NO303285B1 - Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler - Google Patents
Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO303285B1 NO303285B1 NO924547A NO924547A NO303285B1 NO 303285 B1 NO303285 B1 NO 303285B1 NO 924547 A NO924547 A NO 924547A NO 924547 A NO924547 A NO 924547A NO 303285 B1 NO303285 B1 NO 303285B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- piperidylmethyl
- acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår piperidylmetylsubstituerte kromanderivater, og deres anvendelse for fremstilling av legemidler, særlig som middel for bekjemping av sykdommer i sentralnervesystemet .
Det er allerede kjent at 2-benzofuranylmetylderivater besitter en ZNS-aktivitet (sml. DE 2 165 276).
Dessuten er det i publikasjonen Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539-544 beskrevet forbindelsene 1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]piperidin i form av deres hydroklorider med en a-adrenerg blokkerende virkning.
EP 252 005 beskriver 2-(piperidin-l-yl-et-2-yl)kromaner med nootropvirkning.
US 4.016.281 angår (4-hydroksy-4-fenyl)-piperidinmetyl substituerte tetraloner med neuroleptisk så vel som anti-depressiv virkning.
US 4.745.114 beskriver 2-[(4-fenyl)-piperidin-l-yl-metyl]-kromaner med fungicid virkning.
Oppfinnelsen angår således piperidylmetylsubstituerte kromanderivater med generell formel (I)
der
A, B og D er like eller forskjellige og
står for hydrogen eller hydroksy,
står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med hver inntil 4 karbonatomer,
står for en gruppe med formel -OR**,
hvori
R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver Inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyklopropyl eller fenyl,
E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori
r<6>betyr hydrogen, hydroksy, fenyl eller piperidyl,
R<7>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 2
karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy eller fenyl, der fenylringen på sin side kan være substituert inntil 2 ganger med like eller forskjellige fluor, klor eller trifluormetyl,
eller
fenyl, som eventuelt kan være substituert inntil 3 ganger med like eller forskjellige fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, metyl eller metoksy,
eller betyr en gruppe med formel -C0-NR<8>R<q>, -COR<i>o eller
-ORll,
hvori
R<8>og R<q>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R1<0>og rH er like eller forskjellige og betyr fenyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor eller trifluormetyl ,
og deres salter med det forbehold, at R^ ikke betyr hydrogen eller hydroksy, når R<7>står for usubstituert fenyl.
Oppfinnelsen angår også en anvendelse av piperidylsubsti-tuerte kromanderivater ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet .
Oppfinnelsen er også rettet mot et legemiddel som inneholder piperidylmetylsubstituerte kromanderivater.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse blir det foretrukket fysiologisk godtagbare salter. Fysiologisk godtagbare salter med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være salter med stoffer ifølge forbindelsen med mineralsyre, karboksylsyre eller sulfonsyre. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre , benzolsulfonsyre, naftalindisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.
Heterocyklus står generelt for en 5- til 7-leddet, fortrinnsvis 5- til 6-leddet, mettet eller umettet ring, og der den som heteroatom kan inneholde inntil 2 oksygen-, svovel-og/eller nitrogenatomer. Det er foretrukket med 5- og 6-leddede ringer med et oksygen-, svovel- og/eller inntil 2 nitrogenatomer. Det kan fortrinnsvis nevnes: tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrazolyl, morfoli-nyl eller dioksanyl.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i forskjellige stereoisomere former. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer i stereoisomere former, som forholder seg enten som bilde og speilbilde (enantiomere), eller slik at de ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Oppfinnelsen angår både antiopoder og også racemiske former så vel som dia-stereomerblandinger. Disse racemformene lar seg adskille som diastereomerer på kjent måte i de stereoisomer enhetelige bestanddeler [sml. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGrawHill, 1962].
Forbindelsene i oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter ved at man
[A] Overfører forbindelse med generell formel (II)
der
A, B og D har den ovenfor angitte betydning
og
X står for halogen eller hydroksy,
eventuelt under forutgående aktivering med karbonyldiimidazol (X=OH) med cykliske aminer med generell formel (III)
der
E har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler, i nærvær av en base til forbindelser med generell formel (IV)
der
A, B, D og E har betydning som angitt over,
og deretter reduserer karbonylgruppen med vanlige reduk-sjonsmidler i nærvær av et inert oppløsningsmiddel til metylengrupper,
eller
[B] omsetter forbindelser med generell formel (V)
der
A, B og D har betydning som angitt over
og
Y står for hydroksy eller
står for en typisk avspaltbar gruppe som f.eks. tosylat, klorid eller mesylat, fortrinnsvis tosylat,
direkte med forbindelser med generell formel (III) i Inerte oppløsningsmidler, i nærvær av en base og eventuelt et hjelpestoff (katalysator, starter),
og i det tilfellet at det cykliske aminet (E) er substituert, innfører de aktuelle restene etter vanlige metoder, f.eks. reduksjon eller nukleofil substitusjon, fortrinnsvis over en Misunobu-reaksjon, og
varierer eventuelt substituentene A, B og D etter vanlige metoder.
Fremgangsmåten kan f.eks. bli forklart nærmere med følgende formelskjema:
Som oppløsningsmiddel for omsetning med aminer med generell formel (III) er det egnet med de vanlige oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller butylmetyleter, eller ketoner som aceton eller butanon eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksid, acetonitril, eddikester eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetra-klorid, eller pyridin, picolin eller N-metylpiperidin. Likeledes kan det bli anvendt blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Det er foretrukket med metanol, etanol, propanol, isopropanol eller dimetylformamid.
Som baser egner det seg de vanlige uorganiske eller organiske basene. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksider som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller alkalialkoholater som f.eks. natrium- eller kaliummetanolat, eller natrium- eller kaliummetanolat, eller organiske aminer som trietylamin, picolin, pyridin eller N-metylpiperidin, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid. Det er foretrukket med natrium- og kaliumkarbonat og pyridin.
Basene blir anvendt i en mengde fra 0,5 mol til 10 mol, fortrinnsvis fra 0,3 mol til 3 mol med hensyn på 1 molfor-bindelse med generell formel (II) og (V). I tilfelle med pyridin kan basen også bli anvendt som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen blir generelt gjennomført i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis +20°C til +110°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normalt, forhøyet eller ved nedsatt trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjon av cykliske syreamider foregår med hydridet i inerte oppløsningsmidler eller med boraner, diboraner eller deres kompleksforbindelser.
Fortrinnsvis blir reaksjonen gjennomført med hydrider som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider så vel som boraner. Spesielt foretrukket er det å anvende natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid eller boran-tetrahydrofuran.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normalt, forhøyet eller ved senket trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjonen foregår generelt i et temperaturområde fra -50°C til vanlige kokepunkt for oppløsningsmidlene, fortrinnsvis fra -20-C til +90°C.
Reduksjonen kan generelt bli gjennomført med hydrogen i vann eller i Inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på trekull eller platina, eller med hydrider eller boraner i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator .
Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Spesielt er det foretrukket å anvende natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Som oppløsningsmidler egner det seg med alle inerte organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjons-betingelser. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller dietylenglykoldimetyleter eller amider som heksametyl fosforsyretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av nevnte oppløsningsmidler.
Som katalysatorer ved reduksjonen med natriumcyanoborhydrid blir det generelt anvendt protonsyrer. Til disse hører fortrinnsvis uorganiske syrer som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyre med C^-C^-alkylrester eller arylrester som f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzolsulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Mitsunobu-reaksjonen forløper generelt i et av de ovenfor angitte ikke-protiske oppløsningsmidlene, fortrinnsvis tetrahydrofuran i nærvær av fosfaner, fortrinnsvis trifenyl-fosfan og esterderivater av azodikarboksylsyre, fortrinnsvis azodikarboksylsyredietylester, i et temperaturområde fra 0°C til +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk (sml. her Synthesis 1981,1).
Forbindelser med generell formel (II) og (V) er i og for seg kjente eller kan bli fremstilt etter vanlige metoder [sml. DE-3.620.408 A, US-4.957.928, Ed.Sei. 42 (11), 805-813].
De cykliske aminene med generell formel (III) er kjent, og kan fremstilles etter vanlige metoder eller kjøpes inn [sml. MSD Book 2, 2846 D; Beilstein 21 (2) 8].
Forbindelser med generell formel (IV) er delvis kjent eller nye og kan f.eks. bli fremstilt etter den ovenfor angitte f remgangsmåten.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt som virkestoffer i legemer. Stoffene ifølge oppfinnelsen har en spesiell høye affinitet for cerebrale 5-hydroksy-tryptamin- reseptorer av 5-HT^-type. De besitter også en høy affinitet for dopamin-reseptorene av Dg-type.
Stoffene ifølge oppfinnelsen oppviser på overraskende måte en fordelaktig virkning på sentralnervesystemet og kan bli anvendt til terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
De beskrevne forbindelsene i foreliggende søknad er således virkestoffer for bekjemping av sykdommer, som medfører forstyrrelser av det serotonerge og dopaminerge systemet, spesielt ved involvering av reseptorer, som besitter høy affinitet for 5-hydroksytryptamin (5-HT^-type) og/eller til dopamin (Dg-type). De egner seg derfor til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet som angst-, spennings- og depresjonstilstander, sentralnervøse betingede sexualdys-funksjoner og søvnforstyrrelser, så vel som til regulering av sykdomsforstyrrelser i nærings-, nytelses- og avhengighets-middelopptak. Videre er de egnet for fjerning av kognitive underskudd, til forbedring av lære- og hukommelsesytelse og for behandling av Alzheimers sykdom. De er også egnet for bekjempelse av psykose (f.eks. schizofreni, mani). I forhold til kjente nøytroleptika besitter de et lavere bivirknings-potensial.
Videre egner disse virkestoffene seg også for modulering av det kardiovaskulære systemet. De inngriper også i regulering av cerebral gjennomstrømning og fremstår dermed som et virkningsfullt middel for bekjempelse av migrene.
De egner seg også for profylakse og bekjempelse av følgende celebrale infarkttilstander (Apoplexia cerebri ) som slagtil-feller, cerebrale ischemier. Videre kan forbindelsene bli anvendt til behandling av akutt skalle-hjerne-trauma. Likeledes kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli anvendt for bekjempelse av smertetilstander.
Affinitet til 5- HT1- reseptor
Tabell [A] forestiller f.eks. den høye affinitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til 5-hydroksytryptamin-reseptorer av subtype 1. Med de angitte verdiene dreier det seg om data, som er målt fra reseptorbindingsstudiet med kalve-hippokampus-membranpreparater. Som radioaktiv markert ligand ble det anvendt 3H- seotonin.
Affinitet til 5- HT1A- reseptor
[W.U. Dompert et al., Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol.
(1985 ), 328, 467-470].
Ved denne testen ble det målt binding av<3>H-ipsapiron til 5-HT-^-reseptorer i kalvehippokampus-membranet. Det ble funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne konkurrere med radioligandene om binding og hemme disse.
Dopamin D2- reseptortest
Denne testen ble gjennomført i henhold til følgende littera-turreferanse: Imafuku J. (1987), Brain Research 402; 331-338. Her blir binding av selektiv Dg-reseptor-antagonist<3>H-sulpirid målt til membraner fra striatum i rotte. Forbindelsene som binder til dopamin Dg-reseptoren, hemmer konsentrasjonsavhengig binding av ^g<->sulpirid. Fra for-trengningskurven blir IC5Q-verdiene^estemt og fra dette blir hemmekonstanten Kj beregnet.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan være inneholdt i farmasøytiske tilberedninger, som ved siden av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede hjelpe- og bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser med generell formel (I), eller som består av en eller flere virkestoffer med formel (I).
Virkestoffene med formel (I) bør foreligge i disse tilberedningene i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-#, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blandingen.
Ved siden av virkestoffene med formel (I) kan de farmasøyti-ske tilberedningene også inneholde andre farmasøytiske virkestoffer.
De ovenfor angitte farmasøytiske tilberedningene kan bli fremstilt på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. med hjelpe- eller bærestoffer.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere virkestoffet eller virkestoffene med formel (I) i en samlet mengde på ca. 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis i en samlet mengde på ca. 1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt hver 24 time, eventuelt i form av flere enkelttilsetnlnger, for å oppnå de ønskede resultatene. Det kan imidlertid eventuelt være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, avhengig av type og kroppsvekt til det behandlede objekt, individuelle forhold overfor medikamentet, type og sykdomsvanskelighet, tilbe-redningstype og anvendelse, så vel som tidspunkt hhv. intervall som administreringen foregår med.
Hver av de aktuelle oppførte Rf-verdiene er, så fremt annet ikke er angitt, blitt bestemt ved tynnsjiktkromatografi på kieselgel (alufolie, kieselgel 60 F 254, Firma E. Merck). Visualiseringen av substansflekkene foregikk ved betraktning under UV-lys og/eller gjennom besprøytning med 1# kaliumper-manganat-oppløsning.
Flammekromatografi ble gjennomført på kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, firma E. Merck (se Still et al., J. Org. Chem. 43»2923, 1978; for enklere adskillelsesproblemer se Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluering med oppløsningsmiddelgradient betyr: Begynner med rene, upolare løsemiddelblandings-komponenter som blir ti Iblandet en stigende mengde polare løpemiddelkomponenter, inntil det ønskede produktet er blitt eluert (DC-kontroll).
Ved alle produktene ble løsemidlet til slutt avdestillert ved ca. 0,1 Torr avdestilert løsemidlet. Salter ble ved dette trykket oppbevart over natten over kaliumhydroksid og/eller fosforpentoksid.
Utgangsforbindelser
Eksempel I
2-hydroksymetyl-8-metoksy-kroman
59,0 g (0,25 mol) 8-metoksy-kroman-2-karbonsyreetylester blir i 525 ml vannfritt tetrahydrofuran i løpet av 1 time under omrøring ved 20" C dråpevis tilsatt suspensjonen med 9,5 g (0,25 mol) litiumaluminiumhydrid I 525 ml vannfri dietyleter. Blandingen ble omrørt over natten og deretter dråpevis blandet under avkjøling etter hverandre med 95 ml vann, 9,5 ml 15% natronlut og 28,4 ml vann. Den organiske fasen blir dekantert og inndampet. Resten blir omkrystallisert 2 ganger fra diklormetan/petroleter.
Utbytte: 38,0 g (87*)
Smeltepunkt: 57-58°C
Eksempel II
(2R )-2-hydroksymetyl-kroman
Til oppløsningen med 22,1 g (0,124 mol) (2R)-kroman-2-karboksylsyre (ee=98,3#) i 210 ml vannfri tetrahydrofuran under argon blir det i løpet av 30 minutter ved 0°C indre- temperatur dråpevis tilsatt 164 ml av en 1 M boranoppløsning i tetrahydrofuran. Avkjølingen blir fjernet og blandingen etterørt i 4 timer. Indre temperatur stiger i løpet av dette til 34°C. Deretter blir 46 ml av 1/1-blanding av tetrahydrofuran og vann dråpevis tilsatt under isavkjøling. Etter tilsetning av 40,7 g vannfri kaliumkarbonat og kraftig omrøring blir tetrahydrofuranoppløsningen dekantert og inndampet i vannstrålevakuum. Kortdestillasjon gir 18,8 g fargeløs 2R-hydroksymetylkroman med kokepunkt 77-78°C/0,15 mbar.
ee > 99*.
Eksempel III
(2S )-2-hydroksymetyl-kroman
Analog til fremgangsmåten i eksempel I blir tittelforbindelsen fremstilt fra (2S)-2-kroman-2-karboksylsyre.
ee > 99*.
Størkningspunkt: 79-81°C/0,15 mbar
Eksempel IV
(2R )-2-toksyloksymetyi-kroman
Til 12,8 g (0,078 mol) (2R)-2-hydroksymetylkroman (eksempel II) i 50 ml vannfri pyridin blir det under omrøring og isavkjøling porsjonsvis tilsatt 15,63 g (0,082 mol) 4-toluensulfoklorid. Etter henstand over natten blir blandingen tatt i isvann og ekstrahert med dietyleter. Eterfasen blir vasket 2 ganger med 5* iskald saltsyre og deretter med mettet kokesaltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og Inndampet i vannstrålevakuum. 22,4 g enhetlig 4-toluensulfon-syreester av 2R-2-hydroksymetylkroman blir oppnådd.
Rf=0,6 (toluen/eddikester 3:1) olje
Smeltepunkt: 62-65"C (PE/diklormetan);
[a]D= -51,1"C (C = 1, kloroform)
Eksempel V
(2S)-2-tosyloksymetyl-kroman
Analog til fremgangsmåten i eksempel I blir tittelforbindelsen fremstilt fra eksempel III
Rf = 0,6 (toluen/eddikester 3:1) olje
Eksempel VI
8-metoksy-2-tosyloksymetyl-kroman
Smeltepunkt: 115-117 (fra diklormetan)
Eksempel VII
N - ( 3 , 4 - dihydr o-2H -1 - benzopyran-2-karbonyl-4-f enyl-4 (-4-trifluor-metylfenoksy)-piperidin
Til en oppløsning med 0,89 g (5,0 mmol) 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 5,5 ml tørr tetrahydrofuran blir det i løpet av 1 time ved 20-25°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,89 g (5,5 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol og 11 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter blir reaksjonsløsningen omrørt ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter blir det ved 25°C i løpet av 1 time dråpevis tilsatt en oppløsning med 1,93 g (6,0 mmol) 4-fenyl-4(4-trifluormetyl-fenoksy )-piperidin. Etter 18 timer ved romtemperatur blir det for opparbeiding av reaksjonsoppløsningen til en blanding innrørt 220 ml 5* natriumkloridoppløsning, 13 ml 1 molar saltsyre og 110 ml toluen. Den vandige fasen blir ekstrahert ennå en gang med 55 ml toluen. De forenede organiske fasene blir deretter vasket med 55 ml 0,1 molar saltsyre, deretter 1* natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og deretter vann. De organiske fasene blir tørket med natriumsulfat og fullstendig inndampet. Resten blir løst i 9 ml toluen og dråpevis tilsatt 45 ml petroleumbensin for å bringe dette til krystallisasjon. Etter avkjøling til 10-15°C ble krystallisatet suget av og tørket ved 50°C under vakuum.
Utbytte: 2,0 g = 83* av teoretisk
Frysepunkt: 148-149°C
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
2-[4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-piperidin-l-yl]metyl-8-metoksy-kromanhydroklorid
Blandingen med 2,4 g (6,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel VI, 0,5 g (4,8 mmol) vannfri natriumkarbonat og 1,5 g (6,9 mmol) 4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-piperidin I 15 ml dimetylformamid blir omrørt i 6 timer ved 110°C og deretter tømt i is. Ekstraksjon med eddiksyreetylester, vasking av den organiske fasen, tørking og inndamping av den organiske fasen i vannstrålevakuum gir råproduktet (3,2 g), vann blir renset ved kromatografi (200 g kieselgel, toluen/eddikester 1:1).
F"C = 86-88 fra diklormetan/eter.
Den tilgjengelige hydroklorid fra diklormetan med eterisk saltsyre besitter et smeltepunkt på 193-198°C (Kapillar).
Analog til fremgangsmåten i eksempel 1 ble de oppførte eksemplene i tabell 1 fremstilt.
Eksempel 12 2-{[4-(4-trif luorfenoksy)-4-fenyl]piperldin-l-yl>metyl-kromanhydroklorid
Under argon blir 1,90 g (3,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel VII løst i 29 ml tørr tetrahydrofuran og det blir dråpevis tilsatt 19,5 ml av 1 molar oppløsning borantetra-hydrofuran-kompleks i 30 min. ved 25°C. Deretter blir reaksjonsoppløsningen oppvarmet 1 1/2 time ved 50°C. Deretter blir det ved 50° C dråpevis tilsatt 7,8 ml av en 1 molar saltsyre i 15 min. og blandingen blir holdt ytterligere 1 time ved 50°C. Etter avkjøling blir reaksjonsoppløsningen innrørt I en blanding av 250 ml 5* natriumkloridoppløsning og 125 ml toluen. Den vandige fasen blir ekstrahert ytterligere 1 gang med 60 ml toluen. De forende organiske fasene blir inndampet til 50 ml, for å fjerne tetrahydrofuran, og Igjen tilsatt toluen. De organiske fasene blir deretter vasket med 50 ml 0,5* natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over natriumsulfat og fullstendig inndampet. Som rest blir det igjen et oljeaktig råprodukt som base. Råproduktet blir etter søylekromatografi på kieselgel renset med cykloheksan-eddikester 30:70.
Utbytte: 1,46 g = 80* av teoretisk
1,43 g base (3,0 mmol) blir oppløst i 70 1 dietyleter og utfelt ved dråpevis tilsetning av 15 ml eterisk klorhydrogen-oppløsning (3,3 mmol) blir hydrokloridet utfelt. Deretter
blir suspensjonen rørt ytterligere 1 time og krystallatet suget av og tørket ved 50"C under vakuum (1,45 g).
Utbytte: 1,37 g = 86* av teoretisk (hydroklorid)
DC: Rf«=>0,58
Frysepunkt: °C = 172-173
Eksempel 13
N-metyl ( 3,4-dihydro-2H-8-metoksy-l-benzopyran-2-yl)-4-fenyl-4-(4-trifluormetylfenoksy)-piperidin
Tittelforbindelsen blir fremstilt analog til eksempel 12 av 2,14 g (4,2 mmol) N-karbonyl-(3,4-dihydro-2H-8-metoksy-l-benzopyran-2-yl ) - 4-f enyl -4-( 4-trif luormetyl f enoksy)-piper i-din.
Utbytte: 1,53 g = 73* av teoretisk (base)
DC: Rf = 0,35
Claims (3)
1.
Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater,karakterisert vedgenerell formel (I)
der
A, B og D er like eller forskjellige og
står for hydrogen eller hydroksy,
står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med hver inntil 4 karbonatomer,
står for en gruppe med formel -OR<5>,
hvori
R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med
hver inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyklopropyl eller fenyl,
E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori
r<6>betyr hydrogen, hydroksy, fenyl eller piperidyl,
R<7>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 2
karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy
eller fenyl, der fenylrlngen på sin side kan være substituert inntil 2 ganger med like eller forskjellige fluor, klor eller trifluormetyl,
eller
fenyl, som eventuelt kan være substituert inntil 3 ganger med like eller forskjellige fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, metyl eller metoksy,
eller betyr en gruppe med formel -C0-NR<8>R<q>, -COR^O eller -OR*1,
hvori
R<8>og R<q>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,R<*0>og rH er like eller forskjellige og betyr fenyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor eller trifluormetyl ,
og deres salter med det forbehold, at R^ ikke betyr hydrogen eller hydroksy, når R<7>står for usubstituert fenyl.
2.
Legemiddel,karakterisert vedat det inneholder piperidylmetylsubstituerte kromanderivater ifølge krav 1.
3.
Anvendelse av piperidylmetylsubstituerte kromanderivater ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4140542A DE4140542A1 (de) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924547D0 NO924547D0 (no) | 1992-11-25 |
| NO924547L NO924547L (no) | 1993-06-10 |
| NO303285B1 true NO303285B1 (no) | 1998-06-22 |
Family
ID=6446620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924547A NO303285B1 (no) | 1991-12-09 | 1992-11-25 | Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5326771A (no) |
| EP (1) | EP0546389B1 (no) |
| JP (1) | JP3162523B2 (no) |
| AT (1) | ATE136896T1 (no) |
| AU (1) | AU649901B2 (no) |
| CA (1) | CA2084541A1 (no) |
| CZ (1) | CZ281714B6 (no) |
| DE (2) | DE4140542A1 (no) |
| DK (1) | DK0546389T3 (no) |
| ES (1) | ES2087407T3 (no) |
| FI (1) | FI925550A7 (no) |
| GR (1) | GR3019774T3 (no) |
| HU (2) | HU9203896D0 (no) |
| IL (1) | IL104005A0 (no) |
| MX (1) | MX9206816A (no) |
| MY (1) | MY130107A (no) |
| NO (1) | NO303285B1 (no) |
| NZ (1) | NZ245380A (no) |
| RU (1) | RU2102392C1 (no) |
| SK (1) | SK278557B6 (no) |
| TW (1) | TW282468B (no) |
| ZA (1) | ZA929497B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
| DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
| CA2220649C (en) | 1996-12-03 | 2007-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| EP0846683B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxy-piperidine derivatives |
| SE9902765D0 (sv) * | 1999-07-21 | 1999-07-21 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| KR20030070917A (ko) * | 2001-01-16 | 2003-09-02 | 아스트라제네카 아베 | 치료용 크로만 화합물 |
| MXPA03006250A (es) | 2001-01-16 | 2003-09-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos heterociclicos terapeuticos. |
| IL156602A0 (en) | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic chromone compounds |
| EP1445324A4 (en) * | 2001-11-09 | 2005-02-16 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CHROMAN DERIVATIVE AND INTERMEDIATE PRODUCT |
| ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
| US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826835A (en) * | 1971-01-08 | 1974-07-30 | Ciba Geigy Corp | 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics |
| US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
| DE2950135A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8515389D0 (en) * | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| EP0285356A3 (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2642068B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
-
1991
- 1991-12-09 DE DE4140542A patent/DE4140542A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-07 TW TW081108907A patent/TW282468B/zh active
- 1992-11-23 MY MYPI92002133A patent/MY130107A/en unknown
- 1992-11-25 NO NO924547A patent/NO303285B1/no unknown
- 1992-11-26 AT AT92120188T patent/ATE136896T1/de active
- 1992-11-26 DE DE59206036T patent/DE59206036D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-26 ES ES92120188T patent/ES2087407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 MX MX9206816A patent/MX9206816A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 DK DK92120188.5T patent/DK0546389T3/da active
- 1992-11-26 EP EP92120188A patent/EP0546389B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-30 US US07/983,988 patent/US5326771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 JP JP35002692A patent/JP3162523B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-04 CA CA002084541A patent/CA2084541A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-07 AU AU29936/92A patent/AU649901B2/en not_active Ceased
- 1992-12-07 IL IL104005A patent/IL104005A0/xx unknown
- 1992-12-07 FI FI925550A patent/FI925550A7/fi unknown
- 1992-12-07 NZ NZ245380A patent/NZ245380A/xx unknown
- 1992-12-08 RU RU92004592A patent/RU2102392C1/ru active
- 1992-12-08 ZA ZA929497A patent/ZA929497B/xx unknown
- 1992-12-09 HU HU9203896A patent/HU9203896D0/hu unknown
- 1992-12-09 CZ CS923612A patent/CZ281714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 SK SK3612-92A patent/SK278557B6/sk unknown
- 1992-12-09 HU HU9203896A patent/HUT65525A/hu unknown
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401154T patent/GR3019774T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9206816A (es) | 1993-07-01 |
| NZ245380A (en) | 1994-06-27 |
| ES2087407T3 (es) | 1996-07-16 |
| CZ281714B6 (cs) | 1996-12-11 |
| FI925550A0 (fi) | 1992-12-07 |
| AU649901B2 (en) | 1994-06-02 |
| DE4140542A1 (de) | 1993-06-17 |
| US5326771A (en) | 1994-07-05 |
| ATE136896T1 (de) | 1996-05-15 |
| JP3162523B2 (ja) | 2001-05-08 |
| JPH05262766A (ja) | 1993-10-12 |
| IL104005A0 (en) | 1993-05-13 |
| HUT65525A (en) | 1994-06-28 |
| NO924547D0 (no) | 1992-11-25 |
| NO924547L (no) | 1993-06-10 |
| AU2993692A (en) | 1993-06-10 |
| HU9203896D0 (en) | 1993-03-29 |
| CZ361292A3 (en) | 1993-08-11 |
| EP0546389A1 (de) | 1993-06-16 |
| ZA929497B (en) | 1993-06-10 |
| CA2084541A1 (en) | 1993-06-10 |
| DK0546389T3 (da) | 1996-08-12 |
| GR3019774T3 (en) | 1996-07-31 |
| TW282468B (no) | 1996-08-01 |
| FI925550L (fi) | 1993-06-10 |
| FI925550A7 (fi) | 1993-06-10 |
| DE59206036D1 (de) | 1996-05-23 |
| SK361292A3 (en) | 1997-09-10 |
| RU2102392C1 (ru) | 1998-01-20 |
| MY130107A (en) | 2007-06-29 |
| SK278557B6 (en) | 1997-09-10 |
| EP0546389B1 (de) | 1996-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5696137A (en) | Azaheterocyclymethyl-chromans | |
| AU2001234175B2 (en) | Novel cyclic amide derivatives | |
| KR100413150B1 (ko) | 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체 | |
| EP1497279A2 (de) | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden | |
| JPWO2001064670A1 (ja) | 新規環状アミド誘導体 | |
| EP1448560A1 (en) | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE $g(b)3 AGONISTS | |
| KR20010022229A (ko) | 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용 | |
| NO303285B1 (no) | Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler | |
| EP0396620B1 (en) | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds | |
| HUT61016A (en) | Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| JP7104783B2 (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであるヘテロアリール化合物 | |
| MXPA06013786A (es) | Nuevos derivados de aminopiridina y su uso como farmacos. | |
| WO2019103897A1 (en) | Derivatives of piperlongumine and uses thereof | |
| JPWO2001032173A1 (ja) | カイニン酸神経細胞毒性阻害剤 | |
| NZ626745B2 (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof |