NO327128B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av delta-9-tetrahydrocannabinalestere under anvendelse av et 4-amino-substituert pyridin - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av delta-9-tetrahydrocannabinalestere under anvendelse av et 4-amino-substituert pyridin Download PDFInfo
- Publication number
- NO327128B1 NO327128B1 NO20011999A NO20011999A NO327128B1 NO 327128 B1 NO327128 B1 NO 327128B1 NO 20011999 A NO20011999 A NO 20011999A NO 20011999 A NO20011999 A NO 20011999A NO 327128 B1 NO327128 B1 NO 327128B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thc
- ether
- reaction mixture
- delta
- hexane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 4-amino-substituted pyridine Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical group FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N 4-[[(6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-yl]oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(OC(=O)CCC(O)=O)=C3[C@@H]21 YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens Bakgrunn
Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC, også kjent som "Dronabi-nol") er den vesentlige biologisk aktive komponent i canna-bisplanten som er godkjent av the Food and Drug Administra-tion (FDA) for kontroll av kvalme og oppkast assosiert med kjemoterapi og i den senere tid som appetittstimulering for AIDS pasienter som lider av "the wasting" syndrom.
Medikamentet utviser imidlertid andre biologiske aktiviteter som muliggjør andre terapeutiske anvendelser, så som ved behandling av glaucoma (1), migrenehodepiner (2,3) spasme (4), nervøsitet (5) og som et analgetikum (4). Det er på grunn av disse lovende biologiske aktiviteter for THC at marijuana er bragt inn i den offentlige debatt i forhold til dens medisinske verdi.
Balansen mellom medisinsk anvendelse av et medikament og misbrukpotensialet er en delikat balanse. Ett av hovedpunk-tene bragt frem av de medisinske marijuanatalsmenn er det faktum at formuleringer egnet for myke gelatinkapsler er meget kostbare og mangler reproduserbar effekt. Det sist-nevnte kunne forklares basert på det faktum at oral THC uberegnelig absorberes fra fordøyelseskanalen og er utsatt for en første-passasje effekt som fører til en meget kraf-tig metabolisme med dannelse av høye nivåer at 11-OH-THC og uønskede sideeffekter.
En annen THC formulering som for tiden er under utvikling er en pro-medisin bestående av THC hemisuksinat formulert til en stikkpillebase (6). Denne formulering synes å over-komme problemene assosiert med det orale preparat og er vist å gi reproduserbar biotilgjengelighet i dyrestudier (7). Preliminære kliniske undersøkelser har vist seg lovende for denne formulering (8, 9, 10). Det er antatt at andre THC formuleringer kan ventes i lys av den nåværende inter-esse for de terapeutiske aktiviteter for cannabis.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter en økonomisk prosedyre og en effektiv fremgangsmåte for å omdanne THC til dens ester. Det nesten kvantitative utbytte ved omdannelse av THC til dens ester skiller foreliggende oppfinnelse fra den kjente teknikk.
THC kan forestres ved omsetning med en syre, et syrehalogenid eller et syreanhydrid i nærvær av et 4-aminopyridin en-ten alene eller i blanding med et organisk amin, så som eksempelvis et organisk mono-, di- eller tri-lavere alkyla-min. Det forestrede THC kan renses ved kolonnekromatografi og/eller ved HPLC.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører å tilveiebringe en effektiv og økonomisk fremgangsmåte for å omdanne THC til dens esterform.
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av THC ester-promedisin-derivater med den generelle formel hvor R er en acylgruppe med en polar sidekjede, fortrinnsvis betyr R
og R' er en alkylgruppe inneholdende en karboksyl- eller amingruppe og med 2-10 karbonatomer. I en foretrukken utfø-relsesform av oppfinnelsen så er R halvravsyreester. En annen nyttig polar ester er halvesteren av malonsyre. Det er funnet at salter av den terminale karboksylsyregruppe av esteren, eksempelvis N-metylglukaminsaltet så vel som nat-rium- og kaliumsaltene er nyttige.
Forbindelsene er vist og beskrevet i US-patent nr. 4,933,363 og US-patent nr. 5,389,375. Disse esterforbindel-ser hydrolyseres i blodstrømmen og frigjør THC til å gi en høy grad av biotilgjengelighet av THC uten hensyn til pasi-enttilstander og anomaliteter.
THC erholdt ved enhver måte kan forestres ved omsetning av THC med en organisk syre, et organisk syrehalogenid eller fortrinnsvis et organisk syreanhydrid i nærvær av 4-amin-substituert pyridin alene eller i blanding med et organisk amin.
4-aminsubstiuerte pyridiner kan representeres med den generelle formel
hvor Ri og R2 hver uavhengig er H, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert aryl eller Ri og R2 sammen kan danne en karbosyklisk eller heterosyklisk 5-
eller 6-leddet ring. Eksempler på slike substituerte pyridiner omfatter eksempelvis 4-dimetylaminpyridin og 4-pyrrolidinpyridin.
Fremstilling av delta- 9- tetrahydrekannabinol-
hemisuksinat ( THC- HS)
Komparativt Eksempel 1
Til 1 g rent THC (renhet ca. 95%) ble tilsatt 1 g ravsyreanhydrid og 30 ml pyridin og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblanding ble helt over 100 ml isvann og ekstrahert med eter (30 ml x 3). Ete-rekstraktene ble kombinert, tørket over vannfritt Na2S04 og inndampet til tørrhet (TLC undersøkelse under anvendelse av silikagelplate, fremkalleroppløsning: heksan-eter (80:20), visualiseringsmiddel: "fast blue" oppløsning, viste at utbyttet var 30-40%). Residuet ble blandet med 5 g silikagel og 5 ml eter. Den tørkede oppslemning ble overført til toppen av en silikagelkolonne (40 g silikagel, dimensjoner: 3 x 50 cm). Eluering ble utført med heksan-eterblandinger på samme måte med økende polariteter. Frak-sjonene eluert med heksan-eter (9:1) og eter ble kombinert og inndampet til å gi 0,442 g THC-HS (utbytte 33%).
Komparativt Eksempel 2
Til 1 g THC (95% renhet) ble tilsatt 0,5 g vannfritt Na2C03, 1 g ravsyreanhydrid og 20 ml tørr benzen og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet utviste et THC-HS innhold mellom 17-20 % under anvendelse av HPLC analyse (C18 kolonne under anvendelse av MeOH:H20:eddiksyre i mengdeforholdet 80:20:0, 01).
Komparativt Eksempel 3
Til 1 g THC (renhet 95%) ble tilsatt 0,5 ravsyreanhydrid, 0,35 g 4-pyrrolidinpyridin og 20 ml benzen og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 3 timer. TLC be-stemmelse viste at dannelsen av THC-HS var 20-30%. Reaksjonsblanding fikk henstå over natten i 24 timer og TLC ble igjen bestemt (%-andelen av THC-HS var 30-50%). Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 4 timer (%-andelen av THC-HS var 75,6%, HPLC analyse). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 20 timer et-ter tilsetningen av 0,30 g 4-pyrrolidinpyridin. HPLC analyse viste ingen økning i %-andelen av THC-HS (ca. 75%).
Komparativt Eksempel 4
Til 1 g THC (95% renhet) ble tilsatt 0,5 g ravsyreanhydrid, 0,4 g NaH og 20 ml tørr benzen, og reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur over weekenden (72 timer). TLC un-dersøkelse viste at %-andelen av THC-HS var liten (20-30%). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 24 timer, men TLC undersøkelsen viste ingen økning i utbyttet. HPLC analyse viste at %-andelen av THC-HS var ca. 14,8%.
Komparativt Eksempel 5
Til 1 g THC (renhet ca. 95%) ble tilsatt 0,5 g ravsyreanhydrid, 0,8 g 4-pyrrolidinpyridin og 30 ml benzen og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer, filtrert og filtratet ble TLC undersøkt. TLC viste at %-andelen av THC-HS var 50-60%. HPLC analyse viste at %-andelen av THC-HS var 60%. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som følger: Benzenen ble avdampet og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (50 g silikagel, dimensjoner 3 x 50 cm). Fraksjoner eluert med heksan-eter (9:1) og heksan-eter (85:15) ble kombinert og inndampet til å gi 0,7 g THC-HS (53% utbytte).
Eksempel 1
Til 1,1 g THC (renhet 95%) ble tilsatt 0,46 g ravsyreanhydrid, 0,66 ml trietylamin, 78 mg 4-dimetylaminpyridin og 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i 3,5 timer. TLC undersøkelse viste at alt THC var omdannet til THC-HS. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som følger: oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble renset på en silikagelkolonne (50 g silikagel, dimensjoner 3 x 50 cm). Fraksjoner eluert med heksan-eter (9:1) og heksan-eter (8:2) ble kombinert og inndampet til å gi 1,31 g THC-HS, 95% renhet bestemt ved HPLC analyse. Det totale utbytte THC-HS var 90,32%.
Eksempel 2
Til 0,5 g rent THC (98% renhet) ble tilsatt 0,23 g ravsyreanhydrid, 0,33 ml trietylamin, 39 mg 4-dimetylamin-pyridin og 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i mørket i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble blandet med 1 g silikagel og 1 ml eter. Den tørkede oppslemning ble overført til toppen av en silikagelkolonne (7 g silikagel 60, dimensjoner; 1 x 50 cm). Fraksjoner eluert med heksan-eter (9:1) og heksan-eter (85:15) ble kombinert og inndampet til å gi 0,59 g THC-HS (95,2% renhet bestemt ved HPLC analyse). Det totale utbytte av THC-HS var 88,5%.
Eksempel 3
Til 0,51 g rent THC (98% renhet) ble tilsatt 0,23 g ravsyreanhydrid, 0,33 ml trietylamin, 40 mg 4-dimetylaminpyridin, og 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i mørket i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som i eksempel nr. 7 til gi 0,61 g THC-HS (96,5% renhet bestemt ved HPLC analyse). Det totale utbytte av THC-HS var 89,8%.
Eksempel 4
Til 2 g THC (renhet er ca. 92%) ble tilsatt 0,92 g ravsyreanhydrid, 1,4 ml trietylamin, 160 mg 4-dimetylamin-pyridin og 40 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som i eksempel 6. Fraksjoner eluert med heksan-eter (9:1) og heksan-eter (85:15) ble kombinert og inndampet til å gi 2,24 g THC-HS med renhet 98,6%. Det totale utbytte av THC-HS var 85%.
Eksempel 5
Til 1 g THC (renhet er ca. 92%) ble tilsatt 0,46 g ravsyreanhydrid, 0,7 ml trietylamin, 79 mg 4-dimetylaminpyridin og 20 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i mørket i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten blandet med 1 g silikagel og 1 ml eter. Den tørkede oppslemning ble kromatografert på en silikagelkolonne (10 g silikagel, dimensjoner; 1 x 50 cm). Fraksjoner eluert med heksan-eter (9:1) og heksan-eter (85:15) ble kombinert og inndampet til å gi 1,17 g THC-HS, (88,7% utbytte). THC-HS resten ble igjen omkromatografert på en silikagelkolonne (10 g silikagel, dimensjoner 1 x 50 cm) til å gi 1,03 g rent THC-HS (98 renhet).
Eksempel 6
Til 1 g THC (92%'ig renhet) ble tilsatt 0,46 g ravsyreanhydrid, 0,7 ml trietylamin, 80 mg 4-dimetylaminopyridin og 20 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i mørket i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av, og resten ble oppløst i 10 ml heksan og overført til toppen av en silikagelkolonne (10 g silikagel, 230-400 mesh, "lot G 42352", dimensjoner: 1 x 50 cm). Ko-lonnen ble eluert med heksan (100 ml), etterfulgt av heksan-eter (95:5) [100 ml], heksan-eter (90:10)[100 ml] og heksan-eter (80:20) [300 ml]. Den siste fraksjon ble inndampet til å gi 1,2 g THC-HS (98% utbytte), renhet var over 98% bestemt med HPLC analyse.
Komparativt Eksempel 6
Til 50 mg THC (renhet er 98%) ble tilsatt 25 mg ravsyreanhydrid, 0,04 ml trietylamin og 2,5 ml metylenklorid og re-aks j onsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i mørket i 24 timer. TLC undersøkelse (silikagelplate, fremkallersys-tem: Heksan-eter 80:20) viste at kun 30-40% THC var omdannet til THC-HS.
Komparativt Eksempel 7
Til 50 mg THC (renhet er 98%) ble tilsatt 25 mg ravsyreanhydrid, 5 mg 4-dimetylaminpyridin og 2,5 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i mør-ket i 24 timer. TLC undersøkelse (silikagelplate, fremkal-lersystem: Heksan-eter (80:20) viste at kun en liten mengde THC var omdannet til THC-HS (25-30%).
Referanser
1. ElSohly, M.A.; Harland, E.; and Waller, C.W.; Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit; Curr. Eye Res. ; 3(6) :841-850, 1984. 2. El-Mallakh, R.S.; Marihuana and migraine, Headache, 27 (3) :442-443, 1987. 3. Volfe, Z.; Dvilansky, I.A., and Nathan, I.; Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients; Int. J. Clin Pharmacol. Res., 5(4):243-246, 1985. 4. Maurer, M.; Henn, V.; Dirtrich, A.; and Hoffman, A.; Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analges-ic effects in a single case double-blind trial; Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 240(l):l-4, 1990. 5. McLendon, D.M.; Harris, R.T.; Maule, W.F.; Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol: A comparison with other drugs; Psy-chopharmacology, 50(2): 159-163, 1976. 6. ElSohly, M.A.; Stanford, D.F.; Harland, E.C.; Hikal, A.H.; Walker, L.A.; Little, T.L., Jr.; Rider, J.N.; and Jones, A.B.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate ester in mon-keys; J. Pharm. Sei., 80 (10) :942-945, 1991. 7. ElSohly, M.A.; Little, T.L., Jr.; Hikal, A.; Harland, E.; Stanford, D.F.; and Walker L.A.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters; Pharmacol., Biochem., Behav., 40:497-502, 1991. 8. Mattes, R.D.; Shaw, L.M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharm., Biochem., Behav. , 44 (3) :745-747, 1991. 9. Mattes, R.D.; Engelman, K.; Shaw, L.M.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids, Pharmacol., Biochem., Behav. , 49(1):187-195, 1994. 10. Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M.A.; Henn, V.; and Speiss, Y.; The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients; Inter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeu-tics, 34 (10) :446-252, 1996.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I):
hvor R er en gruppe med formel:
hvor R' er en alkylgruppe som inneholder en karboksylgruppe, et salt av en karboksylgruppe, eller en amingruppe som har fra 2 til 10 karbonatomer, fremgangsmåten omfatter re-aksjon av delta-9-tetrahydrokannabinol med en syrehalogenid eller syreanhydrid med R som en restgruppe i nærvær av et 4-aminsubstituert pyridin, så som 4-dimetylaminpyridin eller 4-pyrolidinpyridin og ytterligere organisk amin så som trietylamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R er halvesteren av ravsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R er halvesteren av malonsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1, 2 eller 3, hvori den 4-substituerte pyridinen er en 4-dimetylaminpyridin.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3, hvori den 4-substituerte pyridinen er en 4-pyrolidinpyridin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R er acylresten av ravsyre, syreanydriden er ravanhydrid og fremgangsmåten ut-føres i nærvær av 4-dimetylaminpyridin og trietylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/178,644 US6008383A (en) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| PCT/US1999/025141 WO2000029402A1 (en) | 1998-10-26 | 1999-10-26 | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011999D0 NO20011999D0 (no) | 2001-04-23 |
| NO20011999L NO20011999L (no) | 2001-06-18 |
| NO327128B1 true NO327128B1 (no) | 2009-04-27 |
Family
ID=22653334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011999A NO327128B1 (no) | 1998-10-26 | 2001-04-23 | Fremgangsmate ved fremstilling av delta-9-tetrahydrocannabinalestere under anvendelse av et 4-amino-substituert pyridin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008383A (no) |
| EP (1) | EP1124817B1 (no) |
| JP (1) | JP2002530279A (no) |
| KR (1) | KR100711951B1 (no) |
| CN (1) | CN1158275C (no) |
| AT (1) | ATE279405T1 (no) |
| AU (1) | AU770382B2 (no) |
| BR (1) | BR9914787A (no) |
| CA (1) | CA2348695C (no) |
| CZ (1) | CZ20011436A3 (no) |
| DE (1) | DE69921170T2 (no) |
| DK (1) | DK1124817T3 (no) |
| ES (1) | ES2232208T3 (no) |
| GB (1) | GB2358397A (no) |
| HU (1) | HU226777B1 (no) |
| IL (1) | IL142668A (no) |
| MX (1) | MXPA01004125A (no) |
| NO (1) | NO327128B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511236A (no) |
| PL (1) | PL196944B1 (no) |
| PT (1) | PT1124817E (no) |
| RU (1) | RU2232759C2 (no) |
| SK (1) | SK5442001A3 (no) |
| WO (1) | WO2000029402A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200103168B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| AU3697200A (en) | 1999-02-04 | 2000-08-25 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Method for enhancement of delivery of thc by the administration of its prodrugs via the nasal route |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| WO2004043946A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification |
| US20060051824A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Haoyun An | Tetrahydrocannabinoid antigens and method of use |
| KR20070118069A (ko) * | 2004-12-09 | 2007-12-13 | 인시스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 실온에서 안정한 드로나비놀 제형 |
| CA2623723A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Amr Technology, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| CA2659775A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| CN101668425A (zh) | 2007-03-02 | 2010-03-10 | 田纳西州立大学研究基金会 | 三芳基/杂芳族大麻素类和其应用 |
| CA2698752A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinoid liquid formulations and methods of treatment |
| US8809261B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-08-19 | Elsohly Laboratories, Incorporated | Compositions containing delta-9-THC-amino acid esters and process of preparation |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| US11202771B2 (en) | 2018-01-31 | 2021-12-21 | Treehouse Biotech, Inc. | Hemp powder |
| CA3119729A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Treehouse Biotech, Inc. | Synthesis of cannabigerol |
| US10569189B1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-02-25 | NextLeaf Solutions Ltd. | Method for acetylation of cannabinoids |
| US10954209B1 (en) * | 2019-09-15 | 2021-03-23 | NextLeaf Solutions Ltd. | Acetylation of cannabinoids using sulfuric acid catalyst |
| CN113087743B (zh) * | 2020-01-08 | 2023-04-28 | 成都百裕制药股份有限公司 | 四氢大麻酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
| US12545694B2 (en) | 2020-01-08 | 2026-02-10 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cannabidiol derivatives, preparation method thereof and use thereof |
| MX2022010960A (es) | 2020-03-04 | 2022-11-16 | Pleopharma L L C | Métodos y composiciones para tratar el trastorno por uso de cannabis y mitigar la abstinencia de cannabinoides. |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728360A (en) * | 1971-08-31 | 1973-04-17 | Little Inc A | Ester derivatives of tetrahydrocannabinol |
| US4933633A (en) * | 1981-06-09 | 1990-06-12 | Adec, Inc. | Computer controlled energy monitoring system |
| US4933363A (en) * | 1988-08-16 | 1990-06-12 | Elsohly Mahmoud A | Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| RU2106350C1 (ru) * | 1996-01-16 | 1998-03-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Производные 8,9-дигидроксантена и способ их получения |
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
-
1998
- 1998-10-26 US US09/178,644 patent/US6008383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-26 MX MXPA01004125A patent/MXPA01004125A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 CA CA002348695A patent/CA2348695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 HU HU0104776A patent/HU226777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 WO PCT/US1999/025141 patent/WO2000029402A1/en not_active Ceased
- 1999-10-26 NZ NZ511236A patent/NZ511236A/xx unknown
- 1999-10-26 PT PT99972211T patent/PT1124817E/pt unknown
- 1999-10-26 DK DK99972211T patent/DK1124817T3/da active
- 1999-10-26 IL IL14266899A patent/IL142668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 CZ CZ20011436A patent/CZ20011436A3/cs unknown
- 1999-10-26 AT AT99972211T patent/ATE279405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 BR BR9914787-4A patent/BR9914787A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 EP EP99972211A patent/EP1124817B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 ES ES99972211T patent/ES2232208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 RU RU2001114197/04A patent/RU2232759C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AU AU12349/00A patent/AU770382B2/en not_active Ceased
- 1999-10-26 CN CNB998150606A patent/CN1158275C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 GB GB0109941A patent/GB2358397A/en not_active Withdrawn
- 1999-10-26 DE DE69921170T patent/DE69921170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 SK SK544-2001A patent/SK5442001A3/sk unknown
- 1999-10-26 PL PL348118A patent/PL196944B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 JP JP2000582389A patent/JP2002530279A/ja active Pending
- 1999-10-26 KR KR1020017005204A patent/KR100711951B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-18 ZA ZA200103168A patent/ZA200103168B/en unknown
- 2001-04-23 NO NO20011999A patent/NO327128B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327128B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av delta-9-tetrahydrocannabinalestere under anvendelse av et 4-amino-substituert pyridin | |
| US6730519B2 (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| US5508037A (en) | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -THC | |
| CN101448812A (zh) | 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 | |
| JP2002528718A (ja) | デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール調製法 | |
| US5395834A (en) | New benzopyran compounds | |
| EP0046652B1 (en) | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5824597A (ja) | ウルソデオキシコリン酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする医薬組成物 | |
| JPH0243749B2 (no) | ||
| CA1271191A (en) | Alpha-tocopherol (halo)uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same | |
| JP2025533244A (ja) | ケトアミド誘導体の結晶形およびその調製方法 | |
| CN109627229B (zh) | 一种酚性化合物 | |
| HK1042088B (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters | |
| KR820000122B1 (ko) | 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법 | |
| AU689110C (en) | Stable suppository formulations effecting biovailability of delta 9-THC | |
| JPH04338330A (ja) | チロシン硫酸塩からなる血小板凝集阻止剤 | |
| GB2085438A (en) | Chromanol derivatives | |
| PL120365B1 (en) | Process for preparing novel benzocycloheptapyranes | |
| EP0033613A1 (en) | Chromanol derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| JPWO1994004520A1 (ja) | アスコフラノン及びアスコフラノン誘導体を主成分とする血中脂質低下剤，血糖低下剤並びにグリケイション阻害物 | |
| JPWO2002016336A1 (ja) | 新規ｆｔ−０５５４ａ物質及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |