[go: up one dir, main page]

NO327409B1 - 2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater. - Google Patents

2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO327409B1
NO327409B1 NO20040632A NO20040632A NO327409B1 NO 327409 B1 NO327409 B1 NO 327409B1 NO 20040632 A NO20040632 A NO 20040632A NO 20040632 A NO20040632 A NO 20040632A NO 327409 B1 NO327409 B1 NO 327409B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
halo
substituted
compound
Prior art date
Application number
NO20040632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040632L (no
Inventor
Ludwig Paul Cooymans
Robert Jozef Maria Hendrickx
Guy Rosalia Eugene Van Lommen
Gustaaf Maria Boeckx
Erwin Coesemans
Christopher John Love
Nele Vandermaesen
Julien Georges Pierre-Olivier Doyon
Jean-Pierre Andre Marc Bongaritz
Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20040632L publication Critical patent/NO20040632L/no
Publication of NO327409B1 publication Critical patent/NO327409B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater som har proinflammatoriske cytokinproduksjonshemmende egenskaper, spesielt TNF-a -og/eller IL-12-hemmende egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger omfattende dem. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av 2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av sykdommer mediert gjennom TNF-a og/eller IL-12, spesielt 11-12.
WO 99/64418 beskriver aryl-pyridyl-tiazoler som TNF-a-inhibitorer.
WO 02/34748 vedrører imidazopyridylderivater som antitumormidler.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra den kjente teknikk på grunn av deres struktur, farmakologiske aktivitet eller potens.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av inflammatoriske og/eller autoimmune sykdommer mediert gjennom TNF-a og/eller IL-12, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel
et N- oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav,
hvori
Z er halo; Ci^alkyl; Ci^alkylkarbonyl; aminokarbonyl; Ci^alkyl substituert med hydroksy, karboksyl, cyano, amino substituert med piperidinyl, amino substituert med Ci^alkylsubstituert piperidinyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, aminokarbonyl, mono-eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci^alkyloksy, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl; Ci^alkyloksykarbonyl;
Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Q^alkyl; Q^alkyloksy; Ci^alkyltio;
Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het;
L er fenyl, eventuelt substituert med opp til 4 substituenter som hver uavhengig er valgt
fra halo; eller
L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl;
Het er imidazolyl som eventuelt kan være substituert med Ci^alkyl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel
et TV-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori
Z er halo; Ci-6alkyl; Ci-6alkylkarbonyl; aminokarbonyl; Ci-6alkyl substituert med hydroksy, karboksyl, cyano, amino substituert med piperidinyl, amino substituert med Ci^alkylsubstituert piperidinyl, mono- eller di(C].6alkyl)amino, aminokarbonyl, mono-eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ci^alkyloksy, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl; Ci^alkyloksykarbonyl;
Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci^alkyl; Ci^alkyloksy; Ci^alkyltio;
Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het;
L er 3-halofenyl eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter som hver er uavhengig valgt fra halo;
L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl;
Het er imidazolyl som eventuelt kan være substituert med Ci^alkyl.
Som anvendt i det foregående eller heretter definerer Ci^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl; Ci-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci^alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; C2-6alkenyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og med 1 dobbeltbinding slik som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, 3-metylbutenyl og lignende; C2-6alkynyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og med 1 trippelbinding slik som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, 3-metylbutynyl og lignende; C3.6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; en monocyklisk eller bicyklisk delvis mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1 eller 2 ringer og omfattende minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, og minst en dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk system; en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk heterocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1 eller 2 ringer og omfattende minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S; begrepet aromatisk er velkjent for fagmannen og betegner cyklisk konjugerte systemer av 4n + 2 elektroner, det vil si med 6, 10,14 etc. rc-elektroner (Huckel-regel). L- eller Q-radikalet som beskrevet over for forbindelsene med formel (I) eller (F) kan være bundet til resten av molekylet med formel (I) eller (F) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende.
Linjer trukket inn i ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til ethvert passende ringatom. Når ringsystemet er et bicyklisk ringsystem, kan bindingen være bundet til ethvert passende ringatom i enten den ene eller den andre av de to ringer.
Som anvendt heri tidligere, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når bundet til et karbonatom, en sulfoksidenhet når bundet til et svovelatom og en sulfonylenhet når to av nevnte begreper er bundet til et svovelatom.
Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og heretter, er polyhaloCi^alkyl eller polyhaloCi-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definert som mono- eller polyhalosubstituert C^alkyl eller Ci-6alkyl, for eksempel metyl med ett eller flere fluoratomer, for eksempel, difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av polyhaloCi^alkyl eller polyhaloCi-6alkyl, kan de være de samme eller forskjellige.
Når enhver variabel forekommer mer enn en gang i en hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig.
Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (I) eller (F) og deres TV-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former kan inneholde ett eller flere kirale sentre og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt i det foregående eller heretter, definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I) eller
(F) og deres TV-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner
den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (I) eller (F) og deres N-oksider, salter, solvater, kvaternære aminer hovedsaklig fri, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 %
og mest foretrukket mindre enn 1 % av de andre isomerer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) eller (F) er åpenbart ment å bli omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (I) eller (F) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter som nevnt i det foregående eller heretter er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og base-addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) eller (F) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksalsyre (dvs. etandisyre), malon-, ravsyre (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-,p-toluensulfon-, cyckam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) eller (F) inneholdende et surt proton kan også omdannes til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slik som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin; benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre til den frie syreform.
Begrepet addisjonssalt, som anvendt i det foregående, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) eller (F) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydratet, alkoholater og lignende.
Begrepet" kvaternært amin" som anvendt i det foregående definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (I) eller (F) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (I) eller (F) og et passende kvaterniseringsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer for eksempel klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan lages ved å anvende ionebytterresinkolonner.
TV-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (I) hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte TV-oksid.
Noen av forbindelsene med formel (I) eller (F) kan også eksitere i sin tautomere form. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Spesielle eksempler på monocykliske eller bicykliske delvis mettede heterocykler er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, indolinyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske eller bicykliske aromatiske heterocykler er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolopyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolopyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolopyirmidinyl, tienopyirmidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolopyirmidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyirmidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, pyrrolopyridazinyl, tienopyirdazinyl, furopyridazinyl, isotiazolopyridazinyl, tiazolopyridazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyirdazinyl, pyrazolopyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, triazolopyridazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotirazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolotriazinyl, imidazotriazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotriazinyl.
En interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (F) eller (I) hvori Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci-6alkyl; d-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het;
Også en interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori en eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) L er 3-halofenyl, eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter som hver er uavhengig valgt fra halo; eller L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl; b) Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci-6alkyl; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio;
Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het.
c) Z er halo; Ci-6alkyl; Ci-6alkylkarbonyl; aminokarbonyl; Ci-6alkyl substituert med hydroksy, karboksyl, cyano, amino substituert med piperidinyl, amino substituert med
Ci^alkylsubstituert piperidinyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, aminokarbonyl, mono-eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci^alkyloksy, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl; Ci^alkyloksykarbonyl.
Også en interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori L eventuelt pyridyl, mest spesielt usubstituert 3-pyridyl.
En annen interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Z er halo; Ci-6alkyl; Ci-6alkylkarbonyl; aminokarbonyl; Ci-6alkyl substituert med hydroksy, karboksyl, cyano, amino substituert med piperidinyl, amino substituert med Ci^alkylsubstituert piperidinyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyloksy, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfoliny 1; Ci -6alkyloksykarbonyl.
En annen interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Z er halo, spesielt fluor; Ci^alkyl, spesielt metyl; Ci. 6alkyl substituert med amino, spesielt -CH2-NH2; Ci-6alkyl substituert med hydroksy, spesielt -CH(OH)CH3; Ci^alkyl substituert med amino som er substituert med piperidinyl, spesielt 4-piperidinylaminometyl; Ci^alkyl substituert med amino som er substituert med Ci^alkyl substituert piperidinyl, spesielt l-metyl-4-piperidinylaminometyl. En ytterligere interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Z er fluor, metyl eller -CH(OH)CH3.
En ytterligere interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Z er fluor, metyl eller -CH(OH)CH3 og L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl.
En ytterligere interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci. 6alkyl; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci^alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het; L er pyridyl; 3-halofenyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl.
Enda en ytterligere interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Q er fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl, 4-trifluormetyl-fenyl, 3-brom-fenyl, 4-brom-fenyl, 4-fluor-fenyl, 3-klor-fenyl, 4-klor-fenyl, 3-metyl-fenyl, 3-hydroksy-fenyl, 4-hydroksy-fenyl, 3-metoksy-fenyl, 4-metoksy-fenyl, 3,4-dimetoksy-fenyl, 3,4,5-trimetoksy-fenyl, 3-metyltio-fenyl, 4-metyl-fenyl, 2,3-diklor-fenyl, 3-metyl-4-fluor-fenyl, 3-etyloksykarbonyl-fenyl, 4-etyloksykarbonyl-feny, 6-benzotiazolyl, 6-klor-pyrid-2-yl, 6-metyl-pyrid-2-yl, 5-klor-pyrid-3-yl, 3-trifluormetyl-4-metoksy-fenyl; Z er brom, klor, fluor, acetyl, aminokarbonyl, etyloksykarbonyl, morfolinyletyl, morfolinylmetyl, di(metyl)-aminoetyl, di(metyl)aminometyl, etylaminometyl, 4-piperidinylaminometyl, l-metyl-4-piperidinylaminometyl, -CH(OH)CH3, aminometyl, hydroksymetyl, metoksymetyl, cyano, metyloksykarbonyl, metyl; L er 2-amino-5-pyridyl, 3-fiuor-fenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-imidazopyridyl, imidazotiazol-5-yl, 5-pyrimidinyl, 5-fluor-pyrid-3-yl, 3-furanyl.
Dessuten vedrører en interessant utførelse av den foreliggende oppfinnelse de forbindelser med formel (I) eller (F) hvori Q er fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl, 4-trifluormetyl-fenyl, 3-brom-fenyl, 4-brom-fenyl, 4-fluor-fenyl, 3-klor-fenyl, 4-klor-fenyl, 3-metyl-fenyl, 4-metoksy-fenyl, 3-metyltio-fenyl, 4-metyl-fenyl, 2,3-diklor-fenyl, 3-metyl-4-fluor-fenyl, 3-etyloksykarbonyl-fenyl, 4-etyloksykarbonyl-fenyl, 6-benzotiazolyl, 2-klor-pyrid-5-yl, 2-metyl-pyrid-5-yl, 5-klor-pyrid-3-yl; Z er fluor, 4-piperidinylaminometyl, l-metyl-4-piperidinylaminometyl, morfolinylmetyl, -CH(OH)CH3, aminometyl, hydroksymetyl, metyl; L er 2-amino-5-pyridyl, 3-fluor-fenyl, 3-pyridyl, 5-fluor-pyrid-3-yl, 3-furanyl, imidazotiazol-5-yl.
Foretrukne forbindelser med formel (I) eller (F) er forbindelser 1, 4 og 14 (se tabell 1).
Generelt kan forbindelser med formel (I) hvori Z er halo, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-a), fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et halointroduserende middel med formel halo-R (III) hvori R representerer resten av det halointroduserende middel, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel Ay<y->dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en passende base, slik som for eksempel 2,6-lutidin. Passende halointroduserende midler er for eksempel 1-klor-pyrrolidindion, 1-brom-pyrrolidindion eller Selectfluor<®> (l-(klormetyl)-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan, bis[tetrafluorborat(l-)]).
Forbindelser med formel (I) hvori Z er fluor, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-a-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel klor, med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende fluorintroduserende middel, slik som for eksempel Selectfluor<®>, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel AyV-dimetylformamid eller en alkohol, f.eks. etanol og lignende.
Alternativt kan forbindelser med formel (I-a-1) også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XX) med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyloksykarbonyl eller Ci-6alkylkarbonyl, nevnte Z er representert ved Za, og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VI) med et intermediat med formel (V) i nærvær av fenyl AfAyV-trimetylammoniumtrihalid, f.eks. fenyl NJV, N-trimetylammoniumtribromid eller benzyltrimetylammoniumdikloriodat og lignende, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyl eller cyano, nevnte Z er representert ved Zb og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-c), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) hvori W2 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel halo, f.eks. brom, med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol og lignende.
Forbindelser med formel (I-c) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII') med et intermediat med formel (V) i nærvær av Br2 eller fenyltrimetylammoniumtribromid og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel metylenklorid, tetrahydrofuran og en alkohol, f.eks. etanol.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyl substituert med amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, nevnte Z er representert ved Zc-Ci^alkyl, og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-d), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) hvori W3 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel halo, f.eks. klor, med et intermediat med formel (IX) i nærvær av en passende base, slik som for eksempel NaHC03, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel acetonitril.
Forbindelser med formel (I) hvori Z representerer CH2 substituert med piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl, nevnte Z er representert ved formel CH2-Zd og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-e), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av H2, en passende katalysator, slik som for eksempel Pt/C, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (I) hvori Z representerer Ci^alkyl substituert med amino, som er substituert med 4-piperidinyl, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-f), kan fremstilles ved avbeskytte et intermediat med formel (XIX) hvori P representerer en passende beskyttelsesgruppe, slik som for eksempel Ci-6alkyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, i nærvær av en passende syre, slik som for eksempel saltsyre og lignende.
Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er fullstendig beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", redigert av J W F McOmie, Plenum Press (1973), og '"rotective Groups in Organic Synthesis" 2. utgave, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner i faget, omfattende de beskrevet heretter.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende TV-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets iV-oksidform. -N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkali-metallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butylhydro-peroksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler. Forbindelser med formel (I) hvori L er substituert med amino kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori L er substituert med Ci^alkylkarbonylamino ved reaksjon med et Ci^alkylkarbonylklorid i et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel pyridin.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er cyano kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori Z er aminokarbonyl ved reaksjon i en blanding av H2SO4/H2O.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er cyano kan også omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori Z er -CH2-NH2 ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel H2, i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel Raney-nikkel, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, NH3, alkohol, f.eks. CH3OH.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyloksykarbonyl kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori Z er -CH2-OH i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel LiAlH4, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkylkarbonyl kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori Z er Ci-salkyl-CHOH- i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel NaBH4 eller LiAlH4, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyl substituert med amino, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyl substituert med amino som er substituert med piperidinyl eller CMalkylsubstituert piperidinyl, ved reaksjon med piperidin eller Ci^alkylsubstituert piperidin i nærvær av H2, en passende katalysator, slik som for eksempel palladium på tjærekull, en passende katalysatorgift, slik som for eksempel en tiofenløsning, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol og lignende.
Forbindelser med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyl substituert med amino, kan også omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori Z er Ci-6alkyl substituert med dimetylamino, ved reaksjon med paraform i nærvær av H2, en passende katalysator, slik som for eksempel palladium på tjærekull, en passende katalysatorgift, slik som for eksempel en tiofenløsning, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol og lignende.
I de følgende avsnitt er det beskrevet flere metoder for å fremstille intermediatene i de foregående fremstillinger. En rekke intermediater og utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (II) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X) med et intermediat med formel (V) i nærvær av fenyl TvyvyV-trimetylammoniumtrihalid, f.eks. fenyl N,N,Af-trime1ylammoniumtribromid eller benzyl-A^^TV-trimetylammoniumdikloriodat og lignende, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere L med et intermediat med formel (XI) hvori Wi er som definert i det foregående, i nærvær av C(=S)2 og AICI3.
Intermediater med formel (IV) hvori Wi er brom, nevnte intermediater er representert ved formel (IV-a) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X) med A^^TV-trimetylbenzenaminiumtribromid i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran og en alkohol, f.eks. metanol.
Intermediater med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XII) med en passende base, slik som for eksempel natriumhydroksid, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol. Intermediater med formel (V) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIII) med benzoylisotiocyanat i nærvær av en passende base, slik som for eksempel natriumhydroksid, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, eller en alkohol, slik som for eksempel etanol.
Intermediater med formel (XII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIII) med benzoylisotiocyanat i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (VII) hvori Zb representerer Ci-6alkyl, nevnte intermediater er representert ved formel (VII-a) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X') med et utgående gruppeintroduserende middel med formel (XIV), slik som for eksempel Br2, hvori R' representerer den gjenværende del av det utgående gruppeintroduserende middel, i nærvær av en passende syre, slik som eddiksyre eller hydrobromsyre i vann.
Intermediater med formel (VII) hvori Zb representerer cyano, nevnte intermediater er representert ved formel (VII-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII') hvori Zb representerer cyano, nevnte intermediater er representert ved formel (VII'-a) med et intermediat med formel (XIV) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel metylenklorid.
Intermediater med formel (X') kan fremstilles ved å reagere L med et intermediat med formel (XV) hvori Wi er definert som i det foregående, i nærvær av AICI3 og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel metylenklorid.
Intermediater med formel (VIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVI) hvori W2 og W3 er som definert i det foregående, med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol.
Intermediater med formel (XVI) hvori W2 representerer brom, nevnte intermediater er representert ved formel (XVI-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXI) med Br2 i nærvær av en passende syre, slik som for eksempel eddiksyre og lignende.
Intermediater med formel (XXI) hvori W3 representerer klor og Ci^alkyl representerer -(CH2)2-, nevnte intermediater er representert ved formel (XXI-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXII) med HC1.
Intermediater med formel (XVII) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a) med nBuLi i nærvær av AyV-dimetylformamid og tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (XIX) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-d) hvori Z representerer Ci-6alkylNH2, nevnte forbindelse er representert ved formel (I-d-1), med et intermediat med formel (XXIII) i nærvær av H2, en passende katalysator slik som for eksempel palladium på tjærekull, en passende katalysatorgift, slik som for eksempel en tiofenløsning, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol og lignende.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse viser cytokinproduksjonsmodulerende aktivitet, spesielt cytokinproduksjonshemmende aktivitet, mer spesielt proinflam-matorisk cytokinproduksjonshemmende aktivitet. Et cytokin er ethvert utskilt polypeptid som påvirker funksjonen til andre celler ved å modulere interaksjoner mellom celler i immun- eller den inflammatoriske responsen. Eksempler på cytokiner inkluderer interlevkin-1 (IL-1) opp til interlevkin-23 (IL-23), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a), tumornekrosefaktor-beta (TNF-J3). De foreliggende forbindelser viser også hemmende aktivitet på produksjonen av kjemotaktiske cytokiner eller kjemokiner ansvarlige for dirigering og aktivering av levkocytter. En kjemokinproduksjon hemmet av forbindelsene med formel (I) eller (F) er MCP-1 -produksjon (monocytt kjemotaktisk Protein 1).
Cytokinproduksjonen spesielt hemmet av forbindelsene med formel (I) eller (F) er TNF-a- og/eller interlevkin-12 (IL-12)-produksjon.
TNF-a produseres primært av monocytter, makrofager, T- og B-lymfocytter, nøytrofiler, mastceller, tumorceller, fibroblaster, keratinocytter, astrocytter, mikroglial celler, glatt muskelceller og andre. Dette proinflammatoriske cytokin er kjent ved spissen av proinflammatoriske kaskader; det utøver en nøkkelrolle i t cytokinnettverket med hensyn på patogenesen av mange smittsomme, inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Usedvanlig stor eller uregulert TNF-a produksjon er implisert i mediering eller forverring av ganske mange sykdommer inklusive revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, spondyloartropatier, systemisk lupus erythematosus, osteoartritt, giktisk artritt, juvenil artritt og andre artrittiske tilstander, polykondritt, sklerodoma, Wegeners granulamatose, dermatomyositt, Stevens-Johnsons syndrom, idiopatisk sprue, endokrin optalmopati, Graves' sykdom, alveolitt, kronisk hypersensitivitets pneumonitt, primær gallecirrhose, uveitt, keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconjunctivitis, allergisk rhinitt, pemfigus, eosinofili, Lofflers syndrom, eosinofil lungebetennelse, parasittinfestasjon, bronkopulmonal aspergillose, polyarteritis nodosa, eosinofilt granulom, eosinofil-relaterte forstyrrelser som påvirker luftveiene forårsaket av legemiddelreaksjon, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, cerebral malaria, "adult respiratory distress syndrome", bronkitt (akutt, arakidisk, katarralsk, kronisk, croupus, ftinoid bronkitt), kronisk obstruktiv luftveis- eller lungesykdom, pulmonal fibrose, pneumokoniose (aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tobakkose, byssionose), tuberkulose, silikose, eksaserbasjon av luftveier hyperreaktivitet for annen legemiddelterapi (f.eks. aspirin eller P-agonistterapi), pulmonalsarkoidose, benresorpsjonssykdommer, meningitt, reperfusjonsskade, transplantat-mot-vert-reaksjon, allograftavvisninger, transplantatawisninger, feber og myalgier på grunn av infeksjon, slik som influensa, kakeksi (som følge av, f.eks. bakteriell, viral eller parasitt infeksjon eller berøvelse eller forringelse av humoral eller annen organisk funksjon, eller følgende etter ondartet svulst; malarial og vermal kakeksi; kakeksi resulterende fra dysfunksjon av hypofyse-, skjoldbrusk- eller thymuskjertlene samt uremisk kakeksi; kakeksi følgende etter ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)), AIDS, ARC (AIDS relatert kompleks), diabetes, cancer, angiogenese, lymfom, Kawasakis syndrom, Behcets syndrom, aftøs ulcerasjon, hudrelaterte forstyrrelser slik som psoriasis, eksem, forbrenninger, dermatitt, keloid-dannelse, arrvevsdannelse, erythema nodosum leprosum, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarm syndrom, pyrese, astma (intrinsisk, ekstrinsisk, allergisk, ikke-atopisk, anstrengelsesindusert og ervervsmessig og bakteriell infeksjonsindusert astma), gispende spedbarnssyndrom (wheezy infant syndrome), multippel sklerose, Parkinsons sykdom, pankreatitt, hjertesykdom, kongestiv hjertesvikt, myokardinfarkt, akutt leversvikt, glomerulonefritt, terapi-assosierte syndromer omfattende Jarisch-Herxheimers reaksjon, og syndromer assosiert med IL-2-infusjon, anti-CD3-antistoff-infusjon, hemodialyse, gulfebervaksinasjon.
TNF-a har også blitt vist å aktivere HIV (humant immunsviktvirus) replikasjon i monocytter og/eller makrofager. Derfor hjelper hemming av TNF-a-produksjon eller aktivitet i begrensning av HIV-utvikling. TNF-a spiller også en rolle i andre virale infeksjoner, slik som hepatitt C, CMV (cytomegalovirus), influensa og herpes virus-infeksjoner, inklusive herpes simplex virus type-1, herpes simplex virus type-2, varicella-zoster virus, Epstein-Barr virus, humant herpes virus-6,-7 og -8, pseudorabier og rhinotrakeitt. IL-12 produseres primært av monocytter, makrofager og dendrittiske celler som svar på bakterier, bakterielle produkter (lipopolysakkarid) og immunsignaler. Produksjonen av IL-12 reguleres av andre cytokiner og endogene mediatorer produsert under inflammatoriske og immunologiske responser. IL-12 spiller en sentral rolle i immunsystemet. Belegg skaffet fra dyremodeller og humane sykdommer antyder at uheldig og langvarig produksjon av IL-12 og IL-12's evne til å indusere produksjonen av T hjelper 1 celletyperesponser kan være medvirkende i utviklingen og opprettholdelsen av kronisk inflammatoriske sykdommer, slik som revmatoid artritt, kollagenindusert artritt, allergisk encefalitt, kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom og multippel sklerose, og i utløsningen av autoimmune forstyrrelser, slik som diabetes, eller transplantat-mot-vert-sykdommer, sjokk eller muskuloskjeletal- og bindevevssykdommer. De ugunstige effekter inkluderer også anemi (hemolytisk, aplastisk, ren rødcelle, idiopatisk trombocytopeni), nøytropeni, lymfopeni, hepatosplenomegali med mononukleær celleinfiltrering og pulmonært ødem med interstitiale celleinfiltrater. Usedvanlig stor IL-12-produksjon kan akselerere den inflammatoriske utvikling av en sykdom, eller inntredenen av sykdommen, slik som revmatoid artritt, eller den kan også forsterke sykdomsalvorligheten.
Hemming av TNF-a- og/eller IL-12-produksjon av forbindelsene med formel (I) eller
(F) kan tilby et interessant, potensielt mindre toksisk alternativ til ikke-spesifikk immunsuppresjon (f.eks. kortikosteroider) i behandlingen av kronisk inflammatoriske
og autoimmune sykdommer. Den kombinerte modulering av TNF-a- og IL-12-produksjon kan forbedre den behandlede sykdom i en større utstrekning enn mono-terapi. Den terapeutiske effekt av å kombinere suppresjonen av både den immune og den inflammatoriske side av en sykdom kan gi ytterligere kliniske fordeler. De foreliggende forbindelser er også indikert for anvendelse som ko-terapeutiske midler for anvendelse sammen med immunsuppressive og/eller antiinflammatoriske legemidler, f.eks. som forsterkere av den terapeutiske aktivitet av legemidlene, for å redusere krevet
dosering eller således også potensielle bieffekter av legemidlene. Immunsuppressive og/eller antiinflammatoriske legemidler inkluderer for eksempel cyklopeptid, cyklopeptolid eller makrolid immunsuppressive eller antiinflammatoriske legemidler, slik som legemidler som tilhører cyklosporinklassen, f.eks. cyklosporin A eller G, takrolimussubstanser, ascomycin, rapamycin, glukokortikosteroidlegemidler, f.eks. budesonid, beclametason, fluticason, mometason.
Forbindelsene med formel (I) eller (F) er nyttige i forebygging eller behandling av cytokinmedierte sykdommer, og som sådan, hemme, undertrykke eller antagonisere produksjonen eller aktiviteten av proinflammatoriske cytokiner, slik som TNF-a og/eller IL-12, spesielt IL-12.
Forstyrrelser mediert gjennom TNF-a og/eller IL-12 refererer til enhver og alle forstyrrelser og sykdomstilstander hvor TNF-a og/eller IL-12 spiller en rolle, enten ved cytokinet selv, eller ved cytokinet som forårsaker et annet cytokin, slik som for eksempel IL-1 eller IL-6, eller en viss mediator å bli frigjort.
På grunn av deres cytokinproduksjonshemmende aktivitet, spesielt deres proinflammatoriske cytokinproduksjonshemmende aktivitet, mer spesielt deres TNF-a- og/eller IL-12-hemmende aktivitet, enda mer spesielt deres IL-12-hemmende aktivitet, er forbindelsene med formel (I), deres N-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former nyttige i behandlingen eller forebyggingen av sykdommer eller tilstander mediert gjennom cytokiner, spesielt sykdommer eller tilstander relatert til overdreven eller uregulert produksjon av proinflammatoriske cytokiner, slik som TNF-a og/eller IL-12, omfattende inflammatoriske sykdommer eller autoimmune sykdommer. Sykdommer eller tilstander relatert til en usedvanlig stor eller uregulert produksjon av proinflammatoriske cytokiner omfatter revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, spondyloartropatier, systemisk lupus erythematosus, osteoartritt, giktisk artritt, juvenil artritt og andre artrittiske tilstander, polykondritt, sklerodoma, Wegener granulamatose, dermatomyositt, Stevens-Johnsons syndrom, idiopatisk sprue, endokrin optalmopati, Graves' sykdom, alveolitt, kronisk hypersensitivitets pneumonitt, primær gallecirrhose, uveitt, keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconjunctivitis, allergisk rhinitt, pemfigus, eosinofili, Lofflers syndrom, eosinofil lungebetennelse, parasittinfestasjon, bronkopulmonal aspergillose, polyarteritis nodosa, eosinofilt granulom, eosinofil-relaterte forstyrrelser som påvirker luftveiene forårsaket av legemiddelreaksjon, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, cerebral malaria, "adult respiratory distress syndrome", bronkitt (akutt, arakidisk, katarralsk, kronisk, croupus, ftinoid bronkitt), kronisk obstruktiv luftveis- eller lungesykdom, pulmonal fibrose, tuberkulose, pneumokoniose (aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tobakkose, byssionose), eksaserbasjon av luftveier hyperreaktivitet for annen legemiddelterapi (f.eks. aspirin eller P-agonist terapi), silikose, pulmonalsarkoidose, benresorpsjonssykdommer, meningitt, allergisk encefalitt, reperfusjonsskade, transplantat-mot-vert-reaksjon, allograftawisninger, transplantatawisninger, muskuloskjeletale og bindevevssykdommer, feber og myalgier som skyldes infeksjon, slik som influensa, kakeksi (som følge av, f.eks. bakteriell, viral eller parasitt infeksjon eller berøvelse eller forringelse av humoral eller annen organisk funksjon, eller følgende etter ondartet svulst; malarial og vermal kakeksi; kakeksi resulterende fra dysfunksjon av hypofyse-, skjoldbrusk- eller thymuskjertlene samt uremisk kakeksi; kakeksi følgende etter ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), diabetes, cancer, angiogenese, lymfom, Kawasakis syndrom, Behcets syndrom, aftøs ulcerasjon, hud-relaterte forstyrrelser slik som psoriasis, eksem, forbrenninger, dermatitt, keloid-dannelse, arrvevsdannelse, erythema nodosum leprosum, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarm syndrom, pyrese, astma (intrinsisk, ekstrinsisk, allergisk, ikke-atopisk, anstrengelsesindusert og ervervsmessig og bakteriell infeksjon indusert astma), gispende spedbarnssyndrom, multippel sklerose, Parkinsons sykdom, pankreatitt, hjertesykdom, kongestiv hjertesvikt, myokardinfarkt, akutt leversvikt, glomerulonefritt, terapi-assosierte syndromer omfattende Jarisch-Herxheimers reaksjon, og syndromer assosiert med IL-2-infusjon, anti-CD3-antistoff-infusjon, hemodialyse, gulfebervaksinasjon, HIV eller andre virale infeksjoner, slik som Hepatitt C, CMV, influensa og herpes virus infeksjoner, pseudorabier og rhinotrakeitt, angiofollikulær lympoid hyperplasi, anemi (hemolytisk, aplastisk, ren rødcelle, idiopatisk trombocytopeni), nøytropeni, lymfopeni, hepatosplenomegali med mononukleær celleinfiltrering og pulmonært ødem med interstitiale cellinfiltrater; eller for å forebygge disse sykdommer. Spesielt kan forbindelsene med formel (I) eller (F) anvendes for å behandle revmatoid artritt, Crohns sykdom, irritable tarm sykdom, kolitt, psoriasis eller multippel sklerose.
Den cytokinproduksjonshemmende aktivitet av forbindelsene med formel (I) eller (F) slik som hemmingen av TNF-a- og/eller IL-12-produksjon, kan demonstreres i in vitro -testen "Hemming av cytokinproduksjon i humane helblodskulturer". Passende in vivo-tester er "Bestemmelse av cytokin i serum av LPS (lipopolysakkarid) og anti-CD3-utforderet mus", "Hemming av LPS-galaktosamin indusert sjokk i mus", "Hemming av kollagenindusert artritt i mus".
Forbindelsene med formel (I) eller (F) kan også hemme interlevkin-6 (IL-6).
De foreliggende forbindelser kan også virke som intermediater for fremstillingen av ytterligere tiazolylderivater.
I betrakting av de over beskrevne farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (I) eller (F) eller enhver undergruppe derav, deres N-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former, anvendes som en medisin. Spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer mediert gjennom cytokiner, mer spesielt sykdommer mediert gjennom TNF-a og/eller IL-12, slik som inflammatoriske og autoimmune sykdommer.
I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene med formel (I) eller (F), tilveiebringes det en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av eller en fremgangsmåte for å forebygge varmblodige dyr, inklusive mennesker, i å lide av sykdommer mediert gjennom cytokiner, spesielt mediert gjennom TNF-a og/eller IL-12, slik som inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Fremgangsmåtene omfatter administrasjonen, fortrinnsivs oral administrasjon, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (F), en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en mulige stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger for å forebygge eller behandle sykdommer mediert gjennom cytokiner, spesielt TNF-a og/eller IL-12, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelp på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukose-løsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form hvilke er ment å omdannes, kort tid før bruk, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre deler, additivene innfører ikke en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne vei. Således kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse generelt administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver. Ethvert system utviklet for leveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral eller nasal inhalasjon eller insufflasjon er passende for administrasjonen av de foreliggende forbindelser.
For å lette løslighet av forbindelsene med formel (I) kan passende ingredienser, f.eks. cyklodekstriner, inkluderes i sammensetningene. Passende cyklodekstriner er a-, |3-, y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvori en eller flere av hydroksy-gruppene i anhydroglukoseenhetene i cyklodekstrinet er substituert med Ci_6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. vilkårlig metylert P-CD; hydroksyCi.galkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyC^galkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl. Spesielt nevneverdig som kompleksdannere og/eller oppløsningsmidler er P-CD, vilkårlig metylert p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-P-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksypropyl-P-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-P-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-P-CD (2-HP-p-CD).
Begrepet blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvori minst to cyklodekstrin-hydroksygrupper er foreteret med forskjellige grupper slik som, for eksempel, hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon ( M. S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyenheter per mol anhydroglukose. Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad ( D. S.) refererer til det gjennomsnittelige antall substituerte hydroksyler per anhydroglukoseenhet. M. S.- og D. S.-verdien kan bestemmes ved forskjellige analytiske teknikker slik som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarødspektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk, kan svakt forskjellige verdier oppnås for ett gitt cyklodekstrinderivat. Fortrinnsvis, som målt ved massespektrometri, strekker M. S. seg fra 0,125 til 10 og D. S. strekker seg fra 0,125 til 3.
Andre passende sammensetninger for oral eller rektal administrasjon omfatter partikler bestående av en fast dispersjon omfattende en forbindelse med formel (I) og en eller flere passende farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer.
Begrepet "en fast dispersjon" anvendt heretter definerer et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformig tilstand) omfattende minst to komponenter, i tilfellet forbindelsen med formel (I) og den vannløselige polymer, hvori en komponent er dispergert mer eller midre jevnt gjennom hele den andre komponent eller komponenter (i tilfelle ytterligere farmasøytisk akseptable formuleringsmidler, generelt kjent i faget, er inkludert, slik som myknere, konserveringsmidler og lignende). Når dispersjonen av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller homogent gjennom hele eller består av en fase som definert i termodynamikk, vil en slik fast dispersjon bli kalt "en fast løsning". Faste løsninger er foretrukne fysiske systemer fordi komponentene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene til hvilke de administreres. Denne fordel kan sannsynligvis forklares med den letthet med hvilken de faste løsninger kan danne flytende løsninger når kontaktet med et flytende medium slik som de gastrointestinale fordøyelsesvæsker. Oppløsningslettheten kan tilskrives, i det minste delvis, det faktum at energien krevet for oppløsning av komponentene fra en fast løsning er mindre enn den krevet for oppløsningen av komponenter fra en krystallinsk eller mikrokrystallinsk fast fase.
Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene gjennom det hele enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk og fysisk uniforme gjennom det hele eller omfatter mer enn en fase. For eksempel vedrører begrepet "en fast dispersjon" også et system som har domener eller små områder hvori amorf, mikrokrystallinsk eller krystallinsk forbindelse med formel (I), eller amorf, mikrokrystallinsk eller krystallinsk vannløselig polymer, eller begge, er dispergert mer eller mindre jevnt i en annen fase omfattende vannløselig polymer, eller forbindelse med formel (I), eller en fast løsning omfattende forbindelse med formel (I) og vann-løselig polymer. Domenene er områder innenfor den faste dispersjon utpreget markert ved noen fysiske trekk, små i størrelse, og jevnt og vilkårlig fordelt gjennom hele den faste dispersjon.
Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste dispersjoner inklusive smelteekstrusjon, spraytørking og løsningsfordamping.
Løsningsfordampingsprosessen omfatter de følgende trinn:
a) å løse forbindelsen med formel (I) og den vannløselige polymer i et passende løsningsmiddel, eventuelt ved hevede temperaturer; b) å varme løsningen resulterende under punkt a), eventuelt under vakuum, inntil løsningsmidlet er fordampet. Løsningen kan også helles på en stor overflate for således
å danne en tynn film, og fordampning av løsningsmidlet derfra.
I spraytørkingsteknikken løses også de to komponenter i et passende løsningsmiddel og den resulterende løsning sprayes deretter gjennom dysen på en spraytørker etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet fra de resulterende smådråper ved hevede temperaturer.
Den foretrukne teknikk for fremstilling av faste dispersjoner er smelteekstrusjons-prosessen omfattende de følgende trinn: a) blanding av en forbindelse med formel (I) og en passende vannløselig polymer,
b) eventuelt blanding av additiver med den således oppnådde blanding,
c) oppvarming og kompoundering av den således oppnådde blanding inntil man oppnår en homogen smelte,
d) pressing av den således oppnådde smelte gjennom en eller flere dyser; og
e) avkjøling av smeiten til den stivner.
Begrepene "smelte" og "smelting" skal tolkes bredt. Disse begreper betyr ikke bare
endringen fra en fast tilstand til en flytende tilstand, men kan også referere til en overgang til en glassaktig tilstand eller en gummiaktig tilstand, og hvor det er mulig for
en komponent i blandingen å bli innesluttet mer eller midre homogent i den andre. I spesielle tilfeller vil en komponent smelte og de(n) andre komponent(er) vil løses i smeiten å således danne en løsning, som ved avkjøling kan danne en fast løsning som har fordelaktige oppløsningsegenskaper.
Etter fremstilling av de faste dispersjoner som beskrevet i det foregående kan de oppnådde produkter eventuelt males og siktes.
Det faste dispersjonsprodukt kan knuses eller males til partikler som har en partikkelstørrelse på mindre enn 600 ^m, fortrinnsvis mindre enn 400 ^m og mest foretrukket mindre enn 125 ^m.
Partiklene fremstilt som beskrevet i det foregående kan deretter formuleres ved konvensjonelle teknikker til farmasøytiske doseringsformer slik som tabletter og kapsler.
Det vil bli verdsatt at en fagmann vil være i stand til å optimalisere parameterne for de faste dispersjonsfremstillingsteknikker beskrevet over, slik som det mest passende løsningsmiddel, arbeidstemperaturen, apparattypen som anvendes, spraytørkings-hastigheten, gjennomstrømmingshastigheten i smelteekstruderen.
De vannløselige polymerer i partiklene er polymerer som har en tilsynelatende viskositet, når løst ved 20 °C i en vandig løsning ved 2 % (vekt/vol), på 1 til 5000 mPa.s mer foretrukket 1 til 700 mPa.s, og mest foretrukket 1 til 100 mPa.s. For eksempel inkluderer passende vannløselige polymerer alkylcelluloser, hydroksyalkylcelluloser, hydroksyalkyl-alkylcelluloser, karboksyalkylcelluloser, alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser, karboksyalkylalkylcelluloser, karboksyalkylcellulose-estere, stivelser, pektiner, kitinderivater, di-, oligo- og polysakkarider slik som trehalose, alginsyre eller alkalimetall- og ammoniumsalter derav, karrageenaner, galakto-mannaner, tragakant, agar-agar, gummi arabicum, guargummi og xantangummi, polyakrylsyrer og saltene derav, polymetakrylsyrer og saltene derav, metakrylat kopolymerer, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat, kombinasjoner av polyvinylalkohol og polyvinylpyrrolidon, polyalkylenoksider og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid. Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetylcelluloser.
Dessuten kan en eller flere cyklodekstriner anvendes som vannløselig polymer i fremstillingen av de ovennevnte partikler som beskrevet i WO 97/18839. Cyklo-dekstrinene inkluderer de farmasøytisk akseptable usubstituerte og substituerte cyklodekstriner kjent i faget, mer spesielt a-, P- eller y-cyklodekstriner eller de farmasøytisk akseptable derivater derav.
Substituerte cyklodekstriner som kan anvendes for å fremstille de over beskrevne
partikler inkluderer polyetere beskrevet i U.S. patent 3 459 731. Ytterligere substituerte cyklodekstriner er etere hvori hydrogenet i en eller flere cyklodekstrin-hydroksygrupper er erstattet av Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, karboksy-Ci-6alkyl eller Ci-6alkyloksy-karbonylCi_6alkyl eller blandede etere derav. Spesielt er slike substituerte cyklodekstriner etere hvori hydrogenet i en eller flere cyklodekstrin-hydroksygrupper er erstattet av Ci-3alkyl, hydroksyC2-4alkyl eller karboksyCi-2alkyl eller mer spesielt av metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl eller karboksyetyl.
Av spesiell anvendbarhet er P-cyklodekstrineterne, f.eks. dimetyl-P-cyklodekstrin som beskrevet i Drugs of the Future, Vol. 9, nr. 8, s. 577-578 av M. Nogradi (1984) og polyetere, f.eks. hydroksypropyl-P-cyklodekstrin og hydroksyetyl-P-cyklodekstrin, som er eksempler. En slik alkyleter kan være en metyleter med en substitusjonsgrad på ca 0,125 til 3, f.eks. ca 0,3 til 2. Et slikt hydroksypropylcyklodekstrin kan for eksempel dannes fra reaksjonen mellom P-cyklodekstrin og propylenoksid og kan ha en MS-verdi på ca 0,125 til 10, f.eks. ca 0,3 til 3.
En annen type substituerte cyklodekstriner er sulfobutylcyklodekstriner.
Forholdet av forbindelsen med formel (I) over den vannløselige polymer kan variere vidt. For eksempel kan forhold på 1/100 til 100/1 anvendes. Interessante forhold av forbindelsen med formel (I) over cyklodekstrin strekker seg fra ca 1/10 til 10/1. Mer interessante forhold strekker seg fra ca 1/5 til 5/1.
Det kan videre være beleilig å formulere forbindelsene med formel (I) i form av
nanopartikler som har et overflatemodifiserende middel adsorbert på overflaten derav i en mengde tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserende midler er antatt å inkludere de som fysisk adherer til overflaten av forbindelsen med formel (I), men som ikke bindes kjemisk til forbindelsen.
Passende overflatemodifiserende midler kan fortrinnsvis velges fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske eksipienser. Slike eksipienser inkluderer forskjellige polymerer, oligomerer med lav molekylvekt, naturlige produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserende midler inkluderer ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.
Enda en annen interessant måte for å formulere forbindelsene med formel (I) involverer en farmasøytisk sammensetning hvorved forbindelsene med formel (I) innlemmes i hydrofile polymerer og anvendelse av denne blanding som en beleggingsfilm over mange små kuler, for således å gi en sammensetning som beleilig kan fremstilles og som er passende for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.
Kulene omfatter en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, en beleggingsfilm av en hydrofil polymer og en forbindelse med formel (I) og eventuelt et forseglende belegg-lag.
Materialer passende for anvendelse som kjerner i kulene er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser, og sakkarider og derivater derav.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for enkelhet av administrasjon og uniformitet av dosering. Enhetsdoseringsform som anvendt heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som
enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapuetiske effekt sammen med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
De foreliggende forbindelser er oralt aktive forbindelser, og administreres fortrinnsvis oralt.
Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) eller (F) anvendt, den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, sykdommens omfang og generell fysisk tilstand til den spesielle pasient samt annen medisinsk behandling individet kan ta, som er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) eller (F) kan også anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle antiinflammatoriske eller immunsuppressive midler, slik som steroider, cyklooksygenase-2-inhibitorer, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, TNF- a-antistoffer, slik som for eksempel acetylsalisylsyre, bufexamac, diklofenak-kalium, sulindak, diklofenak-natrium, ketorolac trometamol, tolmetin, ibuprofen, naproxen, naproxen-natrium, tiaprofensyre, flurbiprofen, mefenaminsyre, nifluminsyre, meklofenamat, indometacin, proglumetacin, ketoprofen, nabumeton, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulid, fenylbutazon, tramadol, beklometason-dipropionat, betametason, beclametason, budesonid, flutikason, mometason, deksametason, hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomid, etanercept, CPH 82, methotrexate, sulfasalazin, antilymfocytoriske immunoglobuliner, antithymocytoriske immunoglobuliner, azatioprin, cyklosporin, tacrolimus-substanser, ascomycin, rapamycin, muromonab-CD3.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (I) eller (F) og et annet antiinflammatorisk eller immunsuppressivt middel. Kombinasjonen kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I) eller (F), og (b) en annen antiinflammatorisk eller immunsuppressiv forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av sykdommer relatert til en usedvanlig stor eller uregulert cytokinproduksjon. De forskjellige midler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Eksperimentell del
Heretter er "DMF" definert som A^^V-dimetylformamid, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "THF" er definert som tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
AICI3 (50 g) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av imidazo[l,2-a]pyridin (0,05 mol) i CS2 (250 ml). Blandingen ble varmet til ± 40 °C. Deretter ble kloracetylklorid (0,11 mol) i CS2 (50 ml) tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter avkjølt på et is/etanol-bad og løst opp ved dråpevis tilsetning av isvann. CH3OH (100 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket (vakuum). Utbytte: 7,3 g av intermediat 1 (63 %).
b) Fremstilling av intermediat 2
l-(6-amino-3-pyridinyl)etanon-hydrobromid(0,007 mol) ble løst i THF, p.a. (50
ml)/CH30H, p.a. (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. A^^TV-trimetylbenzenaminiumtribromid (0,007 mol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i 2-propanon/2-propanol, filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,85 g av intermediat 2 (88,6 %).
Eksempel A2
a) Fremstilling av intermediat 3
En blanding av 2-brom-l-(3-pyridinyl)etanon-hydrobromid (0,0030 mol) og
[3-(trifluormetyl)fenyl]tiourea (0,0030 mol) i etanol (30 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer, deretter tillatt å avkjøle under omrøring. Blandingen ble filtrert og filterresiduet ble vasket med etanol, deretter 2-propanon. Residuet ble tatt opp i CH3OH/CH2CI2/-
(H20/Na2C03/NaOAc) og omrørt i 10 minutter inntil mesteparten av materialet hadde løst seg. Fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2 (det resterende faste materiale ble deretter løst) (x 4). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgSC«4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,84 g av intermediat 3 (88 %; smp: 204-206 °C).
b) Fremstilling av intermediat 4
l-(3-fluorfenyl)etanon (0,0082 mol) i THF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur.
A^^TV-trimetylbenzenaminiumtribromid (0,0082 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 1 time. Det dannede presipitat ble filtrert fira og vasket. Filtratet ble omrørt ved romtemperatur. [4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]tiourea (0,0082 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN (25 ml). Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Utbytte: 1,7 g. Denne fraksjon ble omkrystallisert fira CH3CN (25 ml). Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Utbytte: 1,3 g av intermediat 4.
c) Fremstilling av intermediat 5
En løsning av intermediat 14 (0,005 mol) (fremstilt i henhold til eksempel A8b), [3-(trifluormetyl)fenyl]tiourea (0,005 mol) i metanol (50 ml) ble omrørt og refluksert i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,5 g av intermediat 5.
Eksempel A3
a) Fremstilling av intermediat 6
En løsning av benzoyl-isotiocyanat (0,068 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-fluor-3-metyl-benzenamin (0,068 mol) i THF (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra, vasket og tørket (vakuum). Utbytte: intermediat 6. b) Fremstilling av intermediat 7
En blanding av intermediat 6 (0,055 mol) og NaOH 1 M (0,06 mol) i EtOH (500 ml) ble
omrørt og refluksert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i H2O, filtrert fra, vasket og tørket (vakuum). Utbytte: 9,8 g av intermediat 7 (97 %).
Eksempel A4
Fremstilling av intermediat 8
En blanding av benzoylisotiocyanat (0,027 mol) i THF p.a. (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av 6-benzotiazolamin (0,027 mol) i THF p.a. (80 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. EtOH (100 ml) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble varmet opp. NaOH 1 M p.a. (0,027 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt mens temperaturen ble brakt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 4 g. Filtratet ble dampet inn. Utbytte: 5 g Fl. Det filtrerte presipitat og Fl ble kombinert og omrørt i vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 5 g av intermediat 8 (88 %).
Eksempel A5
a) Fremstilling av intermediat 9
En blanding av imidazo[l,2-a]pyridin (0,42 mol) i CH2C12 (1000 ml) ble avkjølt til 5 °C (is/EtOH). AICI3 (150 g) ble tilsatt porsjonsvis (temp.stigning til 30 °C). En blanding av propanoylklorid (0,84 mol) i CH2C12 (500 ml) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C over 30 minutter. Blandingen ble omrørt og refluksert i 48 timer og deretter avkjølt. Is/MeOH (1000 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 4 timer. Den organiske fase ble separert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i 2-propanon, filtrert og tørket in vacuo ved 40 °C. Utbytte: 64,79 g av intermediat 9 (73 %). b) Fremstilling av intermediat 10
HBr 48 % i H20 (50 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediat 9 (0,095 mol) i HOAc
(150 ml). Blandingen ble varmet opp til 70 °C. Br2 (0,095 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved 70 °C og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble ko-inndampet med EtOH/toluen. Residuet ble omrørt i 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket ved 40 °C in vacuo. Residuet (12,682 g) ble omrørt i reflukserende 2-propanon. EtOH ble tilsatt inntil reaksjonsblandingen ble homogen. Blandingen ble tillatt å avkjøle. Presipitatet ble filtrert fra og tørket in vacuo ved 50 °C. Utbytte: 100 % av intermediat 10.
Eksempel A6
Fremstilling av intermediat 11
Reaksjon under N2-atmosfære. En blanding av natrium P-okso-3-pyridinpropannitrilion (1") (0,005 mol) i CH2C12, p.a. ble omrørt ved -70 °C. Br2 (0,005 mol) i CH2C12, p.a. (10 ml) ble tilsatt dråpevis over 30 minutter ved -70 °C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over ved 20 °C. CH2C12 (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble dampet inn (ved lav temperatur). Utbytte: 1 g (91 %) av intermediat 11.
Eksempel A7
Fremstilling av intermediat 12
En blanding av forbindelse 99 (0,0141 mol) i tetrahydrofuran (125 ml) ble omrørt under N2 på et isopropanol/CCVkjølebad. Tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt til en temperatur på -78 °C. nBuLi ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt videre ved -78 °C i minst 1 time, deretter ble DMF (11 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetning ble omrøring fortsatt ved -78 °C i ytterligere en time. Deretter ble reaksjonsblandingen tillatt å nå -15 °C og 100 ml HC11 N + 100 ml isvann ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetning ble omrøring fortsatt i 30 minutter etterfulgt av ekstraksjon med 500 ml etylacetat. K2CO3 ble tilsatt til den separerte vandige fase til en pH på omtrent 9 ble nådd og blandingen ble igjen ekstrahert med 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgSCu), filtrert og dampet inn. Residuet ble omrørt i 50 ml kokende acetonitril/Ct^Cb 3/1. Residuet ble filtrert fra, vasket med acetonitril og tørket ved 50 °C (vakuum). Utbytte: 3,08 g av intermediat 12.
Eksempel A8
a) Fremstilling av intermediat 13
(0,14 mol) og HC112 N (240 ml) ble omrørt og refluksert.
Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i is/CH2Cl2. Blandingen ble alkalisert med Na2C03. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset på SiC>2 (eluent: CH2CI2/CH3OH). Den ønskede fraksjon ble dampet inn. Utbytte: 15 g av intermediat 13.
b) Fremstilling av intermediat 14
Br2 (0,08 mol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av intermediat 13 (15 g) og eddiksyre
(60 ml) og omrøring ble fortsatt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble
dampet inn og residuet ble krystallisert fra diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 14 g av intermediat 14.
Eksempel A9
Fremstilling av
intermediat 15
En løsning av forbindelse 93 (0,00122 mol) og l-tert.butoksykarbonyl-4-piperidinon (0,3 g) i tiofenløsning (0,1 ml) og metanol (50 ml) ble hydrogenert med H2 (1 ekv.)
over Pd/C 10 % (0,1 g). Katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble dampet inn og ko-inndampet med toluen. Residuet ble renset over silika ved å anvende CH2C12/MeOH 96/4 som eluent. De ønskede fraksjoner ble kombinert og dampet inn. Det faste stoff ble krystallisert fra 10 ml diisopropyleter, filtrert fra, vasket og tørket ved 50 °C (vakuum). Utbytte: 0,276 g av intermediat 15.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
a) Fremstilling av forbindelse 1
Intermediat 3 (0,016 mol) ble løst i DMF (40 ml), avkjølt til 5 °C og deretter ble 1 -(klormetyl)-4-fluor-1,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan-bis[tetrafluorborat( 1")] (^Selectfluor®) (0,017 mol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt og tillatt å varme langsomt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 24 timer. En NHa/MeOH-løsning og H2O ble tilsatt under hurtig omrøring og avkjøling og blandingen ble omrørt i 6 timer. Blandingen ble helt ut i H2O (100 ml), filtrert og vasket med H2O. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: THF/heksan 20/80). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket (24 timer, 20 °C, vakuum). Utbytte: 2,19 g av forbindelse 1 (40 %; smp 208-210 °C). b) Fremstilling av forbindelse 2
Intermediat 3 (0,0026 mol) ble løst i DMF (10 ml), deretter avkjølt til ± 0 °C. l-klor-2,5-pyrrolidindion (0,0026 mol) ble tilsatt i en ladning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, som tillater varming til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert under vann + Na2CC>3 (aq.), filtrert fra, vasket med vann, CH3CN, deretter løst i etanol (150 ml). Løsningen ble filtrert og filtratet ble surgjort (til pH = 1) med HCl/2-propanol. Løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,30 g av forbindelse 2 (29 %).
For å fremstille 5-bromderivater, slik som forbindelse 99, kan l-brom-2,5-pyrrolidindion anvendes.
c) Fremstilling av forbindelse 3
(0,03 mol, råresidu, inneholdende Bf)(fremstilt i henhold
til A2a) i DMF (50ml) ble omrørt inntil oppløsning. Selectfluor (0,003 mol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn og ko-inndampet med toluen. Residuet ble omrørt i toluen. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,2 g. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/MeOH 98/2; 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omkrystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,34 g. Denne fraksjon ble tørket natten over (80-90 °C; vakuum). Utbytte: 0,3 g av forbindelse 3.
Eksempel B2
a) Fremstilling av forbindelse 5
l-(3-pyridinyl)-l,3-butandion (0,01 mol) i THF (200 ml) ble omrørt. AWV-trimetyl-benzenaminiumtribromid (0,01 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 20 °C. Blandingen ble omrørt i 45 minutter. EtOH (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. [3-(trifiuormetyl)fenyl]tiourea (0,01 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over ved 20 °C; deretter omrørt og refluksert. Blandingen ble omrørt i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,6 g. Filtratets løsningsmiddel ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,5 g av forbindelse 5 (34 %). b) Fremstilling av forbindelse 6 En blanding av 2-brom-l-(3-pyridinyl)-l-propanon-hydrobromid (0,005 mol) og [3-(trifluor)fenyl]tiourea (0,005 mol) i EtOH (50 ml) ble omrørt og refluksert i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, vasket med EtOH og 2-propanon og deretter tørket (60 °C, vakuum, 16 timer). Utbytte: 1,52 g av forbindelse 6 (73 %). c) Fremstilling av forbindelse 7 En blanding av intermediat 11 (0,007 mol) og (4-fluorfenyl)tiourea (0,008 mol) i etanol (150 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer, deretter omrørt natten over ved 20 °C. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og tørket. Utbytte: 0,8 g av forbindelse 7 (30 %). d- 1) Fremstilling av forbindelse 8
En blanding av natrium-P-okso-3-pyirdinpropannitrilion (1") (0,029 mol) i CH2CI2, p.a.
(100 ml) ble omrørt ved -60 °C. En løsning av Br2 (0,029 mol) i CH2C12, p.a. (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved -60 °C og reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til romtemperatur. En løsning av (4-fluorfenyl)tiourea (0,029 mol) i CH2CI2, p.a. (50 ml) ble tilsatt. Etanol (100 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i 2-propanol, filtrert fra, omrørt i NH4OH, filtrert fra og tørket. Utbytte: 4,2 g av forbindelse 8.
d- 2) Fremstilling av forbindelse
96
Til en omrørt blanding av natrium-P-okso-3-pyridinpropannitril ion (1") (0,088 mol) og tetrahydrofuran (250 ml) under N2-atmosfære ble fenyltrimetylammoniumtribromid ((0,088 mol) tilsatt porsjonsvis. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt videre i 3 timer ved romtemperatur. (4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)tiourea (0,084 mol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetningen av etanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 3 timer, refluksert i 3 timer og omrørt videre ved romtemperatur i 16 timer. Tetrahydrofuran (150 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 1 time. Blandingen ble filtrert og residuet ble vasket med tetrahydrofuran. Residuet ble deretter omrørt i kokende acetonitril (75 ml)/H20 (100 ml)/NaHC03 vandig mettet løsning (50 ml) i 30 minutter. Blandingen ble filtrert ved 35 °C, residuet ble vasket med acetonitril-H20 (1/2), med H2O, med etanol og med diisopropyleter. Residuet ble tørket ved 60 °C (vakuum). Utbytte: 11,74 g av forbindelse 96.
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse 9
En blanding av
mterm. 5; fremstilt i henhold til A2.c) (0,0025
mol), N-metylmetanamin-hydroklorid (0,003 mol) og NaHC03 (0,01 mol) i CH3CN (25 ml) ble omrørt natten over ved 50 °C. Mer TV-metylmetanamin-hydroklorid (0,012 mol) og NaHC03 (0,0125 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 48 timer (i trykkrør). Blandingen ble avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2CI2 og vasket med H2O. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og
løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silka-gel (eluent: C^CVMeOH 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert under DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,1 g av forbindelse 9.
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 10
H2SO4/H2O 90/10 (50 ml) ble omrørt i en reaksjonskolbe. Deretter ble forbindelse 84 (fremstilt i henhold til B2.c) (0,0082 mol) tilsatt porsjonsvis ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet til ± 70 °C, deretter omrørt natten over ved 20 °C. Blandingen ble varmet igjen og omrørt i en time ved 70 °C, deretter i 3 timer ved 20 °C. Blandingen ble helt ut på is og denne blanding ble alkalisert med NH4OH (kons.) og etterlatt natten over. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tørket. Residuet ble krystallisert fra DMF/metanol, filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,5 g av forbindelse 10.
Eksempel B5
Fremstilling av forbindelse 11
En blanding av forbindelse 8 (fremstilt i henhold til B2.d) (0,014 mol) i NH3/CH3OH (150 ml) og THF (50 ml) ble hydrogenert ved 14 °C med Raney-nikkel (katalytisk mengde). Etter opptak av H2 (2 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i 2-propanol, filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,8 g. Del (0,5 g) av denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket. Utbytte: 0,4 g av forbindelse 11.
Eksempel B6
Fremstilling av forbindelse 13
L1AIH4 (0,007 mol) ble suspendert i THF (100 ml) og omrørt ved romtemperatur. Forbindelse 12 (fremstilt i henhold til B2.a) (0,0034 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. H2O (5 ml) ble tilsatt dråpevis. NaOH (1 N;10 ml) ble tilsatt dråpevis. H2O (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble filtrert over dicalite. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2 og H2O. Den separerte organiske fase ble vasket med H2O, tørket og filtrert. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/MeOH 99/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert. Presipitatet ble filtrert fira og tørket. Utbytte: 0,1 g av forbindelse 13.
Eksempel B7
Fremstilling av forbindelse 14
NaBItt (0,015 mol) ble langsomt tilsatt i 30 minutter ved 20 °C til en blanding av forbindelse 5 (fremstilt i henhold til B2.a) (0,0034 mol) i metanol (100 ml). Blandingen ble omrørt natten over. Mer NaBHt (0,5 g) ble tilsatt dråpevis ved 20 °C. Igjen ble blandingen omrørt natten over ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med vann og deretter tørket. Utbytte: 1,6 g av forbindelse 15.
Eksempel B8
a) Fremstilling av forbindelse 89
En blanding av forbindelse 93 (0,2 g; 0,0005 mol), l-metyl-4-piperidinon (0,1 g), Pd/C 10 % (0,1 g), tiofenløsning (0,1 ml) og metanol (50 ml) ble omrørt i 7 dager ved romtemperatur under H2 (0,0005 mol), l-metyl-4-piperidinon ble tilsatt flere ganger. Katalysatoren ble filtrert fra, residuet ble filtrert over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/CH3OH-NH3 95/5/0 til 90/10/0 til 90/5/0). De ønskede fraksjoner ble samlet, løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH2CI2/CH3OH-NH3 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet, løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tørket. Utbytte: 0,044 g av forbindelse 89.
b) Fremstilling av forbindelse 90
og forbindelse 91
En blanding av forbindelse 93 (0,5 g; 0,00135 mol), paraform (0,85 g), Pd/C 10 % (0,9 g), tiofenløsning (1 ml) og metanol (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur under H2 (0,0027 mol). Etter 24 timer ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH2CI2/CH3OH-NH3: 98/2 til 95/5). To fraksjoner (F1,F2) ble samlet. Løsningsmidlet i Fl ble dampet inn, residuet ble omrørt i diisopropyleter, filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,069 g av forbindelse 90. Løsningsmidlet i F2 ble dampet inn, residuet ble omrørt i CH2CI2, filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,023 g av forbindelse 91.
Eksempel B9
Fremstilling av forbindelse 100
og forbindelse 101
En blanding av intermediat 12 (0,000 8 mol) og morfolin (0,006 mol) i metanol (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 4 dager med Pt/C 5 % som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ct^CVMeOH 95/5) hvilket ga to fraksjoner. De to fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn hvilket ga residu I og II. Residu I ble omrørt i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte 0,079 g av forbindelse 100. Residu II ble tørket. Utbytte: 0,056 g av forbindelse 101.
Eksempel B10
Fremstilling av forbindelse
88
Til en omrørt løsning av intermediat 15 (0,0005 mol) i isopropanol (10 ml) ble HC16 N i isopropanol (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 3 Vi timer og ble deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i 10 ml NaHCC«3 vandig mettet løsning + 5 ml H2O i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tørket ved 50 °C. Utbytte: 0,170 g av forbindelse 88.
Tabell 1 lister forbindelser med formel (I) som fremstilt i henhold til en av eksemplene over (eks. nr.).
Tabell 2 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "Eksp") og teoretiske (kolonneoverskrift "Teor") elementanalyseverdier for karbon (C), hydrogen (H) og nitrogen (N) for forbindelser som fremstilt i den eksperimentelle del i det foregående.
NMR- spektertolking for forbindelser 46 og 100.
Forbindelse 46: 1H NMR (360 MHz; DMSO-d6) d ppm 2,57 (s, 1H) 7,30 (d, 7=7,68 Hz, 1H) 7,56 (t, .7=7,96 Hz, 1H) 7,92 (d, .7=9,51 Hz, 1H) 8,15 (m, 2H) 8,82 (dt,7 =8,37, 1,58 Hz, 1H) 8,89 (d, 7 =4,94 Hz, 1H) 9,15 (d, 7=1,92 Hz, 1H) 10,73 (s, 1H).
Forbindelse 100: 1H NMR (360 MHz; DMSO-d6) d ppm 2,45 (m, 4H) 3,59 (t, .7=4,30 Hz, 4H) 3,72 (s, 2H) 7,49 (t, 7 =9,40 Hz, 1H) 7,52 (ddd, .7=7,89, 4,83, 0,82 Hz, 1H) 7,90 (dt,7=8,76,3,58 Hz, 1H) 8,05 (dt,.7=7,91, 1,94 Hz, 1H) 8,29 (dd, 7=6,36,2,79 Hz, 1H) 8,58 (dd, 7=4,76, 1,65 Hz, 1H) 8,89 (d, 7=1,56 Hz, 1H) 10,59 (s, 1H).
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl : in v/ Yro- hemming av TNF- a- produksjon i humant blod
Human helblodstimuering
Perifert blod fra friske hanndonorer ble trukket inn i hepariniserte sprøyter (12,5 U heparin/ml). Blodprøver ble trefoldig fortynnet i RMPI 1640 medium (Life Technologies, Belgia) supplert med 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicillin og 100 fig/ml streptomycin, og 300 ^1 fraksjoner ble fordelt i 24-brønns multiskiveplater (Nunc, Roskilde, Danmark). Blodprøver ble preinkubert (60 minutter ved 37 °C) i en fuktet 6 % CCvatmosfære med 100 ^1 av legemiddelløsningsmiddel (sluttkonsentrasjon 0,02 % dimetylsulfoksid i RPMI 1640) eller med 100 ^1 av en passende dose av testforbindelse før den stimuleres ved tilsetningen av 100 ^1 lipopolysakkarid ved en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml. Etter 6 timer ble cellefrie supernatantfluid samlet ved sentrifugering og lagret ved -20 °C inntil testet for nærværet av TNF-a.
Eksempel C. 2: in v/ Yro- hernming av IL- 12p40- produksjon i humant blod
Human helblodstimulering
Perifert blod fra friske hanndonorer ble trukke inn i hepariniserte sprøyter (12,5 U heparin/ml). Blodprøver ble trefoldig fortynnet i RMPI 1640-medium (Life Technologies, Belgia) supplert med 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicillin og 100 Hg/ml streptomycin, og 300 ^1 fraksjoner ble fordelt i 24-brønns multiskiveplater (Nunc, Roskilde, Danmark). Blodprøver ble preinkubert (60 minutter ved 37 °C) i en fuktet 6 % CCVatmosfære med 100 ^1 av legemiddelløsningsmiddel (sluttkonsentrasjon 0,02 % dimetylsulfoksid i RPMI 1640) eller med 100 ^1 av en passende dose av testforbindelse før den stimuleres ved tilsetningen av 100 ^1 lipopolysakkarid ved en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml. Etter 24 timer ble cellefrie supernatantfluid samlet ved sentrifugering og lagret ved -20 °C inntil testet for nærværet av IL-12p40.
Eksempel C . 3: cvtokinmålinser
Cytokinproteinkonsentrasjoner ble bestemt ved sandwich ELISA som beskrevet i Van Wauwe et al. (1996, Inflamm Res, 45, 357-363). Murine monoklonaler anvendt som fange antistoffer til humane cytokiner ble skaffet fra R&D Systems (Abingdon, Storbritannia) og kode betegnet MAB210 og MAB611 for henholdsvis TNF-a og IL-12. Biotinylerte geit polyklonale antistoffer anvendt for å detektere humane cytokiner var fra R&D Systems (BAF210, BAF219). Cytokinnivåer ble beregnet fra standardkurver ved å anvende rekombinante cytokiner levert av R&D Systems.
Tabell 3 lister den prosentvise hemming av TNF-a- og IL-12-produksjon (kolonne "%inhib") ved en testdose på 1 x IO"6 og 1 x IO"<7> M for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.

Claims (16)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av inflammatoriske og/eller autoimmune sykdommer mediert gjennom TNF-a (tumornekrosefaktor-alfa) og/eller IL-12 (interlevkin 12), hvori forbindelsen er en forbindelse med formel et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori Z er halo; Ci^alkyl; Ci-6alkylkarbonyl; aminokarbonyl; Ci^alkyl substituert med hydroksy, karboksyl, cyano, amino substituert med piperidinyl, amino substituert med Ci-4alkylsubstituert piperidinyl, mono- eller di(C].6alkyl)amino, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyloksy, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci^alkyl; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het; L er fenyl, eventuelt substituert med opp til 4 substituenter som hver uavhengig er valgt fra halo; eller L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl; Het er imidazolyl som eventuelt kan være substituert med Ci^alkyl.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci. 6alkyl; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl polyhaloCi-6alkyl eller Het.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 3, hvori Z er halo; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med hydroksy; 4-piperidinylaminometyl eller l-metyl-4-piperidinylaminometyl.
5. Forbindelse som har formelen et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori Z er halo; Ci^alkyl; Ci-6alkylkarbonyl; aminokarbonyl; Ci^alkyl substituert med hydroksy, karboksyl, cyano, amino substituert med piperidinyl, amino substituert med Ci. 4alkylsubstituert piperidinyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-6alkyi)aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyloksy, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci-6alkyl; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het; L er 3-halofenyl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som hver er uavhengig valgt fra halo; L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl; Het er imidazolyl som eventuelt kan være substituert med Ci^alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci-6alkyl; Q. 6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi-6alkyl eller Het.
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvori L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller pyrrolotiazolyl.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 7, hvori L er pyridyl; imidazopyridyl eller pyrimidinyl.
9. Forbindelse ifølge krav 5, hvori Q er fenyl eller benztiazolyl, hver av ringene er eventuelt substituert med opp til tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo; Ci^alkyl; Ci. 6alkyloksy; Ci_6alkyltio; Ci_6alkyloksykarbonyl; polyhaloCi_6alkyl eller Het; L er pyridyl; imidazopyridyl; pyrimidinyl; furyl eller 3-halofenyl.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5, 7, 8 eller 9, hvori Z er halo; Ci_6alkyl; Ci_6alkyl substituert med hydroksy; 4-piperidinylaminometyl eller l-metyl-4-piperidinylaminometyl.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 10, hvori L er 3-pyridyl.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 11 for anvendelse som en medisin.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 11.
14. Fremgangsmåte for å fremstille en sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at en farmasøytisk akseptabel bærer blandes tett med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 11.
15. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 5 karakterisert ved a) å reagere et intermediat med formel (II) med et halointroduserende middel med formel halo-R (III) hvori R representerer resten av det halointroduserende middel, i nærvær av et passende løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en passende base med L og Q som definert som i krav 5; b) å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende fluorintroduserende middel og i nærvær av et passende løsningsmiddel, med L og Q som definert i krav 5 og Wi representerer en passende utgående gruppe; c) å reagere et intermediat med formel (XX) med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende løsningsmiddel med L og Q som definert i krav 5 og Wi representerer en passende utgående gruppe; d) å reagere et intermediat med formel (VI) med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende halointroduserende middel og et passende løsningsmiddel, med L og Q som definert i krav 5 og Za representerer Ci-6alkyloksykarbonyl eller C].6alkylkarbonyl; e) å reagere et intermediat med formel (VII) med et intermediat med formel (V) i nærvær av et passende løsningsmiddel med L og Q som definert i krav 5, Zb representerer Ci-6alkyl eller cyano, og W2 representerer en passende utgående gruppe; f) å reagere et intermediat med formel (VII') med et intermediat med formel (V) i nærvær av Br2 og et passende løsningsmiddel med L og Q som definert i krav 5 og Zb representerer Ci-6alkyl eller cyano; g) å reagere et intermediat med formel (VIII) med et intermediat med formel (IX) i nærvær av en passende base og et passende løsningsmiddel med L og Q som definert i krav 5, Zc-Ci-6alkyl representerer d^alkyl substituert med amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, og W3 representerer en passende utgående gruppe. h) å reagere et intermediat med formel (XVII) med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av H2, en passende katalysator, og et passende løsningsmiddel med L og Q som definert i krav 5 og Zd representerer piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl; i) å avbeskytte et intermediat med formel (XIX) i nærvær av en passende syre med L og Q som definert i krav 5 og P representerer en passende beskyttelsesgruppe; og, hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former, kvaternære aminer eller TV-oksidformer derav.
16. Produkt inneholdende (a) en forbindelse som definert i krav 5, og (b) en annen antiinflammatorisk eller immunsuppressiv forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av inflammatoriske eller autoimmune sykdommer.
NO20040632A 2001-08-13 2004-02-12 2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater. NO327409B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203087 2001-08-13
PCT/EP2002/008955 WO2003015773A2 (en) 2001-08-13 2002-08-09 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040632L NO20040632L (no) 2004-03-11
NO327409B1 true NO327409B1 (no) 2009-06-22

Family

ID=8180790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040632A NO327409B1 (no) 2001-08-13 2004-02-12 2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7232838B2 (no)
EP (1) EP1418909B1 (no)
JP (1) JP4388805B2 (no)
KR (2) KR100979988B1 (no)
CN (1) CN100496493C (no)
AU (1) AU2002324045C1 (no)
BR (1) BR0211887A (no)
CA (1) CA2451980C (no)
EA (1) EA007717B1 (no)
ES (1) ES2407807T3 (no)
HR (1) HRP20040097B1 (no)
HU (1) HUP0401748A3 (no)
IL (2) IL160329A0 (no)
MX (1) MXPA04001399A (no)
NO (1) NO327409B1 (no)
NZ (1) NZ530950A (no)
PL (1) PL368130A1 (no)
UA (1) UA82176C2 (no)
WO (1) WO2003015773A2 (no)
ZA (1) ZA200401162B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3836019B2 (ja) * 2001-11-21 2006-10-18 松下電器産業株式会社 受信装置、送信装置及び送信方法
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
WO2005073225A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
CN101247807A (zh) * 2005-05-09 2008-08-20 艾其林医药公司 噻唑化合物及使用方法
US20070032493A1 (en) * 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
JP5341516B2 (ja) * 2005-09-13 2013-11-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２−アニリン−４−アリール置換チアゾール誘導体
JP5369257B2 (ja) 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
CN101384568B (zh) * 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
NZ570835A (en) * 2006-03-08 2011-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aminothiazole derivatives with anti-HCV activity
AU2007245059B2 (en) 2006-03-31 2011-07-28 Novartis Ag New compounds
AU2008257158A1 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles and their use as antiviral agents
US8252822B2 (en) 2007-07-17 2012-08-28 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
MX2010004177A (es) 2007-10-18 2010-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazoles trisustituidos.
UY31545A1 (es) 2007-12-20 2009-08-03 Nuevos derivados de 2-carboxamida cianoaminourea, sus sales y profarmacos farmacéuticamente aceptables, procesos de preparacion y aplicaciones
US20110105436A1 (en) * 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
ES2442932T3 (es) 2008-03-19 2014-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,4-Triazoles trisustituidos como moduladores de receptores nicotínicos de acetilcolina
CL2009001125A1 (es) 2008-05-09 2011-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de pirazol trisustituido, moduladores alostericos positivos de los receptores ach nicotinicos; composicion farmaceutica que los comprende; proceso de preparacion de la composicion; y su uso en el tratamiento de enfermedades de snc o inflamatorias.
US8106209B2 (en) * 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
WO2010002985A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Ptc Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
AU2009300317A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8293753B2 (en) * 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
PH12014500724A1 (en) * 2011-10-04 2014-05-19 Institute For Hepatitis And Virus Res Substituted aminothiazoles as inhibitors of cancers, including hepatocellular carcinoma, and as inhibitors of hepatitis virus replication
CN103159695B (zh) * 2011-12-08 2015-08-12 首都师范大学 可抑制hiv复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN102863435B (zh) * 2012-09-25 2015-02-18 盐城工学院 一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
EP3262040A4 (en) * 2015-02-27 2018-09-12 The Regents of The University of California Small molecules that enable cartilage rejuvanation
KR20170001969U (ko) 2015-11-27 2017-06-07 주식회사 바이오해저드특수청소 조류 퇴치기
CN105524056A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中山大学肿瘤防治中心 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE3486009T2 (de) * 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
DE3406232A1 (de) 1984-02-21 1985-08-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Faserreaktive formazanfarbstoffe
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6267022A (ja) 1985-09-18 1987-03-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗炎症剤
US5000775A (en) * 1985-12-31 1991-03-19 Monsanto Company 2-amino-4,5-disubstituted-oxazole/thiazole compounds as herbicide antidotes
JPH07149745A (ja) 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−アミノチアゾール誘導体
CA2206315A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
PL189122B1 (pl) 1995-11-23 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna
AU4506399A (en) 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6403588B1 (en) * 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1418909A2 (en) 2004-05-19
IL160329A (en) 2010-05-31
AU2002324045B2 (en) 2007-10-04
US7803823B2 (en) 2010-09-28
KR100979988B1 (ko) 2010-09-03
HUP0401748A3 (en) 2011-03-28
CN1541097A (zh) 2004-10-27
JP2005501099A (ja) 2005-01-13
AU2002324045C1 (en) 2008-05-29
UA82176C2 (en) 2008-03-25
KR20040031712A (ko) 2004-04-13
WO2003015773A2 (en) 2003-02-27
ES2407807T3 (es) 2013-06-14
US20070203189A1 (en) 2007-08-30
MXPA04001399A (es) 2004-05-27
US7232838B2 (en) 2007-06-19
NO20040632L (no) 2004-03-11
WO2003015773A3 (en) 2003-12-18
HRP20040097A2 (en) 2004-06-30
KR101034489B1 (ko) 2011-05-17
NZ530950A (en) 2006-03-31
CA2451980A1 (en) 2003-02-27
EA007717B1 (ru) 2006-12-29
IL160329A0 (en) 2004-07-25
HK1069997A1 (en) 2005-06-10
CN100496493C (zh) 2009-06-10
JP4388805B2 (ja) 2009-12-24
BR0211887A (pt) 2004-09-21
EA200400306A1 (ru) 2004-08-26
ZA200401162B (en) 2005-07-27
US20040254191A1 (en) 2004-12-16
CA2451980C (en) 2012-12-11
KR20100076043A (ko) 2010-07-05
HUP0401748A2 (hu) 2004-12-28
PL368130A1 (en) 2005-03-21
HRP20040097B1 (hr) 2013-10-11
EP1418909B1 (en) 2013-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327409B1 (no) 2-amino-4,5-trisubstituerte tiazolylderivater.
JP4491231B2 (ja) ２，４，５−三置換チアゾリル誘導体およびそれらの抗炎症活性
AU2001237401B2 (en) 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
AU2002324045A1 (en) 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
AU2002331227A1 (en) 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
AU2001237401A1 (en) 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
HK1077507B (en) 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives ant their antiinflammatory activity
HK1069997B (en) 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees