[go: up one dir, main page]

NO311803B1 - Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt - Google Patents

Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt Download PDF

Info

Publication number
NO311803B1
NO311803B1 NO19984385A NO984385A NO311803B1 NO 311803 B1 NO311803 B1 NO 311803B1 NO 19984385 A NO19984385 A NO 19984385A NO 984385 A NO984385 A NO 984385A NO 311803 B1 NO311803 B1 NO 311803B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
methylpiperazin
mmol
tetrahydro
naphthyl
Prior art date
Application number
NO19984385A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984385L (no
NO984385D0 (no
Inventor
Stefan Berg
Lennart Florvall
Svante Ross
Seth-Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO984385D0 publication Critical patent/NO984385D0/no
Publication of NO984385L publication Critical patent/NO984385L/no
Publication of NO311803B1 publication Critical patent/NO311803B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører de nye forbindelsene, piperidinyl- eller piperazinyl-substituert-l,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater som (R)-enantiomerer, (S)-enantiomerer eller racemater i form av en fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende de terapeutisk aktive forbindelsene, anvendelsen av de aktive forbindelsene i terapi, og mellom-produkt.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har en selektiv effekt ved en undergruppe i 5-hydroksytryptamin-reseptorer, betegnet 5-HTio-reseptoren i pattedyr inkludert mennesket.
Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser med en terapeutisk effekt etter oral administrasjon.
Tidligere teknikk
Det er beskrevet forskjellige klasser av piperazinylsubstituerte benzanilidderivater som 5-HTiD-antagonister i blant annet EP 533266, EP 533267, EP 533268, GB 2273930 og WO 95/11243.
WO 94/13659 beskriver en serdeles bred klasse av kondenserte benzoforbindelser som har et para-substituert piperidinyl- eller piperazinylradikal i den aromatiske ringen, hvor nevnte klasse av forbindelser angis å bindes til 5-HTiA-reseptoren.
WO 94/21619 beskriver fullaromatisk naftelringsystem som kan være substituert med
en piperidinyl- eller piperazinylgruppe, hvor forbindelsene også angis å være potente serotonin (5HTi)-agonister og -antagonister.
EP 402923 beskriver 2-aminoalkyl- eller alkylenaromatisk-substituerte 1,2,3,4-tetra-hydronaftalenderivater som har en ytterligere nitrogensubstitusjon i 5-stillingen i tetralinringen, hvilke forbindelser virker som dopaminagonister.
Oppfinnelsens bakgrunn
Forskjellige sentralnervesystemforstyrrelser slik som depresjon, angst, osv viser seg å innebære forstyrrelse av neurotransmitterene noradrenalin (NA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT), hvor sistnevnte også er kjent som serotonin. De legemidler som mest ofte anvendes i behandlingen av depresjon antas å virke ved å forbedre neurotransmisjonen av en av eller begge disse fysiologiske agonistene. Det viser seg at forsterkningen av 5-HT-neurotransmisjon hovedsakelig påvirker deprimert sinnstilstand og angst, mens forsterkningen av noradrenalin-neurotransmisjon påvirker retardasjonssymptomene som forekommer hos deprimerte pasienter. Oppfinnelsen angår forbindelser som har en effekt på 5-HT-neurotransmisjon.
Serotonin, eller 5-HT, aktivitet antas å være involvert i mange forskjellige typer av psykiatriske forstyrrelser. Det antas f. eks at en økning i 5-HT-aktiviteten er forbundet med angst, mens en nedsettelse av 5-HT-frigjøring har vært knyttet til depresjon. Serotonin har i tillegg vært trukket inn i slike forskjellige tilstander som spisefor-styrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, kardiovaskulær regulering og seksuell atferd.
5-HT-reseptorene
De forskjellige effektene til 5-HT kan være relatert til det faktum at serotonerge neuroner stimulerer utskillingen av flere hormoner, f.eks cortisol, prolactin, P-endorfin, vasopresin og andre. Utskillingen av hver av disse andre hormonene synes å være regulert på en spesifikk basis av flere forskjellige 5-HT (serotonin) reseptorundertyper. Ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker har disse reseptorene hittil blitt klassifisert som 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 og 5-HT7 med 5-HT,-reseptoren ytterligere delt i 5-HT1A, 5-HTiB, 5-HTiD, 5-HTiE og 5-HT1F undertypene. Hver reseptorundertype er involvert i en forskjellig serotoninfunksjon og har forskjellige egenskaper.
Regulering av 5- HT- transmisjonen
Frigjøringen av 5-HT ved nerveterminalene er feedback-regulert av to forskjellige undertyper av 5-HT-reseptorer. Inhiberende 5-HTiA-autoreseptorer befinner seg på cellelegemene i raphé-kjernene som ved stimulering av 5-HT minsker impulspropa-geringen i 5-HT-neuronene og reduserer derved 5-HT-frigjøringen ved nerveterminalene. En annen undertype av inhiberende 5-HT-reseptorer befinner seg på 5-HT-nerveterminalene, 5-HTiD-reseptorene (i gnagere 5-HTiB-reseptorene) som regulerer den synaptiske konsentrasjonen av 5-HT ved å styre mengden av 5-HT som frigjøres.
En antagonist av disse terminal-autoreseptorene øker således mengden av 5-HT som fri-"-gjøres av nerveimpulser, slik det har blitt vist i både in vitro- og in vivo-forsøk.
Bruken av en antagonist av den terminale 5-HTio-autoreseptoren vil følgelig øke den synaptiske 5-HT-konsentrasjonen og forsterke transmisjonen i 5-HT-systemet. Antagonisten vil således gi en antidepressiv effekt hvilket gjør den nyttig som et legemiddel for depresjon.
Andre lokaliseringer av 5-HTiD-reseptorundertypen finnes også. En stor del av disse reseptorene viser seg å befinne seg på nerveterminaler i andre neuronale systemer (såkalte heteroreseptorer). Siden 5-HTio-reseptoren formidler inhiberende responser så vil en antagonist av denne reseptorundertypen også kunne øke frigjøringen av andre neurotransmittere enn 5-HT.
Forbindelser med 5-HTiD-aktivitet kan ifølge velkjente og anerkjente farmakologiske tester oppdeles i fullstendige agonister, partielle agonister og antagonister.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Hovedformålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har en selektiv effekt ved 5-HTib-reseptoren, fortrinnsvis antagonistiske egenskaper, samt har en god biotilgjengelighet. Effekten på de andre reseptorene valgt fra f.éks 5-HTia-, 5-HT2A-, Di-, D2A-> D3-, ai- og a2-reseptoren har blitt undersøkt.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det følgelig tilveiebragt forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formel (I)
hvor
XerNellerCH;
Y er NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 eller NR2S02;
Ri er H eller Ci-C6 alkyl;
R2 er H eller Ci-C6 alkyl;
R3 er eventuelt med OH substituert C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl eller (CH2)n-aryl,
hvor aryl er fenyl eller tiazolyl som kan være mono- eller disubstituert med R4 og/eller R5;
R4 er H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halogen, CN, CF3, OH, CrC6 alkoksy, NReRy, OCF3, S03CH3, S03CF3, SO2NR5R7, fenyl, fenyl-Ci-C6 alkyl, fenoksy, benzoyl, Ci-C6 alkylfenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolyl, tiomorfolinyl, piperidonyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, eller CORg;
R5 er H, OH, CF3, OCF3, halogen, Ci-Ce alkyl eller Ci-C6 alkoksy;
R6 er Ci-C6 alkyl;
R7 er Ci-C6 alkyl;
Rg er CF3, NR6R7, eller morfolinyl;
n er 0-4;
som (R)-enantiomer, (S)-enantiomer eller et racemat i form av den frie basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
Foretrukne og fordelaktige forbindelser av formel (I) fremgår fra medfølgende krav 2-
11.
I foreliggende sammenheng kan C1-C6 alkyl være rettkjedet eller forgrenet. C1-C6 alkyl
kan være metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-
pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller i-heksyl.
I foreliggende sammenheng kan C1-C6 alkoksy være rettkjedet eller forgrenet. C1-C6 alkoksy kan være metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, n-pentyloksy, i-pentyloksy, t-pentyloksy, neo-pentyloksy, n-heksyloksy eller i-heksyloksy.
I foreliggende sammenheng kan C3-C6 cykloalkyl være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl eller cykloheksyl, fortrinnsvis cykloheksyl.
I foreliggende sammenheng kan halogen være fluor, klor, brom eller iod.
En foretrukken utførelse av oppfinnelsen angår forbindelser av formel I hvor piperidinyP eller piperazinyl er i 5-stillingen. Den mest foretrukne utførelsen av oppfinnelsen angår forbindelser av formel I hvor nevnte piperidinyl eller piperazinyl er i 8-stillingen. En
armen mulighet er at nevnte piperidinyl eller piperazinyl er i 6- eller 7-stillingen.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen angår forbindelser av formel I hvor Y er NHCO eller CONH det vil si amider. Av disse forbindelsene foretrekkes de forbindelser hvor R3 er usubstituert fenyl, eller mono- eller disubstituert fenyl, og spesielt orto-, meta- eller para-substituert fenyl, og spesielt de hvor substituenten R4 er fenyl, fenyl-Ci-C6 alkyl, cykloheksyl, piperidino, morfolino, CF3, 4-piperidon-l-yl, n-butoksy eller CORg hvor Rg er morfolino, CF3 eller NReR7.
Eksempler på egnede kombinasjoner av substituenter er:
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er piperidinyl, R5 H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er fenyl, metylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eler C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)-fenyl;
X er N, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H; X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4
er piperidinyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er COR8, Rg er morfolinyl;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4
er morfolinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er
CORg, Rg er NReR?, R6R7CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R, er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2- fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er CORg, Rg er morfolinyl;
X er CH, Y er CONR2, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl;
X er CH, Y er CONR2, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, R5 er H;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2 -fenyl, R4 er piperidinyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolinyl, R5 er H;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er CORg, Rg er cykloheksyl;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl;
Foretrukne forbindelser er: (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(trifluoracetyl) benzamid,
(R)-N-[8-(l -metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-piperidinobenzamid, (S)-N-[8-( 1 -metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-N,N-dietylamino-benzamid,
(R)-N-[8-(l -propylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinoberizamid, (R)-N-[8-(l -metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-etylbenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoksybenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonyl-benzamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yI)-l,23,44etrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(l H-pyrrolo-1 -yl) benzamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metyl-4-morfolino-benzamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-etylfenyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetylbenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl3-4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzamid,
(R)-N- [ 8 -(4-etylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-( 1 -metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-terrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetylbenzamid, (R)-N-[8-(l-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl3-4-butoksybenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-na%l]-4-cykloheksylbenzamid, (R)-N-[8-(metylpiperazin-l-yl)-l>2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-pipeirdon-l-yl benzamid,
(R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(metylpiperazin-l-yl)]-l52,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-morfolinometyl) benzamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dimetyl-arninokarbonyl)benzamid,
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonyl-benzamid eller
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -<y>l)-1,2,3,4-tetrah<y>dro-2-naft<y>l]-4-tiomorfolinobenzamid,
En annen foretrukken gruppe av forbindelser er: (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-metylbenzamid
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-cyanoben^
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-natfyl]-4-fluorbenzam (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetra^^ benzamid
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenoksybenzamid
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i form av racematet eller (R)- eller (S)-enantiomeren i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. Forbindelser i form av (R)-enantiomeren er foretrukne forbindelser.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes for dannelse av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, oksalsyre, saltsyre, maursyre, hydrobromsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetyl-vinsyre, palmoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, propionsyre, glykolsyre, eplesyre, glukonsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 4-hydroksybenzosyre, 3,4-dihydroksybenzosyre, 3,5-dihydroksybenzosyre, 3-hydroksy-2-naftoinsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sulfanilsyre, naftalensulfonsyre, ascorbinsyre, cykloheksylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse saltene fremstilles lett ved metoder som er kjent innen teknikken.
Farmasøytiske formuleringer
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering som er kjennetegnet ved at den som aktiv bestanddel innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen av formel I som definert i medfølgende krav 1-11 som en enantiomer eller et racemat i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, eventuelt i forbindelse med fortynningsmidler, eksipienser eller inerte bærere.
Fordelaktige og foretrukne trekk ved denne farmasøytiske formuleringen fremgår fra medfølgende krav 13 og 14.
Ifølge foreliggende oppfinnelse vil foreliggende forbindelse normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske formuleringer omfattende den aktive bestanddelen enten som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk
syreaddisjonssalt, f.eks hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, fosfatet,
sulfatet, sulfamatet, sitratet, tartratet, oksalatet og lignende i en farmasøytisk akseptabel doseringsform. Doseringsformen kan være et fast, halvfast eller flytende preparat. Vanligvis vil den aktive substansen utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater beregnet for injeksjon og 50 vekt-% for preparater egnet for oral administrasjon.
For å fremstille farmasøytiske formuleringer inneholdende foreliggende forbindelse i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelsen blandes med en fast eksipiens, f.eks laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopectin, cellulosederivater, et bindemiddel slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, eller et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykol, vokser, parafin og lignende, og deretter presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks gummi arabicum, gelatin, talk, titandioksyd og lignende. Alternativt kan tabletten belegges med en polymer som er kjent for fagfolk innen teknikken, oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for lett å kunne skjelne mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.
For fremstilling av myke gelatinkapsler kan den aktive substansen blandes med f.eks en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive substansen ved anvendelse enten av de ovennevnte eksipiensene for tabletter f.eks laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Også flytende eller halvfaste former av legemidlet kan fylles i harde gelatinkapsler.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan være oppløsninger eller suspensjoner eller kan fremstilles i form av suppositorier omfattende den aktive substansen i en blanding med en nøytral fettbase, eller i form av rektale gelatinkapsler omfattende den aktive substansen i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje. Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks oppløsninger inneholdende fra 0,1 til 20 vekt-% av den aktive substansen som heri beskrevet, idet resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glyserol og propylenglykol.
Eventuelt kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel eller andre eksipienser som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive substansen, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliserende midler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig anbringes i forskj ellige doseringsenhetampuller.
Egnede daglige doser av foreliggende forbindelse i terapeutisk behandling av mennesker er 0,01-100 mg/kg kroppsvekt for peroral administrasjon og 0,001-100 mg/kg kroppsvekt for parenteral administrasjon.
Medisinsk og farmasøytisk anvendelse
Ifølge et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen av formel I som definert i medfølgende krav 1-11 for bruk i terapi som 5-HTid-antagonister, partielle agonister eller fullstendige agonister, fortrinnsvis som antagonister og anvendelse i behandlingen av 5-hydroksytryptaminformidlede forstyrrelser. Eksempler på slike forstyrrelser er forstyrrelser i CNS slik som sinnstilstandsforstyrrelser (depresjon, større depressive episoder, dystymi, årstidsbestemt følelsesforstyrrelse, depressive faser med bipolar forstyrrelse) angstforstyrrelser (obsessiv kompulsiv forstyrrelse, panisk forstyrrelse med/uten agorafobi, sosial fobi, spesifikk fobi, generalisert angstforstyrrelse, posttraumatisk stressforstyrrelse), personlighetsforstyrrelser (forstyrrelser av impluskontroll, trichotellomani), fedme, anoreksi, bulimi, permenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakkmisbruk, autisme, oppmerksomhetsmangel, hyperaktivitetsforstyrrelse, migrene, hukommelsesforstyrrelser (aldersassosiert hukommelses-svekkelse, presenil og senil demente), patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser (hyperprolaktinemi), slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, termo-regulatoriske forstyrrelser, smerte og hypertensjon. Andre eksempler på 5-hydroksytryptaminformidlede forstyrrelser er urininkontinens, vasospasme og vekstkontroll av tumorer (f.eks lungecarsinom).
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse som definert ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1-11 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser, spesielt slike forstyrrelser i sentralnervesystemet. Aktuelle spesielle forstyrrelser er av den type som er angitt ovenfor.
Fremgangsmåter for fremstilling
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel (I). Gjennom hele følgende beskrivelse av slike prosesser skal det forstås at, der det passer, vil egnede beskyttelsesgrupper bli tilføyet til, og senere fjernet fra, de forskjellige reaktantene og mellomproduktene på en måte som lett vil forstås av en fagmann innen den organiske synteseteknikk. Konvensjonelle prosedyrer for bruk av slike beskyttelsesgrupper samt eksempler på egnede beskyttelsesgrupper er beskrevet f.eks i "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, Wiley-Interscience, New Yor, 1991.
De nedenfor beskrevne fremgangsmåtene for substitusjon i 8-stillingen kan også anvendes for substitusjon i 5-stillingen.
Fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter
1. (i) Benzylering av forbindelsen av formel (II), enten som et racemat eller som en enantiomer,
for oppnåelse av en forbindelse av formel (III), kari utføres ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel f.eks et benzylhalogenid slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol f.eks benzylmesylat eler benzyltosylat. Reaksjonen kan utføres ved bruk av et salt eller basen av forbindelsen (II) i et egnet oppløsningsmiddel f.eks N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet f.eks NaOH, NaHC03, K2CO3 eller et trialkylamin slik som trietylamin ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator f.eks kaliumiodid eller natrium-
iodid, kan øke reaksjonshastigheten. Nitrogenet i forbindelse (II) kan også beskyttes ved reduktiv alkylering med et arylaldehyd i nærvær av et reduktivt middel slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller katalytisk med H2 og en egnet katalysator inneholdende palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsnings-middel f.eks tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol. En protondonor slik som p-toluensulfonsyre kan benyttes for å katalysere dannelsen av iminet/enaminet, og justering av pH-verdien til svakt sur ved bruk av en passende syre slik som eddiksyre kan gjøre reaksjonen raskere, og resulterer i forbindelse (III).
(ii) Demetylering av forbindelse av formel (fil)
for oppnåelse av en forbindelse av formel (IV) kan utføres ved behandling av forbindelsen med en sur reagens slik som vandig HBr, HI, HBr/CHaCOOH, BBr3, AICI3, pyridin-HCl eller med en basisk nukleofil reagens slik som CH3C6H4S~ eller C2H5S" i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler kan være metylenklorid eller kloroform og reaksjonen kan foregå mellom -78 og +60°C. (iii) Omdannelse av forbindelsen av formel (IV) til en forbindelse av formel (V) kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel (VI) hvor X betyr en avspaltningsgruppe, f,eks et .halogen, slik som klor, brom eller iod eller en alkan- eller en arensulfonyloksygruppe slik som en p-toluensulfonyloksygruppe og Ra og Rb er hydrogen eller en lavere alkylgruppe f.eks metyl. Fremgangsmåten kan utføres med et salt av forbindelsen av formel (IV) oppnådd ved omsetning med en base slik som K2CO3, Na2C03, KOH, NaOH, BuLi eller NaH. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk oppløsningsmiddel slik som dioksan, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen eller petroleumeter og reaksjonen kan foregå mellom +20 og +150°C. (iv) Omleiring av en forbindelse av formel (V) til en forbindelse av formel (VII)
kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel f.eks aprotisk oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, dioksan, 1,1,3,3-tetrametylurea, tetrahydrofuran eller heksa- ~~ metylfosfortriamid med en egnet base f.eks K2CO3, KOH, kalium-tert-butoksyd eller NaH ved en temperatur i området fra +20 til +150°C. Tilstedeværelsen av et ko-
oppløsningsmiddel slik som 13-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon eller heksametylfosfortriamid i passende konsentrasjon i oppløsningsmidlet kan øke reaksjonshastigheten.
(v) Hydrolyse av en forbindelse av formel (VII) til en forbindelse (VIU) kan utføres under sure betingelser ved anvendelse av syrer slik som H2SO4, HC1 eller HBr i et egnet oppløsningsmiddel f.eks H2O, etanol, metanol eller blandinger derav og reaksjonen kan foregå mellom +20 og +100°C eller under basiske betingelser ved bruk av baser slik
som NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel f.eks H20, etanol, metanol eller blandinger derav og reaksjonen kan foregå mellom +20 og +100°C.
(vi) Omdannelse av en forbindelse av formel (VIII) til en forbindelse av formel (IX)
kan utføres ved
a) omsetning med en forbindelse av formel (X)
hvor Ri er C1-C6 alkyl. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk/vannfritt oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid i nærvær av koblingsreagens slik som N,N'-karbonyldiimidazol og reaksjonen kan foregå mellom +20 og +130°C. Reaksjonen etterfølges av reduksjon av imidet med et egnet reduksjonsmiddel f.eks LiAlFLt i et egnet oppløsningsmiddel f.eks dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20°C og tilbake-løpstemperatur, eller
b) ved omsetning med en forbindelse av formel (XI)
hvor X betyr en avspaltningsgruppe, f.eks et halogen slik som klor eller brom eller en
alkan- eller arensulfonyloksygruppe slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er Ci-C6 alkyl. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller en blanding av vann og acetonitril med en egnet base f.eks K2CO3, NaHC03 eller KOH og reaksjonen kan foregå mellom +20 og+150°C.
En forbindelse av formel (IX) kan alternativt fremstilles ved
(vii) Benzylering av forbindelsen av formel (XV), enten som et racemat eller som en enantiomer
hvor Rc står for et halogen slik som brom, iod eller en trifluormetylsulfonyloksygruppe, for oppnåelse av en forbindelse av formel (XVI), ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel f.eks benzylhalogenid slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol f.eks benzylmesylat eller benzyltosylat. Reaksjonen kan utføres ved bruk av saltet eller basen av forbindelsen (XV) i et egnet oppløsningsmiddel f.eks N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base f.eks NaOH, NaHCCb, K2CO3 eller et trialkylamin slik som trietylamin ved en temperatur i området fra +20 til +150°C. Tilstedeværelsen av egnet katalysator f.eks alkalimetalliodid slik som kaliumiodid eller natriumiodid kan øke reaksjonshastigheten. Nitrogenet i forbindelse (XV) kan også beskyttes ved reduktiv alkylering med et arylaldehyd i nærvær av et reduktivt middel slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller katalytisk med H2 og en egnet katalysator inneholdende palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel f.eks tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol. En protondonor slik som p-toluensulfonsyre kan benyttes for å katalysere dannelsen av iminet/enaminet og justering av pH til svak surhet med en passende syre slik som eddiksyre kan fremskynde reaksjonen, hvilket resulterer i forbindelse (XVI) (viii) Omdannelse av forbindelsen av formel (XVI) til en forbindelse av formel (IX), hvor Ri er Ci-Cé alkyl, kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel (VII).
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk oppløsnings-middel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base slik som natrium-tert-butoksyd eller litium-bis(trimetylsilyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PdX2 hvor X betyr et halogen slik som klor eller brom og L betyr en egnet ligand slik som trifenylfosfm, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfm, trifenylarsin eler dibenzylidenaceton og med eller uten tilsetning av en ligand L' slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfm, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftalen (enten som et racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og reaksjonen kan foregå ved en temperatur mellom +20 og +150°C, og dette resulterer i forbindelsen av formel (IX).
Omdannelsen av (XVI) til (IX) kan også foregå via omdannelse av (XVII) til en aminostannan eller aminoboran ved bruk av midler slik som (N,N-dietylamino)tributyltinn og tris(dimetylamino)boran i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk oppløsnings-middel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid og deretter anvendelse av lignende betingelser som beskrevet ovenfor, hvilket resulterer i forbindelsene av formel (IX).
Forbindelse av formel (IX) kan også fremstilles ved
(ix) Alkylering av en forbindelse av formel (XIII), hvor Ri er hydrogen, med en egnet alkyleringsreagens slik som Rj-L hvor L er en egnet avspaltningsgruppe f.eks et halogen slik som klor, brom eller iod eller en alkan- eller arensulfonyloksygruppe slik som en p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er C1-C6 alkyl. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran med en egnet base slik som K3CO3, NaHC03, NaOH eller et trialkylamin slik som trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom +20 og ~ +120°C.
Alternativt,
(x) Omdannelse av en forbindelse av formel (XIII) hvor Ri er hydrogen, til en forbindelse av formel (IX) kan utføres ved reduktiv alkylering med en forbindelse Ri-CHO, hvor Ri er hydrogen eller C1-C5 alkyl, eller med et C3-C6 cyklisk keton, i nærvær av et reduktivt middel slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller katalytisk med H2 og en egnet katalysator inneholdende palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel f.eks tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol. En protondonor slik som p-toluensulfonsyre kan benyttes for å katalysere dannelsen av iminet/enaminet og justering av pH til svak surhet med en passende syre slik som eddiksyre kan fremskynde reaksjonen, og resulterer i forbindelse (IX).
(xi) I det tilfelle hvor Ri er metyl kan omdannelse av en forbindelse av formel (XIII) til en forbindelse av formel (IX) utføres ved
a) omdannelse av en forbindelse av formel (XIII) til en forbindelse av formel (XLVI), hvor Re er Ci-C6 alkyl, med en reagens slik som et alkylklorformiat f.eks etylklorformiat i et oppløsningsmiddel slik som etylenklorid, kloroform, dioksan eller dietyleter med en egnet base slik som K2CO3, NaHC03, NaOH eller et trialkylamin slik som trietylamin ved en reaksjonstemperatur mellom -20 og +60°C fulgt av, b) reduksjon av forbindelsen av formel (XLVI) til en forbindelse av formel (IX) med et passende reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid i et egnet opp-løsningsmiddel f.eks dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20°C ~ og tilbakeløpstemperatur.
(xii) Omdannelse av forbindelse av formel (IX) til en forbindelse av formel (XII)
hvor Ri er C1-C6 alkyl eller C3-C6 cykloalkyl, kan utføres ved
a) hydrogenering ved bruk av en katalysator inneholdende palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel f.eks eddiksyre eller etanol og ved en
reaksjonstemperatur mellom +20 og +120°C, eller
b) debenzylering i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av ammoniumformiat og Pd/C og ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og
tilbakeløpstemperatur,
(xiii) I det tilfelle der Ri er hydrogen kan omdannelse av en forbindelse av formel (VIII) til en forbindelse av formel (XIII) utføres ved omsetning med en forbindelse av formel (XI) hvor X står for en avspaltningsgruppe, f.eks et halogen slik som klor eller
brom eller en alken- eller en arensulfonyloksygruppe slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er hydrogen. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller en blanding av vann og acetonitril med en egnet base f.eks K2CO3, NaHC03 eller KOH og reaksjonen kan foregå mellom +20 og +150°C.
(xiv) Omdannelse av en forbindelse av formel (XIII), hvor Ri er hydrogen, til en forbindelse av formel (XIV),
hvor Ra står for en egnet beskyttelsesgruppe, kan utføres ved
a) hydrogenering ved bruk av en katalysator inneholdende palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel f.eks eddiksyre eller etanol ved en
reaksjonstemperatur mellom +20 og +120°C, eller
b) debenzylering i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av ammoniumformiat og Pd/C ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og tilbakeløps-temperatur.
Nevnte reaksjon følges av beskyttelse av piperazinringen i et egnet oppløsningsmiddel f.eks metylenklorid eller kloroform med et egnet beskyttelsesmiddel f.eks di-tert-butyldikarbonat med en egnet base f.eks trietylamin eller K2C03 og ved en temperatur mellom -20 og +60°C, hvilket resulterer i forbindelsen av formel (XIV)
En forbindelse av formel (XIV) kan alternativt fremstilles ved
(xv) Omdannelse av forbindelsen av formel (XVI) til en forbindelse av formel (XVIII), hvor Rd er en egnet beskyttelsesgruppe slik som en benzyl- eller tert-butyloksykarbonylgruppe, kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel
(XIX)
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk oppløsnings-middel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base slik som natrium tert-butoksyd eller litium-bis(trimetylsilyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PdX2 hvor X betyr et halogen slik som klor eller brom og L står for en egnet ligand slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfm, trifenylarsin eller dibenzylidenaceton og med eller uten tilsetning av en ligand L' slik som trifenylfosfm, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfm, 2,2'-bis(difenylfosifno)-l,r-binaftalen (enten som et racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og reaksjonen kan foregå ved en temperatur mellom +20 og +150°C,
hvilket resulterer i forbindelsen av formel (XVIII).
Omdannelsen av (XVI) til (XVIII) kan også foregå via omdannelse av (XIX) til en aminostannan eler aminoboran ved bruk av midler slik som (N,N-dietylamino) tributyltinn og tris(dimetylamino)boran i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid og deretter anvendelse av lignende betingelser som beskrevet i det ovenstående, hvilket resulterer i fobindlsen av formel (XVIII)
(xvi) Omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til en forbindelse av formel (XX) kan utføres ved fjerning av beskyttelsesgruppen R4 i forbindelsen av formel (XVIII) ved metoder som er kjent innen teknikken slik som
a) hydrolyse av en tert-butyloksykarbonylgruppe i et egnet oppløsningsmiddel f.eks metylenklorid eller kloroform med en egnet syre slik som trifluoreddiksyre ved en
temperatur mellom +20 og +60°C, etterfulgt av
b) spalting av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator inneholdende palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel
f.eks eddiksyre eller etanol ved en temperatur mellom +20 og +120°C, eller alternativt ved
c) debenzylering i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av ammoniumformiat og Pd/C og ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og tilbake-
løpstemperatur.
Nevnte reaksjon etterfølges av beskyttelse av piperazinringen i et egnet oppløsnings-middel slik som metylenklorid eller kloroform med en passende beskyttelsesreagens f.eks di-tert-butyldikarbonat med en egnet base slik som trietylamin eller K2CO3 ved en temperatur mellom -20°C og +60°C, hvilket resulterer i en forbindelse av formel (XIV). 2. (i) Halogenering av forbindelsen av formel (XXI), enten som et racemat eller som en enantiomer for oppnåelse av en forbindelse av formel (XXII) kan utføres ved aromatisk elektrofil substitusjon ved anvendelse av et egnet halogeneirngsmiddel slik som Br2, CI2,12, ICI eller SO2CI2. Reaksjonen kan utføres ved bruk av saltet eller basen av forbindelsen (XXI) i et passende oppløsningsmiddel f.eks eddiksyre, HCl/etanol eller vann med eller uten en egnet base f.eks et alkalimetallacetat slik som natriumacetat og ved en reaksjonstemperatur mellom -20°C og romtemperatur. (ii) Benzylering av forbindelsen av formel (XXII), enten som et racemat eller som en enantiomer, for oppnåelse av en forbindelse av formel (XXIII) kan utføres ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel f.eks benzylhalogenid slik som benzylbromid eller benzylklorid. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av saltet eller basen av forbindelse (XXII) i et egnet oppløsningsmiddel f.eks N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base slik som trietylamin, NaOH, NaHOC3 eller K2CO3 ved en temperatur i området fra +20 til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator f.eks et alkalimetallhalogenid slik som kaliumiodid eller natriumiodid kan øke reaksjonshastigheten. Nitrogenet i forbindelse (XXII) kan også beskyttes ved reduktiv alkylering med et arylaldehyd i nærvær av et reduktivt middel slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller katalytisk med H2 og en egnet katalysator inneholdende palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsnings-middel f.eks tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol. En protondonor slik som p-toluensulfonsyre kan benyttes for å katalysere dannelsen av iminet/enaminet og jusering av pH til svak surhet med en passende syre slik som eddiksyre kan fremskynde reaksjonen, hvilket resulterer i forbindelse (XXIII) (iii) Omdannelsen av forbindelsen av formel (XXIII) til forbindelsen av formel (XXIV) hvor Ri er C1-C6 alkyl, kan utføres ved en metall-halogen-utveksling, i et passende vannfritt oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved bruk av en egnet alkyllitiumforbindelse eller magnesiumspon, fulgt av behandling med en passende piperidonforbindelse slik som N-metyl-4-piperidon og en etterfølgende egnet opparbeidelse. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til romtemperatur. (iv) Forbindelsen av formel (XXIV) kan reduseres til forbindelsen av formel (XXV) ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid og et protoneringsmiddel slik som CF3COOH, CF3SO3H eller HCOOH i et passende oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dietyleter. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur. (v) Demetylering av forbindelsen av formel (XXV) for oppnåelse av en forbindelse av formel (XXVI) kan utføres ved behandling av forbindelsen med en sur reagens slik som vandig HBr, HI, HBr/eddiksyre, BBr3, AICI3, pyridin-HCl eller med en basisk nukleofil reagens slik som C2H5S" eller CH3C6H4S" i et egnet oppløsningsmiddel. Slike" opp løsningsmidler kan være metylenklorid eller kloroform og reaksjonen kan foregå mellom -78 og +60°C. (vi) Omdannelse av forbindelsen av formel (XXVI) til en forbindelse av formel (XXVII) kan utføres med en forbindelse slik som trifluormetansulfonsyreanhydrid i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid eller karbontetraklorid i nærvær av en base slik som 2,4,6-collidin, trietylamin eller pyridin ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til romtemperatur.
(vii) Omdannelse av forbindelsen av formel (XXVII) til en forbindelse av formel (XXVIII) kan utføres ved
a) hydrogenering ved bruk av en katalysator slik som palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre eller etanol ved en
reaksjonstemperatur mellom +20 og +120°C, eller
b) omsetning i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av ammoniumformiat og Pd/C ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og tilbakeløps-temperatur.
En forbindelse av formel (XXVIII) kan alternativt fremstilles ved
(viii) Omdannelse av en forbindelse av formel (XVI) hvor Rc er et halogen slik som brom, til en forbindelse av formel (XXIX), hvor Ri er C1-C6 alkyl. Dette kan utføres ved en metall-halogen-utveksling, i et passende vannfritt oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved bruk av en egnet alkyllitiumforbindelse eller metall f.eks butyllitium, litium eller magnesiumspon, fulgt av behandling med passende piperidonforbindelse slik som N-metyl-4-piperidon og en etterfølgende egnet opparbeidelse. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til romtemperatur.
(ix) En forbindelse av formel (XXIX) kan reduseres til en forbindelse av formel (XXX) ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid og et protoneringsmiddel slik som CF3COOH, CF3SO3H eller HCOOH i et passende opp-løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dietyleter. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur.
(x) Omdannelse av en forbindelse av formel (XXX) til en forbindelse av formel (XXVIII), hvor Ri er Ci-C6 alkyl eller C3-C6 cykloalkyl, kan utføres ved
a) hydrogenering ved bruk av en katalysator inneholdende palladium, kalium, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel f.eks eddiksyre eller etanol ved en
reaksjonstemperatur mellom +20 og +120°C, eller
b) debenzylering i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av ammoniumformiat og Pd/C og ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og
tilbakeløpstemperatur.
3. (i) Omdannelse av forbindelsen av formel (XXXI) beskrevet av Sunkyung L; Stewart P.F; David E.N. Synth. Commun. 1995,25(18), 2775-2780, hvor den beskyttede ketonforbindelsen kan beskyttes som andre ketaler, cykliske eller acykliske, eller med andre beskyttelsesgrupper som er kjent for fagfolk innen teknikken (se T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991) til en forbindelse av formel (XXXII) hvor Ri er C1-C6 alkyl, kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel (XVII)
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk opp-løsningsmiddel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base slik som natrium tert-butoksyd eller litium-bis(trimetyl-silyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PCIX2 hvor X står for et halogen slik som klor eller brom og L står for en egnet ligand slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin eller dibenzylidenaceton og med eller uten en tilsetning av en ligand L' slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftalen (enten som et racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og reaksjonen kan foregå ved en temperatur mellom +20 og +150°C, hvilket resulterer i forbindelsen av formel (XXXII).
Omdannelsen av (XXXI) til (XXXII) kan også foregå via omdannelse av (XVII) til en aminostannanforbindelse eller aminoboranforbindelse ved bruk av midler slik som (N,N-dietylamino)tributyltin og tris(dimetylamino)boran i et egnet oppløsningsmiddel f.eks et aprotisk oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid og deretter anvendelse av lignende betingelser som beskrevet ovenfor, hvilket resulterer i en forbindelse av formel (XXXII)
(ii) Omdannelse av en forbindelse av formel (XXXII) til en forbindelse av formel (XXXIII) kan utføres ved anvendelse av en egnet vandig syre slik som HC1, HBr eller eddiksyre ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur eller ved andre metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken (se T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991).
Reaksjonen ovenfor etterfølges av omdannelsen av ketonet av formel (XXXIII) til en forbindelse av formel (XXXIV) ved omsetning med en passende cyaneringsreagens slik som tosylmetylisocyanid i nærvær av en egnet base f.eks kalium-tert-butoksyd i et egnet oppløsningsmiddel slik som 1,2-dimetoksyetan, dimetylsulfoksyd eller heksametyl-fosforsyretriamid inneholdende små mengder av en alkohol slik som metanol, etanol eller tert-butanol ved en temperatur mellom 0 og +100°C eller via cyanohydriddannelse og deretter omdannelse til en forbindelse av formel (XXXIV).
(iii) Hydrolyse av en forbindelse av formel (XXXIV) til en forbindelse av formel (XXXV) kan utføres under sure betingelser ved bruk av syrer slik som H2SO4 HC1, HBr, i et egnet oppløsningsmiddel slik som H2O, etanol, metanol, eddiksyre eller blandinger derav og reaksjonen kan foregå ved en temperatur mellom +20 og tilbake-løpstemperatur eller under basiske betingelser ved bruk av baser slik som NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel slik som H20, etanol, metanol eller blandinger derav ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur. 4. (i) Nitrering av en forbindelse av formel (XXXVI), beskrevet i Johnson D.W.; Mander L.N. Aust. J. Chem. 1974, 27, 1277-1286, enten som racemat eller som en enantiomer, for oppnåelse av en forbindelse av formel (XXXVII), hvor Re er Q-C6 alkyl, kan utføres ved aromatisk elektrofil substitusjon ved bruk av en egnet nitreringsreagens slik som salpetersyre eller salpetersyre og svovelsyre i et egnet oppløsningsmiddel f.eks eddiksyre, eddiksyreanhydrid eller vann ved en reaksjonstemperatur mellom -20°C og romtemperatur. (ii) Demetyleirng av forbindelsen av formel (XXXVII) for oppnåelse av en forbindelse av formel (XXXVIII)
kan utføres ved behandling av forbindelsen med en sur reagens slik som vandig HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl eller med en basisk nukleofil reagens slik som CH3C6H4S" eller C2H5S". Egnede oppløsningsmidler kan være metylenklorid eller kloroform og reaksjonen kan foregå mellom -78°C og +60°C.
Under demetyleringen av (XXXVII) kan hydrolyse av esteren inntreffe og syrefunksjonen kan da omdannes tilbake til esteren ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken (se T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991).
(iii) Omdannelse av forbindelsen av formel (XXXVIII) til en forbindelse av formel
(XXXIX)
kan utføres ved omsetning med en aktivert trifluormetansulfonreagens f.eks trifluormetansulfonsyreanhydrid i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid i nærvær av en egnet base slik som trietylamin, pyridin eller 2,4,6-kollidin ved en reaksjonstemperatur mellom -78°C og romtemperatur. (iv) Omdannelse av forbindelsen av formel (XXXIX) til en forbindelse av formel (XL) kan utføres ved
a) hydrogenering ved anvendelse av en katalysator inneholdende palladium, platina eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel slik som etanol, metanol eller eddiksyre og
ved en reaksjonstemperatur mellom +20 og +120°C, eller
b) omsetning i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av en ammoniumformiatforbindelse slik som trietylammoniumformiat og Pd/C og en
reaksjonstemperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur.
(v) Omdannelse av forbindelsen av formel (XL) til en forbindelse av formel (XLI)
kan utføres ved omsetning av forbindelse (XI)
hvor X står for en avspaltningsgruppe, f.eks et halogen slik som klor eller brom eller en alkan- eller arensulfonyloksygruppe slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er hydrogen, C1-C6 alkyl. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik-som etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller en blanding av vann og acetonitril med en egnet base f.eks K2CO3, NaHC03 eller KOH og reaksjonen kan
foregå mellom +20 og +150°C.
Under ringslutningsreaksjonen av (XL) kan hydrolyse av esteren foregå.
(vi) Hydrolyse av en forbindelse (XLI) kan utføres under sure betingelser ved bruk av syrer slik som H2SO4, HC1, HBr, i et egnet oppløsningsmiddel slik som H2O, etanol, metanol, eddiksyre eller blandinger derav ved en temperatur mellom +20°C og tilbake-løpstemperatur eller under basiske betingelser ved bruk av baser slik som NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel slik som H2O, etanol, metanol eller blandinger derav ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur, hvilket resulterer i en forbindelse av formel (XXXV), hvor Ri er hydrogen, C1-C6 alkyl eller C3-C6 cykloalkyl. (vii) Når Ri er hydrogen kan beskyttelse av en forbindelse av formel (XXXV) som en forbindelse av formel (XLII) hvor Rd er en beskyttelsesgruppe utføres ved omsetning med en egnet beskyttelsesreagens slik som di-tert-butyldikarbonat i et egnet oppløsningsmiddel f.eks metylenklorid eller kloroform med en egnet base slik som trietylamin eller K2C03 og ved en temperatur mellom -20 og +60°C. (i) Omdannelse av en forbindelse av formel (XII), hvor Ri er Ci-Ce alkyl, til en forbindelse av formel (XLIII) kan utføres ved alkylering av en forbindelse av formel (XII) med en egnet alkyleringsreagens slik som R2-Z hvor Z er en egnet avspaltningsgruppe f.eks et halogen slik som klor, brom eller iod eller en alkan- eller arensulfonyloksygruppe slik som p-toluensulfonyloksygruppe og R2 er C1-C6 alkyl. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran med en egnet base slik som K2C03, NaHC03, NaOH eller et trialkylamin slik som trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom +20 og +120°C. (ii) I det tilfelle hvor R2 er metyl, kan omdannelse av en forbindelse av formel (XII) til en forbindelse av formel (XLIII) utføres ved
a) omdannelse av forbindelsen av formel (XII) til en forbindelse av formel (XLIV), hvor Ri er C1-C6 alkyl og Re er C1-C6 alkyl, med en reagens slik som et alkylklorformiat
f.eks etylklorformiat i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid, kloroform, dioksan eller dietyleter med en egnet base slik som K2CO3, NaHC03, NaOH eller et trialkylamin slik som trietylamin ved en reaksjonstemperatur mellom
-20 og +60°C fulgt av,
b) reduksjon av en forbindelse av formel (XLIV) til en forbindelse av formel (XLIII) med et passende reduktivt middel slik som litiumaluminiumhydrid i et egnet
oppløsningsmiddel f.eks dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt en mellomproduktforbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor Z er NH2 eller COOH;
XerCH eller N; og
Ri er H eller Ci-C6 alkyl.
Fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen for fremstilling av sluttprodukter Fremgangsmåte A( i):
Acylering av forbindelsen av formel (XII) hvor X er N eller (XXVIII) hvor X er CH og Ri er C1-C6 alkyl, kan utføres med en passende aktivert karboksylsyre, R3-COL hvor R3 er som definert i krav 1 og L er en avspaltningsgruppe slik som et halogen f.eks klor, i et egnet oppløsningsmiddel slik som metylenklorid eller kloroform med en egnet base f.eks trialkylamin slik som trietylamin ved en temperatur mellom -20°C og tilbakeløpstemperatur eller ved bruk av en karboksylsyre, R3-COOH, hvor R3 er som definert i krav 1 med en aktiveringsreagens f.eks N,N'-karbondiimdazol eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran og reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom +20 og +150°C, hvilket resulterer i forbindelsen av formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor Y er NR2CO, hvor R2 er hydrogen og X er N eller CH og Ri er C1-C6 alkyl, og R3 er som i krav 1.
Fremgangsmåte A( iO;
Acylering av forbindelsen, av formel (XIYa), hvor X er N eller CH og Ra er en beskyttelsesgruppe, kan utføres med en passende aktivert karboksylsyre R3-COL, hvor R3 er som definert i krav 1 og L er en avspaltningsgruppe slik som et halogen f.eks klor i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid eller kloroform med en egnet base f.eks trialkylamin slik som trietylamin ved en temperatur mellom -20°C og tilbakeløps-temperatur eller ved bruk av en karboksylsyre, R3-COOH, hvor R3 er som definert i krav 1 med en aktiveringsreagens f.eks N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20 og +150°C, fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen Rd ved hydrolyse i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid eller kloroform med en egnet syre slik som trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom +20 og +60°C, hvilket resulterer i en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor Y er NR2CO, Ri og R2 er hydrogen, X og R3 er som i krav 1.
Fremgangsmåte A( iii):
Acylering av forbindelsen av formel (XLIIIa) hvor X er N eller CH, Ri er Ci-Cé alkyl, R2 er C1-C6 alkyl, kan utføres med en passende aktivert karboksylsyre R3-COL, hvor R3 er som definert i krav 1, og L er en avspaltningsgruppe slik som et halogen f.eks klor, i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid eller kloroform med en egnet base f.eks trialkylamin slik som trietylamin ved en temperatur mellom -20°C og tilbakeløpstemperatur ved bruk av en karboksylsyre, R3-COOH, hvor R3 er som definert i krav 1 eller ved bruk av en aktiveringsreagens f.eks N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20 og +150°C, hvilket resulterer i en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor Y er NR2CO, R2 er C1-C6 alkyl, Ri er Q-C6 alkyl og X og R3 er som i krav 1.
Fremgangsmtåe B( i)
Omdannelse av en forbindelse av formel (XXXVa), hvor X er N eller CH og Ri er Ci-C6 alkyl, til en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor Y er CONR2, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, R] er C1-C6 alkyl og X og R3 er som i krav 1, kan utføres ved aktivering av syrefunksjonen i en forbindelse av formel (XXXVa) som et syrehalogenid slik som et syreklorid eller ved anvendelse av en aktiveringsreagens slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N-dicykloheksylkarbodiimid i et egnet oppløsningsmiddel f.eks metylenklorid, kloroform, toluen, N,N-dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran fulgt av tilsetning av et passende amin eller anilin HNR2R3 og reaksjonen kan foregå mellom 0 og +120°C
Fremgangsmåte BOO
Omdannelse av en forbindelse av formel (XLIIa) hvor X er N eller CH og Rj er en beskyttelsesgruppe, til en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor Y er CONR2, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, Ri er hydrogen og X og R3 er som i krav 1, kan utføres ved aktivering av syrefunksjonen i en forbindelse av formel (XLIIa) som et syrehalogenid slik som et syreklorid eller ved anvendelse av en aktiveringsreagens slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N-dicykloheksylkarbodiimid i et egnet opp-løsningsmiddel f.eks metylenklorid, kloroform, toluen, N,N-dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran fulgt av tilsetning av et passende amin eller anilin HNR2R3 og reaksjonen kan foregå mellom 0 og +120°C, fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen Rd ved metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken slik som hydrolyse i et egnet opp-løsningsmiddel slik som metylenklorid eller kloroform med en egnet syre f.eks trifluof^ eddiksyre ved en temperatur mellom +20 og +60°C.
Fremgangsmåte C
Omdannelse av en forbindelse av formel (Xlla), hvor X er N eller CH og Ri er C1-C6 alkyl, til en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor Y er NR2SO2, R2 er hydrogen, Ri er C1-C6 alkyl og X og R3 er som i krav 1, kan utføres ved omsetning med en passende aktivert sulfonsyre R3SO2L, hvor L er en avspaltningsgruppe slik som et halogen for eksempel klor i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid eller kloroform med en egnet base for eksempel trialkylamin slik som trietylamin og reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom -20 og +60°C.
Fremgangsmåte D( i)
Reduksjon av en forbindelse av formel (I), ifølge oppfinnelsen hvor X er N eller CH, Y er NR2CO, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, Ri er hydrogen eller CpC6 alkyl og X og R3 er som i krav 1 (betegnet (Ia) ovenfor) oppnådd ved fremgangsmåter A(i), A(ii) eller A(iii) ovenfor, til en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen hvor Y er NR2CH2 og C, Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor (betegnet (Ib) ovenfor) kan utføres med et passende reduktivt middel slik som litiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel f.eks dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur.
Fremgangsmåte D( iO
Reduksjon av en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen hvor X er N eller CH, Y er CONR2, R2 er hydrogen eller Ci-C6 alkyl, Ri er hydrogen eller C1-C6 alkyl og X og R3 er som i krav 1, (betegnet (Ic) ovenfor) og oppnådd ved fremgangsmåter B(i) eller B(ii) ovenfor, til en forbindelse av formel (I) ifølge oppfinnelsen hvor Y er CH2NR2, X, Ri, R2 og R3 er som definert i krav 1 (betegnet (Id) ovenfor), kan utføres med et passende reduktivt middel slik som litiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel f.eks dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur.
Fremgangsmåte E
Alkylering av forbindelsen (Xlla) hvor X er N eller CH, Ri er C1-C6 alkyl, R2 er hydrogen, eller en forbindelse av formel (XlVa), hvor X er N eller CH, Ri er Rd, hvor Ra er en beskyttelsesgruppe, og R2 er hydrogen, eller en forbindelse av formel (XLIIIa), hvor X er N eller CH, Ri er C1-C6 alkyl og R2 er C1-C6 alkyl, til en forbindelse av formel (I), ifølge oppfinnelsen, hvor Y er NR2CH2, X, Ri og R2 er som angitt ovenfor, og R3 er som i krav 1, kan utføres med en egnet alkyleringsreagens slik som R3CH2-L, hvor L er en egnet avspaltningsgruppe f.eks et halogen slik som klor, brom eller iod, eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe slik som p-toluensulfonyloksygruppe. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran med en egnet base slik som K3CO3, NaHC03, NaOH eller et trialkylamin slik som trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom +20 og +120°C. I det tilfellet når Ri er Rd blir alkyleringen etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen Rd ved hydrolyse i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid eller kloroform med en egnet syre slik som trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom +20 og +60°C.
Fremgangsmåte F
Alkylering av en forbindelse av formel (le), ifølge oppfinnelsen hvor X er N eller CH, Y er NR2CO, R-2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl og R3 er som i krav 1, og oppnådd ved fremgangsmåte A(ii), til en forbindelse av formel (If) ifølge oppfinnelsen hvor Y er NR2CO, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, Ri er Ci-C6 alkyl og X og R3 er som i krav 1, kan utføres med en egnet alkyleringsreagens slik som Ri-L hvor L er en egnet avspaltningsgruppe f.eks et halogen slik som klor, brom eller iod eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er C1-C6 alkyl. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran med en egnet base slik som K2CO3, NaHCC>3, NaOH eller et trialkylamin slik som trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom +20 og +120°C.
Mellomprodukter
Foreliggende oppfinnelse angår også nye mellomprodukter, nemlig mellomprodukter av formel:
hvor
Z = NH2 eller COOH,
X = CH eller N, og
R\ = H, Ci-C6 alkyl eller C3-C6 cykloalkyl.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke, av følgende arbeidseksempler.
Dersom ikke annet er angitt ble de nødvendige utgangsmaterialene for alle frem-stillinger og eksempler innkjøpt kommersielt.
Arbeidseksempler
Eksempel 1
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-8-metoksy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydroklorid (24 g, 0,11 mol) i acetonitril (600 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (53 g, 0,39 mol), kaliumiodid (katalytisk mengde) og benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i periode på 35 timer. Etter at bunnfallet var frafiltrert og acetonitrilet fjernet i vakuum, ble resten skilt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av heksan/etylacetat (3:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 36 g (91 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp 105-107°C; [oc]<21>D -118° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 357 (100, M<+>).
Eksempel 2
(S)-2-N,N-dibenylamino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 1 ved bruk av (S)-formen: smp 106-107°C; [a]<21>D -118° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 357 (100, M<+>).
Eksempel 3
(R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (43 g, 0,12 mol) ble oppløst i dietyleter (800 ml) og et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning ble tilsatt dråpevis. Bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum og dette ga et hvitt fast stoff. Dette råproduktet (42 g, 0,11 mol) ble oppløst i vannfritt metylenklorid (1 1) og avkjølt til -60°C. Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt bortribromid (16 ml, 0,15 mol) oppløst i vannfritt metylenklorid (100 ml). Reaksjonstemperaturen fikk nå -5°C og ble holdt ved denne temperaturen natten over.
Til den isavkjølte oppløsningen ble det dråpevis tilatt en 2 M vandig ammonium-hydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette ga en uren rest. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: metylenklorid) ga 34 g (93 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs klar olje: [a]<21>D +118° (c 1,5, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (53, M<+>).
Eksempel 4
(S)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 3 ved bruk av (S)-formen: [a]<21>D -116° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (100,
M<+>).
Eksempel 5
(R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpopanamid
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (10 g, 29 mmol) ble omrørt i
vannfri dioksan (150 ml) med natriumhydrid (80 % i olje, 0,96 g, 32 mmol) i 1 time. 2-brom-2-metylpropanamid (4,8 g, 29 mmol; beskrevet i: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble det utfelte natriumbromidet frafiltrert, filtratet inndampet i vakuum og resten ble skilt mellom vann og metylen-
klorid. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av metylenklorid som elueringsmiddel. Utbytte: 9,6 g (76 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 125-126°C; [a]<21>D +98° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (13, M<+>).
Eksempel 6
(S)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropanamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 5 ved bruk av (S)-formen: smp 105-107°C; [a]<21>D -100° (c 1,52, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (4, M<+>).
Eksempel 7
(R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en oppløsning av (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropanamid (9,1 g, 21 mmol) i vannfri l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (10 ml) og tørr N,N-dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (80 % i olje, 1,4 g, 47 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 130°C i 8 timer. Oppløsningen ble helt i en blanding av is og vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel :kloroform/etanol mettet med NH3; 100:0,5) ga 7,6 g (84 % utbytte) som hvite krystaller: smp 123-135°C; [a]<21>D +130° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (1, M<+>).
Eksempel 8
(S)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-liydroksy-2-metyl-propanamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 7 ved bruk av (S)-formen: smp 132-134°C; [cc]<2I>D -132° (c 0,53, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (<1,M<+>).
Eksempel 9
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetraliydronaftalen
(R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-2-hydroksy-2-metylpropion-amid (7,4 g, 17 mmol) ble oppløst i en blanding av etanol (200 ml) og en 20 % vandig HCl-oppløsning (300 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Etanolen ble inndampet
i vakuum og den gjenværende oppløsningen ble vasket to ganger med dietyleter og avkjølt på isbad. Etter alkalisering med en 45 % vandig oppløsning av natrium-
hydroksyd ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform som elueringsmiddel ga 3,8 g (76 % utbytte)
av tittelforbindelsen som en lysebrun olje [cc]<21>d +124° (c 0,9, kloroform); EIMS (70
eV) m/z (relativ intensitet) 342 (89, M<+>).
Eksempel 10
(S)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 9 ved bruk av (S)-
formen: [ct]<21>D -127° (c 0,53, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 342 (89,
M<+>).
Eksempel 11
(R)-l-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-metylpiperazin-2,6-dion
1,1 '-karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyliminodieddiksyre (2,7 g, 18 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (250 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,7 g, 17 mmol) ble deretter tilsatt og omrøring ved tilbakeløp ble fortsatt i 17 timer. En ytterligere mengde 1,1 '-karbonyldiimidazol (2,9 g,
18 mmol) ble tilsatt og oppvarming ved tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 17 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og råproduktet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:0,5) som
elueringsmiddel. Utbytte: 6,6 g (87 %) av tittelforbindelsen som en olje: [ot]21o +90°
(c 0,52, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (8, M<+>).
Eksempel 12
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3»4-tetrahydronaftalen
(R)-1 -(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-metylpiperazin-2,6-dion (1,4 f, 3,1 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,57 g, 15 mmmol) i vannfri dietyleter (70 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (0,60 ml), 15 % vandig natriumhydroksyd (0,60 ml) og på nytt vann (1,8 ml). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel ga 1,0 g (79 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [ot]21o +53° (c 0,5, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 425 (2, M<+>).
Eksempel 13
(S)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(S)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (3,0 g, 8,8 mmol), kaliumiodid (73 mg, 0,4 mmol) og N-metylbis(2-kloretyl)aminhydroklorid (3,4 g, 17,6 mmol) ble blandet med acetonitril (100 ml) og vann (17 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Reaksjonsblandingens temperatur fikk nå romtemperatur før 2 M natriumhydroksyd (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum inntil ca 70 ml var tilbake. Resten ble ekstrahert med etylacetat to ganger. De organiske lagene ble kombinert og tørket (Na2S04). Fjerning av oppløsningsmiddel i vakuum ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (90:9,5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 2 g (53 %) av tittelforbindelsen som en olje: [a]<21>D -60° (c l,MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 425 (0,2, M<+>).
Eksempel 14
(R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-terra-hydronaftalen (4,0 g, 9,4 mmol) i metanol (250 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (14 g, 56 mmol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (1,4 g). Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 3 timer og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten skilt mellom metylenklorid og en 2 M ammoniumhydrosydopp-løsning. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (90:9:05) som elueringsmiddel. Utbytte: 1,9 g (83 %) som en olje: [a]<21>D -2,7° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (5, M<+>).
Alternativ fremgangsmåte: (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronatfalen (1,0 g, 2,4 mmol) ble oppløst i iseddik (70 ml) og palladium (10 %) på aktivert karbon (100 mg) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved 50-55°C. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vann (20 ml) og avkjølt på isbad. Etter alkalisering med en 2 M vandig natriumhydroksydoppløsning ble blandingen ekstrahert to ganger med metylenklorid. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform, metanol, konsentrert ammoniumhydroksyd (90:9:0,5) som elueringsmiddel og dette ga 330 mg (57 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Eksempel 15
(S)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(S)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,8 g, 1,9 mmol), palladium på aktivert karbon (10 %, 400 mg) ammoniumformiat (1,8 g, 28 mmol), metanol (25 m 1) og vann (10 ml) ble blandet under nitrogenatmosfære. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og etylacetat og natriumhydroksyd (2 M) ble tilsatt. Lagene ble separert og den vandige fasen ble
ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga 0,35 g av tittelforbindelsen som en olje (75 % utbytte): [a]<21>D -22° (c 1, MeOH); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (5, M<+>).
Eksempel 16
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (9,8 g, 39 mmol) og bis-(2-kloretyl)aminhydroklorid (5,5 g, 32 mmol) ble oppløst i n-butanol (80 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C etter 65 timer ble blandingen filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert arrimoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 6,0 g (51 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [cc]<21>d +72° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 411 (2, M<+>).
Eksempel 17
(R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,5 g, 13 mmol) i metanol (400 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (20 g, 0,32 mol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (1,9 g). Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 1 time og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten ble skilt mellom metylenklorid og en 2 M ammoniumhydroksyd-oppløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (80:20:2,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 2,4 g (76 %) av tittelforbindelsen som en olje: [a]<21>D +9,9° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 231 (24, M<+>).
Eksempel 18
tert-butyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboksylat
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(perazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,5 g, 6,5 mmol) i trietylamin (1,0 ml, 7,5 mmol) i metylenklorid (400 ml) ble di-tert-butyldikarbonat (1,5 ml, 6,5 mmol) i metylenklorid (50 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Metylenkloridfasen ble tørket (NaiSCU), filtrert og inndampet i vakuum og råproduktet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel og dette ga 1,0 g (45 % utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs viskøs olje: [cc]<21>d +34° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 331 (100, M<+>).
Eksempel 19
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (110 ul, 0,82 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble det tilsatt acetylklorid (31 ul, 0,43 mmol) i metylenklorid (10 ml). Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen nå romtemperatur og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert, de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:4:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 1 lOmg (44 %) av tittelforbindelsen som en olje. Krystallisering fra etylacetat/heksan ga 52 mg (44 % utbytte) av hvite krystaller: smp 152-154°C; [cc]<21>D +66° (c 0,13, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 287 (9,M<+>).
Eksempel 20
(R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av tert-butyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl) piperazin-l-karboksylat (120 mg, 0,36 mmol) og trietyleamin (100 ul, 0,72 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble acetylklorid (26 (al, 0,36 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 min og ble deretter vasket med vann. Etylenkloridfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og råproduktet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel og dette ga 130 mg (92 % utbytte) av en viskøs olje: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 373 (40, M<+>). Denne oljen ble oppløst i metylenklorid (25 ml) uten ytterligere karakterisering og trifluoreddiksyre (1,0 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved omgivelsestemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ble avkjølt på et isbad. Etter alkalisering med 2 M vandig natriumhydroksydoppløsning ble blandingen ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 60 mg (61 % utbytte fra tert-butyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboksylat) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [a]<21>D +27° (c 0,50, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 273 (100, M<+>).
Eksempel 21
(R)-N-[8-(4-etylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en blanding av (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid (100 mg, 0,37 mmol), kaliumkarbonat (76 mg, 0,54 mmol) og kaliumiodid (15 mg, 0,10 mmol) i aceton (20 ml) ble etylbromid (56 ul, 0,74 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Dette ga 87 mg (78 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som ble krystallisert fra etylacetat/heksan. Utbytte: 55 mg (50 %) som hvite krystaller: smp 142-143°C; [a]<21>D +27° (c 0,50, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 301 (100, M<+>).
Eksempel 22
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftaleri
Til en blanding av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (200 mg, 0,49 mmol) og kaliumkarbonat (100 mg, 0,74 mmol) i aceton (15 ml) ble propyliodid (72 ul, 0,74 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt natten over ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/ etanol mettet med NH3 (100:1) som elueringsmiddel. Dette ga 180 mg (81 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (5, M<+>).
Eksempel 23
(R)-2-amino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3»4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (180 mg, 0,4 mmol) i metanol (15 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (0,60 g, 2,4 mmol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (60 mg). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten skilt mellom metylenklorid og en 2 M ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 85 mg (78 %): EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 273 (4, M<+>).
Eksempel 24
(R)-N-[8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (85 mg, 0,31 mmol) og trietylamin (38 ul, 0,37 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (23 ul, 0,31 mmol) i metylenklorid (5 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Metylenkloridfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med (NH3) (100:3) som elueringsmiddel. Dette ga 91 mg (93 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som ble krystallisert fra etylacetat/heksan. Utbytte: 61 mg (62 %) som hvite krystaller: smp 139-140°C; [a]<21>D +26° (c 0,50, kloroform); EEMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 315 (78, M<+>).
Eksempel 25
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en blanding av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (300 mg, 0,73 mmol), kaliumkarbonat (150 mg, 1,1 mmol) og kaliumiodid (katalytisk mengde) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble det tilsatt butylbromid (130 mg, 0,95 mmol) og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt natten over ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:1) som elueringsmiddel. Dette ga 300 mg (86 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje: [a]<21>D +68° (c 0,72, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 467
(5, M<+>).
Eksempel 26
(R)-2-amino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftaIen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (300 mg, 0,63 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (0,95 g, 3,8 mmol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (90 mg). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten ble skilt mellom etylenklorid og en 2 M ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 100 mg (56 %): [a]<21>D +4,6° (c 1,3, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 287 (10, M<+>).
Eksempel 27
(R)-N-[8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,35 mmol) og trietylamin (53 ul, 0,53 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (25 ul, 0,35 mmol) i metylenklorid (10 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Metylenklroidfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Dette ga etter krystallisering fra dietyleter, 100 mg (89 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 118-120°C; [a]<21>D +25° (c 0,54, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 329 (41, M<+>).
Eksempel 28
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en blanding av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (500 mg, 1,2 mmol), kaliumkarbonat (250 mg, 1,8 mmol) og kaliumiodid (katallytisk mengde) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble pentylbromid (220 mg, 1,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt natten over ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:1) som elueringsmiddel. Dette ga 460 mg (79 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje: [a]<21>D +55,4° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 481 (3,M<+>).
Eksempel 29
(R)-2-amino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (450 mg, 0,94 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (1,4 g, 5,6 mmol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (0,14 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten skilt mellom etylenklorid og en 2 M ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 180 mg (64 %): [cc]<21>d -3,7° (c 0,57, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 301 (47, M<+>).
Eksempel 30
(R)-N-[8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamidd
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (170 mg, 0,57 mmol) og trietylamin (86 ul, 0,86 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble acetylklorid (41 ul, 0,57 mmmol) i metylenklorid (10 ml) tilsatt dråpevis.
Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Metylenkloridfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra dietyleter/heksan. Dette ga 120 mg (62 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 119-120°C; [cc]<21>D +25° (c 0,97, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (49, M<+>).
Eksempel 31
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-heksylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en blanding av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (440 mg, 1,1 mmol), kaliumkarbonat (220 mg, 1,8 mmol) og kaliumiodid (katalytisk mengde) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble det tilsatt heksylbromid (320
ug, 2,3 mmol) og reaksjonsblandingen ble sterkt omrørt natten over ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:1) som elueringsmiddel. Dette ga 460 mg (79 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje: [a]<21>D +37° (c 1,2, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 495
(3,M<+>).
Eksempel 32
(R)-2-amino-8-(4-heksylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-heksylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (300 mg, 0,60 mmol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (0,90 g, 3,6 mmol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (90 mg). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten skilt mellom metylenklorid og en 2 M ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 130 mg (68 %): [a]<21>D -2,3° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 315 (91, M<4>).
Eksempel 33
(R)-N- [8-(4-heksyIpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-heksylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen )97 mg, 0,31 mmol) og trietylamin (51 ul, 0,37 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (23 ul, 0,32 mmol) i metylenklorid (5 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Metylenkloridfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Dette ga etter krystallisering fra dietyleter/heksan 92 mg (83 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 117-118°C; [a]<21>D +19° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 357 (43, M<+>).
Eksempel 34
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]trifluoracetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol), pyridin (100 ul, 1,2 mmol) og 4-dimetyl-aminopyridin (20 mg, 0,16 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble trifluoreddiksyreanhydrid (72 ul, 0,51 mmol) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter vasket med vann. Metylenkloridfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av etylacetat/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (96:4:0,5) som elueringsmiddel. Dette ga etter krystallisering fra dietyleter/heksan 41 mg (24 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 158-159°C; [a]<21>D +39° (c 0,25, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 341 (82, M<+>).
Eksempel 35
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]metansulfonamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) og trietylamin (0,50 ml, 3,6 mmol) i pyridin (15 ml) ble metansulfonylklorid (62 ul, 0,54 mmol) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Dette ga etter krystallisering fra dietyleter 100 mg (63 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 135-137°C; [cc]<21>D +22° (c 0,50, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 323 (59, M<+>).
Eksempel 36
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]cykloheksankarboks-amid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,46 mmol) og trietylamin (92 ul, 0,66 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble cykloheksankarbonylklorid (67 ul, 0,46 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakumm og resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/ etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Dette ga 71 mg (45 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 183-184°C; [a]<21>D +12° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 355 (56, M<+>).
Eksempel 37
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]butanamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronafalen (300 mg, 1,2 mmol) og trietylamin (260 ul, 1,8 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble butyrylklorid (140 ul, 1,3 mmol) i metylenklorid (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter vasket med en fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:4:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 330 mg (86 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 131-132°C; [ct]<21>D +24° (c 0,13, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 315 (39, M<+>).
Eksempel 38
(R)-2-N-butylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetraliydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] butanamid (290 mg, 0,92 mmol) i vannfri dietyleter (35 ml) ble litiumaluminiumhydrid (100 mg, 2,8 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer, deretter avkjølt og reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann (100 ul), 15 % vandig natriumhydroksyd (100 ul) og på nytt vann (530 (il). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 170 mg (63 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje. [oc]<21>D +3,1° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 301 (52, M<+>).
Oksalatsaltet ble utfelt av dietyleter fra 70 mg av basen. Det urene saltet ble omkrystallisert fra absolutt etanol og 77 mg (69 % utbytte) av hvite krystaller ble isolert: smp 167-168°C.
Eksempel 39
(R)-N-butyl-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-N-butylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (91 mg, 0,30 mmol) og trietylamin (50 ul, 0,36 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble acetylklorid (23 ul, 0,36 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og<* >ble deretter vasket med vann. Metylkloridfasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/
metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 99 mg (96
% utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje. [oc]<21>d +14° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (30, M<+>).
Oksalatsaltet ble utfelt av dietyleter og det urene saltet ble omkrystallisert fra absolutt etanol/dietyleter og 97 mg (73 % utbytte) av hvite krystaller ble isolert: smp 153-153°C.
Eksempel 40
(R)-2-N-metylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (250 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (210 ul, 1,5 mmol) i vannfri 1,4-dioksan ble etylklorformiat (110 ul, 1,2 mmol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15
min ved romtemperatur. Den svakt gulfargede, uklare oppløsningen ble inndampet i vakuum og resten ble skilt mellom kloroform og vann. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent oljeaktig produkt som ble oppløst i dietyleter (30 ml) og en liten mengde tetrahydrofuran (8,0 ml). Litiumaluminiumhydrid (230 mg, 2,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer, avkjølt og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann (240 ul), 15 % vandig natriumhydroksyd (240 ul) og på nytt vann (720 ul). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2SC>4) og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 120 mg (47 % utbytte) av tittelfor-
bindelsen som en viskøs olje: [a]<21>D +20° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 259 (64, M<+>).
Eksempel 41
(R)-N-metyl-N- [8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-N-metylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (85 mg, 0,33 mmol) og trietylamin (55 ul, 0,4 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble acetylklorid (25 ul, 0,35 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter-tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 61 % (66 %) av tittelforbindelsen som en olje: [a]<21>o +54° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 301 (18, M<+>).
Eksempel 42
(R)-2-N-isopropylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (200 mg, 0,81 mmol) og aceton (0,20 ml, 2,7 mmol) ble oppløst i metanol (5,0 ml). pH-verdien ble justert til 6 med eddiksyre og natriumcyanoborhydrid (66 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt. Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten ble skilt mellom kloroform og vann. Vannfasene ble alkalisert med 2 M vandig natrium-hydroksydoppløsning og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5)) ga 110 mg (47 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs klar olje: [cc]21d +3° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 287 (23, M<+>).
Eksempel 43
(R)-N-isopropyl-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-N-isopropylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,38 mmol) og trietylamin (63 ul, 0,46 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble acetylklorid (31 ul, 40 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/ konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (92 %) av tittelforbindelsen som en olje. [a]<21>D -24° (c 1,10 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 329 (31, M<+>). Oksalatsaltet ble utfelt fra dietyleter og det urene saltet ble omkrystallisert fra absolutt etanol/dietyleter og 85 mg (48 % utbytte) av hvite krystaller ble isolert: smp 181-183°C.
Eksempel 44
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-l,l'-bifenyl-4-karboksamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (62 ul, 0,45 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble 4-bifenylkarbonylklorid (89 mg, 0,41 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (NaaSCu), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 100 mg (59 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 232-233°C; EIMS (70eV) m/z (relativ intensitet) 425 (11, M<+>).
Eksempel 45
(R)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-N-(4-fenyl)benzylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-natfyl]-l,r-bifenyl-4-karboksamid (210 mg, 0,49 mmol) i vannfri dietyleter (75 ml) og tetrahydrofuran (8 ml) ble litiumaluminiumhydrid (95 mg, 2,5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann (95 ul), 15 % vandig natriumhydroksyd (95 ul) og på nytt vann (290 Hl). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2SC>4) og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:4:0,5) som elueringsmiddel ga 180 mg (87 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [a]<21>D +15° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 411 (7, M<+>).
Eksempel 46
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-fenyltiazol-4-karboksamid
Til en oppløsning av 4-karboksy-2-fenyltiazol (88 mg, 0,43 mmol) i vannfri N,N-dimetylformamid (25 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/ etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel ga 99 mg (56 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 175-176T; [oc]<21>D -58° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 432 (6, M<+>).
Eksempel 47
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyI]-2-(4-pyridyl)tiazol-4-karboksamid
Til en oppløsning av 4-karboksy-2-(4-pyridyl)tiazol (89 mg, 0,43 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformarnid (25 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en opp-løsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel ga 110 mg (61 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 187-188°C; [a]<21>D -82° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 433 (2, M<+>).
Eksempel 48
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3)4-tetrahydro-2-naftyl]benzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (210 mg, 0,86 mmol) og trietylamin (180 ul, 1,28 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble benzoylklorid (130 mg, 0,90 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 250 mg (84 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 195-196°C; [cc]<21>D -31° (c 1,0, CHCL3); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 349 (53, M<+>).
Eksempel 49
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-metoksybenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (130 mg,0,53 mmol) og trietylamin (110 ul, 0,80 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble 4-metoksybenzoylklorid (95 mg, 0,56 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettetmedNH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 143 mg (71 %) av tittelforbindelsens om hvite krystaller: smp 186-187°C; [a]<21>D -52° (c 0,50, CDCL3); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 379 (23, M<+>).
Eksempel 50
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl9-4-cyanobenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (130 mg, 0,53 mmol) og trietylamin (110 ul, 0,80 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble 4-cyanobenzoylklorid (92 mg, 0,56 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (61 %)
av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 184-186°C; [cc]<21>D -47° (c 1,0, CDCL3); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 374 (54, M<+>).
Eksempel 51
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetyl-sulfonyloksybenzamid
4-karboksyfenyltrifluormetansulfonat (0,40 g, 1,5 mmol; beskrevet i: Looker, J.H;
Hayes, C.H; Tatcher, D.N. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741-4) ble oppløst i tionyl-
klorid (10 ml) og oppvarmet ved 40°C i 45 min. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det urene syrekloridet (280 mg, 0,96 mmol) ble oppløst i metylen-
klorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazinl-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,46 mmol) og trietylamin (96 ul, 0,69 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 100
mg (44 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 178-180°C; [a]21D -31°
(c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 497 (17, M1").
Eksempel 52
(R)-N-[8-(4-tert-butyloksykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Til en oppløsning av 4-morfolinobenzosyre (0,59 g, 2,8 mmol; beskrevet i: Degutis, J; Rasteikiene, L; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978,14(10), 2060-2064) i vannfritt N,N^ dimetylformamid (30 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (0,48 g, 3,0 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en oppløsning av tert-butyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboksylat (0,90 g, 2,7 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer og oppløsnings-midlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel ga 1,5 g (84 % utbytte) av tittelforbindelsen som en mørkerød viskøs olje: smp [a]<2>'o -45° (c 0,50, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 520 (5, M<+>).
Eksempel 53
(R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-N-[8-(4-tert-butyloksykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinofenylkarboksamid (1,0 g, 2 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble trifluoreddiksyre (3 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten ble oppløst i vann (20 ml), gjort alkalisk med en 2 M vandig natriumhydroksydopp-løsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Fasene ble separert, de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 580 mg (70 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 202-203°C; [a]<21>D -56° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 420 (5, M<+>).
Eksempel 54
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Til en oppløsning av 4-morfolinobenzosyre (0,89 g, 4,3 mmol; beskrevet i Degutis, J; Rasteikiene, L; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978,14(10), 2060, 2064) i vannfritt N,N-dimetylformamid (30 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en opp-løsning av (^)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 4,F~ mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/ konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 1,5 g (85 %
utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 230-231°C; [ct]<21>D -49° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 434 (10, M<+>).
Eksempel 55
(S)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 54 ved bruk av S-formen: smp 228-230°C; [a]<21>D +35° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 434 (1,M<+>).
Eksempel 56
(R)-N-[8-(4-etylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Til en oppløsning av (R)-N-8-(piperazin-l-yl)4,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (90 mg, 0,21 mmol) i aceton (20 ml) ble kaliumkarbonat (44 mg, 0,32 mmol)
og iodetan (26 ul, 0,32 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble skilt mellom etylenklorid og vann, fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2SC"4), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på
en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3)
som elueringsmiddel ga 63 mg (66 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 204-206°C; [c*]<21>D -67° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 448 (21, M+).
Eksempel 57
(R)-N-[8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-
benzamid
Til en oppløsning av (R)-N-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (120 mg, 0,29 mmol) i aceton (20 ml) ble kaliumkarbonat (59 mg, ~~ 0,43 mmol) og 1-iodpropan (42 ul, 0,43 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og opp-løsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble skilt mellom etylenklorid og vann, fasene ble separert og den organiske fasen tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel ga 58 mg (44 % utbytte) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff. Krystallisering fra etylacetat/dietyleter ga 11 mg (8 %) som hvite krystaller: smp 183-185°C; [oc]<21>D -60° (c 0,50, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 462 (25, M<+>).
Eksempel 58
(R)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-[N-(4-morfolino)benzylamino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (200 mg, 0,46 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (25 ml) ble litiumaluminiumhydrid (200 mg, 5,3 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer, deretter avkjølt og reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann (200 ul), 15 % vandig natriumhydroksyd (200 ul) og på nytt vann (600 ul). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel ga 61 mg (32 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: [ot]21D +19° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 420 (8, M<+>).
Eksempel 59
3-metyl-4-morfolinobenzonitrilf
Til en oppløsning av 4-brom-3-metylbenzonitril (11 g, 56 mmol) og kaliumfluorid (3,3 g, 56 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (150 ml) ble morfolin (15 g, 170 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 145°C i 4 dager. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten skilt mellom dietyleter og vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av toluen fulgt av kloroform som eluerings-midler ga 1,3 g (11 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 85-86°C; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 202 (71, M<+>).
Eksempel 60
3-metyl-4-morfolinobenzosyre
Til en oppløsning av 3-metyl-4-morfolinobenzonitril (1,0 g, 4,9 mmol) i iseddik (10 ml) ble det tilsatt en 20 % vandig saltsyreoppløsning (60 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 35 timer. Eddiksyren ble inndampet i vakuum og den resterende vannoppløsningen ble gjort alkalisk med 2 M vandig natriumhydroksyd-oppløsning til pH 8. Oppløsningen ble vasket to ganger med kloroform og vannfasen ble justert til pH 4 med en 2 M vandig saltsyreoppløsning. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum og dette ga 1,0 g (91 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 220-221°C; EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 221 (100, M<+>).
Eksempel 61
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metyl-4-morfolino-benzamid
Til en oppløsning av 3-metyl-4-morfolinobenzosyre (110 mg, 0,51 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en opp-løsing av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved omgivelsestemperatur i 15 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel ga 110 mg (50 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 172-175°C; [oc]<21>D -47° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 448 (5, M<+>).
Eksempel 62
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-piperidino-benzamid
Til en oppløsning av 4-piperidinobenzosyre (88 mg, 0,43 mmol; beskrevet i: Weringa, W.D; Janssen, MJ. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1968 87(12), 1372-1380) i vannfritt
N,N-dimetylformarnid (5 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en opp-løsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronatfalen (100 mg, 0,41 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel ga 75 mg (42 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 196-198°C; [a]<21>D -63° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 432 (2, Ivf).
Eksempel 63
(R)-N-[8-(4-metyIpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl]-4-cykloheksylbenzamid
4-cykloheksylbenzosyre (0,50 g, 2,4 mmol) ble oppløst i tionylklorid (20 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (96 mg, 0,43 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (62 [il, 0,45 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/ metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 150 mg (85 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 224-226°C; [a]<21>D -43° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 431 (2, M<+>).
Eksempel 64
(S)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-N,N-dietylamino-benzamid
4-(dietylamino)benzosyre (94 mg, 0,5 mmol) og 1,1-karbonyldiimidazol (86 mg, 0,5 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (4 ml) under nitrogenatmosfære og omrørt ved 70°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur før (S)-2-amino-8-
(4-rnetylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,1 g, 0,4 mmol), oppløst i N,N-dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 dager før den ble fortynnet med etylacetat, vasket med 2 M ammoniakk og tørket (MgSCu). Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga en rest som ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel med metylenklorid/etylacetat 20:1 (inneholdende 0,5 % ammoniakk) som elueringsmiddel. Utbytte 40 mg (23 %): smp 198-170°C (dekomp); [a]<2I>D +25° (c 0,25, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 420
(13, M<+>).
Eksempel 65
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,354-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetyl-benzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,44 mmol) og trietylamin (91 ul, 0,66 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble 4-(trifluormetyl)benzoylklorid (96 mg, 0,46 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 150 mg (81 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 203-204°C; [a]<21>D -20° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 417 (10, M<+>).
Eksempel 66
(S)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetyl-benzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 65 ved bruk av S-formen: smp 202-204°C; [a]<21>D -13° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 417 (5,M<+>).
Eksempel 67
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyI]-4-metylsulfonyloksy-benzamid
En suspensjon av 4-metylsulfonyloksybenzosyre (0,60 g, 2,8 mmol; beskrevet i: Looker, J.H; Hayes, CH; Tatcher, D.N. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741-4) i tionylklorid (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min (blandingen ble homogen). Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum og resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (110 mg, 0,47 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt opp-løsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (94 ul, 0,68 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 160 mg (78 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 199-200°C; [oc]<21>D -20° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 443 (3, M<+>).
Eksempel 68
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-hydroksybenzamid
En suspensjon av 4-acetoksybenzoat (1,0 g, 5,4 mmol) i tionylklorid (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time (blandingen ble homogen). Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (150 mg, 0,77 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (180 mg, 0,73 mmol) og trietylamin (150 ul, 1,1 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 99,5 % etanol (15 ml) og"" konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt. Etter 17 timer ble pH-verdien justert til 8 og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann og kloroform. Den organiske fasen ble separert, tørket (NaaS&O, filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 70 mg (26 %) av tittelforbindelsen som en olje: [cc]<21>D -17° (c 0,50 kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 365 (24, M<+>).
Eksempel 69
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-etylbenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,46 mmol) og trietylamin (95 ul, 0,68 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble 4-etylbenzoylklorid (81 mg, 0,48 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (66 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 177-178°C; [a]<21>D -43° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 377 (27, M<+>).
Eksempel 70
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoksybenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yi)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (95 ul, 0,69 mmol) i metylen-klrodi (20 ml) ble 4-butoksybenzoylklorid (103 mg, 0,48 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100.2) som elueringsmiddel. Utbytte: 150 mg (75 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 190-191°C; [oc]<21>d -49° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 421 (0,6, M<+>).
Eksempel 71
(S)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoksybenzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 70 ved bruk av (S)-formen: smp 190-192°C; [cc]<2I>D +8° (c 1 MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 421 (1,M+).
Eksempel 72
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-fluorbenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (130 mg, 0,53 mmol) og trietylamin (110 ul, 0,79 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble 4-fluorbenzoylklorid (89 mg, 0,56 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 130 mg (65 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 189-190°C; [a]<21>D -30° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 367 (11, M<+>).
Eksempel 73
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-brombenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (130 mg, 0,53 mmol) og trietylamin (110 ul, 0,79 mmol) i metylklorid (25 ml) ble 4-brombenzoylklorid (122 mg, 0,56 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (5t"~ %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 200-201°C; [a]<21>D -32° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 427 (3, M<+>).
Eksempel 74
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-klorbenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (93 ul, 0,67 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble 4-klorbenzoylklorid (83 mg, 0,47 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte 97 mg (56 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 204-205°C; [a]<21>D -46° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 383 (19, M<+>).
Eksempel 75
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-benzylbenzamid
4-benzylbenzosyre (0,50 g, 2,4 mmol) ble oppløst i tionylklorid (10 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 20 min. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (100 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,44 mmol) og trietylamin (90 ul, 0,65 mmol) i metylenklorid (25 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 130 mg (62 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 191-192°C; [a]<21>D -39° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 439 (28, M<+>).
Eksempel 76
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-benzoylbenzamid
4-benzoylbenzosyre (0,50 g, 2,2 mmol) ble oppløst i tinoylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 15 min. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (150 mg, 0,60 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (140 mg, 0,57 mmol) og trietylamin (120 ul, 0,86 mmol) i metylenklorid (30 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et urent produkt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (48 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 194-195°C; [ot]21D -51° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (2, M<+>).
Eksempel 77
(R)-N-[8-(4-merylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(trifluoracetyl) benzamid
4-(trifluoracetyl)benzosyre (0,50 g, 2,4 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 20 min. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (97 mg, 0,43 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (85 ul, 0,61 mmol) i metylenklorid (35 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 98 mg (54 %) av tittelforbindelsen som svakt gule krystaller: ~~ smp 91-93°C; [cc]<21>D -47° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (27, M<+>).
Eksempel 78
(R)-N-[8-(4-metyIpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(lH-pyrrol-l-yl) benzamid
Til en oppløsning av 4-(lH-pyrrol-l-ylbenzosyre (96 mg, 0,51 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (25 ml) ble 1,1 '-karbondiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en opp-løsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet medNH3 (100:3) som elueringsmiddel ga 128 mg (62 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 245-247°C; [a]<21>D -69° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 414 (15, M<+>).
Eksempel 79
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dipropyl-aminosulfonyI)benzamid
Til en oppløsning av 4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzosyre (120 mg, 0,43 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (25 ml) ble l,l'-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/ etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel ga 58 mg (27 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [ct]21D -37° (c 0,50 kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 512(11, M<+>).
Eksempel 80
(R)-N- [8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3»4-tetrahydro-2-naftyl] fenylacetamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,43 mmol) og trietylamin (88 (il, 0,64 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble fenylacetylklorid (70 mg, 0,45 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 min og deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 95 mg (61 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 151-152°C; [a]<21>D -4,3° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 363 (21, M+).
Eksempel 81
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenylpropanamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (99 mg, 0,40 mmol) og trietylamin (83 (il, 0,42 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble 3-fenylpropionylklorid (72 mg, 0,42 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (61 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 184-186°C; [a]<21>D +6,5° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 374 (54, M<+>).
Eksempel 82
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-feaylbutanamid
4-fenylsmørsyre (1,0 g, 6,1 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble på nytt fjernet i vakuum. Urent syre-
klorid (86 mg, 0,47 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (93 ul, 0,68 mmol) i metylenklorid (15 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 150 mg (82 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 137-139°C; [a]<21>D +8,4° (c 0,50 kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 391 (23, M<4>).
Eksempel 83
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-5-fenylpentanamid
5-fenylvalerianesyre (1,0 g, 5,6 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble på nytt fjernet i vakuum. Urent syreklorid (93 mg, 0,47 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (93 ul, 0,68 mmol) i metylenklorid (15 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (66 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [a]2<1>D +7,4° (c 0,50 kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 405 (11, M<+>).
Eksempel 84
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-etylfenyl) benzamid
4'-etyl-4-bifenylkarboksylsyre (1,0 g, 4,4 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble fjernet igjen i vakuum. Urent syreklorid (130 mg, 0,53 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og
tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,48 mmol) og trietylamin (99 ul, 0,72 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (NaiSO,»), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 140 mg (53 %) av tittelforbindelsens om hvite krystaller: smp 234-235°C; [a]<21>D -73° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (10, M<+>).
Eksempel 85
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yI)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-hydroksyfenyl) benzamid
4'-hydroksy-4-bifenylkarboksylsyre (0,40 g, 1,9 mmol) ble oppløst i tionylklorid (10 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum igjen. Urent syreklorid (120 mg, 0,51 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) og trietylamin (100 ul, 0,74 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/ metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:6:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 95 mg (44 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 261-262°C; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 441 (2, M<+>).
Eksempel 86
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-trifluormetyIen-benzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,42 mmol) og trietylamin (88 ul, 0,63 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble 3-(trifluormetyl)benzoylklorid (93 mg, 0,44 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/
etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 130 mg (71 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [oc]<21>d -25° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 417 (25, M<+>).
Eksempel 87
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenoksybenzamid
3-fenoksybenzosyre (1,0 g, 4,7 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble på nytt fjernet i vakuum. Urent syre-
klorid (99 mg, 0,42 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-
naftalen (99 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (83 ul, 0,42 mmol) i metylenklorid (20 mg). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 120 mg (68 %) av tittelforbindelsen som en olje. Oljen krystalliserte fra dietyleter/heksan: smp 136-137°C; [a]<21>D -9,0° (c 1,0 kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 441 (31, M<+>).
Eksempel 88
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-hydroksybenzamid
En oppløsning av 3-acetoksybenzosyre (130 mg, 0,69 mmol) i tionylklorid (400 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 dager. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble på nytt fjernet i vakuum. Urent syreklorid (100 mg, 0,52 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,50 mol) og trietylamin (100 ul, 0,75 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (NaaSCu), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 99,5 % etanol (25 ml) og konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt. Etter 17 timer ble pH-verdien justert til 8 og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 93 mg (51 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 117°C (dekomp); [oc]<21>D -10° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 365 (22, M<+>).
Eksempel 89
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metylsulfonyloksy-benzamid
En suspensjon av 3-metansulfonyloksybenzosyre (0,20 g, 0,90 mmol; beskrevet i: Looker, J.H; Hayes, CH: Thatcher, D.N. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741-4) i tionylklorid (5 ml) ble oppvarmet ved 40°C i 45 min (oppløsningen ble homogen). Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Urent syreklorid (120 mg, 0,50 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,48 mmol) og trietylamin (100 ul, 0,72 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et urent som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 87 mg (41 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 159-160°C; [a]<21>D -27° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 443 (21, M<+>).
Eksempel 90
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-metylbenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,41 mmol) og trietylamin (85 ul, 0,62 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble 2-metylbenzoylklorid (66 mg, 0,43 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen, tørket (TN^SO/O, filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 100 mg (80 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 179-180°C (dekomp); [ct]<21>D -22° (c 1,0 kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 363 (21, M<+>).
Eksempel 91
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-etoksybenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (180 mg, 0,43 mmol) og trietylamin (150 ul, 1,1 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble 2-etoksybenzoylklorid (84 mg, 0,45 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 110 mg (64 %) av tittelforbindelsen som hvitt fast stoff: [a]<21>D -36° (c 1,0 kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 393 (15, M<+>). Hydrokloirdsaltet ble utfelt av dietyleter og 110 mg (59 % utbytte) av hvite krystaller ble isolert; smp sintrer ved 176°C.
Eksempel 92
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-hydroksybenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (180 mg, 0,74 mmol) og trietylamin (150 ul, 1,1 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble acetylsalicyloylklorid (160 mg, 0,78 mmol) i metylenklorid (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 99,5 % etanol (25 ml) og konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt. Etter 17 timer ble pH- verdi en justert til 8 og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampe i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 170 mg (63 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 87°C (dekomp); [a] 71d -18° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 365 (33, M<1>").
Eksempel 93
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metylsulfonyloksy-benzamid
En oppløsning av 2-metyansulfonyloksybenzosyre (0,30 g, 1,4 mmol; beskrevet i: Looker, J.H.; Hayes, C.J.; Thatcher, D.N. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741-4) i tionylklorid (10 ml) ble oppvarmet ved 40°C i 45 min. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble på nytt fjernet i vakuum. Urent syreklorid (120 mg, 0,49 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,47 mmol) og trietylamin (98 ul, 0,72 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og de de kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 110 mg (55 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 144-145°C (dekomp); [a]<21>D -7,1° (c 1,0 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 443 (10, M<+>).
Eksempel 94
(R)-2-amino-8-brom-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahyo!ronatfalerm<y>dToklori (5,0 g, 23 mmol) ble oppløst i eddiksyre (300 ml) under nitrogenatmosfære. Natriumacetat (5,5 g, 70 mmol) ble tilsatt og brom (3,5 g, 23 mmol) ble deretter tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga en fast rest som ble skilt mellom etylacetat og NaOH (2 M). Lagene ble separert og den vandige fasen ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og tørket (Na2S04), oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga en bruk oljeaktig rest. HCl-saltet ble utfelt fra dietyleter/metylenklorid ved tilsetning av HC1 i dietyleter (3 M). Utbytte: 7,7 g (98 %). Omkrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen som nålkrystaller: smp 264-265°C (dekomp); [a]<21>D +54° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 257 (30, M<+>, <81>Br), 255 (31 M<+>, <79>Br).
Eksempel 95
(R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-amino-8-brom-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), kaliumkarbonat (9,7 g, 70 mmol) og kaliumiodid (100 mg, katalytisk mengde) ble blandet med acetonitril (250 ml) under nitrogenatmosfære og tilbakeløpskokt i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble skilt mellom etylacetat og ammoniakk (2 M). Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en rest som ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av heksan/metylenklorid 8:2 som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. Utbytte 7,5 g (98 %): [a]<21>D +87° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 437 (12, M<+>, <81>Br), 435 (13 M<+>, <79>Br).
Eksempel 96
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-5-trifluormetansulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahy(konaftalen (6,8 g, 16 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogenatomsfære. Opp-løsningen ble avkjølt til -78°C før n-butyllitium (11,7 ml, 1,6 M, 19 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og N-metyl-4-piperidon (5,4 g, 48 mmol) ble tilsatt i løpet av 3 minutter. Avkjølingsbadet ble fjernet og temperaturen fikk stige til 0°C før reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann. Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga en rest som ble renset ved krystallisering (etylacetat/heksan) EIMS (70eV) m/z (relativ intensitet) 470 (2, M<+>). Krystallene ble oppløst i tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Natriumborhydrid (5,9 g, 0,16 mol) ble tilsatt og
blandingen ble avkjølt til 0°C. Trifluoreddiksyre (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Avkjølingsbadet ble fjernet og blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur før den ble forsiktig helt i en NaOH-oppløsning (40 %-ig) og fortynnet med vann og dietyleter. Lagene ble separert og det organiske laget tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en fast rest [EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 454 (12, M<+>)] som ble suspendert i hydrobromsyre (48 %, 200 ml) og tilbakeløpskokt (alt oppløst) i 2 timer. Blandingen fikk nå romtemperatur. De dannede krystallene ble filtrert og skilt mellom etylacetat og ammoniakk (2 M). Lagene ble separert og det organiske laget tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en fast rest [EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 440 (5, M<+>)] som ble suspendert i metylenklorid (150 ml). 2,4,6-kollidin (2 g, 16 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt til -78°C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (4,4 g, 15 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til - 5°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med ammoniakk (2 M) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en fast rest som ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid/etanol 10:1, inneholdende 0,5 % ammoniakk som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. Utbytte 4 g (44 %): [a]<21>D +45° (c 1, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 572 (2, M<+>).
Eksempel 97
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-( 1-m 1,2,3,4-tetrahydronaftalen (4 g, 7,0 mmol), trietylamin (2,8 g, 28 mmol), maursyre (1,3
g, 28 mmol), trifenylfosfin (0,4 g, 1,4 mmol) og palladium(II)acetat (85 mg, 0,35 mmol)
ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) under nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 60°C i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga en rest som ble skilt mellom etylacetat og ammoniakk (2 M). Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga en mørkebrun oljeaktig rest som ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av kloroform/etanol 20:1, inneholdende 0,5 % ammoniakk som eluerings-
middel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. Utbytte: 1,7 g (57 %): [a]<21>D +53°
(c 1, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 424 (1, M<+>).
Eksempel 98
(R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(l -metylpipeirdin-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,7 g,
4,0 mmol), ammoniumformiat (5,0 g, 80 mmol), palladium (10 % på aktivert karbon,
0,8 g), metanol (30 ml), vann (15 ml) og tetrahydrofuran (40 ml) ble blandet under nitrogenatmosfære og tilbakeløpskokt i 3 timer (utstyrt med et utløp for overskudd hydrogengass). Katalysatoren ble frafiltrert og vasket grundig med etanol. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum inntil ca 30 ml var tilbake. Resten ble skilt mellom etyl-
acetat og NaOH (2 M). Lagene ble separert og den vandige fasen ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga 0,8 g av tittelforbindelsen som en olje (82 % utbytte): [cc]<21>D +36° (c 0,5, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 244 (1, M<+>).
Eksempel 99
(R)-N-[8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetyl-benzamid
a,a,a-trifluor-p-toluinsyre (0,15 g, 0,8 mmol) ble suspendert i tionylklorid (3 ml) og
tilbakeløpskokt i 30 minutter (alt oppløst etter noen minutter). Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum med toluen. Resten ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,15 g, 0,6 mmol) og trietylamin (92 mg, 0,9 mmmol) i metylenklorid (5 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter og ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med ammoniakk (2 M) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid/etanol 5:1, inneholdende 0,5 % ammoniakk som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som gråhvite krystaller. Utbytte 140 mg (55 %): smp 163-166°C; [ct]21D +36° (c 0,5, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 416 (48, M<+>).
Eksempel 100
(R)-N-[8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoksybenzamid
4-butoksybenzosyre (0,16 g, 0,8 mmol) ble oppløst i tionylklorid (3 ml) og tilbakeløps-kokt i 30 minutter. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum med toluen. Resten ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,15 g, 0,6 mmol) og trietylamin (92 mg, 0,9 mmol) i metylenklorid (5 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med ammoniakk (2 M) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid/etanol 5:1, inneholdende 0,5 % ammoniakk som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller. Utbytte 170 mg (50 %): smp 162-164°C; [a]<21>D -2° (c 0,5, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 420 (40, M<+>).
Eksempel 101
(R)-N-[8-(l-metylpiperidiii-4-yl)-l,2,3,4-tetraliydro-2-naftyl]-4-morfolmbenzamid
4-N-morfolinobenzosyre (0,4 g, 1,6 mmol) ble oppløst i tionylklorid (3 ml) under nitrogenatmosfære og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum og dette ga en lysegul rest. Resten ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og tilsatt dråpevis til en oppløsning av (R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,4 g, 1,9 mmol) og trietylamin (0,4 g, 4,0 mmol) i
metylenklorid (10 ml) i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter før den ble vasket med 2 M ammoniakk og tørket (MgS04). Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og dette ga en rest som ble renset ved flashkromatogrfi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird/etanol, 5:1 inneholdende 0,5 %
ammoniakk. Utbytte 100 mg (12 %): smp 196-198°C; [a]<21>D -19° (c 1, CHC13); EMS
(70 eV) m/z (relativ intensitet) 433 (27, M<+>).
Eksempel 102
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-5-metoksy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydroklorid (30
g, 0,14 mmol) i acetonitril (600 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (68 g, 0,49 mol), kaliumiodid (katalytisk mengde) og benzylbromid (42 ml, 0,35 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i en periode på 48 timer. Etter at bunnfallet var frafiltrert og acetonitrilen fjernet i vakuum ble resten skilt mellom dietyleter og vann.
Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av heksan/etyl-
acetat (3:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 46 g (92 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 112-114°C; [a]<21>D +61° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 357 (38, Ivf).
Eksempel 103
(S)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 102 ved bruk av (S)-
formen: smp 113-115°C; [a]<21>D -59° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 357 (74, M<+>).
Eksempel 104
(R)-6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (46 g, 0,13 mol) ble oppløst i dietyleter (900 ml) og et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning ble tilsatt dråpevis. Bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum hvilket ga et hvitt fast stoff. Dette
råproduktet (45 g, 0,11 mol) ble oppløst i vannfritt metylenklorid (500 ml) og avkjølt til -60°C. Til oppløsningen ble bortribromid (14 ml, 0,15 mol), oppløst i vannfritt metylenklorid (50 ml), tilsatt dråpevis. Reaksjonstemperaturen fikk nå -5°C og ble holdt ved denne temperaturen natten over. Til en isavkjølte oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en 1 M vandig ammoniumhydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga en uren rest. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: metylenklorid) ga 33 g (83 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs klar olje: [oc]<21>D +72° (c 0,66, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (11, M<+>).
Eksempel 105
(S)-6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 104 ved bruk av (S)-formen: [a]<21>D -71° (c 0,71, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (12,
M<+>).
Eksempel 106
(R)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropaDamid
(R)-6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (28 g, 81 mmol) ble omrørt i vannfri dioksan (500 ml) med natriumhydrid (60-65 % i olje, 2,2 g, 90 mmol) i 1 time. 2-brom-2-metylpropanamid (15 g, 90 mmol; beskrevet i: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble det utfelte natriumbromidet frafiltrert, filtratet inndampet i vakuum og resten skilt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som en viskøs olje. Utbytte: 24 g (70 % utbytte). Dette råproduktet ble benyttet direkte i det neste trinnet uten ytterligere rensing. En analytis prøve (0,50 g) ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av heksan/etylacetat (3:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 0,46 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [a]<21>D +42° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (1, M<+>).
Eksempel 107
(S)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6J3-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropanamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 106 ved bruk av (S)-formen: [a]<21>D -42° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (8,M<+>).
Eksempel 108
(R)-N-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en oppløsning av (R)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropanamid (23 g, 54 mmol) i vannfri l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (10 ml) og tørr N,N-dimetylformamid (250 ml) ble natriumhydrid (60-65 % i olje, 5,4 g, 135 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 130°C i 10 timer. En ytterligere mengde vannfri l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (15 ml) og natriumhydrid (0,5 molekviv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 130°C i totalt 21 timer. Oppløsningen ble helt i en blanding av is og vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som en viskøs olje. Utbytte: 20 g (86 % utbytte). Dette råprodukte ble benyttet direkte i det neste trinnet uten ytterligere rensing. En analytisk prøve (0,50 g) ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av heksan/etylacetat (5:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 0,24 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [oc]21d +35° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (1, M<+>).
Eksempel 109
(S)-N-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Tittelfobindelsen ble syntetiset ifølge prosedyren i eksempel 108 ved bruk av (S)-formen: [a]<21>D +33° (c 1,1, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (4,M<+>).
Eksempel 110
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleii
(R)-N-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetraty propanamid (19 g, 44 mmol) ble oppløst i etanol (500 ml) og en 20 % vandig HC1-oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Etanolen ble inndampet i vakuum og den resterende oppløsning vasket to ganger med dietyleter og avkjølt på isbad. Etter alkalisering med en 45 % vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform som elueringsmiddel ga 6,1 g (40 % utbytte) av tittelforbindelsen som en lysebrun viskøs olje: [a]<21>D +54° (c 0,97 kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 342 (19, M<+>).
Eksempel 111
(S)-2-N,N-dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 110 ved bruk av (S)-formen: [cc]<21>D -53° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 342
(19, M<+>).
Eksempel 112
(R)-l-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-metylpiperazin-2,6-dion
1,1'-karbonyldiimidazol (5,5 g, 34 mmol) ble tilsatt til en omrørt supensjon av metyliminodieddiksyre (2,5 g, 17 mmol) i vannfri N,N-dimetylformamid (250 ml). Reksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,3 g, 15 mmol) ble oppløst i vannfri N,N-dimetylformamid (75 ml) ble deretter tilsatt og omrøring ved 80°C ble fortsatt i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og råproduktet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 5,0 g (87 % utbytte) som en viskøs olje: [a]<21>D +51° (c 1,1, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (16, M<+>).
Eksempel 113
(S)-l-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-metylpiperazin-2,6-dion
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 112 ved bruk av (S)-formen: [ct]21D -50° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453
(22, M<+>).
Eksempel 114
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-l-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-metylpiperazin-2,6-dion (4m,0 g, 8,8 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av litiumaluminiumhydrid (1,7 g, 44 mmol) i tørr tetrahydrofuran (125 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (1,7 ml), 15 % vandig natriumhydroksyd (1,7 ml) og på nytt vann (5,1 ml). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Rensing på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:1) som elueringsmiddel ga 1,4 g (38 % utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [oc]<21>d +7,0° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 425 (7, M<+>).
Eksempel 115
(S)-2-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3>4-tetrahydron aftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 114 ved bruk av (S)-formen: [a]<21>D -8,0° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 425 (6,M<+>).
Eksempel 116
(R)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,3 g, 3,0 mmol) i metanol (70 ml) ble ammoniumformiat (4,6 g, 73 mmol) og palladium (10 %) på aktivert karbon (0,45 g) tilsatt. Blandingen ble tilbake-løpskokt i 2 timer og palladiumet ble deretter frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 360 mg (49 %) som lysebrune krystaller: smp 98-99°C; [a]<21>D +21° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (41, M<+>).
Eksempel 117
(S)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 116 ved bruk av (S)-formen: smp 97-98°C [a]<21>D -21° (c 1,1, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (55, M<+>).
Eksempel 118
(R)-N-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Til en oppløsning av 4-morfolinobenzosyre (110 mg, 0,51 mmol) i vannfri N,N-dimetylformamid (10 ml) ble l,r-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) og reaksjonsblandingen ble opvarmet ved 75°C. Da karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 30 min) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en oppløsning av (R)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) i vannfri N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 18 timer og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Dette ga etter krystallisering fra acetonitril 65 mg (30 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 127-128°C; [a]<21>D +51° (c 0,50, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 434 (14, M<+>).
Eksempel 119
(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,23,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 118 ved bruk av (S)-formen: smp 129-131°C; [oc]21D -52° (c 0,50, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 434 (8, M<*>).
Eksempel 120
(R)-N-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenoksybenzamid
3-fenoksybenzosyre (1,0 g, 4,7 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Overskuddet av tionylklorid ble inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Urent syreklorid (70 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsnig av (R)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (70 mg, 0,28 mmol) og trietylamin (55 ul, 0,42 mmol) i metylenklorid (25 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel. Utbytte: 45 mg (36 %) av tittelforbindelsen som et fast skum: [a]<21>D +24° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 441 (18, M<+>).
Eksempel 121
(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyI]-3-fenoksybenzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ifølge prosedyren i eksempel 120 ved bruk av (S)-formen: [a]<21>D -23° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 441
(20, M<+>).
Eksempel 122
(R)-N-metyl-N-[8<4-metyIpiperazm^ metylbenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-N-metylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,39 mmol) og trietylamin (80 ul, 0,58 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble 4-(trifluormetyl)benzoylklorid (90 mg, 0,43 mmol) i metylenklorid (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 89 mg (53 %) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller: smp 123-125°C; [a]<21>D +104° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 431 (13, M<+>).
Eksempel 123
(R)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-[N-(4-trifluormetyl)benzyIamino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-ammo-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,81 mmol) i acetonitril (35 ml) ble kaliumkarbonat (169 mg, 1,2 mmol), kaliumioidid (katalytisk mengde) og 4-(trifluormetyl)benzylbromid (194 mg, 0,81 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i en periode på 8 timer. Etter at bunnfallet var frafiltrert og acetonitrilen fjernet i vakuum ble resten renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 72 mg (22 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje: [a]<21>D +12° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 403 (1, M<4>). Oksalatsaltet ble utfelt av dietyleter og lysebrune krystaller ble isolert. Utbytte: 81 mg (17 %): smp 95°C, sintrer.
Eksempel 124
4-tiomorfolinobenzosyre
Til en oppløsning av 4-tiomorfolinobenzonitril (1 g, 4,9 mmol; beskrevet i: Beach, S.F.;
Hepworth, J.D.; Sawyer, J.; Hallas, G.; Marsden, R.; Mitchell, M.M.: Ibbitson, D.A.; Jones, A.M.; Neal, G.T. J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 217-221) i iseddik (20 ml) ble en 20 % vandig saltsyreoppløsning (20 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Eddiksyren ble inndampet i vakuum og den gjenværende vannoppløsningen ble gjort alkalisk med 2 M vandig natriumhydroksydoppløsning til pH 12. Oppløsningen ble vasket to ganger med dietyleter og vannfasen ble justert til pH 3 med en 20 % vandig saltsyreoppløsning. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum og dette ga 1,0 g (91 % utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 233-235; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 223 (50, M<+>).
Eksempel 125
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-tiomorfolino-benzamid
4-tiomorfolinobenzosyre (0,25 g, 1,1 mmol) ble oppløst i tionylklorid (25 ml). Overskuddet av tionylklorid ble umiddelbart inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og på nytt ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Urent syreklorid (107 mg, 0,44 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (104 g, 0,42 mmol) og trietylamin (68 ul, 0,87 mmol) i metylenklorid (35 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammomumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 58 mg (31 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 190-191°C; [a]<21>D -86° (c 0,25, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 450 (2, M<+>).
Eksempel 126
4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzonitril
Til en oppløsning av 4-fluorbenzonitril (3,0 g, 25 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) ble 1-benzylpiperazin (4,3 ml, 25 mmol) og kaliumkarbonat (3,4 g, 25 mmol) tilsattT Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i 13 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten skilt mellom etylacetat (100 ml) og vann (15 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket to ganger med saltoppløsning 10 ml) og tørket (MgSCv). Inndampning av opp-løsingsmidlet ga 7,6 g råprodukt. Rensing av resten på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av etylacetat/metylenklorid (1:9) som elueringsmiddel ga 4,0 g (59 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp 104-105°C; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 227 (20, M<+>).
Eksempel 127
4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzosyre
4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzonitril (4,0 g, 15 mmol) ble oppløst iseddik (40 ml), 6 M saltsyre (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 100°C i 17 timer. Opp-løsningsmidlet ble inndampet, resten ble suspendert i vann (10 ml) og pH-verdien ble justert til 3 ved tilsetning av 2 M natriumhydroksyd (35 ml). Oppslemmingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer, avkjølt og bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum hvilket ga 4,1 g av et urent produkt. Det faste stoffet ble skilt mellom etylenklorid (40 ml) og vann (220 ml) ble 2 M natriumhydroksyd (8 ml). Den vandige fasen ble vasket med metylenklorid (40 ml) og pH-verdien justert til 5 med 2 M saltsyre. Den vandige fasen ble avkjølt, bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum og dette ga 1,6 g (38 % utbytte) av tittelforbindelsen: smp 226°C (dekomp); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 296
(44, M<+>).
Eksempel 128
(R)-N-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzamid
En suspensjon av 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzosyre (57 mg, 0,19 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (33 mg, 0,20 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved 75°C i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (45 mg, 0,18 mmol), oppløst i N,N-dimetylformamid (1 ml), ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten tørket i vakuum og dette ga 149 mg av et råprodukt. Rensing av resten ved preparativ TLC (silisiumdioksyd) ved eluering med kloroform/etanol mettet med NH3 (15:1) som elueringsmiddel ga 63 mg (63 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp 209-210°C; [ct]21D -65° (c 0,5,
kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 523 (13, M<+>).
Eksempel 129
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)]-4-morfolino-karbonylbenzamid
4-morfolinokarbonylbenzosyre (130 mg, 0,54 mmol; beskrevet i: J. Med. Chem. 1994 37(26), 4538-4554) ble oppløst i tionylklorid (5 ml). Da syren var oppløst ble overskuddet av tionylklorid inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsningsmidlet ble på nytt fjernet i vakuum. Det urene syrekloridet ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) og trietylamin (100 ul, 0,73 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:4:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 160 mg (72 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smp 124-127°C; [a]<2>,D -40° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 462 (2, M<+>).
Eksempel 130
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dimetyl-aminokarbonyl)benzamid
4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)benzosyre (100 mg, 0,54 mmol; beskrevet i US patent 3.607.918, 1971) ble oppløst i tionylklorid (5 ml). Da syren var oppløst ble overskuddet av tionylklorid inndampet i vakuum, resten ble behandlet med toluen og oppløsnings-midlet ble på nytt fjernet i vakuum. Det urene syrekloridet ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (120 mg, 0,49 mmol) og trietylamin (100 ul, 0,73 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min og ble så vasket med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert og den organiske fasen tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette ga et råprodukt som ble renset på en silisiumdioksyd-
gelkolonne ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert arnmoruurnhydroksyd (95:4:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 160 mg (79 %) av tittelforbindelsen som hvitt skum: [ct]21D -30° (c 1,0, kloroform); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 430 (10, M<+>).
Eksempel 131
4-(4-piperidon-l-yl)benzosyre
En oppløsning av 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-l,4-dioksaspiro[5,4]dec-8-yl)benzonitril (820 mg, 3,4 mmol; beskrevet i: Taylor E.C.; Skotnicki J.S. Synthesis 1981, 8, 606-608), og etanol (7,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Den utvendige opp-varmingen ble avbrutt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Det etanoliske oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og restene ble surgjort til pH 4 med 2 M HC1 fulgt av ekstraksjon med etylacetat (50 ml). Lagene ble separert og pH-verdien justert til 6 med 2 M NaOH fulgt av en annen ekstraksjon med etylacetat (50 ml). De kombinerte organiske lagene ble konsentrert i vakuum og den faste resten ble oppløst i 6 M HC1 (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75°C i 2,5 timer og ved 55°C natten over. Temperaturen ble hevet til 75°C i 2 timer og reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles. pH-verdien ble justert til 4 og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Lagene ble separert og pH-verdien justert til 5 fulgt av en annen ekstraksjon med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga 300 mg (41 % utbytte) av tittelforbindelsen som gulaktige krystaller: smp >215°C (sintrer); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 219 (M<+>, 100).
Eksempel 132
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl]-4-(4-piperidon-l-yl) benzamid
4-(piperidon-l-yl)benzosyre (230 mg, 1,0 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (180 ul, 1,0 mmol) ble oppløst i tørr N,N-dimetylformamid (10 ml) og avkjølt til -20°C. Isobutylklorformiat (130 (il, 1,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. En oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 30 min og ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten ble skilt mellom etylacetat (100 ml) og 2 M NH3 (15 ml). Den organiske fasen
ble vasket med saltoppløsning (15 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble inndampet hvilket ga 390 mg av et råprodukt. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved bruk av kloroform/metanol/kons. NH3 (950:50:5) og kloroform/etanol mettet med NH3 (15:1) som elueringsmiddel ga 124 mg (27 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp >223°C (sintrer); EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 446 (M<+>, 8); [ot]22D -78° (c 0,28, kloroform).
Eksempel 133
3',4,-dihydro-8'-[4-metyl(piperazm-l-yl)]-spiro-[l,3-dioksoIan-2,2,(lH)-naftaleii]
8'-brom-3',4'-dihydrospiro-[l,3-dioksolan-2,2'(lH)-naftalen] (6,0 g, 22 mmol; beskrevet i Sunkyung L.; Stewart P.F.; David E.N. Synth. Commun. 1995, 25(19), 2775-2780) ble oppløst i toluen (180 ml) og spylt med argon. N-metylpiperazin (3,0 ml, 27 mmol), R(+)-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (830 mg, 1,3 mmol), tetrakis(dibenzylidenaceton) dipalladium (0) (510 mg, 0,45 mmol) og natrium t-butoksyd (3,0 g, 31 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat (400 ml) og 2 M ammoniakk (60 ml) tilsatt. Fasene ble separert det organiske laget ble vasket med 2 M ammoniakk (30 ml), saltoppløsning (40 ml) og tørket (MgS04). Inndampning av oppløsningsmidlet ga 7,5 g av et råprodukt. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved bruk av kloroform/metanol/ kons. NH3 (180:5:0,5) som elueringsmiddel ga 5,5 g (84 % utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig fast stoff: smp 127-128°C; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 288 (43, M<+>).
Eksempel 134
8- [4-metyl(piperazin-l -yl)]-2-tetralon
3,,4'-dihydro-8'-[4-metyl(piperazin-l-yl)]-spiro-[l,3-dioksolan-2,2'(lH)-naftalen] (1,0 g, 3,5 mmol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran (50 ml) og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 2 M saltsyre (10 ml) og etter 5 min ble avkjølingsbadet fjernet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet i vakuum og resten ble blandet med metylenklorid (100 ml) og avkjølt på isbad. Til blandingen ble det tilsatt 2 M natriumhydroksyd (10 - ml) og fasene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (15 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble inndampet hvilket ga 810 mg (95 % utbytte) av
tittelforbindelsen som et brunaktig krystallinsk fast stoff: >85°C (sintrer); EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 225 (51, M<+>).
Eksempel 135
2-cyano-3,4-dihydro-8-[4-metyl(piperazin-l-yI)]-naftalen
8-[4-metyl(piperazin-l-yl)]-2-tetralon (420 mg, 1,7 mmol) ble oppløst i dietyleter (50 ml) og utfelt ved tilsetning av 3 M HC1 i dietyleter (1 ml, 3 mmol). Oppløsningsmidlet ble inndampet hvilket ga 520 mg av saltet.
Bunnfallet ble blandet med vann (20 ml) og en vandig oppløsning av kaliumcyanid (450 mg, 7,0 mmol i 15 ml) ble tilsatt hvilket ga en oppslemming. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer, 2 M saltsyre (400 ul, 0,8 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 30 min ble oppslemmingen (pH ~10) ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (15 ml) og saltoppløsning (15 ml) og tørket (MgS04). Inndampning av oppløsningsmidlet ga 460 mg av den urene cyanohydridforbindelsen. Råmaterialet ble oppløst i pyridin (10 ml) og avkjølt til 0°C. Fosforoksyklorid (320 ul, 3,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min. Avkjølings-badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten ble blandet med vann (15 ml) og pH-verdien ble justert til 11 med 2 M natriumhydroksyd. Ekstraksjon med etylacetat (120 ml), vasking av den organiske fasen med vann (15 ml) og saltoppløsning (15 ml), tørking (MgS04), fulgt av inndampning av oppløsningsmidlet ga 380 mg av et råprodukt. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved bruk av kloroform/ metanol/kons NH3 (180:5:0,5) som elueringsmiddel ga 330 mg (75 % utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig fast stoff: smp 104-105°C; EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 253 (47, M<+>).
Eksempel 136
2-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-8-[4-metyl(piperazin-l-yl)naftalen
2-cyano-3,4-dihydro-8-[4-metyl(piperazin-l-yl)]-naftalen (230 mg, 0,90 mmol) ble oppløst i tørr metanol (15 ml) og avkjølt til 0°C. Magnesiumspon (440 mg, 18 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min ved 0°C og i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet og 2 M saltsyre (20 ml) ble tilsatt til
resten. Blandingen ble omrørt i 1 time, avkjølt på isbad og alkalisert til pH 10 med 2 M ammoniakk. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (60 + 2 x 30 ml) og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (15 ml). Tørking (MgS04) og inndampning av oppløsningsmidlet ga 210 mg av et råprodukt. Rensing ved preparativ TLC på silisiumdioksyd ved bruk av kloroform/metano/kons. NH3 (95:5:0,5) ga 160 mg (71 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp 111-112°C; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 255 (34, M<+>).
Eksempel 137
N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(metylpiperazin-l-yl)]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid.
2-cyano-l,3,4-trihydro-8-[4-(metylpiperazin-l-yl)]naftalen (170 mg, 0,67 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml) og 2 M natriumhydroksyd (1,7 ml, 3,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og deretter konsentrert til ca halve volumet. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 8 timer etter avkjøling på is. 2 M natriumhydroksyd (1,7 ml, 3,4 mmol) ble tilsatt hvilket ga en tykk oppslemming. Vann ble fjernet med en strøm av nitrogen og det faste stoffet ble tørket ved 60°C i vakuum. Råproduktet ble omrørt med N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 90°C i 10 min og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten ble tørket ved 60°C i vakuum hvilket ga 179 mg (97 % utbytte) av den urene syren: CIMS (CH4) m/z (relativ intensitet) 275 (100, M<+>+l). Syren (119 mg, 0,43 mmol) ble blandet med N,N-dimetylformamid (2 ml), 4-metylmorfolin (95 ul, 0,86 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0°C. Difenylfosfinsyreklorid (91 ul, 0,43 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min på isbad og i 7 timer ved romtemperatur. 4-(mroflinokarbonyl)anilin (89 mg, 0,43 mmol; beskrevet i Delvin J.P. et al. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 1975 (9) 830-841) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten ble skilt mellom etylacetat (60 ml) og 2 M ammoniakk (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (5 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble inndampet hvilket ga 185 mg av et råprodukt. Rensing ved preparativ TLC på silisiumdioksyd ved bruk av kloroform/metanol/kons. NH3 (180:5:0,5) som elueringsmiddel ga 70 mg (35 % utbytte) av tittelforbindelsens om et hvitt skum: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 462 (49, M<+>).
Eksempel 138
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-morfolinometyI) benzamid.
4-(4-morfolinometyl)benzosyre (91 mg, 0,41 mmol; beskrevet i Grabenko, A.D.; Shevchenko, L.I.; Pelkis, P.S. Fiziol. Akt. Veshcestva 1976, 8, 78-83) og 1,1'-karbonyldiimidazol (70 mg, 0,43 mmol) ble oppløst i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml) og omrørt ved 75°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50°C og en oppløsning av (R)-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (96 mg, 0,39 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 60 timer fulgt av inndampning av oppløsningsmidlet og tørking i vakuum hvilket ga 290 mg av et råprodukt. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved bruk av kloroform/metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra etylacetat (3 ml) og dietyleter (2 ml) ga 40 mg (23 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: smp 173-174°C; EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 448 (18, M<+>); [a]<21>D -0,8° (c 0,20, kloroform).
FARMAKOLOGI
Kalium(K<+>) eller elektriskfelt-stimulering av [<3>H]-5-HT-frigjøring fra oksipitalkorteks hos marsvin
[<3>H]-5-HT frigjøres ved elektriskfelt-stimulering fra skiver av oksipitalkorteks hos marsvin som på forhånd har blitt inkubert med [<3>H]-5-HT. Denne frigjøringen er lik den som forårsakes ved nervestimulering, dvs exocytotisk frigjøring fra serotonerge nerveterminaler, avhengig av tilstedeværelsen av Ca<2+> i inkubasjonsmediet. I marsvin (slik som i mennesker) reguleres 5-HT-frigjøringen ved nivået for nerveterminalene ved hjelp av autoreseptorer, som tilhører 5-HTiD-reseptorundertypen. Således reduserer agonister av 5-HTiD-reseptorer mengden av [3H]-5-HT frigjort ved (K<+>)- eller feltstimulering mens frigjøringen forøkes av antagonister av denne reseptortypen. Testing av forbindelser ved denne metoden er følgelig en hensiktsmessig undersøkelsesteknikk for bestemmelse av virkningsgraden og den funksjonelle effekten til nye 5-HTiD-reseptoragonister og -antagonister.
Metoder og materialer
Buffer- sammensetning (mm) NaHC03 (25), NaH2P04.H20 (1,2), NaCl (117), Kcl (6), MgS04,_7H20 (1,2), CaCl2 (1,3), EDTA Na2 (0,03). Bufferen avgasses i minst 30 min før bruk. Bufferens pH-verdi er ca 7,2 ved romtemperatur, men stiger til ca 7,4 ved 37°C.
Preparerin<g> av oksipitalkortikale skiver
Marsvin (200-250 g) ble dekapitert og hele hjerner fjernet. Oksipitalkorteksene ble dissekert og skåret i skiver 0,4 x 4 mm med en Mcllwain-kuttemaskin. Den hvite delen av vevet ble forsiktig fjernet med en pinsett før oppskjæring. Skivene ble inkubert i 5 ml buffer i nærvær av 5 mm paragylinklorid. Etter inkubasjon med 0,1 mm [<3>H]-5-HT i ytterligere 30 min ble skivene overført til et reagensrør og vasket tre ganger med det samme buffervolumet. Skivene ble overført til superfusjonskammere med en plast-pipette og ble vasket i 40 min med bufferen i nærvær av opptaksinhibitor citalopram (2,5 um) i en strøm av 0,5 ml/min.
Elektrisk stimulering av 5- HT- frigjøring
Den superfusjonsbehandlede bufferen ble oppsamlet i 2 ml fraksjoner. Skivene ble stimulert med elektrisitet med en rekke pulser av frekvens 3 Hz, varighet 2 ms og strømstyrke 30 mA i 3 min ved 4. og 13. fraksjoner. Testlegemidlene ble tilsatt fra den 8. fraksjonen til forsøkets slutt.
Resultater
En første elektrisk (eller K<+>) stimulering resulterte i en standard mengde av frigjort [<3>H] 5-HT (Si). Mellom den første og den andre stimuleringen ble 5-HTiD-antagonisten tilsatt til mediet hvilket resulterte i en doseavhengig økning av frigjøringen (S2) etter den andre stimuleringen, se fig. 1.
S2/Si-forholdet som er prosenten av frigjort [<3>H] 5-HT etter den andre stimuleringen (S2) dividert med den etter den første stimuleringen (Si), ble benyttet for å bestemme legemiddeleffekter på transmitterrfigjøring. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også ha slike fordeler at de kan være mindre toksiske, være lengervirkende, være mer potente, ha et bredere aktivitetsområde, gi færre bivirkninger, bli lettere absorbert eller ha andre nyttige farmakologiske egenskaper.

Claims (27)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I) hvor XerNellerCH; Y er NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 eller NR2S02; Ri er H eller Ci-C6 alkyl; R2 er H eller Ci-C6 alkyl; R3 er eventuelt med OH substituert C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl eller (CH2)n-aryl, hvor aryl er fenyl eller tiazolyl som kan være mono- eller disubstituert med R4 og/eller R5; R4 er H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halogen, CN, CF3, OH, d-C6 alkoksy, NReR?, OCF3, S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, fenyl, fenyl-CrC6 alkyl, fenoksy, benzoyl, C]-C6 alkylfenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolyl, tiomorfolinyl, piperidonyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, eller CORg; R5 er H, OH, CF3, OCF3, halogen, Ci-C6 alkyl eller Ci-C6 alkoksy; ReerCi-Cealkyl; R7 er Ci-C6 alkyl; R8 er CF3, NReR?, eller morfolinyl; n er 0-4; som (R)-enantiomer, (S)-enantiomer eller et racemat i form av den frie basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av (R)-enantiomer.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at piperidinyl eller piperazinyl er i 8-stillingen.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at piperidinyl eller piperazinyl er i 5-stillingen.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved atYerNR2COogR2erHellerCH3.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at Y er CONR2 og R2 er H eller CH3.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R3 er (CH2)n-fenyl hvor fenyl er para-substituert med R4 og n erO.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved atR4er Ci-C6 alkyl, fenyl, fenyl-Q-C6 alkyl, cykloheksyl, piperidino, morfolino, CF3, 4-piperidon-l-yl, 1-pyrrolyl, Ci-C6 alkoksy eller CORg hvor Rg er morfolino.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer NHCO, R, er H eller Ci-C6 alkyl, R2 er H, R3 er (CH2)n-fenyl hvor fenyl er para-substituert med R4 og n er 0, hvor R4 er piperidino, morfolino, tiomorfolino, 4-piperidon-l-yl eller n-butoksy.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-natfyl]-4-(tirfluorace benzamid, (R)-N-[8-(l-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-piperidinobenzamid, (S)-N-[8-(l-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-N,N-dietylamino-benzamid, (R)-N-[8-(l -propylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(l-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-etylbenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonyl-benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-butoksybenzamid, (R)-N- [8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-( 1 H-pyrrolo-1 -yl) benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,23 benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-etylfenyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-trifluormetylbenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-etylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(l-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetylber^ (R)-N-[8-( 1 -metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-butoksybenzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-cykloheksylbenzamid, (R)-N- [ 8-(metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-(4-piperidon-1 -yl benzamid, (R)-N-[8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(metylpiperazin-l-yl)]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-morfolinometyl) benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dimetyl-aminokarbonyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrah^ benzamid eller (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-tiomorfolinobenzamid, iform av en fri base eller farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av. (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-metylbenzamid (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-cyanobenzamid (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-fluorbenzamid (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-hydroksyfenyl) benzamid (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenoksybenzamid, i form av en fri base eller et farmasøtytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-11 som en enantiomer eller racemat i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav eventuelt i forbindelse med fortynningsmidler, eksipienser eller inerte bærere.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert v e d at det er beregnet for bruk i behandlingen av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert v e d at det er beregnet for behandling av sinnstemningsforstyrrelser, angstforstyrrelse, personlighetsforstyrrelser, fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakkmisbruk, autisme, oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetsforstyrrelse, migrene, hukommelsesforstyrrelser, patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser, slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, termoregula-toriske forstyrrelser, smerte, hypertensjon, urininkontinens, vasospasme og vekstbekjempelse av tumorer.
15. Forbindelse ifølge krav 1-11, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i terapi.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, karakterisert ved at den er beregnet for bruk som en 5-HTiD-antagonist.
17. Forbindelse ifølge krav 1-11, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser i sentralnervesystemet.
19. Forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av sinnstemningsforstyrrelser, angstforstyrrelser, personlighetsforstyrrelser, fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakkmisbruk, autisme, oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetsforstyrrelse, migrene, hukommelsesforstyrrelser, patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser, slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, termoregula-toriske forstyrrelser, smerte, hypertensjon.
20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av 5-hydroksytryptamin-formidlet urininkontinens, vasospasme og vekstbekjempelse av tumorer.
21. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser.
22. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11 for fremstilling av et legemiddel for behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser i sentralnervesystemet.
23. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11 i fremstillingen av et legemiddel for behandling sinnstemmngsforstyrrelser, angstforstyrrelser, personlighetsforstyrrelser, fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakkmisbruk, autisme, oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetsforstyrrelse, migrene, hukommelsesforstyrrelser, patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser, slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, termoregula-toriske forstyrrelser, smerte, hypertensjon.
24. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlet urininkontinens, vasospasme og vekstbekjempelse av tumorer.
25. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11 i fremstillingen av et legemiddel som virker som en 5-HTiD-antagonist.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert vedA(i) acylering, idet tilfellet når Ri er Ci-C6 alkyl, Y er NR2CO, R2 er hydrogen, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en forbindelse av formel (XII) eller (XXVIII) med en aktivert karboksylsyre R3-COL hvor L er en avspaltningsgruppe; eller ved bruk av en karboksylsyre R3-COOH med et aktiveringsmiddel; A(ii) acylering, i det tilfellet når Ri er hydrogen, Y er NR2CO, R2 er hydrogen, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en forbindelse av formel (XlVa) hvor Rd er en beskyttelsesgruppe med en aktivert karboksylsyre R3-COL hvor L er en avspaltningsgruppe, eller ved bruTc av en karboksylsyre R3-COOH med et aktiveringsmiddel fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen Rd; A(iii) acylering, i det tilfellet når R, er Ci-C6 alkyl, Y er NR2CO, R2 er CrC6 alkyl, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en forbindelse av formel (XLIIIa) med en aktivert karboksylsyre R3-COL hvor L er en avspaltningsgruppe, eller ved bruk av en karboksylsyre R3-COOH med et aktiveringsmiddel: B(i) omsetning, i det tilfellet når Ri er C1-C6 alkyl, Y er CONR2, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en aktivert karboksylsyre av en forbindelse av formel (XXXVa) med en anilinforbindelse eller aminforbindelse HNR2R3; B(ii) omsetning, i det tilfellet når Ri er hydrogen, Y er CONR2, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, X er N eller CH, Rd er en beskyttelsesgruppe og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en aktivert karboksylsyre av en forbindelse av formel (XLIIa) med en anilin- eller aminforbindelse NHR2R3, fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen Rd; C. omsetning, i det tilfellet når Ri er C1-C6 alkyl, Y er NR2SO2, R2 er hydrogen, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en forbindelse av formel (Xlla) med en aktivert sulfonsyre R3-SO3L hvor L er en avspaltningsgruppe; D. reduksjon av en forbindelse av generell formel (I) oppnådd fra (i) fremgangsmåter A(i), A(ii) eller A(iii) til en forbindelse av generell formel (I) hvor Ri er hydrogen eller CpC6 alkyl, Y er NR2CH2, R2 er hydrogen eller Ci-C6 alkyl, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1; (ii) fremgangsmåter B(i) eller B(ii) til en forbindelse av generell formel (I), hvor Rj er hydrogen eller C1-C6 alkyl, Y er CH2NR2, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1; E. alkylering, i det tilfellet når Ri er C1-C6 alkyl, Y er NR2CH2, R2 er hydrogen eller C\- C(, alkyl, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av en forbindelse av formler (Xlla), (XP/a) eller (XLIIIa) (Xlla),(XfVa),(XLIIIa) (I) med en forbindelse R3CH2-L hvor L er en avspalmingsgruppe slik som et halogen f.eks brom eller klor eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe slik som et mesylat eller tosylat, og eventuelt fulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper; F. alkylering, i det tilfellet når Ri er C1-C6 alkyl, Y er NR2CO, R2 er hydrogen eller C1-C6 alkyl, X er N eller CH og R3 er som definert i generell formel (I) i krav 1, av<*>en" forbindelse av formel (le) med en forbindelse Ri-L hvor L er en avspaltningsgruppe slik som et halogen f.eks brom eller klor eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe slik som et mesylat eller tosylat.
27. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor Z er NH2 eller COOH; XerCH eller N; og Ri er H eller CrC6 alkyl.
NO19984385A 1996-03-22 1998-09-21 Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt NO311803B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601110A SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
PCT/SE1997/000469 WO1997034883A1 (en) 1996-03-22 1997-03-20 Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984385D0 NO984385D0 (no) 1998-09-21
NO984385L NO984385L (no) 1998-11-23
NO311803B1 true NO311803B1 (no) 2002-01-28

Family

ID=20401907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984385A NO311803B1 (no) 1996-03-22 1998-09-21 Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6124283A (no)
EP (1) EP0888319B1 (no)
JP (1) JP2000506883A (no)
KR (1) KR20000064751A (no)
CN (1) CN1073101C (no)
AR (2) AR006360A1 (no)
AT (1) ATE231847T1 (no)
AU (1) AU709856B2 (no)
BR (1) BR9708093A (no)
CA (1) CA2247940A1 (no)
CZ (1) CZ301998A3 (no)
DE (1) DE69718771T2 (no)
EE (1) EE9800300A (no)
HR (1) HRP970166A2 (no)
HU (1) HUP9902454A3 (no)
ID (1) ID16298A (no)
IL (2) IL126070A0 (no)
IS (1) IS4844A (no)
NO (1) NO311803B1 (no)
NZ (1) NZ331613A (no)
PL (1) PL329121A1 (no)
SE (1) SE9601110D0 (no)
SK (1) SK282359B6 (no)
TR (1) TR199801868T2 (no)
WO (1) WO1997034883A1 (no)
YU (1) YU40998A (no)
ZA (1) ZA972056B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703374D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703379D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703376D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
DE69919436T2 (de) 1998-04-16 2005-09-15 Pfizer Products Inc., Groton N-Acyl und N-Aroyl Aralkylamide
SE0002729D0 (sv) * 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
NZ535574A (en) 2001-01-16 2006-07-28 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
CA2433950A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Timothy Davenport Therapeutic chromone compounds
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
SE0301794D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use III
SE0301798D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use IV
JP4560551B2 (ja) * 2004-12-21 2010-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラリン及びインダン誘導体及びその使用
US20090054453A1 (en) * 2006-03-17 2009-02-26 Lilian Alcaraz Novel Tetralins as 5-HT6 Modulators
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
WO2008130323A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130322A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain
WO2008130321A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or 5-heterocyclyl-chromane or 8-heterocyclyl-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130319A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or n-chromane carboxamide derivatives for the treatment of pain
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
DK3297979T3 (da) * 2015-05-19 2025-01-02 Univ Northeastern Forbindelser og fremgangsmåder til at modulere serotoninreceptorer i periferien
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN118121595B (zh) * 2024-05-06 2024-08-16 广州市朝利良生物科技有限公司 化合物eh-p005j在制备促伤口愈合药物中的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ZA92767B (en) * 1991-02-08 1993-08-03 Lilly Co Eli Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes.
DK0533268T3 (da) * 1991-09-18 2001-12-03 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivater som 5HT-1D antagonister
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB2273930A (en) * 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
ES2157256T3 (es) * 1993-03-16 2001-08-16 Pfizer Derivados de naftaleno.
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
EP0724580A1 (en) * 1993-10-19 1996-08-07 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703376D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703374D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination

Also Published As

Publication number Publication date
AR006360A1 (es) 1999-08-25
ATE231847T1 (de) 2003-02-15
IS4844A (is) 1998-09-09
CN1073101C (zh) 2001-10-17
NO984385L (no) 1998-11-23
EP0888319B1 (en) 2003-01-29
WO1997034883A1 (en) 1997-09-25
HRP970166A2 (en) 1998-04-30
ZA972056B (en) 1997-09-22
NO984385D0 (no) 1998-09-21
AU2186597A (en) 1997-10-10
BR9708093A (pt) 1999-07-27
KR20000064751A (ko) 2000-11-06
YU40998A (sh) 1999-09-27
ID16298A (id) 1997-09-18
AR010080A1 (es) 2000-05-17
HUP9902454A3 (en) 2002-01-28
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22
US6124283A (en) 2000-09-26
SK118898A3 (en) 1999-03-12
DE69718771D1 (de) 2003-03-06
EP0888319A1 (en) 1999-01-07
PL329121A1 (en) 1999-03-15
AU709856B2 (en) 1999-09-09
SK282359B6 (sk) 2002-01-07
NZ331613A (en) 2000-03-27
IL126070A0 (en) 1999-05-09
US6410530B1 (en) 2002-06-25
IL145681A0 (en) 2002-06-30
DE69718771T2 (de) 2003-10-23
CZ301998A3 (cs) 1999-05-12
TR199801868T2 (xx) 1998-12-21
CA2247940A1 (en) 1997-09-25
EE9800300A (et) 1999-02-15
CN1219170A (zh) 1999-06-09
JP2000506883A (ja) 2000-06-06
HUP9902454A2 (hu) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311803B1 (no) Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt
AU739569B2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
AU734580B2 (en) Substituted chroman derivatives
MXPA00000676A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
HK1025963B (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2003