosetripalmitat, cellulosetrisuksinat og cellulosetrioktanoat; cellulose-diacylater med en D.S. på 2,2 til 2,6 som cellulosedisuksinat, cellulosedipalmitat, cellulosedioktanoat, cellulosedipentanoat og koestere av cellulose som celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatoktanoatbutyrat og celluloseacetatpropionat.
[0105] Ekstra cellulosepolymerer inkluderer acetaldehyddimetylcelluloseacetat, celluloseacetatetylkarbamat, celluloseacetatmetylkarbamat og celluloseacetat-dimetylaminocelluloseacetat.
[0106] I bestemte utgaver omfatter det farmasøytisk akseptable hydrofobiske materiale en biologisk nedbrytbar polymer bestående av en kopolymer av melke- og glykolsyre ("PLGA"), polylaktid, polyglykolid, polyanhydrid, polyortoester, poly-kaprolakton, polyfosfasen, polysakkarid, proteinøs polymer, polyester, polydi-oksanon, polyglukonat, polyleddiksyre-polyetylenoksid kopolymerer, poly(hydroksy-butyrat), polyfosforester eller en blanding av noen av de foregående.
[0107] I bestemte utgaver består den biologisk nedbrytbare polymeren av en PLGA, med en molekylvekt på rundt 2.000 til rundt 500.000 Dalton. Forholdet mellom melkesyre og glykolsyre er fra rundt 100:0 til rundt 25:75, med et foretrukket forhold mellom melkesyre og glykolsyre på rundt 65:35.
[0108] PLGA kan være framstilt med prosedyren angitt i U.S. Patent No. 4,293,539 (Ludwig et al.). Kort fortalt framstiller Ludwig kopolymeren ved kondensering av melkesyre og glykolsyre i nærvær av en lett fjernbar polymeriseringskatalysator (f.eks. en sterk syre ione-utskiftende resin som Dowex HCR-W2-H). Mengden av katalysator er ikke kritisk for polymeriseringen, men er vanligvis fra rundt 0,01 til rundt 20 vektdeler i forhold til den totale vekten av melkesyre og glykolsyre kombinert. Polymeriseringsreaksjonen kan utføres uten løsemidler ved en temperatur fra rundt 100 °C til rundt 250 °C i omtrent 48 til omtrent 96 timer, fortrinnsvis under et redusert trykk for å lette fjerningen av vann og biprodukter. PLGA gjenvinnes så ved filtrering av den smeltede reaksjonsblandingen i et organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller aceton og filtreres deretter for å fjerne katalysatoren.
[0109] I bestemte foretrukne utgaver er en kombinasjon av to eller flere hydrofobiske materialer inkludert i den ekstruderte matrisen. Hvis to eller flere hydrofobiske materialer er inkludert, velges minst ett hydrofobisk materiale fortrinnsvis fra naturlige og syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger av disse. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, bivoks, carnaubavoks, stearinsyre og stearylalkohol.
[0110] Når det hydrofobiske materialet er et hydrokarbon, har hydrokarbonet fortrinnsvis et smeltepunkt mellom 25° og 90 °C. Av de langkjedete hydrokarbon-materialene foretrekkes fettalkoholder (alifatiske). Matrisen kan inneholde opp til 60 % (etter vekt) av minst ett fordøyelig, langkjedet hydrokarbon.
[0111] I enkelte foretrukne utgaver inneholder den ekstruderte matrisen opp til 60 %
(etter vekt) av minst ett polyalkylenglykol.
[0112] En egnet ekstrudert matrise består av minst en vannløselig hydroksyalkylcellulose, minst ett C12-C36, fortrinnsvis C14-C22, alifatisk alkohol og i tillegg minst ett polyalkylenglykol. Hydroksyalkylcellulose er fortrinnsvis en hydroksy (C1 til C6) alkylcellulose, som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydroksyetylcellulose. Mengden av hydroksyalkylcellulose i den orale doseringsformen vil bli bestemt, blant annet, av den presise avgivelsesraten til det nødvendige aktive stoffet. Den alifatiske alkoholen kan være, for eksempel, myristylalkohol eller stearylalkohol. I spesielt foretrukne utgaver er likevel den alifatiske alkoholen cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av alifatisk alkohol i den orale doseringsformen vil bli bestemt, blant annet, av den presise avgivelsesraten til det nødvendige aktive stoffet. Den vil også variere avhengig av om det er en polyalkylenglykol tilstede i den oral doseringsformen. I fraværet av polyalkylenglykol vil den orale doseringsformen fortrinnsvis inneholde mellom rundt 20 % og rundt 50 %
(etter vekt) av den alifatiske alkoholen. Hvis minst en polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform, utgjør den kombinerte vekten av den alifatiske alkoholen og polyalkylenglykolen fortrinnsvis mellom 20 % og 50 % (etter vekt) av den totale doseringsformen.
[0113] I en utgave bestemmer forholdet mellom hydroksyalkylcellulose eller akrylisk resin og alifatisk alkohol / polyalkylenglykol, i betydelig grad, avgivelsesraten av det aktive stoffet fra sammensetningen. Et forhold mellom hydroksyalkylcellulose og alifatisk alkohol / polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 foretrekkes, aller helst et forhold på mellom 1:3 og 1:4.
[0114] Polyalkylenglykol kan for eksempel være polypropylenglykol eller poly-etylenglykol. Den gjennomsnittlige molekylvekten av polyalkylenglykol ligger fortrinnsvis mellom rundt 1.000 og rundt 15.000, aller helst mellom rundt 1.500 og rundt 12.000.
[0115] En annen egnet ekstrudert matrise består av en alkylcellulose (spesielt etylcellulose), en C12 til C36 alifatisk alkohol og, eventuelt, en polyalkylenglykol.
[0116] En annen egnet ekstrudert matrise består av en akrylisk polymer (spesielt Eudragit® RSPO), en C12 til C36 alifatisk alkohol og, eventuelt, en polyalkylenglykol.
[0117] I bestemte foretrukne utgaver inkluderer matrisen en kombinasjon av minst to farmasøytisk akseptable hydrofobiske materialer.
[0118] Som vist over er de mange ekstruderte partiklene av den farmasøytisk akseptable matrisen med opioidantagonisten belagt med en eller flere hydrofobiske materialer som, i tillegg til matrisematerialet, kan gi avsondring av opioidantagonisten. Det hydrofobiske materialet til belegget kan velges fra alle av de materialene som er omtalt over. I bestemte foretrukne utgaver er det hydrofobiske materialet et cellulosemateriale eller -polymer, en akrylpolymer eller en kombinasjon av disse. Begrepene "første hydrofobiske materiale", "andre hydrofobiske materiale" og "tredje hydrofobiske materiale" er alle ment å omfatte ett eller flere hydrofobiske materialer i minst en delvis dispergering eller i laminert arrangement. Første, andre og tredje hydrofobiske materialer kan være like eller forskjellige. I bestemte utgaver kan første og andre hydrofobiske materiale være likt; første og tredje hydrofobiske materiale være likt; andre og tredje hydrofobiske materiale være likt; eller første, andre og tredje hydrofobiske materiale være likt.
[0119] I utgaver med mer enn ett hydrofobisk materiale i laget, kan de hydrofobiske materialene være interdispergert eller delvis interdispergert. Alternativt kan de hydrofobiske materialene være arrangert laminært. For eksempel kan et lag i en mengde på 25 % av vekten på partiklene ha et 15 % etylcelluloselag etter vekt av partiklene og et 10 % akrylpolymerlag etter vekt av partiklene avsatt rundt etylcelluloselaget.
[0120] Beleggsammensetningen kan påføres ved spraying på de mange ekstruderte partiklene ved hjelp av alt egnet sprayeutstyr kjent innen bransjen. For eksempel kan man bruke et Wurster fluidisert pulverbad-system hvor en luftstråle, injisert fra undersiden, fluidiserer det belagte materialet og fører til tørking mens beleggets sprayes på. Tykkelsen av belegget vil avhenge av karakteristikkene til den bestemte beleggsammensetningen som brukes.
[0121] Hydrofobiske materialer egnet for belegging av de ekstruderte partiklene til denne oppfinnelsen inkluderer cellulosematerialer og polymerer, inkludert alkylcelluloser. En foretrukket alkylcellulosepolymer er etylcellulose, selv om andre cellulose- og/eller alkylcellulosepolymerer enkelt kan brukes, alene eller i kombinasjon, som et fullstendig, eller en del av et hydrofobisk belegg i henhold til oppfinnelsen.
[0122] En kommersielt tilgjengelig vannholdig dispergering av etylcellulose er
Aquacoae (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.), som prepareres ved oppløsning av etylcellulose i et organisk løsemiddel som ikke er blandbart med vann og deretter emulgeres den i vann i nærvær av et overflateaktivt stoff og en stabilisator. Etter homogenisering for å lage submicron-dråper, fordampes det organiske løsemidlet under vakuum slik at det dannes en pseudolateks.
[0123] En annen vannholding dispergering av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dette produktet framstilles ved innblanding av mykner i dispergeringen under produksjonsprosessen. En varm smelte polymer, mykner (dibutyl sebacat) og stabilisator (oljesyre) prepareres som en homogen blanding, som så oppløses med en alkalisk oppløsning for å oppnå en vannholdig dispergering som kan påføres direkte på de mange partiklene.
[0124] I andre foretrukne utgaver av denne oppfinnelsen er det hydrofobiske materialet en farmasøytisk akseptabel akrylisk polymer, inkludert, men ikke begrenset til akrylsyre- og metakrylsyre-kopolymerer, metyl metakrylat-kopolymerer, etoksyetyl metakrylater, cyanoetyl metakrylat, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylamid-kopolymer, poly(metyl metakrylat), polymetakrylat, poly(metyl metakrylat) kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylat kopolymer, poly(metakrylsyre anhydrid), glycidylmetakrylat kopolymerer og kombinasjoner av disse.
[0125] I enkelte foretrukne utgaver består akrylpolymeren av en eller flere ammoniometakrylat kopolymerer. Ammoniometakrylate kopolymerer er velkjent i bransjen, og er beskrevet i NF XVII som fullstendig polymerierte kopolymerer av akryl- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvartære ammoniumgrupper.
[0126] I enkelte foretrukne utgaver kan det være nødvendig å inkorporere to eller flere ammoniometakrylat kopolymerer med avvikende fysiske egenskaper, som forskjellig molar-forhold av de kvartære ammoniumgruppene i forhold til de nøytrale (met)akrylesterne.
[0127] I enkelte utgaver består akryllaget av en blanding av to akrylresinlakker som er kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma (Darmstadt, Tyskland) under salgsnavnene henholdsvis Eudragit® RL30D og Eudragit<0> RS30D. Eudragit® RL30D og Eudragit® RS30D er kopolymerer av akryl- og metakrylestere med et lavt innhold av kvartære ammoniumgrupper, molarforholdet av ammoniumgrupper i forhold til gjenværende nøytrale (met)akrylestere er i området 1:20 i Eudragit<0 >RL30D og 1:40 i Eudragit<0> RS30D. Den gjennomsnittlige molekylvekten er rundt 150.000. Kodebetegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) angir permeabilitetegenskapene til disse stoffene. I bestemte utgaver er Eudragit® RS i denne oppfinnelsen valgt fra gruppen bestående av Budragit® RSPM, Eudragit<0 >RSPO, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS 12.5 og blandinger av disse. Begrepet "Eudragit® RSPM" representerer generelt umalt pulver av Eudragit<0> RS, begrepet "Eudragit<0> RSPO" representerer finmalt pulver av Eudragit<0> RS og begrepet "Eudragit<0> RS 100" representerer granulat av Eudragit® RS, mens begrepet "Eudragit<0> RS12.5" representerer Eudragit<0> RS oppløsningsprodukter hvor Eudragit® RS er oppløst i et organisk løsemiddel. I enkelte utgaver er Eudragit® RL for bruk i denne oppfinnelsen valgt fra gruppen bestående av Eudragit® RLPM,'Eudragit<0> RLPO, Eudragit® RL100, Eudragit® RL12.5 og blandinger av disse. Begrepene "PM", "PO", "100" og "12.5" er definert som over med hensyn på Eudragit® RS. Blandingen av Eudragit<0> RS serien og Eudragit® RL serien i alle forhold er også brukt som ammoniometakrylat kopolymer til denne oppfinnelsen.
[0128] Eudragit<0> RL/RS dispergeringer til denne oppfinnelsen kan blandes sammen i alle ønskede forhold for å til slutt oppnå en avsondret sammensetning med ønsket oppløsningsprofil. For eksempel kan man oppnå ønskete sammensetninger med et belegg utviklet av 100 % Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL og 50 % Eudragit® RS og 10 % Eudragit® RL:Eudragit® 90 % RS. Selvsagt vil en med fagkunnskap være kjent med at andre akrylpolymerer også kan brukes, som for eksempel Eudragit® L.
[0129] Laget kan bli påført i form av en organisk eller vannholdig oppløsning eller dispergering. Laget kan bli påført for å oppnå en vektøkning fra rundt 2 til rundt 25 % av de mange farmasøytisk akseptable partiklene bestående av opioidantagonisten, for å oppnå ønsket avsondring. Belegg avledet av vannholdige dispergeringer er beskrevet, detaljert, f.eks. i U.S. Patent Nos. 5,273,760 og 5,286,493. Andre eksempler på belegg som kan bli brukt i henhold til denne oppfinnelsen inkluderer U.S. Patent Nos. 5,324,351; 5,356,467 og 5,472,712.
[0130] I enkelte utgaver, hvor de mange ekstruderte partiklene bestående av opioidantagonisten er lagdelt med en vannholdig dispergering av et hydrofobisk materiale, inkluderer den vannholdige dispergeringen av det hydrofobiske materialet fortrinnsvis en effektiv mengde mykner.
[0131] I utgaver av denne oppfinnelsen hvor laget er laget av en vannholdig dispergering av et hydrofobisk materiale, vil inkludering av en effektiv mengde mykner i den vannholdige dispersjonen ytterligere forbedre de fysiske egenskapene til laget. For eksempel, da etylcellulose har en relativt høy glassomvandlings-temperatur og ikke danner fleksible filmer under normale beleggsfilmer under normale beleggingsforhold, er det fordelaktig å inkorporere en mykner i en etylcellulose beleggingsløsning. Generelt er mengden av mykner inkludert i en oppløsning basert på konsentrasjonen av film-dannende stoff, f.eks. som oftest fra rundt 1 til rundt 50 vektprosent av det film-dannende stoffet.
[0132] Eksempler på egnete myknere for etylcellulose inkluderer myknere som ikke er vannløselige som dibutylsebacat, dietylfthalat, trietylcitrat, tributylcitrat og triacetin, selv om andre mykningsmiddel som ikke er vannløselige (som acetylerte monoglyserider, fthalatestere, ricinusolje osv.) kan brukes. Trietylcitrat er en særlig foretrukket mykner for vannholdige dispergeringer av etylcellulose.
[0133] Eksempler på potensielt egnete myknere for akrylpolymerer til denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, sitronsyreestere som trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylfthalat og propylenglykol. Andre myknere som har vist seg å være egnet for å forbedre elastisiteten til tilmene som dannes av akrylfilmer som Eudragit® RURS lakkoppløsninger, inkluderer polyetylenglykoler, dietylfthalat, ricinusolje og triacetin. Trietylcitrat er en særlig foretrukket mykner for vannholdige
dispergeringer av akrylpolymerer.
[0134] Myknet hydrofobisk materiale kan påføres de mange farmasøytisk akseptable partiklene med opioidantagonisten ved spraying, ved hjelp av alt egnet sprayutstyr kjent innen bransjen. I en foretrukket metode brukes et Wurster fluidisert pulverbad-system hvor en luftstråle, injisert fra undersiden, fluidiserer det belagte materialet og fører til tørking mens beleggets sprayes på.
[0135] Beleggsoppløsningene til denne oppfinnelsen kan videre bestå av, i tillegg til
det hydrofobiske materialet, mykner og løsemiddelsystem (f.eks. vann), et fargestoff for eleganse og framheving av produktet. Egnete fargestoffer inkluderer alkohol- eller propylenglykolbaserte fargedispergeringer, malte aluminumflak og opake stoffer som titandioksid- og jernoksidpigmenter. Fargestoffene kan tilsettes en dispergering av hydrofobisk materiale under beleggingsprosessen. Alternativt kan man bruke alle andre egnete metoder for å gi farge til sammensetningene av denne oppfinnelsen. For eksempel kan et fargebelegg som Opadry® påføres de farmasøytisk akseptable belagte partiklene.
[0136] I enkelte utgaver kan det brukes en liten mengde talkum for å redusere tendensen til at den vannholdige dispergeringen kleber under prosessering, og/eller som poleringsmiddel.
[0137] De mange farmasøytisk akseptable partiklene kan omfatte opioidagonist dispergert i en matrise for kontrollert avgivelse, som sakte avgir opioidagonisten på en kontrollert måte over en tidsperiode, f.eks. ved inntak og eksponering til mage-saften, og deretter til tarmsaften. Matrisen med partiklene sørger fortrinnsvis for kontrollert avgivelse av agonisten over en periode på fra rundt 8 til rundt 24 timer, fortrinnsvis fra rundt 12 til rundt 24 timer. Matrisen for kontrollert avgivelse for bruk i partiklene med opioidagonisten kan omfatte de materialene som er beskrevet over med hensyn på de hydrofile og/eller hydrofobe materialer (som gummier, celluloseetere, akrylresiner, proteinderiverte materialer; fordøyelige, langkjede (C8-050, spesielt C12-C40), substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, som fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineral- og vegetabilske oljer og vokser (naturlige og syntetiske) og stearylalkohol; og polyalkylenglykoler).
[0138] I enkelte utgaver kan partiklene med opioidagonisten omfatte en matrise for umiddelbar avgivelse med et lag for kontrollert avgivelse avsatt på overflaten. Laget for kontrollert avgivelse kan inkludere en eller flere av de hydrofobiske materialene beskrevet over.
[0139] I enkelte utgaver er de mange farmasøytisk akseptable partiklene med opioidagonisten i tillegg belagt med ett eller flere materialer egnet for: (i) reguleringen av avgivelse av opioidagonisten; (ii) beskyttelse av sammensetningen eller (iii) for å gi et belegg som er så godt som umulig å skille fra de belagte partiklene av antagonisten; eller en kombinasjon av (i), (ii) eller (iii). For eksempel, i en utgave er det brukt et belegg for å gi enten pH-avhengig eller pH-uavhengig avgivelse, f.eks. ved eksponering til Gl-væske. Et pH-avhengig belegg brukes til avgivelse av opioidet i ønskede områder av mage-tramkanalen, f.eks. magen eller tynntarmen, slik at man får en absorpsjonsprofil som kan sørge for minst rundt åtte timer og fortrinnsvis rundt tolv timer opp til rundt tjuefire timer analgesi til en pasient. Hvis man ønsker et pH-uavhengig lag, er laget utformet for å oppnå avgivelse av opioidet uavhengig av pH-endringer i omgivende væske, f.eks. mage-tarmkanalen. Det er også mulig å lage sammensetninger som avgir en del av dosen i ett ønsket område av mage-tarmkanalen, f.eks. magesekken, og som avgir resten av dosen i et annet område av mage-tarmkanalen, f.eks. tynntarmen.
[0140] I enkelte utgaver er de mange farmasøytisk akseptable partiklene som
inneholder opioidagonisten eller opioidantagonisten herdet. Fortrinnsvis er partiklene herdet til man når et sluttpunkt hvor de mange farmasøytisk akseptable partiklene gir en stabil oppløsing (eller ingen oppløsning). Herdesluttpunktet kan bestemmes ved å sammenligne oppløsningsprofilen (kurve) til doseringsformen umiddelbart etter
herding med oppløsningsprofilen (kurve) til doseringsformen etter eksponering av akselererte lagringsbetingelser i, f.eks. minst en måned ved temperatur på 40 °C og en relativ fuktighet på 75 %. Herdete sammensetninger er beskrevet i detalj, f.eks. i
U.S. Patent Nos. 5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585; og 6,024,982. Andre eksempler på sammensetninger for kontrollert avgivelse og belegg som kan brukes i samsvar med denne oppfinnelsen inkluderer de som er beskrevet i U.S. Patent Nos. 5,324,351; 5,356,467 og 5,472,712.
[0141] I bestemte utgaver er de mange farmasøytisk akseptable partiklene med opioidagonist og/eller de farmasøytisk akseptable partiklene med opioidantagonisten filmbelagt med et materiale som ikke i vesentlig grad påvirker avgivelse av opioidagonisten og/eller opioidantagonisten fra de farmasøytisk akseptable partiklene. I enkelte utgaver påføres et filmbelegg som Opadry<0> på de mange farmasøytisk akseptable partiklene. Filmbelegget brukes eventuelt fortrinnsvis for å i vesentlig grad redusere agglomerasjon av partiklene eller for å hjelpe til å gjøre partiklene som inneholder agonisten og antagonisten vanskelig å skille fra hverandre. Fortrinnsvis skal filmbelegget til denne oppfinnelsen være i stand til å gi en sterk, kontinuerlig film som er glatt og elegant, i stand til å holde pigmenter og andre tilsetninger til belegget, ikke giftig, inert og klebefri.
[0142] I tillegg til ingrediensene over kan partiklene med opioidagonisten og/eller partiklene med antagonisten også innholde passende mengder av andre materialer, f.eks. fortynnere, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpemidler, kuledannende stoffer, fargemidler, smaker og glidemidler som er konvensjonelle i den farmasøyt-iske bransjen. Mengden av slike tilleggsmaterialer vil være nødvendig til å gi ønsket effekt til den ønskete sammensetningen.
[0143] Eksempler på smøremidler inkluderer men er ikke begrenset til magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumoleat, oljesyre, kaliumoleat, kaprylsyre, natriumstearylfumarat og magnesiumpalmitat.
[0144] Egnete bindemidler, som vannløselige polymerer med lav viskositet, vil være vel kjent for de med erfaring innen farmasibransjen. Dog er vannløselig hydroksy lavere alkylcelluloser, som hydroksypropylcellulose, foretrukket.
[0145] Fargestoffer kan inkludere titandioksid og/eller farger egnet for matvarer, som de som kjent som F. D. & C-farger, og naturlige fargemidler som drueskallekstrakt, rødbetepulver, betakaroten, annato, karmin, gurkemeie, paprika og kombinasjoner av noen av disse.
[0146] Smaksstoffer i sammensetningen kan velges fra syntetiske smaksoljer og smaksaromater og/eller naturlige oljer, ekstrakter fra planteblad, -blomster, -frukter og kombinasjoner av noen av disse.
[0147] Spesifikke eksempler på farmasøytisk akseptable bæreelementer, fortynnere, granuleringshjelpemidler, glidemidler og andre bindemidler som kan bli benyttet til å sette sammen de orale doseringsformene er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
[0148] Flere prosesser kan brukes til å framstille doseringsformene til denne oppfinnelsen, så lenge teknikkene som benyttes ikke ødelegger integriteten til den avsondrete antagonisten (f.eks. ved kombinering av antagonistpartiklene med agonistpartiklene). Skades integriteten til de avsondrete antagonistpartiklene kan resultere i at en mengde opioidantagonist blir avgitt ved administrering av en intakt doseringsform, og kompromitterer virkningen av agonisten.
[0149] En foretrukket prosess for preparering av partikler til denne oppfinnelsen er via smelteekstrusjon eller smeltegranuleringsteknikker. Generelt involverer smeltegranuleringsteknikker smelting eller mykning av et normalt fast hydrofobisk materiale, f.eks. en voks, og inkorporering av et pulverformet medikament i denne. I enkelte utgaver kan det tilsettes ekstra hydrofobisk stoff, f.eks. etylcellulose eller en akrylpolymer som ikke er vannløselig, i det smeltete eller myknete hydrofobiske materialet
[0150] Det ekstra hydrofobiske materialet kan bestå av en eller flere vokslignende termoplastiske stoffer. I enkelte utgaver skal de individuelle vokslignende stoffene i sammensetningen være så godt som ikke nedbrytbare og uløselige i Gl-væsker under de initiale avgivelsesfasene. Nyttige vokslignende stoffer kan være de med en vannløselighet som er lavere enn omtrent 1:5.000 (vekt/vekt).
[0151] I enkelte utgaver kan framstillingen av en egnet smelteekstrudert matrise i henhold til denne oppfinnelsen inkludere trinnene med blanding av opioidagonisten eller opioidantagonisten, sammen med minst en eller flere hydrofobiske materialer for å oppnå en homogen blanding. Den homogene blandingen blir så varmet opp til en temperatur tilstrekkelig til å minst mykgjøre blandingen tilstrekkelig til at den kan ekstruderes. Den resulterende homogene blandingen ekstruderes så, f.eks. for å danne forlengete strenger. Ekstrudatet kjøles fortrinnsvis ned og kuttes i flerpartikler (f.eks. mange partikler) ved en metode som er kjent i bransjen. Ekstrudatet har fortrinnsvis en gjennomsnittelig diameter på fra rundt 0,1 til rundt 12 mm, rundt 0,1 til rundt 2,5 mm, rundt 0,2 til rundt 6 mm, 0,5 til rundt 3 mm, rundt 0,5 mm til rundt 2 mm eller rundt 1 mm til rundt 2 mm.
[0152] Egnete hydrofobiske materialer nyttige ved preparering av den smelteekstruderte matrisen inkluderer, men er ikke begrenset til, akrylpolymerer, cellulosepolymerer og alifatiske alkoholer som beskrevet over.
[0153] En ekstra prosess for preparering av smelteekstrusjoner av denne oppfinnelsen involverer direkte måling i en ekstruder av et hydrofobisk materiale, et terapeutisk aktivt stoff og et ekstra bindemiddel; blande og varme opp ingrediensene for å lage en homogen blanding; ekstrudere den homogene blandingen for å lage elongerte strenger; kjøle ned strengene med den homogene blandingen; kutte strengene i partikler med en størrelse på fra rundt 0,1 mm til rundt 12 mm. I dette aspektet av oppfinnelsen oppnår man en relativt kontinuerlig produksjonsprosedyre.
[0154] Diameteren av ekstruderåpningen eller utløpsporten kan justeres for å variere tykkelsen på de ekstruderte strengene. Videre trenger ikke utløpsporten til ekstruderen å være rund; den kan være avlang, rektangulær osv. Strengene som kommer ut kan reduseres til partikler med en varmtrådskjærer, guillotin osv.
[0155] Smelteekstruderte matriser kan for eksempel være i form av granulat, sfæroider eller pellets, avhengig av ekstruderens utløpsport. I forbindelse med denne oppfinnelsen refererer alle begrepene "smelteekstruderte matriser" og "smelteekstruderte) matrisesystem(er)", "smelteekstruderte flerpartikler" og "smelteekstruderte partikler" til mange enheter, fortrinnsvis av samme størrelse og/eller form og inneholdende en eller flere aktive stoffer og ett eller flere bindemidler, fortrinnsvis inklusive et hydrofobisk materiale som beskrevet her. I denne sammenhengen vil de smelteekstruderte matrisene være i størrelsesområdet fra rundt 0,1 til rundt 12 mm; fra rundt 0,1 til rundt 2,5 mm; fra rundt 0,2 til rundt 6 mm; fra rundt 0,5 til rundt 3 mm; fra rundt 0,5 mm til rundt 2 mm; eller fra rundt 1 mm til rundt 2 mm i diameter og/eller lengde. I tillegg skal det forstås at de smelteekstruderte matrisene kan ha alle geometriske former innenfor dette størrelsesområdet. I bestemte utgaver kan ekstrudatet kuttes i ønskede lengder og delt opp i enhetsdoser av opioidantagonisten eller opioidagonisten uten behov for et sfæreformingstrinn.
[0156] I andre utgaver av oppfinnelsen prepareres det smeltede ekstruderte materialet uten tilsetning av opioidagonist og/eller opioidantagonist, som tilføres ekstrudatet i ettertid. Slike sammensetninger vil typisk ha medikamentene blandet sammen med det ekstruderte matrisematerialet, og deretter vil blandingen bli formet i flerpartikler ved metoder kjent innen bransjen. Slike sammensetninger kan være fordelsaktig, for eksempel hvis opioidagonisten eller opioidantagonisten inkludert i sammensetningen er sensitiv for temperaturer nødvendig for å mykne det eller de hydrofobiske materialer.
[0157] I enkelte utgaver er en prosess for produksjon av de mange farmasøytisk akseptable partiklene ekstrusjons-/sfæreformingsprosessen. Til denne prosessen er opioidagonisten eller opioidantagonisten våtblandet med et bindemiddel, ekstrudert gjennom en perforert plate eller form, og plassert på en roterende plate. Ekstrudatet knekkes fortrinnsvis i biter som er rundes til sfærer, sfæroider eller avrundete stenger på den roterende platen. En foretrukket prosess og sammensetning for denne metoden involverer bruk av vann til våtblanding av en blanding bestående av f.eks. rundt 20 % til 75 % av et cellulosederivat blandet med, f.eks. rundt 80 % til 25
% av opioidagonisten eller opioidantagonisten.
[0158] I bestemte utgaver involverer en prosess for framstilling av de mange farmasøytisk akseptable partiklene bruk av et organisk løsemiddel for å hjelpe til å blande opioidantagonisten eller agonisten med matrisematerialet. Denne teknikken kan brukes når det er ønskelig å bruke en matrise med et ellers uegnet høyt smeltepunkt som, hvis materialet ble brukt i smeltet tilstand, ville føre til nedbryting av medikamentet eller matrisematerialet, eller ville resultere i en uakseptabel smelteviskositet og dermed hindre blanding av medikamentet (f.eks. opioidagonist eller opioidantagonist) med matrisematerialet. Medikamentet og matrisematerialet kan kombineres med en liten mengde løsemiddel for å lage en pasta, og deretter presses det gjennom et sold for å danne granulat, som løsemidlet fjernes fra. Alternativt kan medikamentet og matrisematerialet kombineres med tilstrekkelig med løsemiddel til å løse opp matrisematerialet fullstendig, og den resulterende oppløsningen (som kan inneholde faste medikamentpartikler) spraytørkes for å danne de mange farmasøytisk akseptable partiklene. Denne teknikken foretrekkes når matrisematerialet er en syntetisk polymer med høy molekylvekt, som en celluloseeter eller celluloseester. Løsemidler som typisk brukes til dette formålet inkluderer aceton, etanol, isopropanol, etylacetat og blandinger av disse.
[0159] Som angitt over, de mange ekstruderte partiklene som utgjør opioidantagonisten har et lag, som fortrinnsvis består av et hydrofobisk materiale, avsatt rundt hver av partiklene. Fortrinnsvis skal de belagte partiklene med opioidantagonist betydelig redusere eller forhindre avgivelse av opioidantagonisten, mens de farmasøytisk akseptable partiklene som utgjør opioidagonisten fortrinnsvis skal sørge for kontrollert avgivelse av opioidagonisten i en tidsperiode på fra rundt 8 til rundt 24 timer eller mer, fortrinnsvis en tidsperiode på fra rundt 12 til rundt 24 timer.
[0160] I foretrukne utgaver er laget avsatt rundt den antagonistinneholdende matrisen ugjennomtrengelig eller i betydelig grad ugjennomtrengelig for antagonisten og er uløselig eller i betydelig grad uløselig i mage-tarmkanalen. Hvis den intakte doseringsformen til denne oppfinnelsen administreres oralt til mennesker, skal opioidantagonisten fortrinnsvis ikke avgis i vesentlig grad og den blir derfor ikke tilgjengelig for absorpsjon i kroppen. Dermed vil opioidantagonisten, selv om den er tilstede i doseringsformen, ikke i vesentlig grad blokkere den analgetiske virkningen av opioidagonisten. Hvis den orale doseringsformen til denne oppfinnelsen blir forsøkt endret derimot, vil opioidantagonisten som den inneholder blir avgitt slik at den i alle fall delvis blokkerer effekten av opioidagonisten. Dette aspektet ved oppfinnelsen kan redusere potensialet for misbruk eller avledning av opioidagonisten i den orale doseringsformen. For eksempel, hvis en person forsøker å misbruke medikamentet i den orale doseringsformen til denne oppfinnelsen ved å f.eks. tygge, knuse, male eller løse den opp i et løsemiddel ved hjelp av varme (f.eks. mer enn rundt 45 °C til rundt 50 °C), vil både laget og matrisen bli skadet og ikke lenger kunne avsondre opioidantagonisten. Ved administrering av en doseringsformen som er forsøkt endret, vil opioidantagonisten bli avgitt og fortrinnsvis blokkere den euforiske effekten av opioidagonisten i vesentlig grad.
[0161] De mange farmasøytisk akseptable partiklene (dvs. Belagte, ekstruderte opioidantagonistpartikler og opioidagonistpartiklene) til denne oppfinnelsen er videre inkorporert i en oral doseringsform, eventuelt med konvensjonelle bindemidler kjent i bransjen.
[0162] I en foretrukket utgave er orale doseringsformer preparert for å inkludere en effektiv mengde av partiklene som inneholder opioidagonisten og partiklene som inneholder opioidantagonisten i en kapsel. For eksempel kan de mange farmasøytisk akseptable partiklene plasseres i en gelatinkapsel i en mengde tilstrekkelig til å gi en effektiv dose for utsatt avgivelse ved inntak. Kapselen kan forsegles eller kan være uforseglet for å kunne drysse ut partiklene.
[0163] I en annen utgave er en passende mengde av de belagte antagonistinneholdende partiklene kombinert med de opioidagonistinneholdende partiklene og komprimert i en oral tablett, uten i vesentlig grad å ødelegge integriteten til de mange farmasøytisk akseptable partiklene.
[0164] I en annen utgave er en passende mengde med de belagte antagonistinneholdende partiklene kombinert med en opioidsammensetning (f.eks. et granulat for forsinket avgivelse) og komprimert til en tablett, hvor de antagonistinneholdende partiklene er innkorporert i en agonistmatrise, uten at integriteten til de mange farmasøytisk akseptable partiklene blir skadet.
[0165] Teknikker og sammensetninger for framstilling av tabletter (komprimerte og støpte), kapsler (hard og myk gelatin) og piller er også beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).
[0166] I enkelte utgaver kan de orale doseringsformene også inkludere en mengde av opioidagonisten for umiddelbar avgivelse for rask terapeutisk virkning. I enkelte utgaver kan det være en opioidagonist for umiddelbar avgivelse, f.eks. som separate pellets i en gelatinkapsel, eller som et belegg på overflaten av de agonist-inneholdende partiklene etter preparering av doseringsformene.
[0167] Sammensetningene for kontrollert avgivelse av denne oppfinnelsen avgir fortrinnsvis opioidagonisten sakte, f.eks. ved inntak og dermed eksponering for magesafter, og deretter for tarmsafter. Profilen for kontrollert avgivelse av sammensetningen til denne oppfinnelsen kan endres, for eksempel ved å variere mengden av retardant, dvs. hydrofobisk materiale, ved å variere mengden av mykner i forhold til hydrofobisk materiale, ved inkludering av ekstra ingredienser eller bindemidler, ved endret framstillingsmetode osv.
[0168] I enkelte utgaver inkluderer opioidagonistene som er nyttige i denne oppfinnelsen, men er ikke begrenset til, alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, codein, desomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrocodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, dioksafetyl butyrat, dipipanon, eptazocine, etoheptazin, etylmetyltiambuten, etylmorfin, etonitazen, etorfin, dihydroetorfin, fentanyl og derivativer, heroin, hydrocodon, hydromorfon, hydroksypetidin, isometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, narcein, nicomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksycodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propoksyfen, sufentanil, tilidin, tramadol, farmasøytisk akseptable salter av disse og blandinger av disse. I enkelte utgaver kan mengden av opioidagonisten i doseringsformene være på rundt 75 ug til 750 mg.
[0169] I foretrukne utgaver er opioidantagonisten i denne oppfinnelsen valgt fra naltrexon, naloxon, nalmefen, cyclazacin, levallorfan, farmasøytisk akseptable salter av disse og blandinger av alle av disse. I enkelte utgaver er opioidantagonisten naltrexon eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne (f.eks. naltrexon HC1). I enkelte utgaver er mengden av opioidantagonisten som er til stede i vesentlig ikke-avgivbar form fra rundt 0,5 mg til rundt 50 mg, fra rundt 1 mg til rundt 25 mg, fra rundt 2 mg til rundt 20 mg, fra rundt 5 mg til rundt 15 mg, fra rundt 2 mg til rundt 10 mg eller fra rundt 4 mg til rundt 10 mg eller fra rundt 6 mg til rundt 8 mg.
[0170] Naloxon er en opioidantagonist som er nesten uten agonistvirkninger. Subkutane doser av opp til 12 mg med naloxon gir ingen merkbare subjektive effekter, og 24 mg naloxon gir kun let søvnighet. Små doser (0,4 - 0,8 mg) med naloxon gitt intramuskulært eller intravenøst hos mennesker forebygger eller reverserer umiddelbart effektene av morfinlignende opioidagonister. Ett mg med naloxon intravenøst er blitt rapportert å blokkere effekten av 25 mg heroin fullstendig. Virkningene av naloxon er tydelige nesten med en gang etter intravenøs administrering. Medikamentet absorberes etter oral administrering, men er blitt rapportert å metabolisere til en inaktiv form raskt ved første passering gjennom leveren, slik at det er rapportert å ha signifikant lavere potens enn ved parenteral administrering. Oral dosering av mer enn 1 g er blitt rapportert å være nesten fullstendig metabolisert i mindre enn 24 timer. Det er også blitt rapportert at 25 % med naloxon administrert sublingualt er absorbert. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharrnacol Ther. (1988); 44:335-340.
[0171] Andre opioidantagonisten for eksempel, cyclazocin og naltrexon, som begge har cyclopropylmetyl-erstatnminger for nitrogenet, beholder mye av sin effektivitet ved oral rute og virkningstiden er mye lengre, opp til 24 timer etter orale doser.
[0172] I en foretrukket utgave av oppfinnelsen består opioidagonisten av oxycodon, hydrocodon, hydromorfon, morfin, oxymorfon, codein eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse og opioidantagonisten består av naltrexon eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette og er til stede i en mengde fra rundt 2 mg til rundt 15 mg, i en mengde fra rundt 5 mg til rundt 10 mg, eller fra rundt 6 mg til rundt 8 mg.
[0173] I utgaver hvor opioidagonisten består av hydrocodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, kan de orale doseringsformene for forsinket avgivelse inkludere analgetiske doser fra rundt 8 mg til rundt 50 mg med hydrocodon eller salt av dette per doseringsenhet. I orale doseringsformer for forsinket avgivelse hvor hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette er det terapeutisk aktive opioidet, er det inkludert en mengde fra rundt 2 mg til rundt 64 mg hydromorfon eller salt av dette. I en annen utgave består opioidagonisten av morfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, og den orale doseringsformen for kontrollert avgivelse til denne oppfinnelsene inkluderer fra rundt 2,5 mg til rundt 800 mg morfin eller salt av dette. I en annen utgave består opioidagonisten av oxycodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, og den orale doseringsformen for kontrollert avgivelse inkluderer fra rundt 2,5 mg til rundt 800 mg oxycodon eller salt av dette. I enkelte foretrukne utgaver inkluderer den orale doseringsformen for forsinket avgivelse rundt 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 160 mg eller 320 mg oxycodon hydroklorid. Sammensetninger for kontrollert avgivelse av oxycodon er kjent innen bransjen. I bestemte utgaver består opioidagonisten av tramadol eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette og den orale doseringsformen for kontrollert avgivelse kan inkludere fra rundt 25 mg til 800 mg tramadol per doseringsenhet. Doseringsformen kan inneholde mer enn en opioidagonist for å gi en ekvivalent terapeutisk effekt sammenlignet med en terapeutisk effekt oppnådd med et enkelt agonistprodukt. Alternativt kan doseringsformen inneholde molært ekvivalente
mengder av andre salter av opioidagonistene som er nyttige i denne oppfinnelsen.
[0174] I enkelte utgaver er det inkludert en stabilisator i doseringsformen for å forhindre nedbryting av opioidantagonisten. I enkelte utgaver inkluderer stabilisatorene som brukes i doseringsformene for eksempel, og uten begrensning, organiske syrer, karboksylsyrer, syresalter av aminosyrer (f.eks. cystein, L-cystein, cysteinhydroklorid, glycinhydroklorid eller cystindihydroklorid), natrium metabisulfitt, askorbinsyre og derivativer av denne, maliksyre, isoaskorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, palmitinsyre, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, kalsiumhydrogenfosfat, svoveldioksid, natriumsulfitt, natriumbisulfat, tokoferol, både i sine vann- og fettløselige derivativer, som f.eks. tokofersolan eller tohoferolacetat, sulfitter, bisulfitter og hydrogensulfitter eller alkaliske metaller, alkaliske jordmetaller og andre metaller, PHB-estere, gallater, butylert hydroksyanisol (BHA) eller butylert hydroksytoluen (BHT), og 2,6-di-t-butyl-, alfa-dimetylamino-pcresol, t-butylhydrokinon, di-t-amylhydrokinon, di-t-butylhydrokinon, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, pyrocatekol, pyrogallol, propyl/gallat og nordihydroguaiaretisk syre, så vel som lavere fettsyrer, fruktsyrer, fosforsyrer, sorbisk og benzosyrer så vel som deres salter, estere, derivativer og isomeriske sammensetninger, askorbyl-palmitat, lecitiner, mono- og polyhydroksylerte benzenderivativer, etylenediamine-tetraeddiksyre og dens salter, sitrakonisyre, konidendrin, dietylkarbonat, metyl-endioksyfenoler, kefaliner, 13,13-ditiopropionsyre, bifenyl og andre fenylderivater, farmasøytisk akseptable salter av disse og blandinger av disse.
[0175] Den orale doseringsformen til denne oppfinnelsen kan videre inkludere, i tillegg til en opioidagonist og -antagonist, en eller flere medikamenter som kan virke synergetisk med disse eller ikke. Derfor kan det i enkelte utgaver inkluderes en kombinasjon av to opioidagonister i doseringsformen, i tillegg til opioidantagonisten. For eksempel kan doseringsformen inkludere to opioidagonister med forskjellige egenskaper, som halveringstid, løselighet, potens og en kombinasjon av noen av disse. I ytterligere andre utgaver er en eller flere opioidagonister inkludert i tillegg til et ytterligere ikke-opioid medikament. I tillegg til opioidantagonisten. Slike ikke-opioid medikamenter skal fortrinnsvis gi ekstra analgesi, og inkluderer, for eksempel, aspirin, acetaminofen; ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter ("NSAID"), f.eks. ibuprofen, ketoprofen osv.; N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonister, f.eks. et morfinan som dextrometorfan eller dextrorfan eller ketamin; syklooksygenase-ll inhibitorer ("COX-II inhibitorer"); og/eller glysinreseptorantagonister. Det ekstra midlet kan være inkludert i samme partikler som den første agonisten, eller i forskjellige partikler.
[0176] I enkelte foretrukne utgaver av denne oppfinnelsen tillater oppfinnelsen bruk av lavere doser av opioidanalgetikumet ved inkludering av en ekstra ikke-opioid agonist, som en NSAID eller en COX-2 inhibitor. Ved bruk av mindre mengder av ett eller begge medikamentene, kan bivirkningene forbundet med effektiv smertehåndtering hos mennesker bli redusert.
[0177] Egnete ikke-opioid anti-inflammatoriske midler inkluderer ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensyre, fluprofen, buclokssyre, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, okspinac, mefenamsyre, meclofenamsyre, flufenamsyre, niflumsyre, tolfenamsyre, diflurisal, flufenisal, piroksicam, sudoksicam eller isoksicam, farmasøytisk akseptable salter av disse og blandinger av disse. Brukbare doser av disse medikamentene er velkjent for de med erfaring innen bransjen.
[0178] N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonister er velkjent innen bransjen, og innbefatter for eksempel morfiner som dekstrometorfan eller dekstrorfan, ketamin, d-metadon eller farmasøytisk akseptable salter av disse. I forbindelse med denne oppfinnelsen skal begrepet "NMDA antagonist" også innbefatte medikamenter som blokkerer en viktig intracellulær konsekvens av NMDA-reseptoraktivering, f.eks. en ganglioside som GM1 eller GTib et fenotiazin som trifluoperazin eller et naftalen-sulfonamid som N(6-aminoteksyl)-5-klor-l-naftalenesulfonamid. Disse medikamentene hevdes å hemme utviklingen av toleranse til og/eller avhengighet av vanedannende medikamenter, f.eks. narkotisk analgetika som morfin, kodein osv. i U.S. Pat. Nos. 5,321,012 og 5,556,838 (begge til Mayer, et al.), og for behandling av kronisk smerte i U.S. Pat. No. 5,502,058 (Mayer, et al).
[0179] Behandling av kronisk smerte ved bruk av glysinreseptorantagonister og identifiseringen av slike medikamenter er beskrevet i U.S. Pat. No. 5,514,680 (Weber, et al.).
[0180] COX-2 inhibitorer er blitt rapportert i bransjen og mange kjemiske strukturer er kjent for å produsere hemming av syklooksygenase-2. COX-2 inhibitorer er beskrevet, foreksempel, i U.S. Patent Nos. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; og 5,130,311. Enkelte foretrukne COX-2 inhibitorer inkluderer celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksy-2 naftyleddiksyre (6-MNA), MK-966 (også kjent som Vioxx), nabumeton (promedikamentfor6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; farmasøytisk akseptable salter av disse, og kombinasjoner av disse. Doserings-nivåer for COX-2 inhibitor i størrelsesorden fra rundt 0,005 mg til rundt 140 mg per kilogram kroppsvekt per dag er terapeutisk effektive i kombinasjon med et opioidanalgetika. Alternativ, rundt 0,25 mg til rundt 7 g per pasient per dag med en COX-2 inhibitor administrert i kombinasjon med et opioidanalgetika. Kombinasjoner av opioidagonister og COX-2 inhibitorer er vist i WO 99/13799.
[0181] I enda ytterligere utgaver kan man inkludere et ikke-opioidmedikament som gir en annen ønsket effekt enn analgesi, f.eks. hostedempende, slimløsende, antibrekkmiddel, anti-opstiperende, antihistaminmedikamenter, lokalanestesi og lignende.
[0182] Denne oppfinnelsen er også rettet mot doseringsformene vist her som bruker kombinasjoner av forskjellige aktive stoffer/antagonister (dvs. ikke-opioid) for å forhindre misbruk av det aktive stoffet. Når for eksempel et benzodiazepin brukes som aktivt stoff i doseringsformen til denne oppfinnelsen, kan man sette sammen en avsondret benzodiazepinantagonist i doseringsformen. Når et barbiturat brukes som aktivt stoff i doseringsformen til denne oppfinnelsen, kan man sette sammen en avsondret barbituratantagonist i doseringsformen. Når et amfetamin brukes som aktivt stoff i doseringsformen til denne oppfinnelsen, kan man sette sammen en avsondret amfetaminantagonist i doseringsformen.
[0183] Begrepet "benzodiazepiner" refererer til benzodiazepiner og medikamenter som er derivater av benzodiazepin, som er i stand til å senke sentralnervesystemet. Benzodiazepiner inkluderer, men er ikke begrenset til, alprazolam, bromazepam, klordiazepoxied, korazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metylfenidat og blandinger av disse.
[0184] Benzodiazepinantagonister som kan brukes i denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, flumazenil.
[0185] Barbiturater refererer til sedativ-hypnotiske medikamenter derivert fra barbitursyre (2, 4, 6,-trioksohexahydropyrimidin). Barbiturater inkluderer, men er ikke begrenset til, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital og blandinger av disse.
[0186] Barbituratantagonister som kan brukes i denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, amfetaminer, som beskrevet her.
[0187] Stimulanter refererer til medikamenter som stimulerer sentralnervesystemet. Stimulanter inkluderer, men er ikke begrenset til, amfetaminer, som amfetamin, dekstroamfetaminresinkompleks, dekstroamfetamin, metamfetamin, metylfenidat og blandinger av disse.
[0188] Stimulantantagonister som kan brukes i denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, benzodiazepiner, som beskrevet her.
[0189] Denne oppfinnelsen er også rettet mot doseringsformene vist her som bruker motvirkende stoffer utenom antagonister for å forhindre misbruk av det aktive stoffet. Begrepet "motvirkende stoff' refererer til alle stoffer som kan gi en ubehagelig effekt administrert i en ikke-avsondret form. Eksempler på motvirkende stoffer, utenom antagonister, inkluderer brekkmiddel, irritanter og bitre stoffer.
[0190] Brekkmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, ipecac og apomorfin.
[0191] Irritanter inkluderer, men er ikke begrenset til, capsaicin, capsaicinanaloger og blandinger av disse. Capsaicinanalogers inkluderer resiniferatoksin, tinyatoksin, heptanoylisobutylamid, heptanoylguaiacylamid, andre isobutylamider eller guaiacylamider, dihydrocapsaicin, homovanillyloktylester, nonanoylvanillylamid og blandinger av disse.
[0192] Bitre stoffer inkluderer, men er ikke begrenset til, smaksoljer; smakstil-setningsaromater; oleoresiner; ekstrakter derivert fra planter, blad, blomster; fruktsmaker; sukrosederivativer; klorosucrosederivativer; kininsulfat; denatonium-benzoat og kombinasjoner av disse.
[0193] Denne oppfinnelsen vil nå bli mer fullstendig beskrevet med referanse til de medfølgende eksemplene. Man må likevel forstå at den følgende beskrivelsen kun er ment som illustrasjon, og skal ikke på noen måte bli tatt som en restriksjon på oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Naltrexon HCI 2 mg kapsler
[0194] Dette er et kontrolleksempel på opioidantagonisten naltrexone HC1 som er blitt formulert som smelteekstruderte mangepartikler (heretter kalt "MEMs") for produksjon av et avsondret produkt. Basert på polymerene og de valgte binde-midlene avgir MEM-pelletsene svært lite naltrexon når pelletene er analysert intakt, men avgir en betydelig mengde naltrexon når de er forsøkt endret (knust). Dette eksemplet er inkludert som en referanse for å vise hvordan beleggene i eksemplet som følger eksempel 1, kan forbedre disse avsondrete egenskapene. Naltrexon HC1 formuleringen i eksempel 1 er oppført i tabellen under.
Naltrexon HC1 sammensetningen I eksempel 1 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
li Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart. 2. Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander.
& Ekstrudering: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder og samle opp ekstrudat (Leistritz ZSE-27) i en hastighet i området fra 1,7 kg/t til 2,6 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 75 °C til 100 °C til strenger med omtrent I mm diameter. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletiserin<g>: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde omtrent 1 mm ved hjelp av pelletiserer. 6. Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
7^ Innkapsling: Fyll den soldete pelleten i harde gelatinkapsler ved en målvekt på 121 mg.
In vitro oppløsning:
[0195] Sammensetninger produsert i samsvar med eksempel 1 gav følgende resultater oppført i tabell 1B utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 75 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF (simulert magesaft) i en time, deretter med skifte til 900 ml med SIF (simulert tarmsaft) 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0196] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 1 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning. Oppløsningsresultatene for 1 time er oppført i tabell 1 C. Ved forsøket på endring ble naltrexonpellet malt med en morter og støter (600 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode: Samme som over
Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0197] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 1 time og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
Resultater for forholdet knust/intakt: 33.5 % / 6.2 % = 5.4:1
Studie - in vivo menneskelig farmakokinetikk/ biologisk tilgjengelighet
[0198] Kapsler (MEMs) produsert med prosessen og formelen over ble brukt i en klinisk studie for å bestemme farmakokinetikk/biologisk tilgjengelighet sammenlignet med naltrexontabletter for umiddelbar avgivelse. Mennesker fikk administrert en doseringsform med enten intakte naltrexon HC1 MEMs (hele), knuste naltrexon HC1 MEMs (malt) eller en tablett med naltrexon HC1 for umiddelbar avgivelse (IR. NTX). Resultatene er demonstrert i den grafiske framstillingen på figur 1. Justert dose (til 1 mg IR NTX tablett) grad av eksponering (AUCt) til den intakte (hele) og knuste (malte) sammenlignet med naltrexon for umiddelbar avgivelse (IR NTX) og justert dose Cmax av ER. NTX, knust (malt) og intakt (hel) er listet opp i tabell 1D under.
[0199] Dosejusterte plasmakonsentrasjoner viser at det er en minimal avgivelse av naltrexon fra MEMs doseringsformene som ble tatt intakte. Naltrexonnivået øker når MEMs tas knust (malt). Basert på middels Cmax, er forholdet mellom knuste MEMs/intakte MEMs kapsler omtrent 8. På samme måte er middels AUCt, forholdet knuste MEMs/intakte MEMs kapsler omtrent 4,4. Dette indikerer at totalt og topp-eksponeringsforhold øker signifikant etter knusing.
EKSEMPEL 2
Etvlcellulosebelagt naltrexon HCI 2 mg pellets
[0200] I eksempel 2 ble naltrexon MEMs produsert som i eksempel 1 og deretter ble MEMs belagt med etylcellulose (Surelease) i varierende nivåer (5 %, 10 %, 15 % og 20 % vektøkning). Den ubelagte naltrexon HCI sammensetningen i eksempel 2 er oppført i tabell 2A under:
[0201] De ubelagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 2 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
V Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart.
Z Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander.
3^ Ekstrudering: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet i området fra 2,9 kg/t til 4,8 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 95 °C til 105 °C til strenger med omtrent I mm diameter. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletisering: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde omtrent 1 mm ved hjelp av pelletiserer.
& Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
In vitro oppløsning
[0202] Ubelagte sammensetninger produsert i samsvar med eksempel 2 gav følgende resultater oppført i tabell 2B utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0203] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 2 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 45 minutter er oppført i tabell 2C. I forsøket på endring ble de ubelagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0204] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
Resultater for forholdet knust/intakt: 31 % / 5.3 % = 5.8:1
[0205] Naltrexon HCI pellets produsert i samsvar med eksempel 2 og oppført i tabell 2A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelleten ble belagt til en vektøkning på 5 %, 10 %, 15 % og 20 % med et hydrofobisk belegg (Surelease); og 20 % med et hydrofobisk belegg (Surelease) og et fargebelegg (Opadry). Et eksempel på sammensetningen med et 20 % vektøkende belegg og fargebelegg er oppført i følgende tabell.
Den belagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 2 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
V Funksjonell beleggsdispersion: Fortynn Surelease suspendering til en 15 % vekt/vekt faste stoffer ved blanding med vann.
Z Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering.
3. Funksjonelt belegg: Spray Surelease-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 700 g vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-1) med følgende rettledende parametere:
Lufthastighet: 7,0 til 9,0 m/s
O Inntakslufttemperatur: 40 - 50 °C
o Dispergeringssprayrate: 8 -11 g/min
Prøver ble tatt når den teoretiske mengden med dispergering var sprayet på for 5 %, 10 %, 15 % og 20 % vektøkning. 4. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere:
Lufthastighet: 7,0 m/s
Inntakslufttemperatur: 50 °C
Dispergeringssprayrate: 8,5 g/min
5. Solding: Sold pelletene gjennom et sold med størrelse 14 US mesh og et sold på 20 US mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 20 US mesh som ønsket produkt. 6. Herding: Plasser de soldete pelletene og prøvene i en ovn med 45 °C i 24 timer. Pelletene belagt til 5 %, 10 % og 15 % vektøkning ble preparert i samsvar med formel og prosedyre for 20 % over ved bruk av henholdsvis 6,05, 12,1 og 18,15 mg Surelease per enhet.
In vitro oppløsning
[0206] De belagte sammensetningene produsert i samsvar med eksempel 2 gav følgende resultater oppført i tabell 2E utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse
Resultater:
Som man kan se fra oppløsningsresultatene avtok oppløsningen av naltrexonpelletene generelt med økte polymerbeleggnivåer.
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0207] Sammensetningene laget i samsvar med eksempel 2 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 45 minutter er oppført i tabell 2F. I forsøket på endring ble de ubelagte og belagte naltrexon pelletene malt enkeltvis separat med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0208] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført i tabell 2G under.
Resultater for forholdet knust/intakt:
Som man kan se av oppløsningsresultatene øker forholdet knust/intakt når beleggsnivåene øker.
Resultater av eksempel 2, sammenlignet med eksempel 1
[0209] Dermed, ved å belegge MEMs i eksempel 2 - som er samme sammensetning som de ubelagte MEMs i eksempel 1 - avtok avgivelse av medikamenter ved 36 timer fra over 5 % til omtrent 2 %. Som en konsekvens er "lekkasjen" av antagonist fra de ubelagte MEMs i eksempel 1 også redusert signifikant ved bruk av funksjonelt belegg. Forholdet knust/intakt kan øke fra omtrent 5:1 til 10:1.
EKSEMPEL 3
Etylcellulosebelagt naltrexon HCI 8 mg pellets
[0210] I eksempel 3, ble pellets inneholdende 8 mg naltrexon preparert og så belagt med etylcellulose (Surelease) til forskjellige nivåer (5 %, 10 %, 15 % og 20 %, 25 % og 30 % vektøkning). Den ubelagte naltrexon HC1 formuleringen i eksempel 3 er oppført i tabellen under.
De ubelagte naltrexon HC1 sammensetningene i eksempel 3 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
1. Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart. 2. Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander.
3^ Ekstrudering: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet på 3,9 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 95 °C til 100 °C til strenger med omtrent I mm diameter. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletiserin<g>: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde omtrent 1 mm ved hjelp av pelletiserer.
6± Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC
mesh som ønsket produkt.
7.
In vitro oppløsning
[0211] De ubelagte sammensetningene produsert i samsvar med eksempel 3 gav følgende resultater oppført i tabell 3B utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 6, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0212] Sammensetningene laget i samsvar med eksempel 3 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Resultatene etter 45 minutter er oppført i tabell 3C. I forsøket på endring ble de ubelagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse
Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0213] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
Resultater for forholdet knust/intakt: 57 % /18.7 % = 3.0
[0214] Naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 3 og oppført i tabell 3A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelleten ble belagt til en vektøkning på 5 %, 10 %, 15 %, 20 % og 25 % med et hydrofobisk belegg (Surelease); og 30 % med et hydrofobisk belegg (Surelease) og et fargebelegg (Opadry). Et eksempel på sammensetningen med et 30 % vektøkende hydrofobisk belegg og fargebelegg er oppført i følgende tabell.
Den belagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 3 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
1. Funksjonell beleggsdispersion: Fortynn Surelease suspendering til 15 % vekt/vekt faste stoffer ved blanding med vann. 2. Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering. 3. Funksjonelt belegg: Spray Surelease-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 700 g vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-1) med følgende rettledende parametere:
Prøver ble tatt når den teoretiske mengden med dispergering var sprayet for 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % vektøkning (henholdsvis omtrent 6,05,12,1,18,15, 24,2 og 30,25 mg Surelease per enhet). 4. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere: 5. Solding: Sold pelletene gjennom et sold med størrelse 14 US mesh og et sold på 20 US mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 20 US mesh som ønsket produkt. 6. Herding: Plasser de soldete pelletene og prøvene i en ovn med 45 °C i 24 timer.
In vitro oppløsning
[0215] Sammensetningene belagt med hydrofobisk belegg (Surelease) og fargebelegg (Opadry) produsert i samsvar med eksempel 3 gav følgende resultater oppført i tabell 3E utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 6, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Som man kan se fra oppløsningsresultatene avtok oppløsningen av naltrexonpelletene generelt med økte polymerbeleggnivåer.
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0216] Sammensetningene laget i samsvar med eksempel 3 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 45 minutter er oppført i tabell 3F. I forsøket på endring ble de ubelagte og belagte naltrexon pelletene malt enkeltvis separat med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0217] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført i tabell 3G under.
Resultater for forholdet knust/intakt:
[0218] Som man kan se av oppløsningsresultatene over, avtar mengden av naltrexon som avgis fra de intakte pelletene signifikant når beleggsnivået øker (fra over 18 % til mindre enn 2 % ved 36 timer), likevel avgis omtrent 50 % av antagonisten når den er knust, og forholdet knust/intakt øker signifikant.
[0219] Etter belegging viste de 8 mg intakte pelletene en signifikant reduksjon i avgivelse av naltrexon sammenlignet med de ubelagte, intakte pelletene. Likevel er avgivelsen fra de knuste belagte 8 mg pelletene høyere enn de knuste ubelagte 2 mg pelletene.
EKSEMPEL 4
Metakrvl- kopolvmer belagt naltrexon HCI 8 mg pellets
[0220] I eksempel 4, ble pellets inneholdende 8 mg naltrexon preparert som i eksempel 3. men belagt med et metakryl-kopolymer (Eudragit RS 30D) til forskjellige nivåer (5 %, 10 %, 15 % og 20 % og 25 % vektøkning). Den ubelagte naltrexon HCI sammensetningen i eksempel 4 er oppført i tabell 4A under:
Den ubelagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 4 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
V Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart.
Z Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander. 3. Ekstrudering: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet på 3,9 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 95 °C til 100 °C til strenger med omtrent I mm diameter. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletiserin<g>: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde omtrent 1 mm ved hjelp av pelletiserer. 6. Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC
mesh som ønsket produkt.
In vitro oppløsning
[0221] Ubelagte sammensetninger produsert i samsvar med eksempel 4 gav følgende resultater oppført i tabell 4B utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 6, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0222] Sammensetningene laget i samsvar med eksempel 4 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 45 minutter er oppført i tabell 4C. I forsøket på endring ble de ubelagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0223] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
Resultater for forholdet knust/intakt: 57 % /18.7 % = 3.0
[0224] Naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 4 og oppført i tabell 4A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelleten ble belagt til en vektøkning på 5 %, 10 %, 15 % og 20 % med et hydrofobisk belegg (basert på Eudragit); og 25 % med et hydrofobisk belegg (basert på Eudragit) og et fargebelegg (Opadry). Et eksempel på sammensetningen med et 25 % vektøkende hydrofobisk belegg og fargebelegg er oppført i følgende tabell.
Den belagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 4 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
V Funksjonell beleggsdispersion: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen. 2. Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering. 3. Funksjonelt belegg: Spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 700 g vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-1) med følgende rettledende parametere:
Lufthastighet: 8,5 til 9,5 m/s
Inntakslufttemperatur: 35 °C
Dispergeringssprayrate: 14 g/min
Prøver ble tatt når den teoretiske mengden med dispergering var sprayet på for 5 %, 10 %, 15 %, 20 % og 25 % vektøkning. 4. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere:
Lufthastighet: 8,5 m/s
Inntakslufttemperatur: 35 -45°C
Dispergeringssprayrate: 8,5 g/min
5. Soldin<g>: Sold pelletene gjennom et sold med størrelse 14 US mesh og et sold på 20 US mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 20 US mesh som ønsket produkt.
& Herding: Plasser de soldete pelletene og prøvene i en ovn med 45 °C i 24 timer. Pelletene belagt til 5 %, 10 %, 15 % og 20 % vektøkning ble preparert i samsvar med formel og prosedyre for 20 % over ved bruk av henholdsvis 6,05,12,1, 18,15 og 24,2 mg Eudragit RS30D (faste stoffer) per enhet.
In vitro oppløsning
[0225] Sammensetningene belagt med hydrofobisk belegg produsert i samsvar med eksempel 4 gav følgende resultater oppført i tabell 4E utsatt for følgende testmetode for testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 6, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Som man kan se fra oppløsningsresultatene avtok oppløsningen av naltrexonpelletene generelt med økte polymerbeleggnivåer.
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning:
[0226] Sammensetningene laget i samsvar med eksempel 4 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 45 minutter er oppført i tabell 4F. I forsøket på endring ble de ubelagte og belagte naltrexon pelletene malt enkeltvis separat med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
[0227] Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse
Resultater:
Knusing: Intakt forhold
[0228] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført i tabell 4G under.
Resultater:
[0229] Som man kan se av oppløsningsresultatene over, avtar mengden av naltrexon som avgis fra de intakte pelletene signifikant når beleggsnivået øker (fra over 18 % til omtrent 1 % eller mindre ved 36 timer), likevel avgis omtrent 50 % av antagonisten når den er knust, og forholdet knust/intakt øker.
[0230] Dette produktet viser at påføring av et belegg resulterer i en signifikant reduksjon i avgivelse av naltrexon fra intakte pellets, mens man beholder evnen til å avgi betydelige mengder med antagonist fra knuste pellets.
EKSEMPEL 5
[0231] I eksampel 5, ble sammensetningen i eksempel 4 gjentatt på pilotvekten under GM-betingelser, og brukt til in vivo evaluering.
[0232] Pellets inneholdende 8 mg naltrexon ble preparert som i eksempel 4 og belagt med et hydrofobisk belegg til en 15 % vektøkning (basert på Eudragit RS 30D). Disse pelletene ble så fylt på kapsler av størrelse #2. Den ubelagte naltrexon HC1 formuleringen i eksempel 5 er oppført i tabellen under.
De ikke belagte pelletene i eksempel 5 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart.
Z Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander. 3. Ekstrusion: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet i området fra 4,0 kg/t til 4,8 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 80 °C til 100 °C til strenger med diameter i området fra 0,8 mm til 1,2 mm. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletisering: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde i området fra 0,8 mm til 1,4 mm ved hjelp av pelletiserer.
(L Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
[0233] Naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 5 og oppført i tabell 5A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelletene ble belagt til en vektøkning på 15 % med et hydrofobisk belegg (basert på Eudragit RS 30D). De belagte pelletene er oppført i tabellen under.
Prosess
1. Funksjonell beleggsdispersion: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen.
Z Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering. 3. Funksjonelt belegg: Spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 9 kg vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-15) med følgende rettledende parametere: 4. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere: 5. Solding: Sold pelleter) gjennom en vibratorseperator med 14 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
6± Innkapsling: Fyll den soldete pelleten i harde gelatinkapsler ved en målvekt på 149,7 mg.
In vitro oppløsning fintakte pellets)
[0234] Formuleringer belagt med det hydrofobiske belegget i eksempel 5 i form av bulkpellets og innkapslete pellets ga følgende resultater oppført i tabell 5C utsatt for følgende metode for oppløsning in vitro.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8,12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning ( knuste pellets) :
[0235] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 5 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. I forsøket på endring ble de belagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter
(24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Forhold knust/ intakt
[0236] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført under. Resultater for forholdet knust/intakt: 46.4/0.8 = 58.0
Studie - in vivo menneskelig farmakokinetikk/ biologisk tilgjengelighet
[0237] Kapsler produsert med prosessene og formlene i eksemplet over ble brukt i en klinisk studie for å bestemme farmakokinetikk/biologisk tilgjengelighet til sammensetningene til MEMs under forskjellige betingelser og deretter sammenlignet med farmakokinetikk/biologisk tilgjengelighet til naltrexontabletter for umiddelbar avgivelse. Mennesker ble administrert enten intakte naltrexon HCI MEMs kapsler (1 kapsel eller 5 kapsler fastende); knust naltrexon HCI MEMs (innholdet av 1 kapsel malt fastende); en doseringsformtablett med naltrexon HCI fastende; eller 1 MEMs kapsel intakt i ikkefastende status. Studien er en åpenmerket. enkeltdose. 5-veis, krysstudie på 15 friske personer med 14 dagers utvasking mellom behandlingene. Behandlingen er utformet som følger:
A. 1x8 mg naltrexon MEM kapsel, intakt, i fastende tilstand.
B. 1x8 mg naltrexon MEM kapsel, med innholdet i kapselen knust, i
fastende tilstand.
C. 1x8 mg naltrexon MEM kapsel, intakt, i ikkefastende tilstand.
D. 5x8 mg (40 mg) naltrexon MEM kapsler, intakte, i fastende tilstand. E. 2x0,5 mg (1 mg) naltrexon tabletter for umiddelbar avgivelse, i
fastende tilstand.
[0233] Plasmakonsentrasjonene viser at det er svært så mengder avgitt naltrexon når naltrexone MEM pelletene ble tatt intakt. Kurven med data for naltrexonkonsentrasjon (Mg/ml) i forhold til tiden er vist i figur 2. Naltrexonplasmanivåene økte betraktelig når naltrexonpelletene ble tatt oralt knust/malt i fastende tilstand. Forholdet middels Cmax knuste MEMs (N=14)/intakte MEMs (N=15) kapsler er 112,34. Likedan er forholdet middels AUCt knuste MEMs (N=14)/intakte MEMs (N=15) kapsler er 31,55.
En in vitro og in vivo sammenligning av de ubelagte MEMs i eksempel 1 og de belagte MEMs i eksempel 5 er vist i tabell 5E og 5F under:
EKSEMPEL 6
Metakrvl- kopolvmer- belagte 2 mg naltrexon HCI MEM' s
[0239] Den ubelagte naltrexon HCI sammensetningen i eksempel 6 er oppført i tabell 6A under:
Naltrexon HC1 sammensetningen I eksempel 6 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
1. Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart. 2. Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander.
3^ Ekstrusion: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet i området fra 2,9 kg/t til 4,8
kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 95 °C til 105 °C til strenger med omtrent I mm diameter. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletiserin<g>: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde omtrent 1 mm ved hjelp av pelletiserer.
6± Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
In vitro oppløsning fintakte pellets) :
[0240] Sammensetninger produsert i samsvar med eksempel 6 gav følgende oppløsningsresultater oppført i tabell 6B utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12,18, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml SGF i en time / deretter 900 ml SIP
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endrings- og oppløsningsprosess ( knuste pellets) :
[0241] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 6 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 1 time er oppført i tabell 6C. I forsøket på endring ble naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Forhold knust/ intakt
[0242] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
Forholdet knust/intakt: 31 % / 5.3 % = 5.3:1
[0243] Naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 6 og oppført i tabell 6A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelletene ble belagt til en vektøkning på 15 % med et hydrofobisk belegg (basert på Eudragit RS 30D). Sammensetningen med 15 % vektøkning er oppført i følgende tabell:
Den belagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 6 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
li Funksjonell beleggsdispersion: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen.
2. Funksjonelt belegg: Spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 700 g vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-1) med følgende rettledende parametere: 3. Solding: Sold pelletene gjennom et sold med størrelse 14 US mesh og et sold på 20 US mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 20 US mesh som ønsket produkt.
In vitro oppløsning fintakte pellets) :
[0244] Sammensetningene belagt med hydrofobisk belegg produsert i samsvar med eksempel 6 gav følgende resultater oppført i tabell 6E utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Deteksjonsgrensen er 0,6 %
Simulert forsøk på endrings- og oppløsningsprosess ( knuste pellets) :
[0245] De belagte sammensetningene laget i samsvar med eksempel 6 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. Oppløsningsresultatene etter 1 time er oppført i tabell 6F. I forsøket på endring ble naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode: Samme som over
Resultater:
Forhold knust/ intakt
[0246] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 1 time og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
[0247] Forholdet knust/intakt: 7 % / 0,6 % 12 (merk: da ingen detekterbar naltrexon ble observert fra de intakte pelletene, kan forholdet knust/intakt være mye mer enn 12) Jeg forstår ikke.
EKSEMPEL 7
Metakrvl- kopolvmer så Surelease- belagte 3 mg Naltrexon HCI MEM' s
[0248] I eksempel 7 ble det preparert en totrinns avsondringsbelegging av MEMs, først med Eudragit RS 30D til en vektøkning på 15 %, etterfulgt av Surelease til ytterligere 10 % vektøkning (basert på de ubelagte ekstruderte pelletene). Pellets inneholdende 8 mg naltrexon preparert som i eksempel 5, ble belagt med en metakryl-kopolymer (Eudragit RS 30D) til 15 % vektøkning, etterfulgt med etylcellulose (Surelease) til 10 % vektøkning. Dette produktet viser signifikant reduksjon i avgivelse av naltrexon fra intakte pellets mens den høyere avgivelsen fra knuste pellets forbedres. Den ubelagte naltrexon HCI sammensetningen i eksempel 7 er oppført i tabell 7A under.
Den ubelagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 7 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
li Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart.
Z Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander.
3^ Ekstrusion: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet i området fra 4,0 kg/t til 4,8 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 85 °C til 90 °C til strenger med diameter i området fra 0,8 mm til 1,2 mm. Samle opp de ekstruderte
strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletisering: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde i området fra 0,8 mm til 1,4 mm ved hjelp av pelletiserer. 6. Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
[0224] Naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 7 og oppført i tabell 7A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelletene ble belagt til 15 % vektøkning med en metakryl-kopolymer etterfulgt av en 10 % vektøkning (basert på ubelagte pellets) med etylcellulose. De belagte pelletene er oppført i tabellen under.
De belagte naltrexon HCI sammensetningene ble preparert med følgende prosess:
Prosess
1. Metakryl beleggsdispersjon: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen. 2. Etylcellulose beleggsdispersjon: Bland Surelease med tilstrekkelig med vann til å oppnå en dispergering av totalt 15 % vekt/vekt faste stoffer. 3. Farge beleggsdispersjon: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering. 4. Metakryl belegging: Spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 700 g vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-1) med følgende rettledende parametere: 5. Etylcellulose belegg: Når Eudragit-belegget er ferdig, sprayes Surelease dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere: 6. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere: 7. Solding: Sold pelletene gjennom et sold med størrelse 14 US mesh og et sold på 20 US mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 20 US mesh som ønsket produkt.
In vitro oppløsning fintakte pellets) :
[0250] Sammensetningene belagt med hydrofobisk belegg (metackyl-kopolymerbelegg og etylcellulosebelegg) produsert i samsvar med eksempel 7 gav følgende resultater oppført i tabell 7C utsatt for følgende testmetode for in vitro oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning ( knuste pellets) :
[0251] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 7 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. I forsøket på endring ble de belagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien. Oppløsningsresultatene er oppført i tabell 7D.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Forhold knust/ intakt:
[0252] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer.
Forholdet knust/intakt: 92.5
EKSEMPEL 8
Surelease og metakrvl- kopolymer- belagte 8 mg naltrexon HCI MEM' s
[0253] Pellets inneholdende 8 mg med naltrexon ble preparert som i eksempel 5 og belagt med etylcellulose (Surelease) til 10 % vektøkning, etterfulgt av metakryl-kopolymer (Eudragit RS 30D) til 15 % vektøkning (basert på de ubelagte pelletene). Dette produktet viser signifikant reduksjon i avgivelse av naltrexon fra intakte pellets mens den høyere avgivelsen fra knuste pellets forbedres.
[0254] Den ubelagte naltrexon HCI sammensetningen i eksempel 8 er oppført i tabell 8A under:
Den ubelagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 8 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
V Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en svingende kvern utstyrt med en sold på 16 mesh slik at man får et pulver som er lett blandbart. 2. Blanding: Bland naltrexon HC1, Eudragit RSPO, malt stearylalkohol, stearinsyre og BHT i en dobbeltskallblander.
3^ Ekstrusjon: Mat kontinuerlig det blandete materialet fra trinn 2 inn I en dobbeltskrueekstruder (Leistritz ZSE-27) i en hastighet i området fra 4,0 kg/t til 4,8 kg/t. Ekstruder blandingen med en løpstemperatur i området fra 85 °C til 90 °C til
strenger med diameter i området fra 0,8 mm til 1,2 mm. Samle opp de ekstruderte strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletiserin<g>: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med lengde i området fra 0,8 mm til 1,4 mm ved hjelp av pelletiserer.
& Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 16 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
[0255] Naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 8 og oppført i tabell 8A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelletene ble belagt til 10 % vektøkning med etylcellulose etterfulgt av 15 % vektøkning med metakryl-kopolymer (basert på de ubelagte pelletene). De belagte pelletene er oppført i tabellen under.
[0256] De belagte naltrexon HC1 sammensetningen i eksempel 8 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
li Etylcellulose beleggsdispersion: Bland Surelease med tilstrekkelig med vann til å oppnå en dispergering av totalt 15 % vekt/vekt faste stoffer.
Z Metakrvl beleggsdispersion: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen.
3^ Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering.
4. Etylcellulose belegg: Spray Surelease-dispergeringen på de belagte pelletene ved 700 g vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-1) med følgende rettledende parametere:5. Metakrvl belegging: Når Surelease-belegget er ferdig, spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over med en fluidisert pulverbadprosessor med følgende rettledende parametere: 6. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere: 7. Soldin<g>: Sold pelletene gjennom et sold med størrelse 14 US mesh og et sold på 20 US mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 20 US mesh som ønsket produkt.
& Herding: Plasser de soldete pelletene i en ovn ved 45 °C, fjern en porsjon ved 24 timer og resten etter 48 timer.
In vitro oppløsning fintakte pellets) :
[0257] Sammensetningene belagt med hydrofobisk belegg (etylcellulose- og metackyl-kopolymerbelegg) produsert i samsvar med eksempel 8 gav følgende resultater oppført i tabell 8C utsatt for følgende testmetode for oppløsning.
Metode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8,12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning ( knuste pellets) :
[0258] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 8 ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. I forsøket på endring ble de belagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien. Oppløsningsresultatene er oppført i tabell 8D.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Forhold knust/ intakt
[0259] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført under.
Forholdet knust/intakt: 42.9
Sammenligning av de tre 25 % belagte pelletene
[0260] I eksemplene 4, 7 og 8, ble naltrexon MEM pellets belagt med totalt 25 % belegg med forskjellige materialer eller sekvens. Forholdet knust/intakt er sammenlignet som følger:
[0261] Basert på data for oppløsning in vitro av knuste og intakte MEM pellets, 25 % Eudragit RS belegg virker å være litt bedre enn de kombinerte beleggene.
EKSEMPEL 9
[0262] 10 mg tabletter for kontrollert avgivelse av oksycodonhydroklorid kan prepareres i dette profetiske eksemplet som følger. Organisk framstilt oksycodonhydroklorid (10 mg/tablett) og spraytørket laktose (71,25 mg/tablett) overføres til en blander av passende størrelse og blandes i omtrent 6 minutter. Eudragit<®> RS PM pulver (6 mg/tablett) er dispergert i etanol. Mens pulverne blandes granuleres de med dispergeringen og blandingen fortsetter til det er dannet en fuktig granulær masse. Ekstra etanol tilføyes om nødvendig for å oppnå endelig granulering. Granuleringen overføres til en fluidisert pulversengtørker og tørkes ved 30 °C, og føres deretter gjennom et sold med størrelse 12 mesh. Resten av Eudragit<®> RS PM (9 mg/tablett) dispergeres i et løsemiddel av 90 deler etanol og 10 deler renset vann; og sprayes på granulatet i den fluidiserte pulversengtørkeren ved 30 °C. Deretter føres granulatet gjennom et sold med størrelse 12 mesh. Stearylalkohol (25 mg/tablett) smeltes ved omtrent 60 - 70 °C. Det varme granulatet føres tilbake til blanderen. Under blanding tilsettes den smeltete stearylalkoholen. Det belagte granulatet fjernes fra blanderen og får tid til å kjøle seg ned. Deretter f øres det gjennom en sold med størrelse 12 mesh. Deretter blandes granulatet med naltrexonpartikler fra eksempel 5 og farmasøytisk ønskelig tablettbindemidler, f.eks. talkum og magnesiumstearat, i en egnet blander og presses til tabletter.
EKSEMPEL 10
Metode for smertebehandling
[0263] Den orale doseringsformen i henhold til denne oppfinnelsen kan administreres til en pasient for å gi smertelindring. Den orale doseringsformen kan bestå av en oralt virkende mengde med opioidagonisten og en opioidantagonist som anses som så godt som ikke avgivbar. Belegget til partiklene som inneholder antagonisten brukes til å redusere lekkasje av antagonist fra intakte antagonist-holdige partikler.
[0264] Når den orale doseringsformen administreres oralt og leveres til mage-tarmkanalen til en pasient som trenger smertebehandling, avgis opioidagonisten fra doseringsformen under normal fordøyelse, og gir analgesi til pasienten. Men opioidantagonisten avgis ikke i vesentlig grad ved passasjen gjennom mage-tarmkanalen, da den er så godt som ikke avgivbar. Fortrinnsvis er den så godt som ikke avgivbare formen av antagonisten bestandig mot laksativer (mineralolje) som brukes til å behandle forsinket kolontransitt, eller aklorhydritilstander. Pasienter som tar den orale doseringsformen som angitt, uten å forsøke å endre den (f.eks. ved mekanisk agitering, oppvarming eller oppløsning i et løsemiddel), vil ikke få opioidantagonisten absorbert i tilstrekkelig mengde i løpet av noe tidsintervall i løpet av doseringen av sammensetningen, slik at det fører til reduksjon i den analgetiske virkningen av opioidagonisten. I andre ord, mengden av opioidantagonist som avgis fra den intakte doseringsformen (ved oral administrering) og absorberes fra mage-tarmkanalen og akkumuleres i pasientens kropp, vil ikke stige til et nivå som signifikant virker inn på eller endrer den analgetiske virkningen av dosen med opioidagonist inkludert i doseringsformen.
EKSEMPEL 11
Metode for å forhindre misbruk av en opioidagonist
[0265] Den orale doseringsformen i henhold til denne oppfinnelsen kan brukes til å forhindre potensielt misbruk av en opioidagonist i den. De orale doseringsformene består av en opioidagonist i kombinasjon med en opioidantagonist. Opioidantagonisten er tilstede i en form som er så godt som ikke avgivbar under fordøying. Dermed, hvis den orale doseringsformen leveres til mage-tarmkanalen oralt som ment, uten å ha blitt forsøkt endret, forhindres antagonisten i vesentlig grad fra å bli avgitt inn i mage-tarmsystemet. Men hvis den orale doseringsformen er forsøkt endret, f.eks. ved mekanisk agitering (f.eks. knusing, klipping, maling), varme (f.eks. temperaturer over 45 °C, fortrinnsvis mellom 45 til 50 °C) eller oppløsning av doseringsformen i et løsemiddel (med eller uten oppvarming), vil opioidantagonisten bli tilgjengelig for å svekke opioidvirkningen. Derfor, hvis doseringsformen er forsøkt endret og så administreres oralt, intranasalt, parenteralt eller sublingualt, er virkningen av opioidagonist i det minste delvis blokkert av opioidantagonisten.
EKSEMPEL 12
[0266] Hydromorfon HCI kapsler for kontrollert avgivelse med naltrexon HCI pellets kan prepareres i dette profetiske eksemplet som følger. Sammensetningen er oppført i tabell 12A under:
Kapslene i eksempel 5 ble preparert ved hjelp av følgende prosess:
Prosess
1. Maling: Før stearylalkoholflakene gjennom en slagkvern.
2. Blanding: Bland hydromorfon HCI, Eudragit, Etycellulose og malt stearylalkohol i en dobbeltskallblander. 3. Ekstrudering: Mat det blandete materialet kontinuerlig i en dobbeltskrueekstruder og samle opp de resulterende strengene på en transportør.
4. Kjøling: La strengene få kjøle seg ned på transportøren.
5. Pelletisering: Kutt de kjølte strengene opp i pellets med en pelletiserer.
6. Solding: Sold pelletene og samle opp det aktuelle fragmentet.
7. Filmbelegging: Spray en vanndispergering av Opadry rosa på opioidpelletene i en fluidisert pulverseng. 8. Innkapsling: Fyll de belagte ekstruderte hydromorfon HCI pelletene med 126 mg og naltrexon HCI pelletene (fra eksempel 5) med 149,7 mg inn i de harde gelatinkapslene.
[0267] Variasjoner av denne oppfinnelsen vil være tydelige for de som har erfaring innen bransjen, og er ment å være innenfor omfanget av de kravene som er vedlagt her.
EKSEMPEL 13
Eksempel 13a
[0233] I eksempel 13 a ble naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 5 og oppført i tabell 5A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelletene ble belagt til en vektøkning på 25 % med et hydrofobisk belegg (basert på Eudragit RS 30D). De belagte pelletene er oppført i tabellen under.
Prosessen som ble brukt ved preparering av pelletene til eksempel 13A følger:
Prosess
V Funksjonell beleggsdispersion: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen. 2. Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering. 3. Funksjonelt belegg: Spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 9 kg vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-15) med følgende rettledende parametere: 4. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere:
5^ Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 14 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC
mesh som ønsket produkt.
6i Innkapsling: Fyll den soldete pelleten i harde gelatinkapsler ved en målvekt på 164,86 mg.
In vitro oppløsning fintakte pellets)
[0269] Sammensetninger belagt med det hydrofobiske belegget i eksempel 13a i form av bulkpellets og innkapslete pellets ga følgende resultater oppført i tabell 13B utsatt for følgende metode for oppløsning in vitro.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Resultater fra væskekromatografi med høy ytelse:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning ( knuste pellets) :
[0270] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 13a ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. I forsøket på endring ble de belagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 45 minutter
3. Medium: 700 ml med SGF
4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Forhold knust/ intakt
[0271] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført under.
Resultater for forholdet knust/intakt: 27.0/0.5 = 54
Eksempel 13b
[0272] I eksempel 13b ble naltrexon HCI pelletene produsert i samsvar med eksempel 5 og oppført i tabell 5A ble videre belagt med et hydrofobisk belegg. Pelletene ble belagt til en vektøkning på 30 % med et hydrofobisk belegg (basert på Surelease E-7-10901).
De belagte pelletene er oppført i tabellen under.
Prosessen som ble brukt ved preparering av pelletene til eksempel 13A følger:
Prosess
• Funksjonell beleggsdispersion: Bland Eudragit RS 30D med trietylsitrat for plastifisering i 15 minutter. Disperger Cab-O-Sil i tilstrekkelig med vann for å oppnå
totalt 20 % vekt/vekt dispergering av faste stoffer. Tilsett Cab-O-Sil dispergeringen i Eudragit-blandingen. • Farge beleggsdispersion: Bland Opadry med vann til en 10 % vekt/vekt dispergering.
Funksjonelt belegg: Spray Eudragit-dispergeringen på naltrexonpelletene preparert over ved 9 kg vekt med en fluidisert pulverbadprosessor (GPCG-15) med følgende rettledende parametere:
4. Fargebelegg: Når det funksjonelle belegget er ferdig, sprayes Opadry dispergering på de belagte pelletene med følgende rettledende parametere:
5± Solding: Sold pelleten gjennom en vibratorseperator med 14 TBC mesh og et sold på 26 TBC mesh. Samle opp materialet som holdes tilbake på solden på 26 TBC mesh som ønsket produkt.
6± Innkapsling: Fyll den soldete pelleten i harde gelatinkapsler ved en målvekt på 164,86 mg.
In vitro oppløsning fintakte pellets)
[0273] Sammensetninger belagt med det hydrofobiske belegget i eksempel 13b i form av bulkpellets og innkapslete pellets ga følgende resultater oppført i tabell 13E utsatt for følgende metode for oppløsning in vitro.
Oppløsningsmetode:
1. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
2. Prøvetakingstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 timer
3. Medium: 700 ml med SGF i en time, deretter skifte til 900 ml med SIF 4. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Simulert forsøk på endring - prosess og oppløsning ( knuste pellets) :
[0274] Sammensetninger laget i samsvar med eksempel 13b ble utsatt for simulert forsøk på endring og deretter utsatt for følgende testmetode for oppløsning. I forsøket på endring ble de belagte naltrexon pelletene malt med en morter og støter (24 slag) til et pulver for denne oppløsningsstudien.
Oppløsningsmetode:
5. Apparat - USP type II (skovl), 50 rpm ved 37 °C
6. Prøvetakingstid: 45 minutter
7. Medium: 700 ml med SGF
8. Analysemetode: Væskekromatografi med høy ytelse Resultater:
Forhold knust/ intakt
[0275] Forholdet knust/intakt er forholdet mellom % oppløsning av knuste pellets ved 45 minutter og % oppløsning av intakte pellets ved 36 timer. Resultatene er oppført under.
Resultater for forholdet knust/intakt: 26.0/1.6 = 16.3
Studie - in vivo menneskelig farmakokinetikk/ biologisk tilgjengelighet
[0276] Kapsler produsert med prosessene og formlene i eksemplene 13a og b over ble brukt i to separate kliniske studier for å bestemme farmakokinetikk/biologisk tilgjengelighet til sammensetningene til MEMs under forskjellige betingelser og deretter sammenlignet med farmakokinetikk/biologisk tilgjengelighet til naltrexon tablette r for umiddelbar avgivelse. Mennesker ble administrert enten intakte naltrexon HCI MEMs kapsler (1 kapsel fastende eller 5 kapsler fastende); knust naltrexon HCI MEMs (innholdet av 1 kapsel malt fastende); en doseringsformtablett med naltrexon HCI for umiddelbar avgivelse fastende; eller 1 MEMs kapsel intakt i ikkefastende status. Disse studiene åpenmerket. enkeltdose. 5-veis, krysstudier på 15 friske personer. Behandlingen er utformet som følger:
A. 1x8 mg naltrexon MEM kapsel, intakt, i fastende tilstand.
B. 1x8 mg naltrexon MEM kapsel, med innholdet i kapselen knust, i
fastende tilstand.
C. 1x8 mg naltrexon MEM kapsel, intakt, i ikkefastende tilstand.
D. 5x8 mg (40 mg) naltrexon MEM kapsler, intakte, i fastende tilstand.
E. 1x1 mg naltrexon tabletter for umiddelbar avgivelse, i fastende tilstand.
[0277] Preliminære plasmakonsentrasjonene som ble innhentet viser at det er neglisjerbare mengder avgitt naltrexon når naltrexone MEM pelletene ble tatt intakt. Kurven med data for naltrexonkonsentrasjon (pg/ml) i forhold til tiden er vist i figur 3 og4. Naltrexonplasmanivåene økte betraktelig når naltrexonpelletene ble tatt oralt knust/malt i fastende tilstand. Forholdet middels Cmax knuste MEMs / intakte MEMs kapsler for 25 % Eudragit-belegg og 30 % Surelease-belegg er henholdsvis 187,91 og 71,98. På samme måte er forholdet middels AUCt knuste MEMs / intakte MEMs kapsler for 25 % Eudragit-belegg og 30 % Surelease-belegg er henholdsvis 66,07 og 39,27.
En in vitro og in vivo sammenligning av de belagte MEMs fra eksemplene 13a og 13b er vist i tabell 13G under:

Claims (36)

1. Et farmasøytisk produkt, karakterisert ved at det omfatter: a) ekstruderte partikler, hvor hver av partiklene omfatter en opioidantagonist dispergert i en matrise, b) et lag avsatt rundt de ekstruderte partiklene; hvor matrisen og laget avsondrer opioidantagonisten i en intakt doseringsform, c) et annet sett med farmasøytisk akseptable partikler, hvor hver av disse andre partiklene omfatter en opioidagonist dispergert i en matrise, hvor matrisen til de første partiklene omfatter et første hydrofobisk materiale, hvor laget omfatter et annet hydrofobisk materiale, og hvor matrisen til de andre partiklene omfatter et tredje hydrofobisk materiale.
2. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 1, hvor matrisen til de første mange partiklene består av et første hydrofobisk materiale, hvor laget består av et annet hydrofobisk materiale.
3. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 2, hvor det andre hydrofobiske materialet foreligger i en mengde fra 5 % til 30 %, fra 16 % til 30 %, fra 20 % til 29 %, eller fra 22 % til 28 % av vekten til de ekstruderte partiklene.
4. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 2, hvor partiklene formes ved ekstrudering.
5. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 1, hvor det andre hydrofobiske materialet foreligger i en mengde fra 5 % til 30 %, fra 16 % til 30 %, fra 20 % til 29 %, eller fra 22 % til 28 % av vekten til de ekstruderte partiklene.
6. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 1, hvor partiklene formes ved ekstrudering.
7. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av krav 1 til 6, hvor det første, andre og tredje hydrofobiske materialet er valgt fra gruppen bestående av en cellulosepolymer, akrylpolymer og kopolymer, metakrylsyrepolymer og kopolymerer, skjellakk, zein, hydrogenert ricinusolje, hydrogenert vegetabilsk olje, og blandinger derav.
8. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 7, hvor det første hydrofobiske materialet og det andre hydrofobiske materialet er det samme.
9. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 7, hvor det første hydrofobiske materialet, det andre hydrofobiske materialet og det tredje hydrofobiske materialet er det samme.
10. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 7, hvor det første hydrofobiske materialet og det tredje hydrofobiske materialet er det samme.
11. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 7, hvor det andre hydrofobiske materialet og det tredje hydrofobiske materialet er det samme.
12. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 1 til 11, hvor opioidagonisten, dersom tilstedeværende, er valgt fra gruppen bestående av alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin.bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, kodein, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, dioxafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etylmetyltiambuten, etylmorfin, etonitazen, etorfin, dihydroetorfin, fentanyl og derivater, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, isometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, narcein, nicomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksycodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoxyfen, sufentanil, tilidin og tramadol, samt farmasøytisk akseptable salter av disse og blandinger av noen av de foregående.
13. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 12, hvor agonisten er valgt fra oksykodon, hydromorfon, hydrokodon, oksymorfon eller morfin.
14. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 1 til 13, hvor agonisten er valgt fra gruppen bestående av naltrexon, naloxon, nalmefen, cyclazacin, og levallorfan, samt farmasøytisk akseptable salter av disse og blandinger av noen av de foregående.
15. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 1 til 14, hvor matrisen er i stand til å avsondre antagonisten uten laget, og laget forbedrer avsondringen eller hvor laget er i stand til å avsondre antagonisten uten matrisen, og matrisen forbedrer avsondringen eller hvor matrisen er ute av stand til å avsondre antagonist uten laget, laget er ute av stand til å avsondre antagonisten uten matrisen og matrisen og laget i sammen er i stand til å avsondre antagonisten.
16. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 1 til 15,omfattende matrisen og laget som avsondrer opioidantagonisten i en doseringsform slik at forholdet mellom mengde avgitt antagonist fra doseringsformen etter forsøk på endring og mengden avgitt antagonist fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 1, 2, 4, 12, 24 eller 36 timer med doseringsformen i 700 ml SGF med et apparat av USP type II (skovl) ved 50 rpm og 37 grader C er 20: 1 eller større, 50: 1 eller større, 100: 1 eller større, 150: 1 eller større eller 1000: 1 eller større, og/eller matrisen og laget som avsondrer opioidantagonisten i doseringsformen slik at vektprosenten med antagonist som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 1 time av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C er mindre enn 1,0 % ettervekt; mindre enn 0,5 % etter vekt; mindre enn 0,2 % ettervekt; eller mindre enn 0,1 % etter vekt og/eller slik at vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 2 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C med skifte til 900 ml SIF ved 1 time, er mindre enn 2,0 % etter vekt; mindre enn 1,0 % etter vekt; mindre enn 0,5 % etter vekt; eller mindre enn 0,25 % etter vekt og/eller slik at vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 4 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C med skifte til 900 ml SIF ved 1 time, er mindre enn 2,2 % etter vekt; mindre enn 1,5 % etter vekt; mindre enn 1,0 % etter vekt; eller mindre enn 0,75 % etter vekt og/eller slik at vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 12 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C med skifte til 900 ml SIF ved 12 time, er mindre enn 3,0 % etter vekt; mindre enn 1,8 % etter vekt; mindre enn 1,25 % etter vekt; eller mindre enn 0,3 % etter vekt og/eller slik at vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 24 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C med skifte til 900 ml SIF ved 1 time, er mindre enn 4,8 % etter vekt; mindre enn 2,5 % etter vekt; mindre enn 1,8 % etter vekt; eller mindre enn 0,4 % etter vekt, og/eller slik at vektprosenten av antagonisten som avgis fra den intakte doseringsformen basert på oppløsningen ved 36 timer av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C med skifte til 900 ml SIF ved 1 time, er mindre enn 7,0 % etter vekt; mindre enn 6,5 % etter vekt; mindre enn 3,0 % etter vekt; eller mindre enn 1,5% etter vekt og/eller matrisen og laget som avsondrer opioidantagonisten i doseringsformen slik at den intakte doseringsformen avgir 1,0 % eller mindre antagonist ved 1 time, 2,0 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 2,2 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 3,0 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 4,8 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 7,0 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF og/eller slik at den intakte doseringsformen avgir 0,5 % eller mindre antagonist ved 1 time, 1,0 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 1,5 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 1,8 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 2,5 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 6,5 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF, og/eller slik at den intakte doseringsformen avgir 0,2 % eller mindre antagonist ved 1 time, 0,5 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 1,0 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 1,25 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 1,8 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 3,0 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900ml SIF og/eller slik at den intakte doseringsformen avgir 0,1 % eller mindre antagonist ved 1 time, 0,25 % eller mindre antagonist ved 2 timer, 0,75 % eller mindre antagonist ved 4 timer, 0,3 % eller mindre antagonist ved 12 timer, 0,4 % eller mindre antagonist ved 24 timer, og 1,5 % eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C den første timen, etterfulgt av 900 ml SIF og/eller hvor vektprosenten med agonist, hvis aktuelt, som avgis fra doseringsformen etter forsøk på endring basert på oppløsningen ved 1 time av doseringsformen i 700 ml med SGF ved bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C, er mindre enn 50 % etter vekt; mindre enn 40 % etter vekt; eller mindre enn 35 % etter vekt og/eller hvor forholdet mellom middels Cmax til antagonisten gitt etter administrering av en enkelt dose med en doseringsform forsøkt endret til en pasientpopulasjon, og middels Cmax til antagonisten gitt etter administrering av en enkelt dose med en intakt doseringsform til en pasientpopulasjon er 20 : 1, 100 : 1, 125 : 1, 150 : 1 eller mer og/eller hvor forholdet mellom middels AUC til antagonisten gitt etter administrering av en enkelt dose med en doseringsform forsøkt endret til en pasientpopulasjon, og middels AUC til antagonisten gitt etter administrering av en enkelt dose med en intakt doseringsform til en pasientpopulasjon er 5 : 1 eller 25 : 1, eller 75 : 1 eller 200 : 1 eller mer.
17. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av de foregående kravene, hvor opioidantagonistpartiklene har en middels diameter fra på 0,1 til 6,0 mm.
18. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 17, hvor de fleste partiklene har en middels diameter på 0,1 til 3 mm.
19. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av de foregående kravene, hvor mengden av opioidantagonist avgitt etter inntak av en doseringsform som er forsøkt endret er effektiv i å blokkere den euforiske effekten av opioidagonisten.
20. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av de foregående kravene, hvor agonistpartiklene og antagonistpartiklene er like eller umulige å skille i en egenskap valgt fra gruppen bestående av utseende, tekstur, lukt, smak, hardhet, form, størrelse eller en kombinasjon av disse.
21. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av de foregående kravene omfattende mange ekstruderte omfattende 2 mg naltrexon eller et farmasøytisk akseptabelt salt dispergert i en matrise; og et lag avsatt rundt partiklene; matrisen og laget avsondrer naltrexonet eller saltet av dette i doseringsformen slik at den intakte doseringsformen avgir 0,065 mg eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF i én time, deretter 900 ml med SIF med bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C eller mange ekstruderte partikles bestående av 8 mg naltrexon eller et farmasøytisk akseptabelt salt dispergert i en matrise; og et lag avsatt rundt partiklene; matrisen og laget avsondrer naltrexonet eller saltet av dette i doseringsformen slik at den intakte doseringsformen avgir 0,12 mg eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsning av doseringsformen i 700 ml med SGF i én time, deretter 900 ml med SIF med bruk av et USP type II (skovl) apparat ved 50 rpm og 37 grader C.
22. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 21, hvor den intakte doseringsformen frigir 0.04 mg eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsningen av doseringsformen i 700 ml SGF i en time.
23. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 21, hvor den intakte doseringsformen frigir 0.08 mg eller mindre antagonist ved 36 timer, basert på oppløsningen av doseringsformen i 700 ml SGF i en time.
24. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av de foregående kravene omfattende a) a) en ekstrudert partikkel bestående av naltrexonhydrokorid dispergert i et første hydrofobisk materiale valgt fra gruppen bestående av et akrylresin, stearylalkohol, stearinsyre og en blanding av disse; og b) et lag bestående av et annet hydrofobisk materiale avsatt rundt partikkelen, det andre hydrofobiske materialet valgt fra gruppen bestående av en alkylcellulose, et akrylresin, og en blanding av disse, matrisen og laget som avsondrer naltrexonhydrokloriden i en intakt doseringsform.
25. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 24, som videre omfatter c) mange partikler bestående av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksycodon, hydrocodon, hydromorfon og farmasøytisk akseptable salter av disse dispergert i et tredje hydrofobisk materiale valgt fra gruppen bestående av et akrylresin, stearylalkohol, stearinsyre og en blanding av disse; og d) en kapsel som inneholder de mange opioidagonistpartiklene og de mange naltrexonhydrokloridpartiklene.
26. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 24 og/eller 25, hvor naltrexonhydrokloriden er i en mengde på fra 2 mg til 12 mg, fra 2 mg til rundt 8 mg
27. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 24 til 26, hvor naltrexonhydrokloridpartiklene består av mer enn 90 % av det hydrofobiske materialet.
28. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav 27, hvor naltrexonhydrokloridpartiklene består av mer enn 95 % av det hydrofobiske materialet.
29. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav et eller flere av de foregående kravene, hvor laget er blottet for antagonist og/eller hvor doseringsformen er blottet for antagonist for umiddelbar avgivelse og/eller hvor opioidantagonistpartiklene har en middels lengde fra rundt 0,1 til rundt 6,0 mm.
30. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav et eller flere av de foregående kravene, hvor laget består av en akrylpolymer og en cellulosepolymer i bilaminært arrangement.
31. Farmasøytisk produkt i samsvar med krav et eller flere av de foregående kravene, hvor opioidantagonistpartiklene er dannet ved a) blanding av opioidantagonisten og et første hydrofobisk materiale slik at det oppstår en blanding; b) oppvarming av blandingen til en temperatur tilstrekkelig til å i det minste gjøre blandingen myk; c) ekstrudering av blandingen for å danne en streng; og d) kutting av strengen opp i partikler.
32. En fremgangsmåte for framstilling av et farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av de foregående kravene, karakterisert ved framstilling av mange partikler bestående av en opioidagonist; framstilling av mange partikler bestående av en opioidantagonist; påføring av et lag på opioidagonistpartiklene og opioidantagonistpartiklene slik at opioidagonistpartiklene og opioidantagonistpartiklene er like eller så godt som umulig å skille i utseende.
33. Fremgangsmåte for framstilling av et farmasøytisk produkt i henhold til et eller flere av kravene 1 til 32, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter a) dispergering av en opioidantagonist i et første hydrofobisk materiale ved ekstrusjon for å forme en partikkel; og b) avsetting av et lag omfattende av et annet hydrofobisk materiale rundt partiklene slik at matrisen og laget avsondrer opioidantagonisten i en intakt doseringsform, det andre hydrofobiske materialet i en mengde fra 5 % til 30 % av partikkelens vekt.
34. Fremgangsmåte i samsvar med krav 33, som videre omfatter trinn for c) dispergering av en opioidagonist i et tredje hydrofobisk materiale for å danne mange partikler; og d) oppsamling av de mange opioidagonistpartiklene og de mange opioidantagonistpartiklene i en kapsel.
35. Anvendelse av et farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av kravene 1 til 2 i fremstilling av et medikament for smertebehandling.
36. Farmasøytisk produkt i samsvar med et eller flere av krav 1 -32, hvor produktet er i form av en oral doseringsform.
NO20054681A 2003-04-21 2005-10-12 Farmasoytisk produkt omfattende en matrisedispergert opioidantagonist, samt fremstilling derav NO328032B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46432303P 2003-04-21 2003-04-21
PCT/US2004/011933 WO2004093801A2 (en) 2003-04-21 2004-04-19 Pharmaceutical products

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054681D0 NO20054681D0 (no) 2005-10-12
NO20054681L NO20054681L (no) 2006-01-13
NO328032B1 true NO328032B1 (no) 2009-11-16

Family

ID=33310873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054681A NO328032B1 (no) 2003-04-21 2005-10-12 Farmasoytisk produkt omfattende en matrisedispergert opioidantagonist, samt fremstilling derav

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9149436B2 (no)
EP (5) EP2269579B1 (no)
JP (2) JP4942476B2 (no)
KR (1) KR101227067B1 (no)
CN (1) CN1809340B (no)
AR (1) AR056243A1 (no)
AT (2) ATE553749T1 (no)
AU (2) AU2004232001B2 (no)
BR (1) BRPI0409623A (no)
CA (1) CA2519552C (no)
CL (1) CL2004000851A1 (no)
CO (1) CO5700707A2 (no)
CY (3) CY1110022T1 (no)
DE (1) DE602004025687D1 (no)
DK (3) DK2179724T3 (no)
EA (1) EA009619B1 (no)
ES (3) ES2385864T3 (no)
HR (3) HRP20100289T1 (no)
HU (1) HUE028041T2 (no)
IL (2) IL171563A (no)
ME (1) ME00310B (no)
MX (1) MXPA05011279A (no)
MY (1) MY135852A (no)
NO (1) NO328032B1 (no)
NZ (1) NZ542446A (no)
PE (1) PE20050140A1 (no)
PL (3) PL2269579T3 (no)
PT (3) PT2179724E (no)
RS (1) RS50925B (no)
SA (2) SA04250135B1 (no)
SI (3) SI2269579T1 (no)
TW (1) TWI347201B (no)
UA (1) UA84288C2 (no)
UY (1) UY28281A1 (no)
WO (1) WO2004093801A2 (no)
ZA (1) ZA200507691B (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2517710T3 (en) 2000-02-08 2015-05-26 Euro Celtique Sa Oral opioid agonist formulations secured against forgery
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
WO2003013525A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
BR0308452A (pt) * 2002-03-14 2006-06-06 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas e métodos de preparação de composição farmacêutica
ATE407674T1 (de) 2002-04-09 2008-09-15 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin
DE60325709D1 (de) 2002-04-09 2009-02-26 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DK1894562T3 (da) * 2002-08-15 2011-03-28 Euro Celtique Sa Farmaceutiske sammensætninger omfattende en opioidantagonist
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
KR101167579B1 (ko) 2003-04-29 2012-07-27 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중감량용 조성물
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
AU2003279702A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-10 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method for deterring abuse of opioids by combination with non-release formulation of emetic
AU2004277898B2 (en) * 2003-09-25 2009-04-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
PT2135603E (pt) 2005-11-22 2013-04-03 Orexigen Therapeutics Inc Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US20080119501A1 (en) * 2006-04-28 2008-05-22 Hein William A Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
CN101472568A (zh) * 2006-06-19 2009-07-01 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有活性成分的肠衣颗粒
NZ573757A (en) 2006-06-19 2011-11-25 Alpharma Inc Coated multilayer oral dosage forms of naltrexone hydrochloride
EP2073797A2 (en) * 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
TW200829235A (en) 2006-11-09 2008-07-16 Orexigen Therapeutics Inc Methods for administering weight loss medications
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
EP2200593B1 (en) * 2007-09-13 2016-08-24 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
PT2273983T (pt) 2008-05-09 2016-10-28 Gruenenthal Gmbh Processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob utilização de uma etapa de congelamento por atomização
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
NZ593217A (en) * 2008-12-05 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Extrudate having spicular active substances
JP5667575B2 (ja) 2008-12-16 2015-02-12 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止する放出制御製剤
US8236238B2 (en) 2009-01-21 2012-08-07 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system
US7838715B2 (en) 2009-01-21 2010-11-23 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system and method of deactivating a drug using the same
EP2421515A2 (de) * 2009-04-22 2012-02-29 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
PE20120572A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion
EP2523557B1 (en) 2010-01-11 2019-09-25 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
AU2011297892B2 (en) 2010-09-02 2014-05-29 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2701744A4 (en) * 2011-03-23 2014-08-20 Pop Test Cortisol Llc COMBINATION THERAPY
NO2736495T3 (no) 2011-07-29 2018-01-20
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
SI2915525T1 (sl) 2011-09-19 2022-01-31 Orexo Ab Sublingvalne tablete, odporne proti zlorabi, ki vsebujejo buprenorfin in nalokson
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
PT2838512T (pt) 2012-04-18 2018-11-09 Gruenenthal Gmbh Forma farmacêutica resistente à adulteração e resistente à libertação inesperada de alta quantidade (dose-dumping)
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
KR20230010811A (ko) 2012-06-06 2023-01-19 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
ES2540151B1 (es) * 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
AU2016251854A1 (en) 2015-04-24 2017-10-19 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
JP2021512924A (ja) * 2018-02-08 2021-05-20 タイワンジェ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＴａｉｗａｎｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． オピオイド受容体拮抗薬の固体剤形の医薬製剤
KR20210047106A (ko) 2019-10-21 2021-04-29 (주) 해봉 해양심층수를 이용한 미네랄 농축액의 제조방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US586997A (en) 1897-07-27 Bicycle-saddle
DE432545C (de) 1925-03-19 1926-07-30 Henri Ammann Hug Beruhigungssauger fuer Kinder
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (no) 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3173676A (en) * 1962-10-25 1965-03-16 Edmond Z Chenette Milling machine vises and the like and auxiliary jaws therefor
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
JPS59500418A (ja) 1982-03-16 1984-03-15 ザ　ロツクフエラ−　ユニバ−シテイ 胃腸能動作用障害を回復する方法
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
WO1987001282A2 (en) 1985-09-06 1987-03-12 Key Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for providing sustained opioid antagonism
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
SG80535A1 (en) 1991-09-06 2001-05-22 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
PT647137E (pt) 1992-06-22 2008-11-24 Univ California Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5512593A (en) 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP2301562B1 (en) 1994-12-12 2013-04-17 Omeros Corporation Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
DE69632569T2 (de) 1995-06-09 2005-08-18 Euroceltique S.A. Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
CA2239301A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Charles Howard Mitch Composition for treating pain
AU2059297A (en) 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
WO1997033581A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
EP0935523B1 (en) * 1996-10-28 2004-09-29 Inc. General Mills Embedding and encapsulation of controlled release particles
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
EP0880352B1 (de) 1997-02-14 1999-11-17 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
DK1009387T3 (da) 1997-07-02 2006-08-14 Euro Celtique Sa Stabiliserede tramadolformuleringer med langvarig frigivelse
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
NZ505193A (en) 1997-12-22 2003-03-28 Euro Celtique S Opioid agonist/antagonist combinations
PL341309A1 (en) * 1997-12-22 2001-04-09 Euro Celtique Method of preventing overdosage of opioidic preparations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
DE60013630T2 (de) 1999-11-01 2005-09-15 John Cardiff Rhodes Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon
NZ518562A (en) 1999-11-29 2005-04-29 Adolor Corp Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
DK2517710T3 (en) 2000-02-08 2015-05-26 Euro Celtique Sa Oral opioid agonist formulations secured against forgery
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
EP1263438B1 (en) 2000-03-15 2006-05-17 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
CA2408098A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
EP1284736A2 (en) 2000-05-05 2003-02-26 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
WO2001093852A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
ITMI20010907A1 (it) * 2001-05-02 2002-11-02 Valpharma Sa Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
CA2446738C (en) 2001-05-11 2012-05-29 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
DE20220910U1 (de) * 2001-08-06 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden
WO2003013525A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
BR0308452A (pt) * 2002-03-14 2006-06-06 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas e métodos de preparação de composição farmacêutica
JP4790219B2 (ja) * 2002-03-26 2011-10-12 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 徐放性ゲルコーティング組成物
PT1492505E (pt) 2002-04-05 2015-10-06 Euro Celtique Sa Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
CA2498798A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
EP2422772A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
AU2004277898B2 (en) 2003-09-25 2009-04-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
UA76069C2 (en) 2005-02-28 2006-06-15 Yelyzaveta Oleksandr Snezhkova Method for production of dna-containing sorbent
NZ573757A (en) 2006-06-19 2011-11-25 Alpharma Inc Coated multilayer oral dosage forms of naltrexone hydrochloride
EP2073797A2 (en) 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US20090131466A1 (en) 2007-09-04 2009-05-21 Alpharma, Inc. Pharmaceutical Compositions
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2009079518A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2009079521A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
CA2709950A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP3150228A3 (en) 2017-06-28
WO2004093801A3 (en) 2006-02-02
MEP48208A (en) 2011-02-10
ATE458473T1 (de) 2010-03-15
AU2009230760B2 (en) 2012-01-19
US9149436B2 (en) 2015-10-06
EP2269579B1 (en) 2015-08-26
DK1615615T3 (da) 2010-06-14
PE20050140A1 (es) 2005-05-12
EP2179724A2 (en) 2010-04-28
EA200501586A1 (ru) 2006-04-28
MXPA05011279A (es) 2006-05-25
JP2012067113A (ja) 2012-04-05
HRP20100289T1 (hr) 2010-06-30
JP2006524249A (ja) 2006-10-26
CY1113181T1 (el) 2016-04-13
CY1110022T1 (el) 2015-01-14
PT2179724E (pt) 2012-06-26
US20040228924A1 (en) 2004-11-18
ES2553203T3 (es) 2015-12-07
CN1809340B (zh) 2013-07-10
HRP20151189T1 (hr) 2015-12-04
ATE553749T1 (de) 2012-05-15
AU2004232001B2 (en) 2009-08-06
SA08290434B1 (ar) 2012-01-24
UY28281A1 (es) 2004-11-30
WO2004093801A2 (en) 2004-11-04
CL2004000851A1 (es) 2005-02-25
ES2341546T3 (es) 2010-06-22
AU2004232001A1 (en) 2004-11-04
NZ542446A (en) 2008-04-30
EA009619B1 (ru) 2008-02-28
PT2269579E (pt) 2015-11-20
IL207602A0 (en) 2010-12-30
SA04250135B1 (ar) 2009-03-11
SI2269579T1 (sl) 2015-11-30
SI2179724T1 (sl) 2012-07-31
CO5700707A2 (es) 2006-11-30
DE602004025687D1 (de) 2010-04-08
PT1615615E (pt) 2010-05-24
BRPI0409623A (pt) 2006-04-18
PL2269579T3 (pl) 2016-01-29
NO20054681L (no) 2006-01-13
DK2179724T3 (da) 2012-07-02
IL171563A (en) 2010-12-30
ME00310B (me) 2011-02-10
PL2179724T3 (pl) 2012-09-28
SI1615615T1 (sl) 2010-06-30
NO20054681D0 (no) 2005-10-12
HK1091392A1 (en) 2007-01-19
TW200502005A (en) 2005-01-16
RS50925B (sr) 2010-08-31
EP2269579A3 (en) 2012-05-30
IL207602A (en) 2014-08-31
MY135852A (en) 2008-07-31
AR056243A1 (es) 2007-10-03
EP2179724B1 (en) 2012-04-18
EP1615615A4 (en) 2007-03-07
EP1615615B1 (en) 2010-02-24
EP2258347A3 (en) 2012-05-23
HRP20120587T1 (hr) 2012-08-31
EP2269579A2 (en) 2011-01-05
DK2269579T3 (en) 2015-11-30
EP1615615A2 (en) 2006-01-18
KR101227067B1 (ko) 2013-01-29
EP3150228A2 (en) 2017-04-05
EP2258347A2 (en) 2010-12-08
KR20060012589A (ko) 2006-02-08
AU2009230760A1 (en) 2009-11-19
CN1809340A (zh) 2006-07-26
US20150366811A1 (en) 2015-12-24
RS20050794A (sr) 2007-12-31
JP5828737B2 (ja) 2015-12-09
UA84288C2 (en) 2008-10-10
US10092519B2 (en) 2018-10-09
CA2519552C (en) 2015-04-14
PL1615615T3 (pl) 2010-07-30
ES2385864T3 (es) 2012-08-01
HUE028041T2 (en) 2016-11-28
TWI347201B (en) 2011-08-21
ZA200507691B (en) 2006-06-28
EP2179724A3 (en) 2010-10-27
JP4942476B2 (ja) 2012-05-30
CA2519552A1 (en) 2004-11-04
CY1116924T1 (el) 2017-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2519552C (en) Extruded particles containing adverse agents such as opioid antagonists to decrease drug abuse potential
UA79069C2 (en) Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein
HK1091392B (en) Tamper-resistant products for opioid delivery
BRPI0409623B1 (pt) A pharmaceutical oral dosage form comprising an opioid antagonist and an apoptotic agonist

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees