NO312814B1

NO312814B1 - Use of melatonin in the manufacture of a drug for the treatment of patients suffering from drug dependence

Info

Publication number: NO312814B1
Application number: NO19973531A
Authority: NO
Inventors: Nava Zisapel
Original assignee: Neurim Pharma 1991
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1997-07-31
Publication date: 2002-07-08
Also published as: DK89697A; NO973531D0; WO1996023496A1; FI973185A0; BG101803A; SK284521B6; LV11940A; TR199700723T1; LU90118B1; JP4516159B2; NO973531L; AU4457496A; ATA901396A; PL321630A1; NZ298878A; PL183148B1; LV11940B; JPH10513177A; MD970254A; DK176081B1

Abstract

Melatonin anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling av en multimedikamentavhengig person eller en pasient som har symptomer på å være avhengig av eller tolerant for et benzodiazepinmedikament, eller for behandling av en pasient som er klinisk diagnostisert til å ha en tilstand som er mottagelig for lindring ved administrering av et benzodiazepinmedikament, mens samtidig forebyggelse av symptomer hos pasienten av avhengighet av eller toleranse for nevnte benzodiazepinmedikament. Oppfinnelsen omfatter dessuten et farmasøytisk preparat for ovenfor angitte formål som omfatter i det minst en fortynner, bærer eller adjuvans og som aktive bestanddeler et benzodiazepinmedikament og melatonin.Melatonin used in the manufacture of a medicament for the treatment of a multidrug-dependent person or a patient who has symptoms of dependence on or tolerance to a benzodiazepine drug, or for the treatment of a patient who is clinically diagnosed to have a condition susceptible to relief by administering a benzodiazepine drug, while simultaneously preventing symptoms in the patient of dependence on or tolerance to said benzodiazepine drug. The invention further comprises a pharmaceutical composition for the above purposes which comprises at least one diluent, carrier or adjuvant and as active ingredients a benzodiazepine drug and melatonin.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av melatonin ved fremstilling av et medikament for behandling av avhengighet til benzodiazepiner hos en multimedikamentavhengig person, eller en pasient som har symptomer på å være avhengig av eller tolerant for et benzodiazepinmedikament, eller for behandling av en pasient som er klinisk diagnostisert til å ha en tilstand av mottagelighet for lindring ved administrering av et benzodiazepinmedikament, med samtidig forebyggelse hos pasienten av symptomer på avhengighet av eller toleranse for benzodiazepinmedikamentet. The present invention relates to the use of melatonin in the preparation of a drug for the treatment of addiction to benzodiazepines in a multi-drug dependent person, or a patient who has symptoms of being dependent on or tolerant to a benzodiazepine drug, or for the treatment of a patient who has been clinically diagnosed to to have a state of receptivity to relief by the administration of a benzodiazepine drug, while simultaneously preventing in the patient symptoms of dependence on or tolerance to the benzodiazepine drug.

Avhengighet av benzodiazepiner utvikles ofte hos personer med søvnproblemer som anvender disse for den innled-ende søvn og ved multimedikamentavhengighet som i nærvær eller fravær av narkotiske stoffer blir avhengige av benzodiazepiner for å lette på angst og krampeanfall. Kronisk benzodiazepinadministrering (hvor benzodiazepinene vanligvis har lange hal-veringstidsverdier) kan dessuten omfatte toleranse, uttrykt i form av en ineffektiv økning i dose ved en ukjent mekanisme. Dessuten fører tilbakeslags- eller "avvennings"-fenomen som ofte følger med plutselig opphør av disse medikamenter til avhengighet, som observert hos både dyr og mennesker (Greenblatt, D.J., og Shader, R.I., Drug Metab. Rev., 1978, 8: 13-28). I 1990 US National Household Survey of the Use of Psychotherapeutic Medications ble det funnet at ca. 8 % av brukerne av sovemidler økte den foreskrevne dose på egenhånd, noe som er en økning på 25 % sammenlignet med den tidligere rapport fra 1979. Tatt i betraktning at den statistiske under-søkelse fant at 2,6 % av USA's befolkning tok benzodiazepin-sovemidler (sammenlignet med 2,4 % i 1979) var antallet individer kun i USA som utviklet toleranse og avhengighet estimert til 560000. Disse verdier omfatter ikke stoffbruk utenfor medisinske eller sosiale normer og multippel medika-mentmisbruk. Ingen metode for rask avvenning etterfulgt av en effektiv alternativ behandling er så langt blitt rapportert hos pasienter som har utviklet avhengighet av benzodiazepin-sovemidler og dette problem er en stor hindring ved rehabili-tering og restitusjon av personer som er avhengige av narkot- Dependence on benzodiazepines often develops in people with sleep problems who use these for initial sleep and in multidrug addiction who, in the presence or absence of narcotic substances, become dependent on benzodiazepines to relieve anxiety and seizures. Chronic benzodiazepine administration (where the benzodiazepines usually have long half-life values) may also include tolerance, expressed in the form of an ineffective increase in dose by an unknown mechanism. Moreover, the rebound or "withdrawal" phenomenon that often accompanies sudden cessation of these drugs leads to dependence, as observed in both animals and humans (Greenblatt, D.J., and Shader, R.I., Drug Metab. Rev., 1978, 8: 13 -28). In the 1990 US National Household Survey of the Use of Psychotherapeutic Medications it was found that approx. 8% of sleep aid users increased the prescribed dose on their own, which is a 25% increase compared to the previous report from 1979. Considering that the statistical survey found that 2.6% of the US population took benzodiazepines sleeping aids (compared to 2.4% in 1979), the number of individuals in the US alone who developed tolerance and dependence was estimated at 560,000. These values do not include drug use outside medical or social norms and multiple drug abuse. No method of rapid weaning followed by an effective alternative treatment has so far been reported in patients who have developed addiction to benzodiazepine sleeping pills and this problem is a major obstacle in the rehabilitation and recovery of people who are addicted to narcotics.

iske medikamenter. ical drugs.

Det er godt kjent at melatonin, et indol-avledet hormon produsert om natten av pinealkjertelen, spiller en hovedrolle ved formidling av den circadianske søvn-våkensyklus og ved reguleringen av søvn. Det er også enkelte bevis på at melatonin kan øke benzodiazepineffektiviteten, se f.eks. Cardinali, D.P. et al, Adv. Biochem, Psychopharm., 1986, 42:155-164; Acuna Castroviejo, D., et al, J. Pineal Res., 1986, 3: 101-102; og Niles, L.P. et al, J. Neural Transm. 70:117-124. Melatonin kan også forsterke de angstforbundne virkninger av diazepam hos mus (Guardiola-Lemaitre, B. et al. Pharmacol, Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080). På den annen side er det foreslått at benzodiazepiner hos enkelte arter, deriblant mennesker, kan potensere GABA-indusert inhibering av melatoninsyntese og sekresjon (Mclntyre, I.M. et al, Biol. Psychiat., 1988, 24: 105-108) og at nattlig forhøyelse av melatonin i plasma kan undertrykkes ved hjelp av benzodiazepiner, noe som derved kan føre til distorsjon av den daglige melatoninrytme (Kabuto, M. et al, Endocr. Japan., 1986, 33, 405-414). Dessuten er det observert at kronisk behandling med oksazepam begrenset de daglige variasjoner i tettheten på melatoninreseptorer om natten i rottehjernen og at disse virkninger ikke ble observert hos pinealelektomiserte dyr (Anis, Y. et al., J. Neural Transm., 1992, 89: 155-166). It is well known that melatonin, an indole-derived hormone produced at night by the pineal gland, plays a major role in mediating the circadian sleep-wake cycle and in the regulation of sleep. There is also some evidence that melatonin can increase benzodiazepine effectiveness, see e.g. Cardinali, D.P. et al, Adv. Biochem, Psychopharm., 1986, 42:155-164; Acuna Castroviejo, D., et al, J. Pineal Res., 1986, 3: 101-102; and Niles, L.P. et al, J. Neural Transm. 70:117-124. Melatonin can also potentiate the anxiolytic effects of diazepam in mice (Guardiola-Lemaitre, B. et al. Pharmacol, Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080). On the other hand, it has been suggested that in some species, including humans, benzodiazepines can potentiate GABA-induced inhibition of melatonin synthesis and secretion (Mclntyre, I.M. et al, Biol. Psychiat., 1988, 24: 105-108) and that nocturnal elevation of melatonin in plasma can be suppressed by means of benzodiazepines, which can thereby lead to distortion of the daily melatonin rhythm (Kabuto, M. et al, Endocr. Japan., 1986, 33, 405-414). Moreover, it has been observed that chronic treatment with oxazepam limited the daily variations in the density of melatonin receptors at night in the rat brain and that these effects were not observed in pinealectomized animals (Anis, Y. et al., J. Neural Transm., 1992, 89: 155-166).

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse ble det overraskende■funnet at administrering av melatonin kontinuer-lig med benzodiazepinmedikamenter potensielt sett kan forebygge forekomst av slike symptomer (1) for en pasient som ikke er avhengig av eller tolerant for slike medikamenter, og (2) for en pasient som er diagnostisert til å trenge et benzodiazepinmedikament (hvor slike uønskede symptomer så langt ikke har forekommet). In connection with the present invention, it was surprisingly found that administering melatonin continuously with benzodiazepine drugs can potentially prevent the occurrence of such symptoms (1) for a patient who is not dependent on or tolerant of such drugs, and (2) for a patient who has been diagnosed as needing a benzodiazepine medication (where such adverse symptoms have so far not occurred).

Teknikkens stand State of the art

EP-A-513702 beskriver anvendelse av melatonin og visse derivater derav ved behandling av søvnforstyrrelser og ved preanaestetisk medisinering, eventuelt ved tilstedeværelse av et benzodiazepin. Det bekreftes der at benzodiazepin derved kan administreres i en relativt lavere dose, og således unngå virkningene (forandring av søvnrytmer, tilbakeslagseffekt og utvikling av toleranse) forbundet med administrering av benzodiazepiner i høye doser eller i løpet av lengre tids-perioder. Det foreslås ikke her at doser av melatonin eller dets derivater som er mindre enn 10 mg kan anvendes for dette formål, det antydes heller ikke at melatonin kan anvendes når en pasient allerede er avhengig av eller tolerant for et benzodiazepinmedikament. EP-A-513702 describes the use of melatonin and certain derivatives thereof in the treatment of sleep disorders and in pre-anaesthetic medication, optionally in the presence of a benzodiazepine. It is confirmed there that benzodiazepine can thereby be administered in a relatively lower dose, thus avoiding the effects (change in sleep rhythms, rebound effect and development of tolerance) associated with the administration of benzodiazepines in high doses or over longer periods of time. It is not suggested here that doses of melatonin or its derivatives that are less than 10 mg can be used for this purpose, nor is it suggested that melatonin can be used when a patient is already dependent on or tolerant to a benzodiazepine drug.

EP-A-518468 beskriver farmasøytisk kontrollerte frigjøringspreparater som, i korte trekk, frigjør melatonin i henhold til en profil som stimulerer profilen til plasma fra et menneske med en normal endogen melatoninprofil. Preparatene som eventuelt inneholder en melatoninreseptorprofilmodifi-serer, slik som oksazepam for behandling av tilstander forbundet med melatoninmangel eller -distorsjon, slik som krybbedød ("sudden infant death syndrom") og migrene. Anvendelse av melatonin for forebyggelse eller behandling av avhengighet til benzodiazepiner er ikke foreslått her. EP-A-518468 describes pharmaceutical controlled release preparations which, in brief, release melatonin according to a profile which stimulates the profile of plasma from a human with a normal endogenous melatonin profile. The preparations which optionally contain a melatonin receptor profile modifier, such as oxazepam for the treatment of conditions associated with melatonin deficiency or distortion, such as sudden infant death syndrome and migraine. The use of melatonin for the prevention or treatment of addiction to benzodiazepines is not proposed here.

I DIALOG File Supplier PHIND.AN 00302794, 13-03-02 rapporteres det om at indol-3-pyruvansyre (IPA) øker søvntiden hos personer med søvnproblemer, f.eks. ved benzodiazepinawen-ning, og at virkningen av IPA på søvn formidles hovedsakelig ved økt melatoninomsetning i pinealkjertelen. Anvendelse av melatonin for forebyggelse eller behandling av avhengighet til benzodiazepiner foreslås ikke her. In DIALOG File Supplier PHIND.AN 00302794, 13-03-02, it is reported that indole-3-pyruvic acid (IPA) increases sleep time in people with sleep problems, e.g. by benzodiazepine withdrawal, and that the effect of IPA on sleep is mainly mediated by increased melatonin turnover in the pineal gland. The use of melatonin for the prevention or treatment of addiction to benzodiazepines is not proposed here.

Beskrivelse av oppfinnelsen Description of the invention

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelse av melatonin ved fremstilling av et medikament for behandling av avhengighet til benzodiazepiner hos en multimedikamentavhengig person, eller en pasient som har symptomer på avhengighet av eller toleranse for et benzodiazepinmedikament, eller for behandling av en pasient som er klinisk diagnostisert til å ha en tilstand som er mottagelig for lindring ved hjelp av administrering av et benzodiazepinmedikament, samtidig som tilstedeværelsen av symptomer på avhengighet av eller toleranse for nevnte benzodiazepinmedikament samtidig forebygges, hvori medikamentet inneholder minst en mengde på 10 melatonin som er effektiv for enhver av de nevnte behandlinger, nevnte mengde tilpasset for en daglig admini-streringsdose innen området på 0,01-100 mg, forutsatt at når medikamentet anvendes for behandling av en pasient som er klinisk diagnostisert til å ha en tilstand som er mottagelig for lindring ved administrering av et benzodiazepinmedikament, er medikamentet et vedvarende farmasøytisk frigjøringspreparat som ikke inneholder mer enn 5 mg melatonin. The present invention thus provides the use of melatonin in the preparation of a drug for the treatment of addiction to benzodiazepines in a multidrug dependent person, or a patient who has symptoms of addiction to or tolerance to a benzodiazepine drug, or for the treatment of a patient who has been clinically diagnosed to having a condition amenable to relief by administration of a benzodiazepine drug while simultaneously preventing the presence of symptoms of dependence on or tolerance to said benzodiazepine drug, wherein the drug contains at least an amount of melatonin effective for any of said treatments , said amount adapted for a daily administration dose within the range of 0.01-100 mg, provided that when the drug is used for the treatment of a patient clinically diagnosed as having a condition amenable to relief by administration of a benzodiazepine agent kament, the drug is a sustained release pharmaceutical preparation containing no more than 5 mg of melatonin.

Medikamentet kan være et farmasøytisk preparat tilpasset for oral, rektal, parenteral eller transdermal administrering og som omfatter minst én fortynner, bærer eller adjuvans og som dessuten kan kjennetegnes ved minst ett av de følgende trekk: (i) det er i enhetsdoseform, hver enhetsdose omfatter en mengde melatonin som ligger innen område på 0,0025-100 mg; (ii) det er i form av en kontrollert frigjør-ings formulering, hvor melatoninet fortrinnsvis frigjøres i en forutbestemt kontrollert grad; (iii) det omfatter også minst én melatoninreseptormodifiserer og/eller melatoninprofilmodifiserer. Medikamentet kan også omfatte, og det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen omfatter, minst ett benzodiazepinmedikament, slik som minst én av Alprazolam, Chlordiazepoxid, Chlorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam og Triazolam. Preparatet som omfatter minst ett benzodiazepinmedikament kan også ytterligere kjennetegnes ved ett eller flere av trekkene (i), (ii) og (iii) som beskrevet ovenfor. The medication can be a pharmaceutical preparation adapted for oral, rectal, parenteral or transdermal administration and which comprises at least one diluent, carrier or adjuvant and which can also be characterized by at least one of the following features: (i) it is in unit dose form, each unit dose comprises an amount of melatonin ranging from 0.0025-100 mg; (ii) it is in the form of a controlled release formulation, wherein the melatonin is preferably released to a predetermined controlled extent; (iii) it also comprises at least one melatonin receptor modifier and/or melatonin profile modifier. The medication may also include, and the pharmaceutical preparation according to the invention includes, at least one benzodiazepine medication, such as at least one of Alprazolam, Chlordiazepoxide, Chlorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam and Triazolam. The preparation comprising at least one benzodiazepine medicinal product can also be further characterized by one or more of the features (i), (ii) and (iii) as described above.

Ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse for behandling av en multimedikamentavhengig person eller en pasient som har symptomer på å være avhengig av eller tolerant for et benzodiazepinmedikament, fortsettes administrering av et benzodiazepinmedikament til pasienten, i det minste innled-ningsvis, og melatonin administreres samtidig til pasienten i en mengde som er effektiv for å lette i det minste ett av symptomene. When using the present invention for the treatment of a multidrug-dependent person or a patient who has symptoms of being dependent on or tolerant to a benzodiazepine drug, administration of a benzodiazepine drug to the patient is continued, at least initially, and melatonin is simultaneously administered to the patient in an amount effective to alleviate at least one of the symptoms.

I en utførelsesform av slik behandling kan enten ett av benzodiazepinmedikamentet og melatoninet være i form av et farmasøytisk preparat tilpasset for oral, rektal, parenteral eller transdermal administrering og som omfatter i det minste én fortynner, bærer eller adjuvans. Alternativt kan benzodiazepinmedikament og melatonin administreres alene på en således formulert måte, enten separat eller kombinert til en enkelt farmasøytisk formulering omfattende både diazepinmedikament og melatonin. In an embodiment of such treatment, either one of the benzodiazepine drug and the melatonin can be in the form of a pharmaceutical preparation adapted for oral, rectal, parenteral or transdermal administration and which comprises at least one diluent, carrier or adjuvant. Alternatively, benzodiazepine drug and melatonin can be administered alone in such a formulated manner, either separately or combined into a single pharmaceutical formulation comprising both diazepine drug and melatonin.

Når det gjelder administrering av melatoninet, enten det administreres separat eller sammen med ett eller flere benzodiazepinmedikamenter, kan administrering effektueres i form av en daglig dose som for eksempel er innen området på 0,01-100 mg; de kan administreres i form av en kontrollert frigjøringsformulering. Eksempelvis kan 1-2 mg melatonin i form av en kontrollert frigjøringsformulering administreres på natten. Melatoninet kan administreres sammen med en melatoninreseptormodifiserer eller en melatoninprofilmodifiserer. Eksempler på melatoninreseptormodifiserere er korttidsvirkende benzodiazepiner, slik som oksazepam; eksempler på melatonin-prof ilmodif iserere er benzodiazepiner, betablokkere og sero-toninopptaksinhibitorer. Istedenfor, eller i tillegg til anvendelse av en slik profilmodifiserer kan melatoninprofilen modifiseres ved å utsette pasienten for virkningen av lys, før, etter eller i løpet av administrering av melatonin. With regard to the administration of the melatonin, whether administered separately or together with one or more benzodiazepine drugs, administration can be effected in the form of a daily dose which is, for example, within the range of 0.01-100 mg; they can be administered in the form of a controlled release formulation. For example, 1-2 mg of melatonin in the form of a controlled release formulation can be administered at night. The melatonin can be co-administered with a melatonin receptor modifier or a melatonin profile modifier. Examples of melatonin receptor modifiers are short-acting benzodiazepines, such as oxazepam; examples of melatonin profile modifiers are benzodiazepines, beta blockers and serotonin uptake inhibitors. Instead of, or in addition to the use of such a profile modifier, the melatonin profile can be modified by exposing the patient to the effect of light, before, after or during the administration of melatonin.

Benzodiazepinmedikamentene nevnt heri kan gi symptomer i form av avhengighet og/eller toleranse. Uten forutin-ntatthet til dette generelt kan et slikt medikament eller slike medikamenter være én eller flere av f.eks., Alprazolam, Chlordiazepoxid, Chlorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam.oej Triazolam, som angitt ovenfor. The benzodiazepine medicines mentioned here can cause symptoms in the form of dependence and/or tolerance. Without prejudice to this in general, such a drug or such drugs can be one or more of, for example, Alprazolam, Chlordiazepoxide, Chlorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam, and Triazolam, which indicated above.

Én alternativ utførelsesform for utførelse av oppfinnelsen for behandling av de ovennevnte symptomer er at benzodiazepinmedikament et (ene) fortsettes å administreres innled-ningsvis til pasienten, samtidig med melatonin, daglig, i det vesentlige på samme måte som forut for behandlingsstart med melatonin. Ved en annen utførelsesform for anvendelse av oppfinnelsen ved behandling av slike symptomer administreres bezodiazepinmedikamentet(ene) til pasienten, samtidig med melatoninet i en progressiv redusert daglig dose sammenlignet One alternative embodiment for carrying out the invention for treating the above-mentioned symptoms is that a benzodiazepine drug(s) continues to be initially administered to the patient, simultaneously with melatonin, daily, essentially in the same way as before the start of treatment with melatonin. In another embodiment of the application of the invention in the treatment of such symptoms, the bezodiazepine drug(s) is administered to the patient, simultaneously with the melatonin in a progressively reduced daily dose compared

med det pasienten mottok forut for påbegynt behandling med melatonin. Ved denne utførelsesform kan den progressivt reduserte daglige doseadministrering fortsettes, f.eks. inntil en forutbestemt grad av administrering er oppnådd, eller inntil mengden av administrert bezodiazepinmedikament er null. with what the patient received prior to starting treatment with melatonin. In this embodiment, the progressively reduced daily dose administration can be continued, e.g. until a predetermined rate of administration is achieved, or until the amount of administered bezodiazepine drug is zero.

Ved anvendelse av oppfinnelsen for forebyggende formål, dvs. ved behandling av en pasient som er klinisk diagnostisert til å ha en tilstand av mottagelighet for lindring ved administrering av et benzodiazepinmedikament samtidig med forebyggelse av symptomer på avhengighet av eller toleranse for nevnte benzodiazepinmedikament, administreres et benzodiazepinmedikament i en mengde som er effektiv for å lindre nevnte tilstand, mens samtidig administrering til pasienten av melatonin i en mengde som er effektiv til å forebygge minst ett av symptomene. De ulike utførelsesformer beskrevet over som er anvendelige for behandling av en pasient med nevnte symptom(er) er også tilsvarende anvendelige for forebyggende formål, bortsett fra at de ikke er anvendbare av grunner som er selvinnlysende for en fagperson på området, f. eks. ved behandling med et benzodiazepinmedikament er noe som er ønskelig, slik at den åpenbare mengde av benzodiazepin administrert ikke vil bli redusert til null, produksjonen bestemmes fra tilfelle til tilfelle av en lege. When using the invention for preventive purposes, i.e. when treating a patient who is clinically diagnosed to have a state of susceptibility to relief by the administration of a benzodiazepine drug simultaneously with the prevention of symptoms of dependence on or tolerance to said benzodiazepine drug, a benzodiazepine drug is administered in an amount effective to alleviate said condition, while simultaneously administering to the patient melatonin in an amount effective to prevent at least one of the symptoms. The various embodiments described above which are applicable for the treatment of a patient with said symptom(s) are also similarly applicable for preventive purposes, except that they are not applicable for reasons which are self-evident to a professional in the field, e.g. when treating with a benzodiazepine drug is something desirable, so that the apparent amount of benzodiazepine administered will not be reduced to zero, the production is determined on a case-by-case basis by a physician.

Det vil imidlertid være innen rammen av den forebyggende anvendelse av oppfinnelsen, ikke bare administrering av benzodiazepinmedikamentet(ene) sammen med melatonin, i vanlig daglig dosemengde for å oppnå et spesielt formål, men i et alternativ til lignende administrering av slikt (e) medika-..^. ment(er) i en daglig dose som er mindre enn den som vanligvis administreres til en pasient for å lette nevnte tilstand. However, it will be within the scope of the preventive application of the invention, not only the administration of the benzodiazepine drug(s) together with melatonin, in the usual daily dosage amount to achieve a special purpose, but in an alternative to similar administration of such (e) medica- ..^. ment(s) in a daily dose less than that usually administered to a patient to alleviate said condition.

Som nevnt ovenfor omfatter oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter minst ett benzodiazepinmedikament og melatonin. Ettersom benzodiazepinmedikamenter vanligvis administreres 1-4 ganger pr. dag i en daglig dose på ■ 0,01-100 mg melatonin, vanligvis administrert om natten, i samme preparat som benzodiazepinet(ene), eller administrert separat, vil eksempelvis oppnås ved administrering av benzodiazepiner på følgende måte: As mentioned above, the invention also includes a pharmaceutical preparation comprising at least one benzodiazepine drug and melatonin. As benzodiazepine drugs are usually administered 1-4 times per day in a daily dose of ■ 0.01-100 mg melatonin, usually administered at night, in the same preparation as the benzodiazepine(s), or administered separately, will for example be achieved by administering benzodiazepines in the following way:

Derved når det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen er i enhetsdoseform administreres fortrinnsvis hver enhetsdose om natten og omfatter fortrinnsvis en mengde av melatonin innen området på 0,0025-100 mg. Thereby, when the pharmaceutical preparation according to the invention is in unit dose form, each unit dose is preferably administered at night and preferably comprises an amount of melatonin within the range of 0.0025-100 mg.

Følgende tabell gir mengder av benzodiazepinmedikamenter anvendt for behandling av nevnte tilstander hos voksne. For ytterligere informasjon, for eksempel med hensyn til reservasjoner, halveringstid, administreringsformer og egnede doser for barn og nyfødte, se Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. utgave, 1985 (MacMillan Publishing Co.), sidene omfattende anvendelse av benzodiazepiner (f.eks. s. 352, 437). The following table gives quantities of benzodiazepine drugs used for the treatment of said conditions in adults. For additional information, such as with respect to reservations, half-life, forms of administration, and appropriate doses for children and neonates, see Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7th ed., 1985 (MacMillan Publishing Co.), pages comprehensive application of benzodiazepines (eg, pp. 352, 437).

Fremstillingen og frigjøringsprofil til formulerin-gene for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen eller dets appliseringer er vist nedenfor. The preparation and release profile of the formulations for use in accordance with the invention or its applications are shown below.

(a) Bestanddelene ble sammenpresset i et sylindrisk stempel på 7 mm ved 2540 kg (2,5 tonn) etter blanding av de pulveriserte bestanddeler i form av 2 mg/tablett. Bestanddelene besto av melatonin (Biosynth Co., Sveits) og akryl-resinbærer (Rohm Pharma) som besto av Eudragit RS100 (formulering SR-Ms) eller Eudragit RSPO (formulering SR-Ms) i til- (a) The ingredients were compressed in a 7 mm cylindrical ram at 2540 kg (2.5 tons) after mixing the powdered ingredients in the form of 2 mg/tablet. The ingredients consisted of melatonin (Biosynth Co., Switzerland) and acrylic resin carrier (Rohm Pharma) which consisted of Eudragit RS100 (formulation SR-Ms) or Eudragit RSPO (formulation SR-Ms) in addition

legg til andre bestanddeler som angitt: formulering SR-Mf: 48,8 % Eudragit RS100, 50 % laktose, 1,2 % melatonin; formulering SR-Mf: 36,3 % Eudragit RSPO, 16,7 % laktose, 41,4 % kalsiumhydrogenfosfat, 1,3 % talk, 4 % magnesiumstearat, 1,3 % melatonin, SR-Ms og SR-Mf er vedvarende frigjørende formuleringer . add other ingredients as indicated: formulation SR-Mf: 48.8% Eudragit RS100, 50% lactose, 1.2% melatonin; formulation SR-Mf: 36.3% Eudragit RSPO, 16.7% lactose, 41.4% calcium hydrogen phosphate, 1.3% talc, 4% magnesium stearate, 1.3% melatonin, SR-Ms and SR-Mf are sustained release formulations.

En vanlig doseform (RM) ble fremstilt på lignende måte som formulering SR-Mf, men ved anvendelse av laktose istedenfor Eudragit som bærer. (b) Den potensielle frigjøringsprofil til tablettene fremstilt som beskrevet i (a) ble først undersøkt ved in vi tro-oppløsning av melatonin i destillert vann ved 77 °C. Resultatene i Tabell A viser % av melatonininnholdet (gjennomsnittlig verdi fra 6 tabletter) som ble oppløst ved fastsatte tidsintervaller. A regular dosage form (RM) was prepared in a similar manner to formulation SR-Mf, but using lactose instead of Eudragit as a carrier. (b) The potential release profile of the tablets prepared as described in (a) was first investigated by in vitro dissolution of melatonin in distilled water at 77 °C. The results in Table A show the % of melatonin content (average value from 6 tablets) that was dissolved at fixed time intervals.

(c) Jn vivo-profilen til SR-Ms-tablettene fremstilt som beskrevet i (a) ble undersøkt ved oral administrering to ganger til en frisk mann (36 år) kl 10.00 om formiddagen, dvs. når de sirkulerende melatoninnivåer er upåviselige. Melatonin-mengden frigjort in vivo ble påvist ved radioimmunanalyse av hovedmetabolitten, 6-sulfatoksymelatonin, i urinen. Mengden av 6-sulfatoksymelatonin i urinen gjengir nøyaktig blodnivået av hormonet. Resultatene i Tabell B viser melatonin angitt som.% (c) The in vivo profile of the SR-Ms tablets prepared as described in (a) was investigated by oral administration twice to a healthy male (36 years) at 10:00 AM, i.e. when the circulating melatonin levels are undetectable. The amount of melatonin released in vivo was detected by radioimmunoassay of the main metabolite, 6-sulfatoxymelatonin, in the urine. The amount of 6-sulfatoxymelatonin in the urine accurately reflects the blood level of the hormone. The results in Table B show melatonin expressed as.%

av totalt melatonin administrert (gjennomsnittlig verdi av 2 of total melatonin administered (average value of 2

tabletter). pills).

Det er observert at frigjøringen av melatonin in vitro, vist i Tabell A, kun tilveiebringer en omtrentlig indikasjon på in vivo-frigjøringsprofilen som følge av det kjente fenomen at aktiv forbindelse absorberes i vevene ved tidlige stadier av frigjøring. It is observed that the release of melatonin in vitro, shown in Table A, provides only an approximate indication of the in vivo release profile due to the known phenomenon of active compound absorption into the tissues at early stages of release.

Melatoninmengden i de vedvarende frigjøringsfor-muleringer kan f.eks. forandres til 0,5, 1 eller 5 mg/tablett, uten å innvirke på frigjøringsmønstret funnet for tablettene inneholdende 2 mg/tablett melatonin. The amount of melatonin in the sustained release formulations can e.g. changed to 0.5, 1 or 5 mg/tablet, without affecting the release pattern found for the tablets containing 2 mg/tablet melatonin.

Såfremt analoger til melatonin som i det vesentlige har samme funksjon som melatonin i menneskekroppen er kjent ifølge teknikkens stand, er det erkjent at slike analoger er-ansett å være åpenbare kjemiske ekvivalenter til melatonin i denne sammenheng. If analogues to melatonin which have essentially the same function as melatonin in the human body are known according to the state of the art, it is recognized that such analogues are considered to be obvious chemical equivalents to melatonin in this context.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse kan én eller flere benzodiazepiner inkorporeres i de ovennevnte formuleringer, i mengder som er beskrevet heri. In accordance with the present invention, one or more benzodiazepines may be incorporated into the above formulations, in amounts described herein.

Oppfinnelsen illustreres med følgende eksempler. The invention is illustrated with the following examples.

Eksempel 1 Example 1

Resiproke virkninger av kronisk benzodiazepin- og melatoninadministrering på hjernemelatonin og benzodiazepin-reseptorer og melatonins evne til å reversere disse virkninger ble undersøkt. Hannrotter ble holdt i et regime med 14 t lys:10 t mørke hver dag (lys på 05,00; kald hvit fluores-cerende belysning) ble 24±2 °C. Mat og drikkevann ble tilført ad libitum. Dyrene (2 måneder gamle) ble delt i 4 grupper med 5 dyr i hver. Dyrene i én gruppe (CON) ble injisert i.p. daglig kl 16.00 med vehikkel (200 ul saltoppløsning). De i den andre gruppe (VAL) ble daglig injisert i.p. kl 16.00 med diazepam (1 mg i 2 00 ul vehikkel; Roche). Dyrene i den tredje gruppe (MEL) ble injisert daglig kl 16.00 med vehikkel; drikkevannet til denne gruppe inneholdt melatonin (4 mg oppløst i 100 ul etanol og fortynnet til 1 liter). Dyrene i den fjerde gruppe (VAL/MEL) ble injisert daglig kl 16.00 med diazepam (1 mg i 200 ul vehikkel); drikkevannet til denne gruppe inneholdt melatonin (4 mg oppløst i 100 ul etanol og fortynnet til 1 liter). Etter 21 dager ble behandlingen stoppet og dyrene ble veid. Gjennomsnittlig kroppsvekt i VAL (274±20 g) og VAL/MEL-gruppene (239±30 g) ble funnet å være noe lavere enn de i CON (292±30 g) eller MEL-gruppene (285±30 g). Reciprocal effects of chronic benzodiazepine and melatonin administration on brain melatonin and benzodiazepine receptors and melatonin's ability to reverse these effects were investigated. Male rats were kept in a regime of 14 h light:10 h dark each day (lights at 05.00; cool white fluorescent lighting) was 24±2 °C. Food and drinking water were supplied ad libitum. The animals (2 months old) were divided into 4 groups with 5 animals in each. The animals in one group (CON) were injected i.p. daily at 16.00 with vehicle (200 ul saline). Those in the second group (VAL) were daily injected i.p. at 16:00 with diazepam (1 mg in 200 ul vehicle; Roche). The animals in the third group (MEL) were injected daily at 16:00 with vehicle; the drinking water of this group contained melatonin (4 mg dissolved in 100 ul ethanol and diluted to 1 litre). The animals in the fourth group (VAL/MEL) were injected daily at 16:00 with diazepam (1 mg in 200 µl vehicle); the drinking water of this group contained melatonin (4 mg dissolved in 100 ul ethanol and diluted to 1 litre). After 21 days, the treatment was stopped and the animals were weighed. Mean body weights in the VAL (274±20 g) and VAL/MEL groups (239±30 g) were found to be somewhat lower than those in the CON (292±30 g) or MEL groups (285±30 g).

Dyrene ble halshugget mellom kl 18-19.00 neste dag (på dette tidspunkt skulle tettheten av 2-<251>I-j<o>dmelatonin i medulla-pons være maksimal); deres hjerner ble raskt fjernet og urensede synaptosomale pelleter ble fremstilt som beskrevet og melatoninreseptorer ble undersøkt som beskrevet i Laudon, M. og Zisapel, N. , FEBS Lett., 1986, 197: 9-12. Benzodiazepin-reseptorer ble undersøkt ved å måle <3>H-flunitrazepam (<3>H-FNZ) og <3>H-RO 15-1788-binding som beskrevet av Amiri, Z. et al, Brain Res., 1991, 553; 155-158. Bindingsparameterne ble bereg-net ut fra likevektsbindingsdata. Med maksimumsverdier repre-senterer den spesifikke binding av 2-125I-jodmelatonin, 3H-FNZ eller 3H-RO 15-1788 ved metning og Kd-verdier er tilsynelatende dissosiasjonskonstanter. Bindingsparametrene til de ulike grupper ble sammenlignet med analyser av Variance etterfulgt av Student-Newman-Keul<1>s test for multiple sammenligninger. Forskjeller ble ansett å være signifikante dersom P<0,05. Daglige injeksjoner av diazepam (1 mg i.p. kl 16.00) til hannrotter i løpet av 3 uker reduserte markant tettheten av 2-<125>I-jodmelatoninbindingsseter i medulla-pons The animals were decapitated between 18-19:00 the next day (at this time the density of 2-<251>I-j<o>dmelatonin in the medulla-pons should be maximal); their brains were quickly removed and crude synaptosomal pellets were prepared as described and melatonin receptors were examined as described in Laudon, M. and Zisapel, N., FEBS Lett., 1986, 197: 9-12. Benzodiazepine receptors were examined by measuring <3>H-flunitrazepam (<3>H-FNZ) and <3>H-RO 15-1788 binding as described by Amiri, Z. et al, Brain Res., 1991, 553; 155-158. The binding parameters were calculated from equilibrium binding data. With maximum values it represents specific binding of 2-125I-iodomelatonin, 3H-FNZ or 3H-RO 15-1788 at saturation and Kd values are apparent dissociation constants. The binding parameters of the different groups were compared with analyzes of variance followed by Student-Newman-Keul<1>'s test for multiple comparisons. Differences were considered significant if P<0.05. Daily injections of diazepam (1 mg i.p. at 16:00) into male rats for 3 weeks markedly reduced the density of 2-<125>I-iodomelatonin binding sites in the medulla-pons

(Tabell 1), der benzodiazepinbinding ikke var signifikant rammet (Tabell 2). Dersom melatoninreseptorer er forbundet med kontrollen av søvn-våkensyklusen viser resultatene at kronisk benzodiazepinadministrering fører til reduksjon av melatoninavhengige mekanismer og som følge av dette fysiologiske aktiviteter. (Table 1), where benzodiazepine binding was not significantly affected (Table 2). If melatonin receptors are connected with the control of the sleep-wake cycle, the results show that chronic benzodiazepine administration leads to a reduction of melatonin-dependent mechanisms and, as a result, physiological activities.

Melatonin, gitt oralt via drikkevannet i 3 uker øket signifikant <3>H-RO 15-1788-binding i medulla-pons (Tabellene 2, 3), mens 2-<125>I-jod<m>elatoninbinding ikke ble rammet. Økningen i benzodiazepinbindingssetetetthet og tilsynelatende Kd i medulla pons indusert av melatoninbehandlingen kan sammenlignes med forsterkningen observert tidligere i rottecortex, og ser ut til å være forårsaket av opioide peptider (Gomar, M.D. et al, Neuroendocrinology 1993, 4:987-990). Det faktum at denne forsterkning vedvarer selv hos diazepambehandlede dyr kan utelukke konkurranse mellom melatonin og benzodiazepiner i benzodiazepinbindingssetene. Melatonin, given orally via the drinking water for 3 weeks significantly increased <3>H-RO 15-1788 binding in the medulla pons (Tables 2, 3), while 2-<125>I-iodo<m>elatonin binding was not affected. The increase in benzodiazepine binding site density and apparent Kd in the medulla pons induced by the melatonin treatment is comparable to the enhancement previously observed in the rat cortex, and appears to be caused by opioid peptides (Gomar, M.D. et al, Neuroendocrinology 1993, 4:987-990). The fact that this enhancement persists even in diazepam-treated animals may rule out competition between melatonin and benzodiazepines for the benzodiazepine binding sites.

Daglig administrering av diazepam og melatonin forsterket <3>H-R0 15-1788-binding i medulla pons og reverserte den diazepaminduserte undertrykkelse av 2-<125>I-jod<m>elatoninbin-dingen i dette område (Tabellene 1, 2). Disse resultater er overraskende ettersom det tidligere er vist (Anis, Y. et al, in melatonin binding sites in the hamster brain: impact of melatonin. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67: 121-128; Oaknin-Bendahan, S. et al. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3:253-268) og også bekreftet i foreliggende undersøkelse at administrering av melatonin ved morgen- eller kveldsin-jeksjoner eller oralt via drikkevannet, ikke rammer tettheten eller dagvariasjonene i melatoninbindingsseter i de fleste hjerneområder deriblant medulla-pons. Dessuten opphever ikke pinealektomi de daglige variasjoner i 2-125I-jo<d>melatoninbin-dingssetene selv om det rammer deres faseposisjon (Oaknin-Bendahan et al., 1992, ibid). Forandringer i melatoninbin-dingssetetetthetene kan således være en følge av autoreguler-ing av reseptoren ved hjelp av melatonin. Daily administration of diazepam and melatonin enhanced <3>H-R0 15-1788 binding in the medulla pons and reversed the diazepam-induced suppression of 2-<125>I-iodo<m>elatonin binding in this region (Tables 1, 2) . These results are surprising as it has previously been shown (Anis, Y. et al, in melatonin binding sites in the hamster brain: impact of melatonin. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67: 121-128; Oaknin-Bendahan, S . et al. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3:253-268) and also confirmed in the present investigation that administration of melatonin by morning or evening injections or orally via the drinking water does not affect the density or diurnal variations in melatonin binding sites in most brain areas including the medulla-pons. Moreover, pinealectomy does not abolish the diurnal variations in the 2-125I-io<d>melatonin binding sites although it affects their phase position (Oaknin-Bendahan et al., 1992, ibid). Changes in the melatonin binding site densities can thus be a consequence of autoregulation of the receptor with the help of melatonin.

I den cerebrale cortex reduserte melatonin <3>H-RO 15-1788 og <3>H-FNZ-binding noe. Diazepambehandling rammet ikke betydelig <3>H-R0 15-1788 og <3>H-FNZ-binding, men forebygget den melatoninformidlede reduksjon (Tabellene 2, 3). Disse data antyder for det første at virkningene av melatonin på ben-zodiazepinbindingsseter er lokalisert, istedenfor generell undertrykkelse eller bindingslette, og for det andre kan melatoninutbyttingsterapi motvirke enkelte skadelige virkninger av kronisk benzodiazepinbehandling. In the cerebral cortex, melatonin slightly reduced <3>H-RO 15-1788 and <3>H-FNZ binding. Diazepam treatment did not significantly affect <3>H-R0 15-1788 and <3>H-FNZ binding, but prevented the melatonin-mediated reduction (Tables 2, 3). These data suggest, first, that the effects of melatonin on benzodiazepine binding sites are localized, rather than general suppression or binding facilitation, and, second, that melatonin replacement therapy may counteract some deleterious effects of chronic benzodiazepine treatment.

Tabell 1 viser likevektsbindingsparametre til 2-<1>25I-jodmelatoninbindingsseter i synapsepreparater fra medulla-ponsområdet til diazepam og/eller melatoninbehandlede og ubehandlede rotter, i form av gjennomsnitts- og standardawikverdier av Kd (i nM) og Bmaks (i umol/mg protein). Verdier angitt i form av den samme bokstav i Tabell 1 er ikke signifikant forskjellige. (Koder med samme signifikans er også anvendt i Tabellene 2 og 3 nedenfor). Table 1 shows equilibrium binding parameters to 2-<1>25I-iodomelatonin binding sites in synapse preparations from the medulla pons area of diazepam and/or melatonin-treated and untreated rats, in the form of mean and standard deviation values of Kd (in nM) and Bmax (in umol/mg protein ). Values indicated in the form of the same letter in Table 1 are not significantly different. (Codes with the same significance are also used in Tables 2 and 3 below).

Tabell 2 viser likevekstbindingsparametre til <3>H-RO 15-1788 bindingsseter i synapsepreparater fra medulla-pons-området til diazepam og/eller melatoninbehandlede og ubehandlede rotter, i form av gjennomsnitts- og standardawikverdier av Kd (i nM) og Bmaks ( i umol/mg protein). Table 2 shows equilibrium binding parameters to <3>H-RO 15-1788 binding sites in synapse preparations from the medulla-pons area of diazepam and/or melatonin-treated and untreated rats, in the form of mean and standard deviation values of Kd (in nM) and Bmax ( in umol/mg protein).

Tabell 3 viser virkningen av diazepam eller melatonin på <3>H-FNZ og <3>H-RO 15-1788 binding i cerebral cortexmembraner hos rotte, i form av gjennomsnitts- og standardawikverdier (i umol/mg protein) . Table 3 shows the effect of diazepam or melatonin on <3>H-FNZ and <3>H-RO 15-1788 binding in rat cerebral cortex membranes, in the form of mean and standard deviation values (in umol/mg protein).

Eksempel 2 Example 2

Eksemplet viser den overraskende virkning av melatonin på lettelse av meget rask avhengighet av benzodiazepin-medikamenttoleranse. En 43 år gammel kvinne, gift med to barn som har vært plaget av innsovningsproblemer i de siste ti år i tillegg til hyppige og alvorlige migreneanfall. En grundig neurologisk vurdering var negativ. Fysiske eller andre or-ganiske problemer var også utelukket. I løpet av disse årene var hun behandlet med benzodiazepiner, trisykliske antidepres-siva og neuroleptiske medikamenter, i tillegg til "biofee-dback" og avslapningsmetoder, uten tilsynelatende bedring. I de siste år anvendte hun 4-8 mg Lorazepam hver natt. The example shows the surprising effect of melatonin on the relief of very rapid dependence on benzodiazepine drug tolerance. A 43-year-old woman, married with two children, who has been suffering from problems falling asleep for the past ten years in addition to frequent and severe migraine attacks. A thorough neurological assessment was negative. Physical or other organic problems were also ruled out. During these years, she was treated with benzodiazepines, tricyclic antidepressants and neuroleptic drugs, in addition to biofee-dback and relaxation methods, without apparent improvement. In recent years, she used 4-8 mg Lorazepam every night.

En grundig fysiologisk vurdering ved Sleep Laboratory of Tel Aviv University viste ikke noen signifikant sykdomstil-stand. Søvnkvaliteten ble vurdert ved hjelp av en aktinograf som registrerte ved hjelp av automatisk overvåkning søvn-våkenmønstre ved leggetid ved hjelp av en liten anordning festet til håndleddet. Registreringen ble gjort i 3 etterføl-gende dager og viste et mentalt forstyrret søvnmønster: redusert nyttevirkning, lang søvlatenstid og mange kortvarige oppvåkninger. Urin ble oppsamlet hver 3 time ( 36 timer) og analysert med hensyn til hovedmelatoninmetabolitten: 6-sulfatoksymelatonin, som en indikator på den daglige utskillelse av melatonin i plasma. Resultater viste at utskillelsesnivåene av 6-sulfatoksymelatonin var lavere enn for individer i samme alder og hun manglet den vanlige circadianske rytme. (Tabell 4) . A thorough physiological assessment at the Sleep Laboratory of Tel Aviv University did not show any significant disease state. The quality of sleep was assessed using an actinograph which recorded, using automatic monitoring, sleep-wake patterns at bedtime using a small device attached to the wrist. The registration was made for 3 consecutive days and showed a mentally disturbed sleep pattern: reduced effectiveness, long sleep latency and many short-term awakenings. Urine was collected every 3 hours (36 hours) and analyzed for the main melatonin metabolite: 6-sulfatoxymelatonin, as an indicator of the daily excretion of melatonin in plasma. Results showed that the excretion levels of 6-sulfatoxymelatonin were lower than for individuals of the same age and she lacked the usual circadian rhythm. (Table 4) .

Oral administrering av et formulert frigjøringsmela-toninpreparat i form av tabletter inneholdende 1 mg melatonin (Neurim Pharmaceuticals, Israel) ble startet for å korrigere for mangelen og distorsjonen av melatoninrytmen. Én tablett ble administrert daglig kl 08.30. Pasienten ble spurt om gradvis å redusere antallet benzodiazepintabletter tatt hver natt. Etter to dager sluttet pasienten, overraskende nok, å anvende benzodiazepinsovemidlene fullstendig og påsto at søvproblemene var betydelig forbedret. Dessuten ble hodepinen gradvis redusert. En gjentatt aktinografregistrering etter 3 ukers behandling viste en markert forbedring i søvnmønstret. Oral administration of a formulated release melatonin preparation in the form of tablets containing 1 mg of melatonin (Neurim Pharmaceuticals, Israel) was started to correct the deficiency and the distortion of the melatonin rhythm. One tablet was administered daily at 08:30. The patient was asked to gradually reduce the number of benzodiazepine tablets taken each night. After two days, surprisingly, the patient stopped using the benzodiazepine hypnotics completely and claimed that his sleep problems had improved significantly. Also, the headache was gradually reduced. A repeated actinograph recording after 3 weeks of treatment showed a marked improvement in the sleep pattern.

Behandlingen ble stoppet og 2 uker deretter ble urin samlet på ny hver 3 time (i 3 6 timer) og analysert med hensyn til 6-sulfatoksymelatonin. Resultatene (Tabell 4) viste en økning i mengde og en klar nattlig topp i 6-sulfatoksymelatonin i urinen. En oppfølging etter 5 måneder bekreftet at pasienten fortsatt opprettholdt hennes søvnkvalitet og nesten ikke led av hodepine. Etter 6 måneder uten behandling begynte søvnkvaliteten å forringes og melatoninbehandling ble gjen-opptatt . The treatment was stopped and 2 weeks thereafter, urine was collected again every 3 hours (for 3 6 hours) and analyzed for 6-sulfatoxymelatonin. The results (Table 4) showed an increase in quantity and a clear nocturnal peak in 6-sulfatoxymelatonin in the urine. A follow-up after 5 months confirmed that the patient still maintained her sleep quality and suffered almost no headaches. After 6 months without treatment, sleep quality began to deteriorate and melatonin treatment was resumed.

Denne behandlingsrapport kan tyde på et mulig gjen-nombrudd i å avsløre mange pasienter hvis livskvalitet er svekket som følge av avhengighet til benzodiazepinsovemidlér. Administrering av eksogen melatonin kan dessuten tjene som et middel for rask symptomfri avvenning fra benzodiazepiner hos tolerante pasienter. This treatment report may indicate a possible breakthrough in revealing many patients whose quality of life is impaired as a result of addiction to benzodiazepine sleeping pills. Administration of exogenous melatonin may also serve as a means of rapid symptom-free weaning from benzodiazepines in tolerant patients.

Eksempel 3 Example 3

Foreliggende eksempel viser virkningene av langtids-administrering av melatonin ved behandling av søvnproblemer hos pasienter som er avhengige av et benzodiazepinmedikament. The present example shows the effects of long-term administration of melatonin in the treatment of sleep problems in patients who are dependent on a benzodiazepine drug.

To frivillige, Y.L., en 80 år gammel dame, og E.L., en 73 år gammel dame, hadde begge i flere år lidd av søvn-problemer og/eller hyppige oppvåkninger i løpet av natten, medfulgt av vanskelighet med å falle i søvn etter dette. Begge ble funnet å ha lav melatoninutskillelse, ved hjelp av påvis-ning av 6-sulfatoksymelatoninmetabolittmengden i urinen. Begge pasienter tok 1-2 mg flunitrazepam oralt før de gikk til sengs hver kveld. Two volunteers, Y.L., an 80-year-old woman, and E.L., a 73-year-old woman, had both suffered for several years from sleep problems and/or frequent awakenings during the night, accompanied by difficulty falling asleep afterwards . Both were found to have low melatonin excretion, with the help of detection of the 6-sulfatoxymelatonin metabolite amount in the urine. Both patients took 1-2 mg of flunitrazepam orally before going to bed each night.

Hver pasient ble avvendt med flunitrazepam ved gradvis reduksjon av dosen og samtidig administrering av melatonin oralt (2 mg melatonin daglig i kontrollert fri-gjøringsform) over en to måneders periode. Siden slutten av denne periode fortsatte hver pasient å ta melatonin i samme Each patient was weaned with flunitrazepam by gradually reducing the dose and simultaneously administering melatonin orally (2 mg melatonin daily in controlled release form) over a two-month period. Since the end of this period, each patient continued to take melatonin at the same time

form og i samme dose i løpet av ca. to år. form and in the same dose during approx. two years.

Hver pasient rapporterte om subjektiv god søvnin-dusering og en betydelig forbedring i søvnkvalitet. Særlig merket pasient E.L en forbedring i søvnkvalitet i starten på awenningsperioden og Y.L. merket en lignende virkning omtrent to uker ut i awenningsperioden. Hver pasient rapporterte om redusert tretthet i løpet av dagen i løpet av flere dager etter at awenningsperioden var startet, og indikerte også at melatoninet hverken forårsaket tretthet om morgenen eller noen bakrusfølelse. Det ble ikke rapportert om noen innvirkninger hos pasientene. Each patient reported subjectively good sleep induction and a significant improvement in sleep quality. In particular, patient E.L noticed an improvement in sleep quality at the start of the weaning period and Y.L. noticed a similar effect about two weeks into the weaning period. Each patient reported reduced daytime fatigue within several days of starting the weaning period and also indicated that the melatonin caused neither morning fatigue nor any hangover. No effects were reported in the patients.

Eksempel 4 Example 4

Foreliggende eksempel, angitt som en tilfeldig, dobbeltblind, overkrysningsstudie, beskriver evnen melatonin-utbyttingsbehandling har til å forbedre søvnen hos kroniske benzodiazepinmedikamentbrukende eldre pasienter. The present example, presented as a randomized, double-blind, crossover study, describes the ability of melatonin replacement therapy to improve sleep in chronic benzodiazepine drug-using elderly patients.

Gruppen med gjennomsnittsalder på 78 år (standard-awik = 9,7) besto av åtte menn og fem kvinner hvor alle klaget over søvnproblemer over lang tid og anvendte ulike benzodiazepiner for søvninduksjon. Urin ble samlet omtrent hver 4 time i 15 timer og den nattlige utskillelse av 6-sulfatoksymelatonin, hovedmetabolitten til melatonin i urinen, ble analysert to ganger ved hjelp av RIA. Urinanalyser av disse pasienter viste lav og forsinket utskillelse av 6-sulfatoksymelatonin (<14 ug pr. natt sammenlignet med 25 ug pr. minutt hos unge voksne mennesker) . Undersøkelsesprotokollen besto av to behandlingsperioder på tre uker hver, med en uke-a utvaskingsintervall mellom de to behandlingsperioder. I løpet av behandlingsperiodene ble enten 2 mg kontrollert frigjør-ingsmelatonintabletter eller placebo administrert til pasientene oralt to timer før sengetid. Fem pasienter fortsatte melatoninbehandlingen i en periode på to måneder etter den innledningsvise forsøksperiode. The group with an average age of 78 years (standard awik = 9.7) consisted of eight men and five women, all of whom complained of sleep problems over a long period of time and used various benzodiazepines for sleep induction. Urine was collected approximately every 4 hours for 15 hours and the nocturnal excretion of 6-sulfatoxymelatonin, the major metabolite of melatonin in urine, was analyzed twice by RIA. Urinalysis of these patients showed low and delayed excretion of 6-sulfatoxymelatonin (<14 ug per night compared to 25 ug per minute in young adults). The study protocol consisted of two treatment periods of three weeks each, with a one-week washout interval between the two treatment periods. During the treatment periods, either 2 mg controlled-release melatonin tablets or placebo were administered to the patients orally two hours before bedtime. Five patients continued the melatonin treatment for a period of two months after the initial trial period.

Pasientenes søvn ble objektivt vurdert ved slutten av hver behandlingsperiode i løpet av tre etterfølgende netter ved anvendelse av en aktinograf festet til håndleddet. Beve-gelsesregistreringer ble analysert ved anvendelse av Neurimal-goritme for å bestemme søvnlatent tid, søvnyttevirkning, total søvntid, våkenhet etter søvnstart og antall oppvåkninger, i form av gjennomsnitt i løpet av tre netter for hver pasient. Seks Wilcoxon "matched-pairs signed-ranks"-analyser viste statistisk signifikante forskjeller i søvnmønstrene mellom melatonin og placebobehandlingsperioderekkene. Resultatene er vist i Tabell 5. The patients' sleep was objectively assessed at the end of each treatment period during three consecutive nights using an actinograph attached to the wrist. Movement recordings were analyzed using the Neurimal algorithm to determine sleep latency, sleep efficiency, total sleep time, wakefulness after sleep onset and number of awakenings, averaged over three nights for each patient. Six Wilcoxon "matched-pairs signed-ranks" analyzes showed statistically significant differences in sleep patterns between the melatonin and placebo treatment period series. The results are shown in Table 5.

Fra de ovennevnte resultater kan det konkluderes med at melatoninutbyttingsterapi kan forbedre søvninitiering og oppretholde benzodiazepinmedikamentanvendelse hos eldre pasienter med en lav endogen melatoninproduksjon. Fordelene med melatoninbehandling øker med tiden, noe som typer på at det skjer en reorganisering av det cirkadiske system. From the above results, it can be concluded that melatonin replacement therapy can improve sleep initiation and maintain benzodiazepine drug use in elderly patients with a low endogenous melatonin production. The benefits of melatonin treatment increase with time, which suggests that a reorganization of the circadian system is taking place.

Claims

1. Use of melatonin in the preparation of a medicament for the treatment of addiction to benzodiazepines in a multi-drug dependent person, or a patient who has symptoms of being dependent on or tolerant to a benzodiazepine drug, or for the treatment of a patient clinically diagnosed to having a state of receptivity to relief by the administration of a benzodiazepine drug, with simultaneous prevention in the patient of symptoms of dependence on or tolerance to the benzodiazepine drug, wherein the drug contains at least an amount of melatonin effective for any of said treatments, the amount being adjusted for a daily administration amount within the range of 0.01-100 mg, provided that when the drug is intended for the treatment of a patient who is clinically diagnosed as having a state of susceptibility to relief by the administration of a benzodiazepine drug, the drug is a sustained release pharmaceutical preparation that does not contain older than 5 mg melatonin.

2. Use of melatonin according to claim 1 in the preparation of a drug for the treatment of addiction to benzodiazepines in a multi-drug dependent person or a patient who has symptoms of being addicted to or tolerant to a benzodiazepine drug.

3. Use according to claim 2, in which the drug is a sustained release drug, which does not contain more than 5 mg of melatonin.

4. Use of melatonin according to claim 1 in the manufacture of a sustained release medicament for the treatment of a patient clinically diagnosed as having a state of receptivity to relief by administration of a benzodiazepine medicament, while simultaneously preventing symptoms in the patient of dependence or tolerance for the benzodiazepine drug, wherein the drug contains at least an amount of melatonin effective for the treatment where the amount is adapted for a daily administration amount within the range of 0.01-5 mg.

5. Use according to any one of claims 1-4, in which the drug comprises a pharmaceutical preparation adapted for oral, rectal, parenteral or transdermal administration which comprises at least one diluent, carrier or adjuvant.

6. Use according to claim 5, in which the pharmaceutical preparation is additionally characterized by at least one of the following features: (i) it is in unit dose form, each unit dose comprises an amount of melatonin that lies within the range 0.0025-100 mg when the formulation is not a sustained release formulation and within the range of 0.0025-5 mg when the preparation is a sustained release preparation (ii) when the preparation is a sustained release preparation it is a controlled release preparation, in which the melatonin is released in a predetermined controlled amount; (iii) it also comprises at least one melatonin receptor modifier and/or melatonin profile modifier.

7. Use according to any one of claims 1-6, in which the pharmaceutical preparation also comprises at least one benzodiazepine drug, which preferably comprises at least one of Alprazolam, Chlordiazepoxide, Chlorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam and Triazolam .