NO311938B1

NO311938B1 - 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid-derivater, fremstilling derav, medikament og farmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO311938B1
Application number: NO19991624A
Authority: NO
Inventors: Yannick Evanno; Mireille Sevrin; Christian Maloizel; Odette Legalloudec; Pascal George
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1996-10-08
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2002-02-18
Also published as: IL129018A0; EP0934319B1; SK45199A3; ZA978970B; TR199900712T2; CZ119399A3; TW461889B; HUP9904623A2; FR2754262A1; CN1089765C; EE03830B1; FR2754262B1; NO991624D0; BG63751B1; AU4559497A; PL332643A1; CA2266376A1; RU2180904C2; JP2001508403A; NO991624L

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid-derivater, deres fremstilling, medikamenter og farmasøytiske preparater.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse,

eventuelt i form av en ren optisk isomer eller en blanding av slike isomerer, som er kjennetegnet ved at den svarer til den generelle formel (I)

hvor

X representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en (C1-C3)alkyl-, (C1-C3)alkoksy-, trifluormetyl- eller

fenylmetoksygruppe,

R-l representerer et hydrogenatom eller en ( C1- C2) alkyl-,

cyklopropyl- eller fenylmetylgruppe,

R2 representerer enten en { C1- C2) alkylgruppe som eventuelt er substituert med en metoksygruppe, eller en fenyl{ C1- C3) - alkylgruppe som eventuelt er substituert på fenylringen med et halogenatom eller en metyl- eller metoksygruppe, eller en cykloheksylmetylgruppe, eller en tienylmetylgruppe, eller en pyridinylmetylgruppe, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en (Cj^-Cj) alkyl- eller (C1-C3) alkoksy-gruppe, eller en pyridinylgruppe, eller en 5-metyl-l,2-oksazolylgruppe, eller en 5-metyl-l,3,4-tiadiazolylgruppe

eller en naftylgruppe,

R3 og R4 representerer uavhengig av hverandre hver et hydrogenatom, en (C1-C3) alkylgruppe, en 2-metoksyetylgruppe, en hydroksy (C2-C4) alkylgruppe, en karboksy (C1-C3) alkylgruppe,

en (C-l-C-j) alkoksykarbonyl (C1-C3) alkylgruppe eller en fenyl (C1-C3) alkylgruppe, eller danner også sammen med nitrogenatomet som bærer dem enten en pyrrolidinylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl-, etoksy-,

metoksykarbonyl- eller metoksymetylgruppe, eller en piperidinylgruppe, eller en morfolinylgruppe, eller en 4-metylpiperazinylgruppe, eller en azetidinylgruppe eller en

tiazolidinylgruppe, og

bindingen mellom karbonatomene i 3- og 4-stillingene er enkel eller dobbel.

Avhengig av naturen til denne bindingen kan en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen eventuelt foreligge i form av en ren optisk isomer eller en blanding av slike isomerer.

De foretrukne forbindelser er dem med den generelle formel hvor X er i 6-stillingen og representerer et fluoratom, Rx representerer en metylgruppe, R2 representerer en fenylgruppe, R3 representerer en metylgruppe og R4 representerer en etylgruppe eller også danner R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinylring.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et medikament som er kjennetegnet ved at det består av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, i kombinasjon med en eksipiens.

Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved hjelp av prosesser som er illustrert i de etterfølgende skjemaer.

I samsvar med skjema 1, svarer utgangsforbindelsen til den generelle formel (II) hvor X er som angitt i det foregående og Rx er som angitt i det foregående. Når Rx representerer hydrogen er det, om ønsket, mulig å utføre en alkylering for å fremstille en forbindelse med generell formel (II) hvor Rx representerer en (C-l-C-j) alkylgruppe . Forbindelsen med generell formel (II) reageres således med etylpyruvat med formel (III), i surt medium, f.eks. i nærvær av gassformet saltsyre i etanol eller i nærvær av svovelsyre eller bortrifluorid-eterat i eddiksyre, mellom romtemperatur og tilbakeløps-temperaturen, for å oppnå diesteren med generell formel (IV).

Sistnevnte behandles deretter i etanol ved tilbakeløpstempe-raturen med et amin med generell formel R2NH2, hvor R2 er som angitt i det foregående. Det oppnås en ester med generell formel (V) som omdannes til den tilsvarende syre, med generell formel (VI), ved hydrolyse i basisk medium.

Denne syren omdannes deretter til det primære, sekundære eller tertiære amid med generell formel (I<1>) ved reaksjon med et amin med generell formel HNR3R4, hvor R3 og R4 er som angitt i det foregående, enten gjennom imidazolidet oppnådd ved reaksjon med N,N<1->karbonyldiimidazol eller gjennom syrekloridet.

I den således oppnådde forbindelse med generell formel (I') er bindingen mellom 3- og 4-stillingene en enkeltbinding. Hvis det er ønsket å fremstille en forbindelse hvor denne bindingen er en dobbeltbinding, oksyderes en forbindelse med generell formel (I') ved hjelp av 2, 3-diklor-5, 6-dicyano-cykloheksa-2,3-dien-l,4-dion eller 3,4,5,6-tetraklorcyklo-heksa-3,5-dien-l,2-dion i et løsningsmiddel slik som toluen eller diklormetan, mellom romtemperatur og tilbakeløpstempe-raturen, for å oppnå den tilsvarende forbindelse idet bindingen mellom karbonatomene i 3- og 4-stillingene i denne strukturen er dobbel, som respektivt har den generelle formel

(I") :

Til sist, og hvis det foregår, kan enantiomerene fremstilles fra racematene i samsvar med en hvilken som helst kjent metode. Således kan f.eks. en syre med generell formel (VI) Til sist, og hvis det foregår, kan enantioraerene fremstilles fra racematene i samsvar med en hvilken som helst kjent metode. Således kan f.eks. en syre med generell formel (VI) reageres med et optisk rent kiralt amin, slik som a-metyl-benzylamin, og diastereoisomerene kan separeres ved hjelp av fraksjonell krystallisering for å komme frem til en optisk ren syre og deretter esterne og amidene som stammer derfra.

I tilfellet med en optisk ren syre med generell formel (VI) kan den ikke-racemiserende koblingsreaksjon utføres ved hjelp av en hvilken som helst kjent metode, f.eks. med anvendelse av (benzotriazol-l-yloksy)tris(pyrrolidin-l-yl)fosfonium-heksafluorfosfat.

I tilfellet hvor R2 er en aromatisk ring er det, om ønsket, mulig å omdanne diesteren (IV) til amidet (VII) ved oppvarming av reaksjonsblandingen ved en temperatur på 10 0 til 2 0 0°C, i et inert løsningsmiddel eller uten løsnings-middel, f.eks. ved tilbakeløp av det tilsvarende amin med generell formel R2NH2. Det er deretter mulig å omdanne forbindelsen med generell formel (VII) enten til esteren med generell formel (V) , i etanol som kokes under tilbakeløp, i surt medium, f.eks. i nærvær av konsentrert saltsyre, eller til syren med generell formel (VI) ved hydrolyse i basisk medium.

Utgangsforbindelsene med generell formel (II), hovedsakelig med RX=H, er beskrevet i litteraturen. Pyruvatet med formel (III) er kommersielt tilgjengelig.

I samsvar med skjema 2 svarer utgangsforbindelsen til den generelle formel (VIII), hvor X er som angitt i det foregående. Denne forbindelsen reageres med 2-ketoglutarsyre og behandles deretter i et surt alkoholisk medium som f.eks. i etanol mettet med gassformet saltsyre, ved tilbakeløpstempe-raturen, for å oppnå diesteren med generell formel (IX), hvor R representerer en (C1-C3)alkylgruppe. Om ønsket utføres en alkyleringsreaksjon for denne forbindelsen for å oppnå forbindelsen med generell formel (X) , hvor Rx representerer en (Cx-C3)alkylgruppe, og deretter omdannes den sistnevnte i et protisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, i nærvær av dimetylformamiddimetylacetal, ved tilbakeløps-temperaturen, for å oppnå forbindelsen med formel (XI) . Om ønsket kan forbindelsen med generell formel (IX) omdannes direkte til forbindelsen med generell formel (XI), hvor Rx representerer en metylgruppe, under betingelsene beskrevet i det foregående.

Forbindelsen med generell formel (XI) behandles deretter med et amin med generell formel H2NR2, hvor R2 er som angitt i det foregående, i et protisk løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en syre som f. eks. 4-metylbenzensulfonsyre, ved tilbakeløpstemperaturen, for å oppnå esteren med generell formel (V) . Den sistnevnte omdannes til den tilsvarende syre med generell formel (VI1) ved hydrolyse i basisk medium.

Til sist omdannes denne syren til det primære, sekundære eller tertiære amid med generell formel (I"), enten gjennom imidazolidet oppnådd ved reaksjon med N,N'-karbonyldiimidazol eller gjennom syrekloridet.

Utgangsforbindelsene med generell formel (VIII) er kommersielt tilgjengelige. Noen forbindelser med generelle formler (IX) og (X) er beskrevet i litteraturen. I samsvar med skjema 3 er utgangsmaterialet diesteren med generell formel (X), beskrevet med hensyn til prosessen i henhold til skjema 2. Denne diesteren hydrolyseres i surt medium for å oppnå disyren med generell formel (XII) som omdannes til anhydridet, f.eks. ved anvendelse av acetylklorid ved tilbakeløpstemperaturen, for å oppnå forbindelsen med generell formel (XIII). Den sistnevnte omdannes ved reaksjon med et amin med generell formel HNR3R4, hvor R3 og R4 er som angitt i det foregående, i et klorert løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, for å oppnå forbindelsen med generell formel (XIV) som omdannes til esteren med generell formel (XV), den sistnevnte behandles deretter i et protisk løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, i nærvær av dimetylformamiddimetylacetal, ved tilbakeløpstemperaturen, for å oppnå forbindelsen med generell formel (XVI) og til sist reageres den sistnevnte med et amin med generell formel R2NH2, hvor R2 er som angitt i det foregående, i et protisk løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en syre som f.eks. 4-metylbenzensulfonsyre, ved tilbakeløpstemperaturen, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I").

Til sist kan om ønsket et sekundært amid med generell formel (I"), hvor R3 eller R4 representerer hydrogen, omdannes til det tertiære amid ved hjelp av en alkyleringsreaksjon som er kjent for den fagkyndige på området, ved hjelp av et alkyleringsmiddel som f.eks. et alkylhalogenid. Likeledes kan en forbindelse med generell formel (I<1>) eller (I"), hvor Rx representerer et hydrogenatom, omdannes til en forbindelse, i hvis formel Rx representerer en alkylgruppe, ved hjelp av en alkyleringsreaksjon av kjent type. Forbindelser med kjemiske strukturer som er analoge med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i CA 83(13) 114712c,

CA 94(9) 64698g og CA 96(9) 68779y.

Noen forbindelser med generelle formler (XII), (XIII), (XIV) og (XV) er beskrevet i litteraturen. En forbindelse med generell formel (I) hvor R3 og/eller R4 representerer en hydroksy (C2-C4) alkylgruppe kan oppnås ved reaksjon av den tilsvarende syre med generell formel (VI) eller (VI1) med en alkohol som er beskyttet med en alminnelig beskyttelses-gruppe, etterfulgt av avbeskyttelse.

En forbindelse med generell formel (I) hvor R3 og/eller R4 representerer en karboksy (C2-C4) alkylgruppe kan oppnås ved hydrolyse av en tilsvarende ester. En forbindelse med generell formel (I) hvor X representerer en fenylmetoksygruppe kan oppnås i to trinn, kjent for en fagkyndig på området, fra en forbindelse med generell formel (I) hvor X representerer en metoksygruppe .•

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen som er kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel (II)

hvor X og Rx er som angitt i det foregående og R representerer en (C1-C3)alkylgruppe, reageres med etylpyruvat, for å oppnå diesteren med generell formel (IV) den sistnevnte behandles deretter med et amin med generell formel R2NH2' nvor R2 er som angitt i det foregående, for å oppnå en ester med generell formel (V) som omdannes til den tilsvarende syre med generell formel (VI) ved hydrolyse, denne syren omdannes deretter til det primære, sekundære eller tertiære amid med generell formel (I1) ved reaksjon med et amin med generell formel HNR3R4, hvor R3 og R4 er som angitt i det foregående, enten gjennom imidazolidet oppnådd ved reaksjon med N,N'-karbonyldiimidazol eller gjennom syrekloridet, og til sist, hvis det er ønsket å fremstille en forbindelse hvor bindingen mellom 3- og 4-stUlingene er en dobbeltbinding, oksyderes forbindelsen med generell formel (I') ved hjelp av 2,3-diklor-5,6-dicyano-cykloheksa-2,5-dien-l,4-dion eller 3 ,4, 5,6-tetraklorcyklo-heksa-3,5-dien-l,2-dion for å oppnå den tilsvarende forbindelse med generell formel (I") Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel (VIII) hvor X er som angitt i det foregående, reageres med 2-ketoglutarsyre, den behandles deretter i et surt alkoholisk medium for å oppnå diesteren med generell formel (IX) hvor R representerer en ( C1- C3) alkylgruppe, deretter utføres om ønsket en alkyleringsreaksjon for å oppnå forbindelsen med qenerell formel (X) hvor Rx representerer en ( Cx- C3)alkylgruppe, deretter omdannes den sistnevnte i nærvær av dimetylformamiddimetylacetal for å oppnå forbindelsen med generell formel (XI) eller alternativt omdannes om ønsket forbindelsen med generell formel (IX) direkte til forbindelsen med generell formel (XI), hvor Rx representerer en metylgruppe, den sistnevnte behandles deretter med et amin med generell formel H2NR2, hvor R2 er som angitt i det foregående, for å oppnå esteren med generell formel (V) den sistnevnte omdannes deretter til den tilsvarende syre med generell formel (VI<1>) og til sist omdannes denne syren til det primære, sekundære eller tertiære amid med generell formel (I") enten gjennom imidazolidet oppnådd ved reaksjon med N,N'-karbonyldiimidazol eller gjennom syrekloridet. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at en diester med generell formel (X) hvor X og Rx er som angitt i det foregående, hydrolyseres for å oppnå, disyren med generell formel (XII) som omdannes til anhydridet for å oppnå forbindelsen med generell formel (XIII)

den sistnevnte omdannes deretter ved reaksjon med et amin med generell formel HNR3R4, hvor R3 og R4 er som angitt i det foregående, for å oppnå forbindelsen med generell formel

(XIV)

som omdannes til esteren med generell formel (XV)

den .sistnevnte behandles deretter i nærvær av dimetylformamid-dimetylacetal for å oppnå forbindelsen med generell formel

(XVI)

og til sist reageres den sistnevnte med et amin med generell formel R2NH2, hvor R2 er som angitt i det foregående, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I")

og til sist omdannes om ønsket et sekundært amid med generell formel (I") til det tertiære amid ved en alkyleringsreaksjon.

De etterfølgende eksempler illustrerer i detalj fremstillingen av noen få forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Elementær-mikroanalysene og IR- og NMR-spektra bekrefter strukturene til de oppnådde forbindelser.

Nummeret til forbindelsene som er vist i parentes i over-skriftene svarer til dem i tabellen gitt i det etterfølgende.

Eksempel 1 (forbindelse nr. 20)

(±) -6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

l.l. Etyl-5-fluor-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat.

1.1.1. Etyl-5-fluor-lH-indol-2-karboksylat.

150 g (0,92 mol) 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid tilsettes, under avkjøling av blandingen, til en på forhånd fremstilt oppløsning av 23 g (1 mol) natrium i 1,5 1 metanol og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 min.

Oppløsningen konsentreres under redusert trykk, resten tas opp i diklormetan og natriumkloridet separeres ved filtrering. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten oppløses i 830 ml etanol inneholdende 4,4 ml eddiksyre og 102 ml (0,91 mol) etylpyruvat, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 2 timer.

Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk, resten tas opp i etylacetat, oppløsningen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 181,6 g (0,83 mol) hydrazon oppnås.

214 g (1,12 mol) 4-metylbenzensulfonsyre-monohydrat, i oppløsning i 2,5 1 toluen, dehydratiseres ved oppvarming av reaksjonsblandingen i 2 timer ved tilbakeløp i et Dean og Stark apparat. 181,6 g (0,83 mol) av hydrazonet oppnådd i det foregående tilsettes mens det er kaldt og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles, etylacetat og vann tilsettes, den organiske fasen separeres og tørkes og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten rekrystalliseres fra propan-2-ol og moder-vaeskene renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med diklormetan. Det oppnås 144 g (0,7 mol) produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

I. 1.2. Etyl-5-fluor-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat.

II, 7 g (0,39 mol) natriumhydrid, som en 80% suspensjon i olje, vaskes med petroleumseter og deretter tilsettes en oppløsning av 62,1 g (0,3 mol) etyl-5-fluor-lH-indol-2-karboksylat i 600 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og deretter tilsettes 24,3 ml

(0,39 mol) metyljodid, i oppløsning i 50 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og helles deretter på iskaldt vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen vaskes og tørkes over natriumsulfat, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og det oppnås 62,5 g (0,28 mol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

1.2. Etyl-2-(etoksykarbonyl)-5-fluor-l-metyl-a-metylen-lH-indol-3-acetat.

En oppløsning av 10,5 g (48 mmol) etyl-5-fluor-1-metyl-1H-indol-2-karboksylat, 18 g (155 mmol) etylpyruvat og 7,8 ml konsentrert svovelsyre i 100 ml eddiksyre omrøres ved romtemperatur i 1 time og 3 0 min. Blandingen konsentreres under redusert trykk, hydrolyse utføres med iskaldt vann, vandig ammoniakk tilsettes inntil pH er alkalisk og ekstraksjon utføres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres fra en blanding av pentan og dietyleter. Det oppnås 13 g (42 mmol) faststoff. Smp.: 86-88°C.

1.3 . Etyl-(±)6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylat.

En oppløsning av 7 g (23 mmol) etyl-2-(etoksykarbonyl)-5-fluor-l-metyl-a-metylen-1H-indol-3-acetat og 15 ml (140 mmol) benzylamin i 200 ml etanol oppvarmes ved tilbakeløp i 8 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten tas opp i diklormetan og 1 N saltsyre. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Løs-ningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Det oppnås 7 g (18 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

1.4. (+)-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-t et rahydro-1H-pyrido[3,4 -b]indol-4 -karboksyl syre.

6 g (16 mmol) etyl-(±)-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylat hydrolyseres med 2,5 g natriumhydroksyd i en blanding av vann og

etanol, blandingen konsentreres under redusert trykk, vann og eddiksyre tilsettes, ekstraksjon utføres med etylacetat, den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås 4 g (11 mmol) faststoff som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

Smp.: 264-265°C.

1.5. (±) -6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 4 g (11 mmol) ( + )-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol-4-karboksylsyre og 2,2 g (30 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 200 ml tetrahydrofuran oppvarmes ved 4 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og et stort overskudd av flytendegjort dimetylamin tilsettes og blandingen får omrøres i noen få timer.

Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i diklormetan og vann, den organiske fasen separeres, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, løsnings-middelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og metanol. Produktet rekrystalliseres fra etylacetat. Det oppnås 1,2 g (3 mmol) produkt.

Smp.: 185-186°C.

Eksempel 2 (Forbindelse nr. 59)

6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 2 g (5 mmol) ( + )-6-f luor-N,N, 9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid og 1,6 g (7 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 250 ml diklormetan omrøres i 1 time. Den organiske fasen vaskes og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Produktet krystalliseres fra dietyleter. Det oppnås 1 g (2,6 mmol) produkt.

Smp.: 192-193°C.

Eksempel 3 (forbindelse nr. 36)

6-klor-2- (2-metoksyetyl)-N,N,9-trimetyl-l-okso-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol-4-karboksamid.

3.1. Etyl-5-klor-1-metyl-1H-indol-2-karboksylat.

Fremstillingen utføres som i eksempel 1.1.2, fra 8,95 g

(40 mmol) etyl-5-klor-lH-indol-2-karboksylat, 1,6 g (52 mmol) natriumhydrid, som en 80% suspensjon i olje, og 11,35 g.

(80 mmol) metyljodid. Det oppnås 9,5 g (4 0 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

3.2. Etyl-5-klor-2- (etoksykarbonyl) -1-metyl-oc-metylen-lH-indol-3-acetat.

En oppløsning som er mettet med saltsyre og som inneholder 9,5 g (40 mmol) etyl-5-klor-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat og 8,8 ml (80 mmol) etylpyruvat oppvarmes ved tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i etylacetat, som vaskes til nøytralitet, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Produktet renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med diklormetan. Det oppnås 9,6 g (32 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

3.3. Etyl-(±)-6-klor-2-(2-metoksyetyl)-9-metyl-l-okso-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylat.

En oppløsning av 9,5 g (31 mmol) etyl-5-klor-2-(etoksykarbonyl) -l-metyl-cc-metylen-lH-indol-3-acetat og 8,1 g

(93 mmol) 2-metoksyetylamin i 20 ml etanol oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer.

Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten tas opp i etylacetat, som vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Det oppnås 9,7 g (27 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

3.4. (±)-6-klor-2-(2-metoksyetyl)-9-metyl-l-okso-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre.

9,6 g (26 mmol) etyl-(±)-6-klor-2-(2-metoksyetyl)-9-metyl-l-okso-2 ,3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido [3 , 4-b] indol-4-karboksylat hydrolyseres med en oppløsning av 3, l g (80 mmol) natriumhydroksyd i 2 60 ml etanol og 50 ml vann. Reaksjonsblandingen konsentreres, resten tas opp i vann og den vandige fasen vaskes med etylacetat og surgjøres til pH=l med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon utføres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes med natriumsulf at. Løsnings-middelet avdampes under redusert trykk og det oppnås 8,3 g (26 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etter-følgende trinn.

3.5. (±)-6-klor-2-(2-metoksyetyl)-N,N,9-trimetyl-l-okso-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

Fremstillingen utføres som i eksempel 1.5, fra 8,3 g

(26 mmol) (±)-6-klor-2-(2-metoksyetyl)-9-metyl-l-okso-2,3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre og fra dimetylamin. Det isoleres 8,6 g produkt som rekrystalliseres fra propan-2-ol. Det oppnås 6,9 g (19 mmol) produkt. Smp.: 217-219°C.

Eksempel 4 (forbindelse nr. 77)

( + ) - 6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

4.1. ( + ) - 6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre.

En oppløsning av 20,5 g (58 mmol) (+)-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol-4-karboksylsyre og 7,5 ml (58 mmol) (R) - ( + ) -cc-metylbenzylamin i 1000 ml metanol omrøres. Blandingen konsentreres under redusert trykk, resten tas opp i 50 ml etylacetat og 400 ml dietyleter, og presipitatet separeres ved filtrering og rekrystalliseres tre ganger fra propan-2-ol.

Det isoleres 7,3 g (15 mmol) diastereoisomer-salt som på ny oppløses i 10 0 ml metanol, 16 ml IN saltsyre og 200 ml vann tilsettes, og presipitatet separeres ved filtrering og tørkes under redusert trykk ved romtemperatur. Det oppnås 5,1 g (15 mmol) høyredreiende syre.

Smp.: 264-269°C.

[o]g° =+41,6° (c = 0,5, CH3OH) ee > 99% (HPLC).

4.2. (+)-6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 0,5 g (1,3 mmol) (+)-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre, 0,11 g (1,3 mmol) dimetylamin-hydroklorid, tørket på forhånd under redusert trykk, og 0,68 g (13 mmol)

(benzotriazol-l-yloksy)tris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluor-fosfat i 10 ml diklormetan, ført på forhånd gjennom en aluminakolonne, avkjøles til -30°C og 0,68 ml (3,9 mmol) N,N-di(1-metyletyl)etylamin i oppløsning i 5 ml diklormetan tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 6 timer ved mellom

-3 0°C og -2 0°C, hydrolyse utføres med 10 ml 5% vandig kalium-hydrogensulfatoppløsning, blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fasen vaskes og tørkes, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat, og det oppnådde produkt

rekrystalliseres fra propan-2-ol. Det oppnås 0,37 g (1 mmol) høyredreiende amid.

Smp.: 199-202°C.

[a]§° =+6,3° (c = 1, CHCI3) ee > 94% (HPLC).

Eksempel 5 (forbindelse nr. 76) (-) -6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboksamid.

5.1. (-) - 6-fluor-9-metyl-.l-okso-2- (fenylmetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre.

Løsningsmiddelet fra de ulike moder-væsker fra rekrystalli-seringen av diastereoisomer-saltet i henhold til eksempel 4.1 inndampes under redusert trykk, vann og konsentrert saltsyre tilsettes, og presipitatet separeres ved filtrering og tørkes under redusert trykk ved romtemperatur. Det oppnås 13,6 g (3 8 mmol) uren venstredreiende syre, hvortil det tilsettes 2 50 ml metanol og 4,97 ml (38 mmol) (S) - (-) -cc-metylbenzylamin.

Blandingen omrøres og konsentreres under redusert trykk og presipitatet samles ved filtrering og rekrystalliseres tre ganger fra propan-2-ol. Det oppnås 7 g (15 mmol) diastereoisomer-salt som på ny oppløses i en minimumsmengde metanol, 15 ml 1 N saltsyre tilsettes og volumet av oppløsningen dobles med vann. Presipitatet separeres ved filtrering, vaskes med vann, tørkes overfladisk, og tørkes ved romtemperatur under redusert trykk. Det oppnås 5 g (14 mmol) venstredreiende syre.

Smp.: 264-269°C.

[a]g° = -42,2° (c = 0,5, CH3OH) ee > 99% (HPLC).

5.2. (-)-6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(fenylmetyl)-2,3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido [3 , 4-b] indol-4-karboksamid.

Ved å utføre fremstillingen som beskrevet i eksempel 4.2, fra (-)-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(fenylmetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [3 , 4-b] indol-4-karboksylsyre og dimetylamin, oppnås 0,3 g (0,8 mmol) venstredreiende amid etter endelig re-krystallisering fra etylacetat.

Smp.: 204-205°C.

[a]<g>° = -7,5° (c = 1, CHCI3) ee > 98% (HPLC).

Eksempel 6 (forbindelse nr. 101)

6-f luor-N, N, 9 -1 rime tyl -1 -okso - 2 - f enyl -2,9- dihydro- lH-pyr ido-[3,4-b]indol-4-karboksamid.

6.1. Etyl-2- (etoksykarbonyl) -5-fluor-a-metylen-1H-indol-3-acetat.

En oppløsning av 37,2 g (180 mmol) etyl-5-fluor-lH-indol-2-karboksylat, 25,8 g (222 mmol) etylpyruvat og 31 ml konsentrert svovelsyre i 400 ml eddiksyre omrøres i 20 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i vann og etylacetat, den organiske fasen separeres, vaskes med en fortynnet vandig ammoniakkoppløsning og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulf at, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk.

Det oppnås 37,1 g (122 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

6.2. 6-fluor-l-okso-2-fenyl-2,3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboksylsyre.

En blanding av 25 g (82 mmol) etyl-2-(etoksykarbonyl)-5-fluor-a-metylen-lH-indol-3-acetat og 31,8 g (342 mmol) anilin oppvarmes ved tilbakeløp i 17 timer. En fortynnet saltsyre-oppløsning og etylacetat tilsettes, den organiske fasen separeres, vaskes med vann og tørkes med natriumsulf at, og løsningsmiddelet inndampes under redusert trykk. Det oppnås 30 g rest som hydrolyseres med en oppløsning av 43 ml 30% natriumhydroksyd i 400 ml etanol ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen konsentreres under redusert trykk, vann tilsettes, blandingen vaskes med etylacetat og diklormetan, den vandige fasen surgjøres med konsentrert saltsyre, og presipitatet samles ved filtrering og tørkes under redusert trykk.

Det oppnås 18,5 g (57 mmol) fast forbindelse som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.

6.3. 6-f luor-N,N, 9-trimetyl-l-okso-2-f enyl-2 , 9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

5 g (15 mmol) 6-fluor-l-okso-2-fenyl-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre i 40 ml tionylklorid oppvarmes ved tilbakeløp i 1 time. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i diklormetan, et stort overskudd av flytendegjort dimetylamin tilsettes, blandingen omrøres i noen få timer, vann tilsettes, og presipitatet separeres ved filtrering og tørkes under redusert trykk.

Det oppnås 3,4 g (9 mmol) forbindelse.

2,5 g derav oppløses i 50 ml dimetylsulfoksyd, 0,6 g pulverformet kaliumhydroksyd og 1,2 ml jodmetan tilsettes, og blandingen omrøres i 5 timer ved 50°C og deretter i 20 timer ved romtemperatur.

Fortynnet saltsyre tilsettes, ekstraksjon utføres med etylacetat, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av cykloheksan og etylacetat.

Det oppnås 2,2 g av en blanding inneholdende 6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b] indol-4-karboksamid og 6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

Denne blandingen omrøres med 1 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 20 timer og vaskes med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, den organiske fasen separeres og tørkes over natriumsulfat, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av cykloheksan og etylacetat, og produktet rekrystalliseres fra etylacetat.

Det oppnås 0,5 g (1,5 mmol) forbindelse.

Smp.: 195-197°C.

Eksempel 7 (forbindelse nr. 97)

N,N,9-trimetyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido-[3,4-b]indol-4-karboksamid.

7.1. Etyl-2-(etoksykarbonyl)-a-metylen-lH-indol-3-acetat.

En etanoloppløsning mettet med gassformet saltsyre og som inneholder 39,1 g (207 mmol) etyl-lH-indol-2-karboksylat og 45,3 ml (410 mmol) etylpyruvat bringes til omtrent 60°C i 3 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk og resten tas opp i dietyleter. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmiddelet inndampes under redusert trykk og resten krystalliseres fra cykloheksan. Det oppnås 45,4 g (158 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

7.2. 1-okso-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] -

indol-4-karboksamid.

En blanding av 32 g (111 mmol) etyl-2-(etoksykarbonyl)-cc-metylen-lH-indol-3-acetat og 47,5 g (511 mmol) anilin oppvarmes ved tilbakeløp i 13 timer. Diklormetan tilsettes og den organiske fasen vaskes med 1 N saltsyre. Den tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås 3 8,8 g urent produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

7.3. Etyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3 , 4-b] -

indol-4-karboksylat.

En oppløsning av 38,8 g urent 1-okso-N,2-difenyl-2,3,4 , 9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboksamid i en blanding av etanol, vann og 3 7% saltsyre oppvarmes ved tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med konsentrert natriumhydroksyd og ekstraksjon utføres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Det oppnås 22,6 g (68 mmol) produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

7.4. l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboksylsyre.

22,6 g (68 mmol) etyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3, 4-b]indol-4-karboksylat hydrolyseres med 200 ml 1 N natriumhydroksyd i 500 ml metanol. Reaksjonsblandingen sur-gjøres med 1 N saltsyre og presipitatet filtreres fra. Det tørkes under redusert trykk. Det oppnås 18,1 g (59 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

7.5. N,N-dimetyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 10 g (33 mmol) l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre i 30 ml tionylklorid oppvarmes ved tilbakeløp i 4 timer. Løsnings-middelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i diklormetan og et stort overskudd av flytendegjort dimetylamin tilsettes. Blandingen omrøres i flere timer og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Vann og etylacetat tilsettes. Presipitatet filtreres fra og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 8,2 g urent produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

7.6. N,N, 9-trimetyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En blanding av 1,3 g (23 mmol) pulverformet kaliumhydroksyd og 6 g urent N,N-dimetyl-l-okso-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid i 60 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 4 0°C i 30 min. 2,5 ml (4 0 mmol) jodmetan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur.

Vann og diklormetan tilsettes deretter. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Produktet rekrystalliseres fra etylacetat. Det oppnås 1,9 g (5,5 mmol) produkt.

Smp.p.: 196-197°C.

Eksempel 8 (forbindelse nr. 123)

N-etyl-6-fluor-N,9-dimetyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid

8.1. Etyl-2- (etoksykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetat.

En oppløsning av 7,4 g (185 mmol) natriumhydroksyd i 75 ml vann tilsettes til en oppløsning av 30 g (185 mmol) 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid i 300 ml vann, blandingen omrøres i 15 min. og deretter tilsettes en oppløsning av 29 g

(198 mmol) ketoglutarsyre i 60 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det oppnås 42 g (144 mmol) produkt som oppløses i 42 0 ml etanol som er mettet med gassformet saltsyre og oppvarmes ved tilbakeløp i

4 timer.

Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk, resten tas opp i etylacetat, og den organiske fasen vaskes med normal natriumhydroksyd og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det oppnås 42 g (143 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

8.2. Etyl-2- (etoksykarbonyl)-5-fluor-1-metyl-1H-indol-3-acetat.

En oppløsning av 7,36 g (184 mmol) 60% natriumhydrid, vasket på forhånd med petroleumseter, og 45 g (153 mmol) etyl-2-(etoksykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetat i 450 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 2 timer ved romtemperatur og deretter tilsettes en oppløsning av 19 ml (306 mmol) jodmetan i 100 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring i 20 timer helles reaksjonsblandingen på iskaldt vann, ekstraksjon utføres med dietyleter, den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås 44,3 g (144 mmol) produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

8.3. Etyl-cc- (dimetylaminometyliden) -2- (etoksykarbonyl) -5-fluor-1-metyl-1H-indol-3-acetat.

En oppløsning av 44,3 g (144 mmol) av etyl-2-(etoksykarbonyl) -5-f luor-l-metyl-lH-indol-3-acetat og 57,4 ml dimetylformamid-dimetylacetal i 450 ml N,N-dimetylformamid oppvarmes ved tilbakeløp i 50 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten tas opp i dietyleter. Det uoppløselige material fjernes ved filtrering og løsnings-middelet konsentreres under redusert trykk. Det oppnås 49,3 g (136 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

8.4. Etyl-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3 , 4-b]indol-4-karboksylat.

En oppløsning av 16,3 g (45 mmol) etyl-a-(dimetylaminometyliden) -2-(etoksykarbonyl)-5-fluor-1-metyl-1H-indol-3 - acetat, 4,64 ml (50 mmol) anilin og 1,6 g (8 mmol) 4-metylbenzensulfonsyre-monohydrat i 160 ml N,N-dimetylformamid oppvarmes ved tilbakeløp i 24 timer. 3,3 g (31 mmol) natriumkarbonat tilsettes i små porsjoner og koking under tilbakeløp fortsettes i 2 timer.

Oppløsningen avkjøles og helles på iskaldt vann. Ekstraksjon utføres med etylacetat og den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Det oppnås 10,9 g (30 mmol) produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

8.5. 6-fluor-9-metyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido-[3,4-b] indol-4-karboksylsyre.

En oppløsning av 22,8 g (65 mmol) etyl-6-fluor-9-metyl-1-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylat og 7,46 g (186 mmol) natriumhydroksyd i en blanding av 1 1 etanol og 100 ml vann oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, resten tas opp i vann og den vandige fasen vaskes med etylacetat. Surgjø-ring utføres med konsentrert saltsyre til pH=l og produktet filtreres fra og renses flere ganger med vann. Det tørkes under redusert trykk. Det oppnås 2 0,4 g (64 mmol) fast forbindelse som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.

8.6. 6-fluor-N,9-dimetyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 5 g (15,6 mmol) 6-fluor-9-metyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre og 4,8 g (30 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol i 100 ml N,N-dimetylformamid omrøres ved 60°C i 4 timer. Et stort overskudd av flytendegjort metylamin tilsettes ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer. Oppløsningen helles på iskaldt vann og presipitatet samles ved filtrering, vaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, med vann og deretter med etylacetat, og tørkes under redusert trykk.

3,5 g rått produkt isoleres. Filtratene kombineres og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Ytterligere 1,5 g produkt isoleres. De to porsjonene kombineres og renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Det oppnås 4,7 g (13,5 mmol) fast produkt.

8.7. N-etyl-6-fluor-N,9-dimetyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 2,5 g (7,1 mmol) 6-fluor-N,9-dimetyl-l-okso-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid og 0,36 g (9 mmol) 60% natriumhydrid, vasket på forhånd med petroleumseter, omrøres i 3 timer ved 50°C. 1,67 ml

(21 mmol) jodetan tilsettes, omrøring opprettholdes i 20 timer, og oppløsningen helles på iskaldt vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes

over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silika, idet elueringen utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Produktet rekrystalliseres fra propan-2-ol.

Det oppnås 2,3 g faststoff.

Smp.: 181-182°C.

Eksempel 9 (forbindelse nr. 98)

6-fluor-9-metyl-2-fenyl-4- (pyrrolidin-l-ylkarbonyl) -2, 9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-l-on.

En oppløsning av 3,2 g (10 mmol) 6-fluor-9-metyl-l-okso-2-fenyl-2 , 9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre og 3,2 g (20 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 65 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 4 timer ved 60°C. 2,5 ml (30 mmol) pyrrolidin tilsettes ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer.

Oppløsningen helles på iskaldt vann og ekstraheres med etylacetat . Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Produktet rekrystalliseres fra propan-2-ol.

Det oppnås 3 g (7,7 mmol) faststoff.

Smp.: 203-205°C.

Eksempel 10 (forbindelse nr. 122)

6-f luor-N,N, 9-trimetyl-l-okso-2- (pyridin-2-yl) -2 , 9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

10.1. Metyl-6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(pyridin-2-yl) - 2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylat.

En blanding av 4,1 g (12,2 mmol) metyl-cc-(dimetylaminometyliden)-5-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lH-indol-3-acetat og 1,73 g (18,4 mmol) 2-aminopyridin oppvarmes ved 180°C i 30 min. 7 ml N,N-dimetylformamid tilsettes og oppvarming fortsettes i 4 timer.

Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på en blanding av vann og etylacetat, og det uoppløselige material samles ved filtrering og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 1,8 g (5,1 mmol) faststoff som anvendes som det er i det etter-følgende trinn.

10.2. 6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre.

En oppløsning av 3,3 g (9,4 mmol) metyl-6-fluor-9-metyl-1-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylat i en blanding av 100 ml etanol og 28 ml 1 N natriumhydroksyd oppvarmes ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, vann tilsettes, surgjøring utføres med konsentrert saltsyre og presipitatet samles ved filtrering. Det vaskes med vann og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 2,8 g (8,3 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

10.3. 6-fluor-N,N,9-trimetyl-l-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid.

En oppløsning av 2,5 g (7,4 mmol) 6-fluor-9-metyl-l-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksylsyre og 2,4 g (14,8 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 65 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og et stort overskudd av flytendegjort dimetylamin tilsettes. Blandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur, helles i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, idet eluering utføres med en blanding av diklormetan og etylacetat. Produktet rekrystalliseres fra etylacetat.

Det oppnås 1,6 g (4,4 mmol) faststoff.

Smp.: 220-221°C.

Eksempel 11 (forbindelse nr. 12 5)

6-fluor-9-metyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-l-on.

11.1. 2-karboksy-5-fluor-1H-indol-3-eddiksyre.

En oppløsning av 26,5 g (103 mmol) etyl-2-(etoksykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetat og 24 g natriumhydroksyd i en blanding av 53 0 ml etanol og 100 ml vann omrøres ved tilbakeløp. Blandingen konsentreres under redusert trykk, vann tilsettes, og den vandige fasen vaskes med etylacetat og surgjøres med konsentrert saltsyre. Presipitatet filtreres fra, renses med vann og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 23,4 g (98,7 mmol) produkt som anvendes som det er i det etter-følgende trinn.

11.2. 6-fluor-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1,3-dion.

En oppløsning av 4,7 g (19,8 mmol) 2-karboksy-5-fluor-lH-indol-3-eddiksyre i 94 ml acetylklorid oppvarmes ved til-bakeløp i 5 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, toluen tilsettes og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det oppnås 4,5 g fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

11.3. 5-fluor-3-(2-okso-2-(pyrrolidin-l-yl)etyl)-lH-indol-2-karboksylsyre.

En oppløsning av 4,4 g (20 mmol) 6-fluor-1,3,4, 9-tetrahydro-pyrano [3 , 4-b] indol-1, 3-dion og 8,3 ml (10 0 mmol) pyrrolidin i 100 ml diklormetan omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen konsentreres under redusert trykk, vann tilsettes og den vandige fasen vaskes med etylacetat. Surgjøring utføres med konsentrert saltsyre og etylacetat tilsettes. Presipitatet samles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 5 g (17,2 mmol) fast produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

11.4 . Metyl-5-fluor-3-(2-okso-2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)-1H-indol-2-karboksylat.

3,8 ml (51 mmol) tionylklorid tilsettes dråpevis til en opp-løsning av 5 g (17,2 mmol) 5-fluor-3-(2-okso-2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)-1H-indol-2-karboksylsyre i 50 ml metanol avkjølt i et isbad, og deretter oppvarmes blandingen ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, vann og diklormetan tilsettes, og den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det oppnås 4,5 g (14 mmol) produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

11.5. Metyl-3- (l-dimetylaminometyliden-2-okso-2- (pyrrolidin-1-yl)etyl)-5-fluor-1-metyl-lH-indol-2-karboksylat.

En oppløsning av 3,4 g metyl-5-f luor-3 - (2-okso-2-(pyrrolidin-1-yl) etyl)-1H-indol-2-karboksylat og 4,66 ml (35 mmol) dimetylf ormamid-dimetylacetal i 34 ml N, N-dimetylf ormamid oppvarmes ved tilbakeløp i 30 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, xylen tilsettes og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det oppnås 4 g rest som inneholder omtrent 50% av det ønskede produkt (i samsvar med proton magnetisk resonans-spektrum) og som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.

11.6. 6-fluor-9-metyl-2- (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-l-on.

En oppløsning av 4 g av resten oppnådd i det foregående trinn og 1,04 g (5,5 mmol) 4-metylbenzensulfonsyre-monohydrat i 4 0 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 15 min. 0,65 g (6,4 mmol) 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazol tilsettes og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen helles i vann og etylacetat. Presipitatet samles ved filtrering, vaskes med vann, tørkes under redusert trykk og rekrystalliseres fra N,N-dimetylformamid.

Det oppnås lg (2,4 mmol) produkt.

Smp.: 299-301°C.

De kjemiske strukturer og fysiske egenskaper til noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen illustreres i den etterfølgende tabell.

Nøkkel

Me betegner en metylgruppe, Et betegner en etylgruppe, Pr betegner en propylgruppe, iPr betegner en isopropylgruppe, cPr betegner en en cyklopropylgruppe, Ph betegner en fenylgruppe, 1-Naft og 2-Naft betegner henholdsvis naft-l-yl og naft-2-yl grupper, x-pyridyl betegner en pyridin-x-yl gruppe, x-tienyl betegner en tien-x-yl gruppe, Piperid betegner en piperidin-l-yl gruppe, Pyrrolid betegner en pyrrolidin-1-yl gruppe, Morf betegner en morfolin-4-yl gruppe, Azetid betegner en azetidin-l-yl gruppe, 4-Me-piperaz betegner en 4-metylpiperazin-l-yl gruppe, 5-Me-tiadiaz betegner en 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl gruppe, 5-Me-oksazol betegner en 5-metyl-l,2-oksazol-2-yl gruppe og Tiazolid betegner en tiazolidinylgruppe.

I kolonnen "3 - 4", betegner "/" en karbon-karbon enkeltbinding og "//" betegner en karbon-karbon dobbeltbinding mellom de 3. og 4. atomer i molekylet.

I kolonnen "Smp. (°C)", betegner "s" et smeltepunkt med spalting.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske tester som viste deres fordel som substanser som har terapeutiske aktiviteter.

Undersøkelse av membranbinding med hensyn til ( type 1 benzodiazepin) og ( On ( type 2 benzodiazepin) reseptorer Affiniteten til forbindelsene for u1 reseptorene i lillehjernen og (o2 reseptorene i ryggmargen ble bestemt i samsvar med en variant av metoden beskrevet av S.Z. Langer og S. Arbilla i Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), med anvendelse av [<3>H]flumazenil i stedet for [3H] diazepam som radioligand.

Lillehjerne- eller ryggmargsvevet homogeniseres i 60 sek. i henholdsvis 120 eller 30 volumer av iskald buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KC1) og deretter, etter fortynning til 1/3, inkuberes suspensjonen med [<3>H]flumazenil (spesifikk aktivitet 78 Ci/mmol, New England Nuclear) ved en konsentrasjon på 1 nM og med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved forskjellige konsentrasjoner, i et endelig volum på 52 5 fil. Etter 3 0 min. med inkubasjon ved 0°C filtreres prøvene under redusert trykk på Whatman GF/B filtre og vaskes umiddelbart med iskald buffer. Den spesifikke binding av [3H] f lumazenil bestemmes i nærvær av 1 /xM umerket diazepam. Dataene analyseres i samsvar med standard metoder og IC50 konsentrasjonen, den konsentrasjon som inhiberer med 50% bindingen av [<3>H]flumazenil, beregnes.

IC50 verdiene av de mest aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen ligger i denne testen mellom 10 og 1000 nM.

Undersøkelse av anxiolytisk aktivitet: konflikttest med drikkeinntak.

Den anxiolytiske aktivitet vurderes i rotter i konflikttesten med drikkeinntak i samsvar med metoden beskrevet av J. R. Vogel, B. Beer og D. E. Clody i Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).

Etter å være blitt fratatt vann i 48 timer anbringes rotten i et lydisolert kammer som er utstyrt med en vannpipette forbundet til et anxiometer som leverer et mildt elektrisk sjokk hvert 20. slikk. Antall mottatte sjokk telles automatisk over 3 min. og gjør det mulig å vurdere den anxiolytiske aktivitet til de testede forbindelser. Resultatene uttrykkes ved den minimum effektive dose (MED), den dose som frembringer en signifikant økning i antall mottatte sjokk, med hensyn til antallet iakttatt i kontroi1dyrene.

MED-verdiene til de mest aktive forbindelser ligger i denne testen mellom 5 og 50 mg/kg via den intraperitoneale rute.

Undersøkelse av den anxiolytiske aktivitet: test i en forhøyet kryssformet labyrint.

Prosedyren i henhold til denne testen er en modifikasjon av den som er beskrevet av S. Pellow og S. File i Pharmacol. Biochem. Behav. (1986), 24, 525-529.

Etter en periode med tilvenning til forsøksrommet som varer omtrent 24 timer anbringes rottene enkeltvis på senterplatt-formen, med snuten rettet mot en av de lukkede grenene, og iakttas i 4 min. ved anvendelse av et videokamera. Tiden som dyret bruker i de åpne grenene, antallet inntredener i de lukkede grenene og inn i de åpne grenene, antallet forsøk på å komme inn i de åpne grenene, etterfulgt av en unngåelses-respons, og undersøkelse av kantene i de åpne grenene registreres. Resultatene uttrykkes for hvert dyr: l) som prosent av passeringer inn i de åpne grenene i forhold til det totale antall innganger i de fire grenene til apparatet, 2) som prosent av tid brukt i de åpne grenene i forhold til den totale varighet av testen (4 min.), 3) som totalt antall feilslåtte forsøk utført av dyret, 4) som totalt antall undersøkelser.

Produktene som undersøkes administreres intraperitonealt eller oralt ved økende doser. Resultatene uttrykkes ved den minimum effektive dose (MED) som frembringer enten en signifikant økning (aktivitet i de åpne grenene) eller en signifikant reduksjon (forsøk) i forhold til yteevnen som iakttas i kontroildyrene.

MED-verdiene av de mest aktive forbindelser ligger i denne testen mellom 3 og 50 mg/kg via den intraperitoneale eller orale rute.

Undersøkelse av den hypnotiske aktivitet.

Den sedative eller hypnotiske aktivitet til forbindelsene ble bestemt ved iakttagelse av deres virkning på rottens elektrokortikogram, i samsvar med metoden beskrevet av H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol. , 10, 3, 207-214 (1980) og av H. Depoortere og M. Decobert, J. Pharmacol., (Paris), 14, 2, 195-265 (1983) .

Produktene som undersøkes ble administrert intraperitonealt ved økende doser. De induserer søvnmønstre ved doser i området fra 1 til 3 0 mg/kg.

Undersøkelse av den antikonvulsive aktivitet: aktivitet med hensyn til kloniske konvulsjoner indusert i rotter ved injeksion av pentetrazol.

Prosedyren i henhold til denne testen er en modifikasjon av den som er beskrevet av E. A. Swinyard og J. H. Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).

Testproduktene administreres til dyrene intraperitonealt

3 0 min. før en intravenøs injeksjon av 20 mg/kg pentetrazol. Umiddelbart etter injeksjonen noteres antallet dyr som utviser kloniske konvulsjoner i løpet av 5 min.

Resultatene uttrykkes som AD50, den dose som beskytter 50% av dyrene, beregnet i samsvar med metoden til J. T. Lichtfield og F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113) på basis av 3 eller 4 doser som hver er administrert til en gruppe på 8 til 10 rotter.

AD50 verdiene til de mest aktive forbindelser ligger mellom 0,3 og 3 0 mg/kg via den intraperitoneale eller orale rute.

Undersøkelse av den antikonvulsive aktivitet: aktivitet med hensyn til isoniazid- induserte konvulsjoner i mus.

Den intrinsike aktivitet til forbindelsene bestemmes ved latenstiden for begynnelse av konvulsjoner indusert ved sub-kutan administrasjon av isoniazid (800 mg/kg) samtidig med testforbindelsen injisert intraperitonealt, i samsvar med prosedyren beskrevet av G. Perrault, E. Morel, D. Sanger og B. Zivkovic i Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Resultatene uttrykkes som AD50, den dose som frembringer 5 0% av maksimumeffekt, i forhold til kontrolldyrene, bestemt på basis av 3 eller 4 doser som hver er administrert til en gruppe på 8 til 10 mus. AD50 verdiene til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ligger i denne testen mellom 1 og 5 0 mg/kg via den intraperitoneale rute og, avhengig av forbindelsene, maksimumeffekten kan være så mye som 300%.

Resultatene av testene utført på forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser at de in vitro fortrenger [<3>H]flumazenil fra sine spesifikke bindingsseter i lillehjernen og ryggmargen. De utviser en blandet affinitet for u-l og o)2 (type 1

Claims

og type 2 benzodiazepin) seter lokalisert i det GABAA - (o seter - klorkanal-makromolekylære kompleks. In vivo oppfører de seg som fullstendige eller delvise agonister med hensyn til disse reseptorer. De besitter anxiolytiske, hypnotiske og antikonvulsive egenskaper og kan følgelig anvendes for behandling av lidelser assosiert med sykdommer med GABAergisk transmisjon slik som angst, søvnforstyrrelser, epilepsi, spastisitet, muskelkontrakturer, kognitive sykdommer, abstinenslidelser relatert til alkoholisme, tobakk eller medikamenter, o.l. De kan også anvendes for behandling av Parkinson's sykdom og alle typer ekstrapyramidale syndromer. Til sist kan de anvendes i premedikasjon og som generelle anestetika for induksjon og/eller opprettholdelse av anestesi, eller som lokalanestetika, eventuelt i kombinasjon med andre anestetika og/eller muskelrelakserende midler og/eller analgetika. For dette formål kan de frembys i en hvilken som helst farmasøytisk doseringsform, i kombinasjon med egnede eksipienser, for enteral eller parenteral administrasjon, f.eks. i form av tabletter, dragéer, kapsler inkluderende hardgelatinkapsler, oppløsninger eller suspensjoner som skal svelges eller injiseres, suppositorier o.l., inneholdende en dose som tillater en daglig administrasjon på l til 1000 mg aktiv substans. PATENTKRAV1. Forbindelse, eventuelt i form av en ren optisk isomer eller en blanding av slike isomerer,karakterisert ved at den svarer til den generelle formel (I) hvor X representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en

(C1-C3) alkyl-, (C1-C3) alkoksy-, trif luormetyl- eller fenylmetoksygruppe, Rx representerer et hydrogenatom eller en (C-l-C^) alkyl-,

cyklopropyl- eller fenylmetylgruppe, R2 representerer enten en (C^-C-j) alkylgruppe som eventuelt er

substituert med en metoksygruppe, eller en fenyl(C1-C3)-alkylgruppe som eventuelt er substituert på fenylringen med et halogenatom eller en metyl- eller metoksygruppe, eller en cykloheksylmetylgruppe, eller en tienylmetylgruppe, eller en pyridinylmetylgruppe, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en (C-l-C-j) alkyl- eller (C1-C3) alkoksy-gruppe, eller en pyridinylgruppe, eller en 5-metyl-l,2-oksazolylgruppe, eller en 5-metyl-l, 3,4-tiadiazolylgruppe eller en naftylgruppe, R3 og R4 representerer uavhengig av hverandre hver et hydro

genatom, en (C-L-C3) alkylgruppe, en 2-metoksyetylgruppe, en hydroksy (C2-C4) alkylgruppe, en karboksy (C-l-C-,) alkylgruppe, en (C-l-C-j) alkoksykarbonyl (C1-C3) alkylgruppe eller en f enyl (C^-C-j) alkylgruppe, eller danner også sammen med nitrogenatomet som bærer dem enten en pyrrolidinylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl-, etoksy-, metoksykarbonyl- eller metoksymetylgruppe, eller en piperidinylgruppe, eller en morfolinylgruppe, eller en 4-metylpiperazinylgruppe, eller en azetidinylgruppe eller en tiazolidinylgruppe, og bindingen mellom karbonatomene i 3- og 4-stillingene er enkel eller dobbel.
2. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at i den generelle formel (I) er X i 6-stillingen og representerer et fluoratom.
3. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at Rx representerer en metylgruppe.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R2 representerer en fenylgruppe.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R3 representerer en metylgruppe og R4 representerer en etylgruppe.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som bærer dem danner en pyrrolidinylring.
7 . Medikament,

karakterisert ved at det består av en forbindelse i samsvar med ett av kravene 1 til 6.
8. Farmasøytisk preparat,

karakterisert ved at det inneholder en forbindelse i samsvar med ett av kravene 1 til 6, i kombinasjon med en eksipiens.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1,

karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (II)

hvor X og Rx er som angitt i krav 1 og R representerer en (C^-C^) alkylgruppe, reageres med etylpyruvat, for å oppnå diesteren med generell formel (IV) den sistnevnte behandles deretter med et amin med generell formel R2NH2, hvor R2 er som angitt i krav 1, for å oppnå en ester med generell formel (V) som omdannes til den tilsvarende syre med generell formel (VI) ved hydrolyse, denne syren omdannes deretter til det primære, sekundære eller tertiære amid med generell formel (I1) ved reaksjon med et amin med generell formel HNR3R4, hvor R3 og R4 er som angitt i krav 1, enten gjennom imidazolidet oppnådd ved reaksjon med N,N'-karbonyldiimidazol eller gjennom syrekloridet, og til sist, hvis det er ønsket å fremstille en forbindelse hvor bindingen mellom 3- og 4-stillingene er en dobbeltbinding, oksyderes forbindelsen med generell formel (I<1>) ved hjelp av 2,3-diklor-5,6-dicyano-cykloheksa-2,5-dien-l,4-dion eller 3,4, 5,6-tetraklorcyklo-heksa-3,5-dien-l,2-dion for å oppnå den tilsvarende forbindelse med generell formel (I")
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1,

karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (VIII).

hvor X er som angitt i krav 1, reageres, med 2-ketoglutarsyre, den behandles deretter i et surt alkoholisk medium for å oppnå diesteren med generell formel (IX)

hvor R representerer en (Cj-Cj) alkylgruppe, deretter utføres om ønsket en alkyleringsreaksjon for å oppnå forbindelsen med generell formel (X)

hvor Rx representerer en (C1-C3).alkylgruppe, deretter omdannes den sistnevnte i nærvær av dimetylformamiddimetylacetal for å oppnå forbindelsen med generell formel (XI)

eller alternativt omdannes om ønsket forbindelsen med generell formel (IX) direkte til forbindelsen med generell formel (XI), hvor Rx representerer en metylgruppe, den sistnevnte behandles deretter med et amin med generell formel H2NR2, hvor R2 er som angitt i krav 1, for å oppnå esteren med generell formel (V)

den sistnevnte omdannes deretter til den tilsvarende syre med generell formel (VI<1>)

og til sist omdannes denne syren til det primære, sekundære eller tertiære amid med generell formel (I")

enten gjennom imidazolidet oppnådd ved reaksjon med N,N' - karbonyldiimidazol eller gjennom syrekloridet.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1,

karakterisert ved at en diester med generell formel (X)

hvor X og Rx er som angitt i krav 1, hydrolyseres for å oppnå disyren med generell formel (XII)

som omdannes til anhydridet for å oppnå forbindelsen med qenerell formel (XIII)

den sistnevnte omdannes deretter ved reaksjon med et amin med generell formel HNR3R4, hvor R3 og R4 er som angitt i krav 1, for å oppnå forbindelsen med generell formel (XIV) som omdannes til esteren med generell formel (XV)

den sistnevnte behandles deretter i nærvær av dimetylformamiddimetylacetal for å oppnå forbindelsen med generell formel t yvt )

og til sist reageres den sistnevnte med et amin med generell formel R2NH2, hvor R2 er som angitt i krav 1, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I")

og til sist omdannes om ønsket et sekundært amid med generell formel (I") til det tertiære amid ved en alkyleringsreaksjon.