NO325293B1

NO325293B1 - Insekticid kombinasjon som er effektiv mot lopper pa pattedyr, saerlig katter og hunder og anvendelse derav

Info

Publication number: NO325293B1
Application number: NO20072287A
Authority: NO
Inventors: Jeannin Philippe
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2008-03-17
Also published as: GB2317564B; US20020090387A1; NL300149I2; DE19782320B4; CA2221418C; ES2137889A1; FI974351A0; AR066190A2; AT503376B1; DE19782315A5; JPH11508276A; IE80657B1; NO975472L; DE19782318B4; HU229890B1; DE19782317B4; BE1010478A5; AT503376A2; NL1005676C2; BR9702150B1

Abstract

Fremgangsmåte og preparat som er særlig egnet for å kontrollere lopper på små pattedyr omhandles. Preparatet omfatter minst et 1-N-arylpyrazol-insekticid, særlig fipronil, såvel som minst en insektvekts-regulator (IGR) forbindelse, i doser og forhold som er parasitticidalt effektive mot lopper, og i en fluid bærer som er akseptabel for anvendelse på dyret og egnet for topisk tilføring på huden, foretrukket på et lite område derav.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nyt preparat for langvarig beskyttelse mot lopper på mindre pattedyr og særlig katter og hunder, basert på en synergistisk kombinasjon av parasitticider (parasitt-drepende midler) som er tidligere kjent. Til slutt vedrører oppfinnelsen anvendelse av slike tidligere kjente parasiticider for fremstilling av et slikt preparat.

En ny klasse av 1-N-arylpyrazol-baserte insekticider er blitt beskrevet i EP patenter 295.217 og 352.944. Forbindelsene ifølge klassene definert i disse patentene er svært aktive, og en av disse forbindelsene l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[SO-CF3]5-NH2-pyrazol/ hvis vanlige navn er fipronil, har vist seg å være særlig effektiv ikke bare mot avling-parasitter men også mot pattedyr-ektoparasitter og særlig, men ikke utelukkende, lopper, midd, fluer og myiasis.

Forbindelser med en ovicid og/eller larvedrepende effekt på de ikke fullt utviklede trinn av ulike ektoparasitter er tidligere kjent fra f.eks. US patent 5.439.924.

Blant disse forbindelser (IGR) anføres insektvekst-reguleringsforbindelser som virker enten ved å blokkere utviklingen av de ikke utviklede trinn (egg og larver)

til voksne trinn, eller ved å inhibere syntesen av kitin.

Videre er FR patent 2.713.889 kjent, som generelt beskriver kombinasjonen av minst en forbindelse av IGR (insektvekst-regulator) type, omfattende forbindelser med juvenil hormonaktivitet og kitinsyntese-inhibitorer, med minst en av tre N-aryldiazolforbindelser, særlig fipronil, for å kontrollere mange skadelige insekter som tilhører svært forskjellige ordner.

Preparatene kan anvendes i svært forskjellige former selv om anvendelsene som f.eks. veterinære, helsemessige eller plantebeskyttelsesformer som disse forskjellige formene er utformet for er ikke spesifisert, heller ikke de parasitter som de henholdsvis er tiltenkt for.

Den eneste anvendelsen som kan ansees for å være veterinær assosieres med eksempelet med fremstilling av en pesticid krave som er en saktefrigivende formulering.

Formålet for oppfinnelsen er særlig å anvende tidligere kjente parasiticider for å fremstille et preparat som er svært aktivt mot loppene til disse dyrene.

For den foreliggende oppfinnelses formål forståes betegnelsen loppe å referere til alle de vanlige eller tilfeldige arter av parasittiske lopper av ordenen Sifonaptera, og særlig arten Ctenocefalides, særlig C. felis og C. canis, rotte-lopper (Xenopsylla cheopis) og menneske-lopper (Pulex irritans).

Den svært høye virkningsfullhet av preparatet i samsvar med oppfinnelsen innebærer ikke bare høy umiddelbar virkningsfullhet men også svært langvarig virkningsfullhet.

Oppfinnelsen muliggjør en beskyttelse mot lopper hos små pattedyr, og særlig katter og hunder, over en lang periode, ved at tilveiebringe et preparat som påføres lokalt på huden, foretrukket lokalisert over et lite overflateareal (flekkvis påføring), i parasittisk effektive doser og forhold. Preparatet omfatter på den ene siden minst en forbindelse (A) med formel (I),

hvori:

Ri er CN eller metyl eller halogenatom,

R2 er S(0)nR3 eller 4,5-dicyanoimidazol-2-yl eller haloalkyl,

R3 er alkyl eller haloalkyl,

R4 representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller et radikal NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyl, haloalkyl eller ORs eller et radikal -N=C(R9)

(Rio),

R5 og R6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkyl, haloalkyl, C(0)alkyl, alkoksykarbonyl eller S(0)r-CF3 radikal, eller R5 og R6 kan sammen danne et divalent alkylenradikal som kan være avbrutt av ett eller to divalente heteroatomer slik som oksygen eller svovel,

R7 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal,

R8 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal eller et hydrogenatom,

R9 representerer et alkylradikal eller et hydrogenatom,

Rio representerer en fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller grupper slik som OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano eller alkyl,

Rn og R12 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller halogenatom, eller eventuelt CN eller N02,

R13 representerer et halogenatom eller en haloalkyl, haloalkoksy, S(0)qCF3 eller SF5 gruppe,

m, n, q og r representerer uavhengig av hverandre et helt tall lik 0, 1 eller 2

X representerer et trivalent nitrogenatom eller et radikal C-R12, idet de andre tre valensstillingene av karbonatomet utgjør del av den aromatiske ring med den betingelse at når Ri er metyl, da er enten R3 haloalkyl, R4 er NH2, Rn er Cl, R13 er CF3 og X er N, eller R2 er 4,5-dicyanoimidazol-2-yl, R4 er Cl, Rn er Cl, R13 er CF3 og X er =C-CI,

og, på den annen side, minst en ovicid forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type som etterligner juvenile hormoner, i en fluid bærer som er akseptabel for dyret og egnet for lokal elle flekkvis tilføring på huden, med unntakelse av preparater, som inneholder minst en forbindelse (A) med formel (I) og minst en ovicid forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type, valgt blant metopren, pyriproksyfen, kinopren og hydropren.

Foretrukket, i formel (I):

Ri, CN eller metyl

R2erS(0)nR3

R3 er alkyl eller haloalkyl

R4 representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller et radikal NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyl, haloalkyl eller ORa eller et radikal -N=C(R9) (Rio)

R5 og R6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkyl, haloalkyl, C(0)alkyl eller S(0)r-CF3 radikal, hvor Rs og R6 kan sammen danne et divalent alkylenradikal som kan være avbrutt av en eller to divalente heteroatomer slik som oksygen eller svovel

R7 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal

R8 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal eller et hydrogenatom

R9 representerer et alkylradikal eller et hydrogenatom

Rio representerer en fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer eller grupper slik som OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano eller alkyl

Rn og R12 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller halogenatom

R13 representerer et halogenatom eller en haloalkyl, halo-ialkoksy, S(0)qCF3 eller SF5 gruppe

m, n, q og r representerer uavhengig av hverandre et helt tall lik 0, 1 eller 2

X representerer et trivalent nitrogenatom eller et radikal

C-R12, idet de andre tre valensstillinger av karbonatomet utgjør del av den aromatiske ring

med den betingelse at når Ri er metyl, da er R3 haloalkyl, R4 er NH2, Rn er Cl, R13 er CF3 og X er N.

Forbindelser med formel (I) hvori Ri er CN vil velges mest spesielt. Forbindelser hvori R2 er S(0)nR3, foretrukket med

n = 1, idet R3 foretrukket er CF3 eller alkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller alternativt n = 0, idet R3 foretrukket er CF3, såvel som dem hvori X = C-R12, idet R12 er et halogenatom, vil også velges. Forbindelser hvori Rn er et halogenatom og de forbindelser hvori R13 er haloalkyl, foretrukket CF3, er også foretrukket. Innenfor den foreliggende oppfin-melses sammenheng vil forbindelser som kombinerer to eller flere av disse egenskaper fordelaktig velges.

En foretrukket klasse forbindelser med formel (I) består av forbindelser slik at Ri er CN, R3 er haloalkyl, R4 er NH2, Rn og R12 er uavhengig av hverandre et halogenatom, og/eller R13 er haloalkyl.

I disse forbindelsene representerer R3 foretrukket CF3 eller etyl.

Alkylradikalene i definisjonen av forbindelsene ved formel (I) omfatter generelt fra 1 til 6 karbonatomer. Ringen dannet av det divalente alkylenradikal som representerer R5 og R6; såvel som nitrogenatomet hvortil R5 og R6 er knyttet, er generelt en 5-, 6- eller 7-leddet ring.

En forbindelse med formel (I) som er mest foretrukket i opp-ifinnelsen er l-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol, som har det vanlige navnet fipronil.

De to forbindelsene som skiller seg fra ovennevnte ved de følgende karakteristikker:

kan også nevnes.

Blant forbindelsene (B) som etterligner juvenile hormoner kan det særlig nevnes forbindelsene: azadiraktin - Agridyne

diofenolan (Ciba Geigy)

fenoksykarb (Ciba Geigy)

tetrahydroazadiraktin (Agridyne) 4-klor-2-(2-klor-2-metylpropyl)-5,-(6-jod-3-pyridylmetoksy)pyridizin-3(2H)-on.

I en utførelsesform av oppfinnelsen kan preparatet yterligere tilføres en kitin-syntese inhibitorer, særlig: klorfluazuron (Ishihara Sangyo) cyromazin (Ciba Geigy)

diflubenzuron (Solvay Duphar)

fluazuron (Ciba Geigy)

flucykloksuron (Solvay Duphar)

flufenoksuron (Cyanamid)

heksaflumuron (Dow Elanco)

lufenuron (Ciba Geigy)

tebufenozid (Rohm & Haas)

teflubenzuron (Cyanamid)

triflumuron (Bayer)

idet disse forbindelsene er definert ved deres internasjonale vanlige navn (The Pesticide Manual, 10. utgave, 1994, redaktør Clive Tomlin, Storbritannia).

Som kitin-syntese-inhibitorer kan det også nevnes forbindelser slik som l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenylurea, l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)fenylurea og l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-i trifluor-metyl)fenylurea.

Novaluron (Isagro, italiensk firma) kan også yterligere tilføres.

Det er foretrukket at administrering av de to typer forbindelser foregår i

l tilknytning til hverandre og foretrukket samtidig.

Det er foretrukket at administreringen i samsvar med oppfinnelsen utføres hver annen eller foretrukket hver tredje mnd. på katter og hunder.

i Foretrukket administreres til dyret en dose på fra 0,1 til 40 og særlig fra 1 til 20 mg/kg derivat (A) og en dose på fra 0,1 til 40 og særlig 1 til 30 mg/kg av forbindelse (B).

De foretrukne doser er fra 5 til 15 mg/kg for forbindelse (A) og fra 0,5 til 15

I mg/kg for de foretrukne forbindelser (B), eller 10 til 20 mg/kg for de andre forbindelser (B).

I en annen utførelsesform kan forbindelser (A) og (B) tilføres på en særskilt og separat måte over tid. I dette tilfellet er det foretrukket å alternere tilføringene med et mellomrom, f.eks. på en mnd. mellom to tilføringer, i det den første tilføringen foretrukket utføres med forbindelse (A).

Det skal forståes at de således indikerte doseringsverdiene er gjennomsnittlige verdier som kan variere innen en bredt område siden, i praksis, en formulering som har definerte doser av forbindelse (A) av 1-N-fenylpyrazol-type derivat og av forbindelse (B) vil administreres til dyr med relativt forskjellig vekt. Som en følge er dosene som faktisk tilføres ofte mindre eller større med en faktor som kan være opptil 2, 3 eller 4 i forhold til den foretrukne dose, uten å medføre noen toksisk risiko for dyret i tilfellet med en overdose, og mens det på samme tid bibeholdes reell virkningsfullhet, eventuelt av kortere varighet, i tilfellet med en underdose.

Formålet for anvendelse av preparatet er ikke-terapeutisk og vedrører særlig rengjøring av dyrehår og -hud ved fjerning av de parasitter som er tilstede, såvel som deres rester og avføring. De således behandlede dyr har hår som er mer behagelig å se på og å berøre.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan preparatet beskrevet i det

i foregående også anvendes til å oppnå beskyttelse mot ektoparasitter, særlig midd.

Gjenstanden for oppfinnelsen er også et preparat for å oppnå beskyttelse mot lopper på mindre pattedyr, karakterisert ved at det inkluderer på den ene siden

i minst en forbindelse (A) med formel (I) som definert i det foregående, og på den annen side minst en forbindelse (B) som definert i det foregående, i doser og forhold som har parasiticidal virkningsfullhet på lopper, i en fluid bærer som er akseptabel for dyret og hensiktsmessig for lokal tilføring på huden, foretrukket lokalisert over et lite overflateareal.

I

Forbindelsene ved formel (I) kan fremstilles i samsvar med en eller annen av fremgangsmåtene beskrevet i patentsøknader WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 eller europeisk patentsøknad EP-A-0.295.117, eller en hvilken som helst annen framgangsmåte som ligger innenfor kompetansen til en spesialist på i området kjemisk syntese. For den kjemiske fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen betraktes en fagmann innen området å ha til sin rådighet bl.a. hele innholdet i "Chemica Abstracts" og de publikasjoner som er anført deri.

Vektforholdene mellom forbindelser med formel (I) og forbindelse (B) er foretrukket med 80/20 og 20/80.

Den fluide bæreren kan være enkel eller kompleks og er tilpasset til den rute og måte for administrasjon som velges.

Preparatene for flekkvis tilføring kan fordelaktig omfatte:

b) en krystalliseringsinhibitor, særlig en som er tilstede i et forhold på fra 1 til 20% (vekt/volum), foretrukket fra 5 til 15%, idet denne inhibitoren tilfredsstiller

testen ifølge hvilken:

0,3 ml av en oppløsning A omfattende 10% (vekt/volum) av forbindelsen med formel (I) i løsningsmiddelet definert i c) i det etterfølgende, sammen med 10% av denne inhibitoren, avsettes på et preparatglass ved 20°C i 24 timer, hvoretter det observeres med det blotte øye at det få eller ingen krystaller, særlig færre enn 10 krystaller, foretrukket 0 krystaller på preparatglasset,

c) et organisk løsningsmiddel som har en dielektrisk konstant på mellom 10 og 35, foretrukket på mellom 20 og 30, idet innholdet av dette løsningsmiddel c) i

det totale preparat foretrukket representerer forskjellen til å bringe preparatet opptil 100%,

d) et organisk ko-løsningsmiddel som har et kokepunkt på under 100°C, foretrukket på under 80°C, og som har en dielektrisk konstant på mellom 10 og

40, foretrukket på mellom 20 og 30. Dette ko-løsningsmiddelet kan fordelaktig være tilstede i preparatet i et forhold d)/c) vekt/vekt på mellom 1/15 og 1/2. Løsningsmiddelet er flyktig slik at det særlig tjener som et tørkingsfremmende middel, og er blandbart med vann og/eller med løsningsmiddelet c).

Selv om dette ikke er foretrukket kan preparatet for flekkvis tilføring eventuelt omfatte vann, særlig i et forhold på fra 0 til 30% (volum pr. enhetsvolum), særlig fra 0 til 5%.

Preparatet for flekkvis tilføring kan også omfatte et antioksydasjonsmiddel tiltenkt å inhibere luftoksydasjon, idet dette middelet er tilstede særlig i et forhold på fra 0,05 til 1% (vekt/volum), foretrukket fra 0,01 til 0,05%.

Preparatene i samsvar med oppfinnelsen tiltenkt for kjæledyr, særlig katter og hunder, tilføres generelt ved å avsettes på huden ("flekkvis" eller "påhelt" tilføring). Dette er generelt en lokalisert tilføring over et overflateareal på mindre enn 10 cm<2>, særlig mellom 5 og 10 cm<2>, særlig på to punkter og foretrukket lokalisert mellom dyrets skuldre, så snart den er avsatt diffunderer preparatet, særlig over hele kroppen til dyret, og tørker deretter uten krystallisering eller modifisering av utseende (særlig fravær av eventuelt hvitaktig avsetning eller støvaktig fremtreden) eller hvordan pelsen føles.

Preparatene for flekkvis tilføring i samsvar med oppfinnelsen er særlig fordelaktig på grunn av deres virkningsfullhet, hastigheten av deres virkning og den tiltalende fremtreden av dyrets pels etter tilføring og tørking.

Som organisk løsningsmiddel c) som kan anvendes i oppfinnelsen kan det særlig nevnes: aceton, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglykol, dimetylacetamid, dimetylformamid, dipropylenglykol-n-butyleter, etanol, isopropanol, metanol, etylenglykol-monoetyleter, etylenglykol-monometyleter, monometylacetamid, dipropylenglykol-monometyleter, flytende polyoksyetylenglykoler, propylenglykol, 2-pyrrolidon, særlig N-metylpyrrolidon, dietylenglykol-monoetyleter, etylenglykol og dietylftalat, eller blanding av minst to av disse løsningsmidlene.

Som krystalliseringsinhibitor b) som kan anvendes i oppfinnelsen kan det særlig nevnes:

- polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, kopolymerer av vinylacetat og

i vinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, benzylalkohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoksyetylenerte sorbitanestere, lecitin, natriumkarboksymetylcellulose, akrylliske derivater slik som metakrylater o.l., - anioniske surfaktanter slik som alkaliske stearater, særlig natrium-, kalium- eller ammoniumstearat, kalsiumstearat, trietanolaminstearat, natriumabietat,

i alkylsulfater, særlig natriumlaurylsulfat og natriumcetylsulfat,

natriumdodekylbenzensulfonat, natriumdioktylsulfosuccinat, fettsyrer, særlig dem avledet fra kokosnøttolje, - kationiske surfaktanter slik som vannoppløselige kvaternære ammoniumsalter med formel N<+>R,R"R",R,,",Y" hvori radikalene R er eventuelt hydroksylerte hydrokarbonradikaler og Y" er et anion av en sterk syre slik som halogenid-, sulfat- og sulfonatanioner. Cetyltrimetylammoniumbromid er blant de kationiske surfaktanter som kan anvendes, - aminsalter med formel N+R'R"Rm hvori radikalene R er eventuelt hydroksylerte hydrokarbonradikaler. Oktadekylamin-hydroklorid er blant de kationiske surfaktanter som kan anvendes, - ikke-ioniske surfaktanter slik som eventuelt polyoksyetylenerte sorbitanestere, særlig Polysorbat 80, polyoksyetylenerte alkyletere, polyetylenglykolstearat, polyoksyetylenerte derivater av ricinusolje, polyglycerolestere, polyoksyetylenerte fettalkoholer, polyoksyetylenerte fettsyrer, kopolymerer av etylenoksyd og propylenoksyd,

- amfotære surfaktanter slik som substituerte laurylforbindelser av betain,

eller foretrukket en blanding av minst to av disse krystalliseringsinhibitorer.

I en særlig foretrukket metode vil et krystalliseringsinhibitor-par, nemlig kombinasjonen av et filmdanningsmiddel av polymer type og en surfaktant, anvendes. Disse midlene vil velges særlig fra de forbindelser som er nevnt som krystalliseringsinhibitor b).

Blant filmdanningsmidlene av polymer type som er særlig fordelaktige kan det nevnes:

- de ulike grader av polyvinylpyrrolidon,

- polyvinylalkoholer, og

- kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon.

Hva angår surfaktantene vil det mest spesielt nevnes ikke-ioniske surfaktanter, foretrukket polyoksyetylenerte sorbitanestere og særlig de ulike grader av polysorbat, f.eks. Polysorbat 80.

Filmdanningsmiddelet og surfaktanter) kan særlig innlemmes i lignende eller identiske mengder innenfor grensen for de totale mengder av krystalliseringsinhibitor nevnt annet sted heri.

De således fremstilte par sikrer målene med fravær av krystallisering på hårene

og opprettholdelse av den kosmetiske fremtreden av belegget på en bemerkelsesverdig måte, dvs. uten noen tendens til klebrighet eller en klebelig fremtreden, på tross av den høye konsentrasjonen av aktivt material.

Som ko-løsningsmiddel d) kan det særlig nevnes: absolutt etanol, isopropanol og metanol.

Som antioksydasjonsmiddel anvendes særlig standard midler slik som: butylhydroksyanisol, butylhydroksytoluen, askorbin-isyre, natriummetabisulfitt, propylgallat og natriumtiosulfat, eller en blanding av ikke mer enn to av disse midlene.

Preparatene for flekkvis tilføring i samsvar med oppfinnelsen fremstilles vanligvis ved enkel blanding av bestanddelene som anført i det foregående. Fordelaktig blandes det aktive material først i hovedløsningsmiddelet og de andre bestanddelene eller adjuvansene tilsettes deretter.

Det tilførte volum kan være fra omtrent 0,3 til 1 ml, foretrukket omtrent 0,5 ml for katter, og fra omtrent 0,3 til 3 ml for hunder, i samsvar med dyrets vekt.

I en særlig foretrukket metode kan preparatet i samsvar med oppfinnelsen være i form av en konsentrert emulsjon, suspensjon eller oppløsning for flekkvis tilføring til et lite område av dyrets hud, generelt mellom de to skuldrene ("flekkvis" type oppløsning). I en klart mindre foretrukket metode kan det tilveiebringes former av oppløsning eller suspensjon som skal sprøytes, former av oppløsning, suspensjon eller emulsjon som skal helles eller utbres på dyret ("påhelling" type oppløsning), en olje, en krem, en salve eller en hvilken som helst annen fluid formulering for topisk administrering.

Foretrukket inneholder det ferdig-til-bruk preparatet en dose på fra 0,1 til 40 mg/kg av forbindelse (A) med formel (I) og 0,1 til 40 mg/kg av forbindelse (B).

En klar-til-bruk dosert formulering, særlig en for flekkvis tilføring, inneholder foretrukket 1 til 20 mg/kg av forbindelse (A), særlig fipronil, og fra 1 til 30 mg/kg, foretrukket 2 til 10 mg/kg, av foretrukket forbindelse (B) eller 10 til 20 mg/kg av annen forbindelse (B).

Det kan fordelaktig tilveiebringes klar-til-bruk preparater som er dosert for dyr med vekt på henholdsvis 1 til 10, 10 til 20 og 20 til 40 kg.

I en annen utførelsesform, tilveiebragt for separat tilføring over tid, kan det fremstilles et preparat i form av et kit som separat kombinerer, i den samme emballasje, et preparat inneholdende en forbindelse med formel (I), særlig fipronil, og et preparat inneholdende forbindelse (B), idet hver av preparatene omfatter en bærer som tillater preparatet å tilføres på huden.

Hvert av de to preparatene er foretrukket tilveiebragt for lokal flekkvis tilføring, og foretrukket er en beholder inneholdende kun den påkrevde dose tilveiebragt for hver tilføring.

Således kan et kit f.eks. inneholde, i en emballasje, tre beholdere som hver inneholder en enkelt dose preparat av forbindelse (A) og tre beholdere som hver inneholder en enkelt dose preparat av forbindelse (B), idet beholderne (A) skilles fra beholderne (B) ved hjelp av merking, form eller farge, såvel som en merknad som spesifiserer at beholderne (A) og (B) må anvendes alternerende med et mellomrom, f.eks. på en mnd., og at det skal begynnes f.eks. med en beholder

(A).

Preparatene i samsvar med oppfinnelsen, særlig dem for flekkvis tilføring, har vist

seg å være ekstremt effektive for den svært langvarige beskyttelse mot lopper på pattedyr, og særlig små pattedyr slik som katter og hunder.

Oppdagelsen om at forbindelsen (A), slik som fipronil, oppløses i sebum for således å dekke hele dyret og blir konsentrert i talgkjertlene, hvorfra den gradvis frigjøres over en svært lang periode, er en plausibel forklaring på denne langvarige virkningsfullheten for disse preparatene, og kan kanskje også forklare den langvarige virkningen av den assosierte forbindelse (B).

De har også en viss virkningsfullhet overfor andre para-isittiske insekter og særlig midd, og det forståes at anvendelsen av preparatet i samsvar med oppfinnelsen kan innbefatte behandling av ektoparasitter, eller til og med endoparasitter for hvilke preparatet viser seg å ha reell anvendbarhet som er istand til å oppnås praktisk, i samsvar med kriteriene innen det veterinære område.

Således kan f.eks. et preparat basert på fipronil og fluazoron også anvendes særlig mot midd.

Når passende kan preparatet i samsvar med oppfinnelsen også omfatte et annet insekticid, og særlig imidakloprid.

Gjenstanden for oppfinnelsen er også anvendelse av minst en forbindelse (A) med formel (I) og av minst en forbindelse (B) av IGR-type, som definert i det foregående, for fremstilling av et preparat som definert i det foregående.

i

Andre fordeler og egenskaper ved forbindelsen vil gå klart frem av den etterfølgende beskrivelse, som er gitt som ikke-begrensende eksempel.

Det etterfølgende eksempel for fremstilling av preparatet inkluderer, som

i forbindelse (A) med formel (I), forbindelsen kjent som fipronil.

Som eksempel på fremstilling av et preparat for lokal tilføring til huden i samsvar med oppfinnelsen, kan de følgende komponenter fordelaktig blandes sammen:

al - forbindelse (B) i et forhold på fra 1 til 20% (prosentandel som vekt pr.

i enhetsvolum vekt/volum)

a2 - forbindelse (A) med formel (I), i et forhold på fra 1 til 20%, foretrukket 5 til 15% (prosentandel som vekt pr. enhetsvolum vekt/volum).

Som eksempel, omfatter preparatene i samsvar med oppfinnelsen de følgende

i konsentrasjoner (vekt/volum) av forbindelser (A) og (B) i et flytende medium

omfattende en representant av hver av komponentene b, c og d. Det totale volum er 1 ml.

Eksempel 1

fipronil 10%

pyriproksyfen 5%

Eksempel 2

fipronil 5%

pyriproksyfen 5%

Eksempel 3

fipronil 5%

pyriproksyfen 20%

Eksempel 4

fipronil 10%

metopren 30%

Eksempel 5

fipronil 10%

l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trifluormetyl)fenylurea 5%.

Katter infiseres med 100 lopper hver, og infiseres deretter på ny hver 10. dag. Samtidig med den første manifestasjon mottar de en lokal tilføring på huden av 0,1 ml/kg av preparatet i samsvar med eksempel 1. To mnd. etter behandlingen og 10 dager etter den siste infisering blir ingen lopper påvist og de oppsamlede egg er funnet å være ikke-levedyktige.

Hunder behandlet i samsvar med den samme prosedyre med preparater i samsvar med eksempler 1 og 2 viser den samme virkningsfullhet ved behandling 2 mnd. etter tilføring av preparatet.

Claims

1. Preparat for langvarig beskyttelse mot lopper på mindre pattedyr, og særlig katter og hunder, karakterisert ved at det omfatter, på den ene siden, minst en forbindelse (A) med formel (I), hvori: Ri er CN eller metyl eller et halogenatom; R2 er S(0)„R3 eller 4,5-dicyanoimidazol-2-yl eller haloalkyl; R3 er alkyl eller haloalkyl; i R4 representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller et radikal NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyl, haloalkyl eller OR8 eller et radikal -N=C(R9) (Rio); R5 og Re representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkyl, haloalkyl, C(0)alkyl, alkoksykarbonyl eller S(0)r-CF3 radikal, eller R5 og Re kan sammen ; danne et divalent alkylenradikal som kan være avbrutt av ett eller to divalente heteroatomer slik som oksygen eller svovel; R7 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal; Rs representerer et alkyl- eller haloalkylradikal eller et hydrogenatom; R9 representerer et alkylradikal eller et hydrogenatom; Rio representerer en fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller grupper slik. som OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano eller alkyl; Rn og R12 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller halogenatom, eller eventuelt CN eller N02; Ri3 representerer et halogenatom eller et haloalkyl, haloalkoksy, S(0)qCF3 eller SF5 gruppe, m, n, q og r representerer uavhengig av hverandre et helt tall lik 0, 1 eller 2; X representerer et trivalent nitrogenatom eller et radikal C-R12, idet de andre tre valensstillingene av karbonatomet utgjør del av den aromatiske ring, med den betingelse at når Ri er metyl, da er R3 haloalkyl, R4 er NH2, Rn er Cl, R13 er CF3 og X er N, eller R2 er 4,5-dicyanoimidazol-2-yl, R4 er Cl, Rn er Cl, R13 er CF3 og X er =C-CI, og, på den annen side, minst en ovicid forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type som etterligner juvenile hormoner, i en fluid bærer som er akseptabel for dyret og egnet for lokal eller flekkvis tilføring på huden, med unntakelse av preparater, som inneholder minst en forbindelse (A) med formel (I) og minst en ovicid forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type, valgt blant metopren, pyriproksyfen, kinopren og hydropren.

2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er slik at: Ri er CN eller metyl; R2 er S(0)nR3; R3 er alkyl eller haloalkyl; R4 representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller et radikal NR5R6, S(0)mR7, S(0)mR7, C(0)R7, alkyl, haloalkyl eller OR* eller et radikal -N=C(R9) (Rio); R5 og Re representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkyl, haloalkyl, C(O)alky) eller S(0)r-CF3 radikal, hvor R5 og Re kan sammen danne et divalent alkylenradikal som kan være avbrutt av ett eller to divalente heteroatomer slik som oksygen eller svovel; R7 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal; Rs representerer et alkyl- eller haloalkylradikal eller et hydrogenatom; R9 representerer et alkylradikal eller et hydrogenatom; Rio representerer en fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller grupper slik som OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano eller alkyl; Rn og Ri2 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller halogenatom; Ri3 representerer et halogenatom eller et haloalkyl, haloalkoksy, S(0)qCF3 eller SF5 gruppe m, n, q og r representerer uavhengig av hverandre et helt tall lik 0, 1 eller 2; X representerer et trivalent nitrogenatom eller et radikal C-R12, idet de andre tre valensstillinger av karbonatomet utgjør del av den aromatiske ring med den betingelse at når Ri er metyl, da er R3 haloalkyl, R4 er NH2, Rn er Cl, Ri3 er CF3 og X er N.

3. Preparat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er slik at Ri er CN.

4. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er slik at Ri3 er haloalkyl, foretrukket CF3.

5. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er slik at R2 er S(0)nR3, foretrukket med n = 1, idet R3 foretrukket er CF3 eller alkyl, særlig metyl eller etyl, eller n = 0, idet R3 foretrukket er CF3.

6. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er slik at X er C-R12 idet R12 er et halogenatom.

7. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er slik at Ri er CN, R3 er haloalkyl, R4 er NH2, Rn og Ri2 er uavhengig av hverandre et halogenatom, og/eller Ri3 er haloalkyl.

8. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er: l-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[SO-CF3]5-NH2-pyrazol.

9. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en av de følgende forbindelser: 1: l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[S-CF3]-5-NH2-pyrazol 2: l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[S02-C2H5]-5-NH2-pyrazol.

10. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1-9 karakterisert ved at minst en forbindelse (B) av innsektvekst-regulator (IGR) type, er valgt blant azadiraktin, diofenolan, fenoksykarb, tetrahydroazadiraktin og 4-klor-2-(2-klor-2-metylpropyl)-5-(6-jod-3-pyridylmetoksy)pyridizin-3-(2H)-on.

11. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, karakterisert ved at minst en forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type, er valgt blant diofenolan og fenoksykarb.

12. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 11, karakterisert ved at minst en forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type, er fenoksykarb.

13. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 11, karakterisert ved at minst en forbindelsen (B), av innsektvekst-regulator (IGR) type, er diofenolan.

14. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 13, karakterisert ved at vektforholdene mellom forbindelser (A) med formel (I) og forbindelser av type (B) er mellom 80/20 og 20/80.

15. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den fluide bærer og konsentrasjonen av forbindelsene (A) og (B) er tilpasset punkttilføring ved avsetning av "flekkvis" type til huden.

16. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den fluide bærer og konsentrasjonen av forbindelsene (A) og (B) er tilpasset lokal tilføring ved avsetning av "påhelling" type til huden.

17. Preparat som angitt i krav 16, karakterisert ved at den fluide bærer og konsentrasjonen av forbindelsene (A) og (B) er tilpasset lokal tilføring til et område med et overflateareal på mindre enn 10 cm<2>, særlig mellom 5 og 10 cm<2>, særlig ved to punkter og foretrukket lokalisert mellom dyrets skuldre.

18. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 17, karakterisert ved at det inneholder en dose på fra 0,1 til 40 mg/kg av forbindelse (A) og fra 0,1 til 40 mg/kg av forbindelse (B).

19. Preparat som angitt i krav 18, karakterisert ved at det inneholder en dose på fra 1 til 20 mg/kg, særlig fra 2 til 10 mg/kg, av forbindelse (A) og fra 1 til 30 mg/kg, særlig 2 til 20 mg/kg, av forbindelse (B).

20. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 19, karakterisert ved at det også omfatter en krystalliseringsinhibitor (b), som er tilstede særlig i et forhold på fra 1 til 20% (vekt/volum), foretrukket fra 5 til 15%.

21. Preparat som angitt i krav 20, karakterisert ved at krystalliseringsinhibitoren (b) er valgt fra: - polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, benzylalkohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoksyetylenerte sorbitanestere, lecitin, natriumkarboksymetylcellulose, akrylliske derivater slik som metakrylater o.l., - anioniske surfaktanter slik som alkaliske stearater, særlig natrium-, kalium- eller ammoniumstearat, kalsiumstearat, trietanolaminstearat, natriumabietat, alkylsulfater, særlig natriumlaurylsulfat og natriumcetylsulfat, natriumdodekylbenzensulfonat, natriumdioktylsulfosuccinat, fettsyrer, særlig dem avledet fra kokosnøttolje, - kationiske surfaktanter slik som vannoppløselige kvaternære ammoniumsalter med formel N<+>R'R"R",R"",Y" hvori radikalene R er eventuelt hydroksylerte hydrokarbonradikaler og Y" er et anion av en sterk syre slik som halogenid-, sulfat- og sulfonatanioner, idet cetyltrimetylammoniumbromid er blant de kationiske surfaktanter som kan anvendes, - aminsalter med formel N<+>R'R"R'" hvori radikalene R er eventuelt hydroksylerte hydrokarbonradikaler, idet oktadekylamin-hydroklorid er blant de kationiske surfaktanter som kan anvendes, - ikke-ioniske surfaktanter slik som eventuelt polyoksyetylenerte sorbitanestere, særlig Polysorbat 80, polyoksyetylenerte alkyletere, polyetylenglykolstearat, polyoksyetylenerte derivater av ricinusolje, polyglycerolestere, polyoksyetylenerte fettalkoholer, polyoksyetylenerte fettsyrer, kopolymerer av etylenoksyd og propylenoksyd, - amfotære surfaktanter slik som substituerte laurylforbindelser av betain, eller foretrukket en blanding av minst to av disse krystalliseringsinhibitorer.

22. Preparat som angitt i krav 20 eller 21, karakterisert ved at det omfatter et krystalliseringsinhibitor-par dannet ved kombinasjon av et filmdanningsmiddel av polymer type og en surfaktant, særlig i lignende eller identiske mengder innen grensen for de totale mengder av krystalliseringsinhibitor.

23. Preparat som angitt i krav 22, karakterisert ved at filmdanningsmiddelet er valgt fra: - de ulike grader av polyvinylpyrrolidon, - polyvinylalkoholer, og - kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, og at surfaktanten er valgt fra ikke-ioniske surfaktanter, foretrukket polyoksyetylenerte sorbitanestere, særlig de ulike grader av polysorbat.

24. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 23, karakterisert ved at det omfatter et organisk løsningsmiddel (c) som har en dielektrisitetskonstant på mellom 10 og 35, foretrukket mellom 20 og 30, hvis innhold i det totale preparat foretrukket representerer forskjellen til 100% av preparatet.

25. Preparat som angitt i krav 24, karakterisert ved at det organiske løsningsmiddel (c) er valgt fra aceton, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglykol, dimetylacetamid, dimetylformamid, dipropylenglykol-n-butyleter, etanol, isopropanol, metanol, etylenglykol-monoetyleter, etylenglykol-monometyleter, monometylacetamid, dipropylenglykol-monometyleter, flytende polyoksyetylenglykoler, propylenglykol, 2-pyrrolidon, særlig N-metylpyrrolidon, dietylenglykol-monoetyleter, etylenglykol, dietylftalat, eller blanding av minst to av disse løsningsmidlene.

26. Preparat som angitt i krav 24 eller 25, karakterisert ved at det også omfatter et organisk ko-løsningsmiddel (d) som har et kokepunkt under 100°C, foretrukket under 80°C, og som har en dielektrisitetskonstant på mellom 10 og 40, foretrukket mellom 20 og 30, som er blandbare med vann og/eller med løsningsmiddelet (c), idet dette ko-løsningsmiddel er tilstede særlig i et forhold ko-løsningsmiddel (d)/løsningsmiddel (c) vekt/vekt på mellom 1/15 og 1/2.

27. Preparat som angitt i krav 26, karakterisert ved at ko-løsningsmiddelet (d) er valgt fra absolutt etanol, isopropanol og metanol.

28. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 27, karakterisert ved at det er tildannet i form av et kit som, i den samme emballasje, separat kombinerer minst en beholder inneholdende en forbindelse (A) og minst en beholder for forbindelse (B), og en meddelelse som spesifiserer at beholderne skal anvendes alternerende med et mellomrom, særlig på 1 mnd.

29. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1-28, karakterisert ved at det omfatter 1-20% av minst en forbindelse (A) og 1-20% av minst en forbindelse (B).

30. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1- 29, karakterisert ved at det omfatter 5 til 15% av minst en forbindelse (A) og 1-20% av minst en forbindelse (B).

31. Anvendelse, på den ene siden, av minst en forbindelse (A) med formel (I) hvori: Ri er CN eller metyl eller et halogenatom, R2 er S(0)nR3 eller 4,5-dicyanoimidazol-2-yl eller haloalkyl, R3 er alkyl eller haloalkyl, Rt representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller et radikal NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyl, haloalkyl eller OR„ eller et radikal -N=C(R9) (Rio), Rs og R6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkyl, haloalkyl, C(0)alkyl, alkoksykarbonyl eller S(0)r-CF3 radikal, eller R5 og R6 kan sammen , danne et divalent alkylenradikal som kan være avbrutt av ett eller to divalente heteroatomer slik som oksygen eller svovel, R7 representerer et alkyl- eller haloalkylradikal, Rb representerer et alkyl- eller haloalkylradikal eller et hydrogenatom, R9 representerer et alkylradikal eller et hydrogenatom, Rio representerer en fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller grupper slik som OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano eller alkyl, Rn og R12 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller halogenatom, eller eventuelt CN eller N02, RJ3 representerer et halogenatom eller et haloalkyl, haloalkoksy, S(0)qCF3 eller SF5 gruppe, m, n, q og r representerer uavhengig av hverandre et helt tall lik 0, 1 eller 2, X representerer et trivalent nitrogenatom eller et radikal C-Ri2/ idet de andre tre valensstillingene av karbonatomet utgjør del av den aromatiske ring, med den betingelse at når Rx er metyl, da er R3 haloalkyl, R» er NH2, Rn er Cl, Ri3 er CF3 og X er N, eller R2 er 4,5-dicyanoimidazol-2-yl, R» er Cl, Ru er Cl, Ri3 er CF3 og X er =C-CI, og, på den annen side, minst en ovicid forbindelse (B), av innsektvekst-regulator (IGR) typen som etterligner juvenile hormoner, i en fluid bærer som er akseptabel for dyret og egnet for lokal eller flekkvis tilføring på huden med unntakelse av metopren, pyriproksyfen, kinopren og hydropren for fremstilling av et preparat tiltenkt for lokal eller flekkvis tilføring til huden for langvarig beskyttelse mot lopper på små pattedyr, og særlig katter og hunder.

32. Anvendelse som angitt i krav 31, hvor forbindelse A med formel (I) er l-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol.

33. Anvendelse som angitt i krav 31, hvor forbindelse A med formel (I) er en av følgende forbindelser: 1: l-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[S-CF3]-5-NH2-pyrazol 2: l-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl]3-CN-4-[S02-C2H5]-5-NH2-pyrazol.

34. Anvendelse som angitt i krav 31, hvor minst en forbindelse (B) av innsektvekst-regulator (IGR) type, er valgt blant azadiraktin, diofenolan, fenoksykarb, tetrahydroazadiraktin og 4-klor-2-(2-klor-2-metylpropyl)-5-(6-jod-3-pyridylmotoksy)pyridizin-3 (2H)-on.

35. Anvendelse som angitt i krav 34, hvor forbindelse (A) er fenoksycarb.

36. Anvendelse som angitt i krav 34, hvor forbindelse (A) er diofenolan.

37. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 31-36, for fremstilling av et preparat tiltenkt for hunder.

38. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 31-36, for fremstilling av et preparat tiltenkt for katter.

39. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 31-38, for fremstilling av et preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 30.

40. Anvendelse av et preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 30 for å kontrollere ektoparasitter, særlig midd.