NO312878B1 - Hudheftende farmasöytisk preparat, fremgangsmåte for fremstilling av samme, samt anvendelse av slike preparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et hudheftende farmasøytisk preparat, spesielt et transdermalt terapeutisk system, for avgivelse av 17-B-estradiol og eventuelt ytterligere virkestoffer gjennom huden til den menneskelige organisme. Dessuten omhandler foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av primært forpakkede, hudheftende farmasøytiske preparater samt deres anvendelse for behandling, profylakse og terapi av ulike sykdommer og symptomer.

Farmasøytiske preparater med hudkontakt er eksempelvis salver, kremer, lotions eller også legemiddelholdige plastere, som under betegnelsen "transdermale terapeutiske systemer" (TTS) er innført på markedet for behandling av en rekke sykdommer. Også TTS med virkestoff 17-6-estradiol er i dag på markedet som terapeutikum for plager i overgangsalderen, nylig også mot osteoporose, og har vist seg fordelaktig ved behandling.

Som ulempe ved systemer tilsvarende teknikkens stand observeres i en rekke tilfeller en ikke tilstrekkelig gjennomtreningsevne av det virksomme stoffet gjennom huden, som heller ikke ved hjelp av tallrike galeniske forholdsregler ved TTS-utførelsen (anvendelse av flersjiktsystemer, anvendelse av styringsmembraner, variasjoner av virkestoff-konsentrasjonen, modifikasjon av grunnpolymeren osv.) ikke kan økes utover en viss grense, den såkalte "metningsstrømmen".

Fastslåelsen av at den transdermale strømmen av et virksomt stoff fra den faste, fin-fordelte fasen heller ikke ved anvendelse av sterkt oppløsende bærer kan økes ytterligere finnes allerede i de grunnleggende arbeidene til Higuchi (f.eks. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absoption process form creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, s. 85-97 (1960)). Riktignok finnes for mange virksomme stoffer muligheten av ved TTS ved fremstillingen å tilsette såkalte fremmingsmidler "enhancer" (i det følgende betegnet enhancer). Det dreier seg herved som regel om flytende tilsatsstoffer som forbedrer resorpsjonsegenskapene av den menneskelige huden og derved muliggjør opptaket av det virksomme stoffet fra en tilstrekkelig liten TTS-flate.

Spesielt lett flyktige enhancere, som eksempelvis den for virkestoffet 17-B-estradiol ofte anvendte etanol, gir problemer på grunn av sterk mykning av klebesjiktene av plasteret og krever derved romfremmende kammere i systemet, hvilket gjør TTS uakseptabelt tykk eller omfangsrik. Imidlertid medfører også ethvert ytterligere ikke-polymert til-satsstoff faren for utålbarheter på huden, under visse omstendigheter også sensibili-

seringer. Under tilsats av mindre flyktige, men for det meste også mindre aktive,

; énhancere (f.eks. glyserolester, cykliske amider, eucalyptol) er riktignok fremstillingen av matrikssystemer mulig, som inneholder virksomt stoff og resorpsjonsforsterkende komponenter i ett eller flere monolittiske sjikt. Klebekraften av plasteret forblir imidlertid utilfredsstillende.

Dokumentet US 4 863 738 utgjør et eksempel av mange, hvori påføringen av et virksomt stoff, f.eks. 17-B-estradiol, sammen med en enhancer (her glyserolmonooleat) i en TTS-matriks i hvilken som helst konsentrasjon kreves beskyttet. Ifølge teknikkens stand er imidlertid med slike TTS ingen tilfredsstillende behandling mulig, idet den valgte enhanceren enten er for dårlig hudtålbar eller systemene må, på grunn av den for lave virkestoffstrømmen gjennom huden, oppvise uakseptable store arealer.

En annen mulighet for å øke virkestoffstrømmen gjennom huden kunne bestå i å oppløse mer virkestoff molekylærdisperst i TTS enn det som tilsvarer metnings-oppløseligheten. Med graden av overmetning av slike systemer økes i samme grad også gjennomtrengningshastigheten gjennom huden. Idet overmettede fysikalske tilstander imidlertid er termodynamisk instabile, viser slike legemiddelformer seg som ikke lagringsdyktige. Det finner i løpet av måneder og senest år sted spontane, uforutsigelige utfellinger av virkestoffpartikler, slik at strømningshastigheten gjennom huden stadig faller til metningstrømsnivået og dermed går en stor del av den innledningsvis tilstede-værende terapeutiske aktiviteten tapt.

De i EP 0 421 454 omtalte systemene inneholder 17-B-estradiol i en akrylatpolymer under tilsats av "krystallisasjonshemmere" og klebriggj ørende harpikser. Svellestoffer er til stede for beskyttelse av for tidlige klebekrafttap.

En prinsipielt annen måte å unngå termodynamisk instabilitet på er beskrevet i DE 42 37 453. Deri beskrives et transdermalt terapeutisk system hvis virkestoffkonsentrasjon ligger mellom metningsoppløseligheten under fuktige betingelser og under tørre betingelser. Under "tørre" betingelser forstås en relativ omgivelsesfuktighet på høyst 10 %, og den oppnådde økningen av hudgjennomtrengningen er angitt med ca. 50 %.

Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse er å angi et farmasøytisk preparat som, sammenlignet med teknikkens stand, gir høyere virkestoffstrøm gjennom huden og som under lagringen ikke utsettes for aktivitetstap ved rekrystallisasjon , henholdsvis virke-stoffutfelling.

Denne oppgaven løses ifølge oppfinnelsen ved et farmasøytisk preparat tilsvarende innledningen til krav lved de trekkene som fremgår av de kjennetegnende trekkene i krav 1, ved at den i preparatet inneholdte estradiolmengden utgjør minst tre ganger metningsoppløseligheten målt ved 95 % relativ luftfuktighet, og at den i pakkemidlet innesluttede luften er innstilt på en relativ luftfuktighet under 5 %.

Foretrukne trekk ved det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen fremgår fra medfølgende krav 2-7.

Dessuten er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av primær forpakkede, hudheftende farmasøytiske preparater, kjennetegnet ved de karakteristiske trekkene som er gitt i krav 8.

Ytterligere er det tilveiebrakt en anvendelse av det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et hudheftende preparat som er tilsiktet for behandling av menopausale symptomer, for osteoporoseprofylakse eller for profylaksen og terapien av Alzheimer's sykdom.

17-B-estradiol foreligger ved romtemperatur og relativ luftfuktighet mellom 20 og 60 % ikke i en krystall-vannfri modifikasjon (I og II), men derimot som semihydrat (Busetti og Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). På grunn av den sjiktformige, over hydrogen-broer stabiliserte strukturen og på grunn av diffusjonstettheten av krystall-kompositten lar hydratet seg i kort tid udekomponert oppvarme til temperaturer på 170°C (Kuhnert-Brandståtter og Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190).

På den annen side oppviser 17-B-estradiol med avtagende vanndamp-partialtrykk høyere oppløseligheter i noen polymerer, spesielt i akrylatkopolymerer. Dette er riktignok allerede kjent fra DE 42 37 453, imidlertid er graden av oppløselighetsøkning på mer enn tre ganger, også uventet og overraskende på bakgrunn av teknikkens stand (eksempel 1). Idet diffusjonsstrømmen gjennom huden med høyere konsentrasjon av virkestoffet i en TTS under ellers like betingelser, øker i henhold til Fick's lov, er en slik konsentrasjonsøkning ved transdermale terapeutiske systemer meget fordelaktig. Derved kan ifølge oppfinnelsen fremstilte preparater ved mindre flate utfolde samme virksomhet som systemer tilsvarende teknikkens stand. For stabilisering av disse egenskapene er imidlertid absolutt tørre lagringsbetingelser påkrevet.

Dette lar seg fortrinnsvis sikre ved gass- og fuktighetstette pakkemidler samt innlegging åv fuktighetsabsorberende produkter i pakkemidlet.

Den ovenfor omtalte oppfinnelsen kan på forskjellig måte realiseres i farmasøytiske preparater. I en salve blir 17-6-estradiol som anhydrat eller som semihydrat ved vanlige fremgangsmåter ved røring under oppvarming og tilsats av en oppløsning av estradiol i et oppløsningsmiddel til salvegrunnlag, eller også homogent fordelt ved dispergering av mikronisert virkestoff. Den enkleste formen av et perkutant, hudheftende farmasøytisk preparat er et énsjiktsmatirkssystem, hvis matriks ved siden av funksjonen som virkestoff-leverandør samtidig er hudklebende og dermed overflødiggjør et klebesjikt; imidlertid er en oppdeling av systemet i flere sjikt med lik eller forskjellig sammen-setning og funksjon mulig. Anbringes det mellom en slik matriks og et hudsidig anordnet klebesjikt en for estradiol vanskelig gjennomtrengelig membran, oppnår man en sterkere av plasteret enn av hudens styrt virkestoffavgivelse. Dette kan være fordelaktig når det tilstrebes et meget trangt spillerom for den daglige doseringen.

Akrylsyrekopolymerer er i denne sammenhengen kopolymerer oppnådd ved radikalsk polymerisasjon av estere av akrylsyre og metakrylsyre med Ci til Cis-alkoholer, dimetylaminoetanol eller andre egnede alkoholiske reaksjonspartnere, vinylacetat, vinylpyrrolidon, styren, butadien, akrylnitril eller andre egnede monomerer med en vinylgruppe.

For mykere innstilling av systemet kan det f.eks. tilsettes 1,2-propandiol, 1,3-butylenglykol, 1-heksadekanol eller 2-hydroksy-fettalkoholer, 2-oktyldodekanol, 2-propanol, benzylalkohol, cetylstearylalkohol, dietylenglykol, dipropylenglykol, dodekanol, etanol, glyserol, heksandiol, oktanol, oleylalkohol, pantenol, fenyletanol, polyetylenglykoler eller polypropylenglykoler, henholdsvis fettsyrer, som kaprin-, linolein-, laurin-, myristinsyre, n-valeriansyre, pelargonsyre, også fysiologisk akseptable organiske syrer, som 3-fenylpropionsyre, eddiksyre, adipinsyre, benzosyre, oljesyre, salisylsyre eller deres hudtålbare salter. Ytterligere forbindelser av denne typen er, uten krav på fullstendighet, sulfater og sulfonater av fettsyrer, estere av formelen [CH3(CH2)mCOO]nR, hvorved m er et tall fra 8 til 16, n er 1 eller 2 og R er en kortkjedet alkylkjede, triglyserider, ftalater, sulfoksider eller amider.

Oppfinnelsen belyses i det følgende nærmere ved hjelp av eksempler.

Eksempel 1: Fremstillin<g> av et system ifølge oppfinnelsen

3,6 g 17-fl-estradiol-semihydrat, mikronisert, og 150,4 g oppløsning av en akrylat-kopolymer med 37,5 % faststoffinnhold omrøres ved romtemperatur i en sylindrisk glassbeholder inntil det oppnås en jevn suspensjon og besjiktes deretter på 100 mikrometer tykk, silikonisert polyesterfolie på en slik måte at det oppnås en sjikt-tykkelse på 61 g/m<2> (på basis av den oppløsningsmiddelfrie andelen). Derved oppnås en andel på 6 % (g/g) estradiol i det virkestoffholdige sjiktet. Utstikningen tørkes 10 minutter ved 25°C og 15 minutter ved 90°C, hvorved under innvirkningen av varme virkestoffet oppløses fullstendig. Deretter pålegges 15 um tykk polyesterfolie som baksjikt (tilkasjeres). Ved stansing med båndstålverktøy oppnås transdermale systemer på 16 cm<2> som lagres ved

a) 31°C/70% relativ fuktighet

b) ved 20-30°C (romtemperatur), 0 % relativ fuktighet.

Etter tre ukers lagring viser prøven ifølge betingelse a) (teknikkens stand) fullstendig,

makroskopisk erkjennbar krystallisasjon. Prøve ifølge betingelse b) (ifølge oppfinnelsen) forblir derimot fullstendig oppløst.

Eksempel 2: Fremstilling av et system ( sammenligningseksempel)

0,9 g 17-B-estradiol-semihydrat, mikronisert og 157,6 g oppløsning av en akrylat-kopolymer med 37,5 % faststoffinnhold omrøres ved romtemperatur i en sylindrisk glassbeholder inntil det oppnås en jevn oppløsning og besjiktes deretter på 100 mikrometer tykk, silikonisert polyesterfolie på en slik måte at det oppnås en sjikt-tykkelse på 58 g/m<2> (angitt på basis av den oppløsningsmiddelfrie andelen). Derav fremgår en andel på 1,5 % (g/g) fritt oppløst estradiol i det virkestoffholdige sjiktet. Utstrykningen tørkes i 10 minutter ved 25°C og 15 minutter ved 90°C. Deretter pålegges 15 um tykk polyesterfolie som baksjikt (tilkasjeres). Ved stansing med båndstålverktøy oppnås transdermale systemer på 16 cm2 som lagres ved

a) 3 rC/70 % relativ fuktighet'

b) ved 20-30°C (romtemperatur), 0 % relativ fuktighet.

Etter tre ukers lagring viser prøven ifølge betingelse a) fine, mikroskopisk godt

erkjennbare krystallisasjoner.

Prøven ifølge betingelse b) forblir derimot fullstendig oppløst.

Den jevne tilførselen av estradiol har også vist seg meget virksom for forebyggelse av Ålzheimer's samt Parkinson's sykdom (script nr. 2026, s. 23,19. mai 1995). En etisk sett spesielt betydelig anvendelse av de ovenfor omtalte hudheftende farmasøytiske preparatene foreligger følgelig også ved denne indikasjonen.

Claims (9)

1. Hudheftende farmasøytisk preparat, spesielt TTS (transdermale terapeutiske systemer), for avgivelse av virkestoffet 17-B-estradiol, hvor konsentrasjonen av estradiol som inneholdes deri i oppløst form er mellom metningskonsentrasjonen i likevekt med en gassfase på mindre enn 10 % relativ luftfuktighet og dets metningskonsentrasjon i likevekt med en gassfase på mer enn 90 % relativ luftfuktighet, i alle matrikslag og, hvis det foreligger, også i et adhesivt lag, karakterisert ved at den i preparatet inneholdte estradiolmengden utgjør minst tre ganger metnings-oppløseligheten målt ved 95 % relativ luftfuktighet, og at den i pakkemidlet innesluttede luften er innstilt på en relativ luftfuktighet under 5 %.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den i pakkemidlet innesluttede luften justeres til en relativ luftfuktighet på under 2% og fortrinnsvis på under 0,5 %.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den i pakkemidlet innesluttede luften innstilles ved tilsats av et tørkemiddel.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er et transdermalt terapeutisk system.

5. Preparat ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert Ved at det oppviser et hudsidig trekkfølsomt, hefteklebende klebesjikt og et ikke-klebende baksjikt som vender bort fra huden.

6. Preparat ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det innbefatter en akrylsyreesterkopolymer.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at akrylsyre- esterkopolymeren ved 0,1 % relativ luftfuktighet innbefatter minst 6 %, fortrinnsvis minst 8 % (g/g) 17-G-estradiol i oppløst form.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av primær forpakkede, hudheftende farmasøytiske preparater ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved tilveiebringelse av en oppløsning eller dispersj on av 17-6-estradiol-semihydrat i et halvfast eller flytende farmasøytisk grunnlag og etterfølgende besjikring på et folieformig, anti-adhesivt utrustet grunnmateriale, tørking av sjiktet og pålegging av et virkestoff- og fuktighets-ugjennomtrengelig baksjikt og oppdeling ved konturstansing og foliesnitt, kjennetegnet ved at tørkingen foregår ved mellomlagring ved en luftfuktighet på under 5 %, fortrinnsvis under 2 %, spesielt foretrukket under 0,5 % relativ luftfuktighet, inntil fullstendig oppløsning av det inneholdte estradiol samt etterfølgende forpakning i gasstette pakkemidler, eventuelt under tilsats av fuktighetsabsorberende materiale.

9. Anvendelse av farmasøytiske preparater ifølge ett eller flere av kravene 1 til 7 for fremstilling av et hudheftende preparat som er tilsiktet for behandling av menopause symptomer, for osteoporoseprofylakse eller for profylakse og terapi av Alzheimer's sykdom.