NO300841B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuranylimidazolderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzofuranylimidazol-derivater. Imidazolderivatene i henhold til oppfinnelsen har en høy grad av selektivitet for imidazolinreseptorer.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av benzofuranylimidazol-derivater med den generelle formel (1)

hvor

Rx utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og

R2 utgjør en hydroksygruppe eller R'2 hvor R'2 utgjør et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 5 karbonatomer; og av farmasøytisk akseptable salter derav. Saltene kan være de som oppnås med både organiske og uorganiske syrer, så som salt-, svovel-, fosfor-, eddik-, sitron-, propion-, malon-, rav-, fumar-, vin-, kanel-, metansulfon- og p-toluen-sulfonsyre, fortrinnsvis saltsyre.

En rekke benzofuranylimidazol-derivater er beskrevet i litteraturen. Således omtales i Indian J. Chem. 1979, 18B,

254, følgende forbindelse

Denne forbindelse ble vurdert med henblikk på anti-bakteriell og fungicid virkning uten å oppvise nevneverdig aktivitet. I US-patent 3927023 beskrives forbindelser med følgende formel

indisert ved mavesårbehandling. Nylig er det dessuten beskrevet at enkelte a2-adrenoseptor-antagonister også opp-viser affinitet for de såkalte "imidazolin-reseptorer" (se for eksempel: Laugien et al., Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Imidazolinreseptorene har sammenheng med reguleringen av blodtrykk, styringen av insulinfrigjøring og andre biologiske funksjoner (se for eksempel: Bousquet et al., Am. J. Med. 1989, (supp. 3C), 105). Imidazolin-forbindelsene synes dessuten å være i stand til å hemme noradrenalin-frigjøringen i aorta og pulmonale arterier, gjennom medvirkning av purino-septorene Px og prostaglandinreseptorer (se for eksempel: Gothert et al., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271) .

Forbindelsene oppnådd i henhold til foreliggende oppfinnelse har affinitet overfor imidazolinreseptorer og meget lav affinitet overfor de a2-adrenerge reseptorene.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter de to påfølgende trinn: omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2) hvor R'2 er som ovenfor definert, R utgjør en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og HX utgjør en syre, med minst én molekvivalent av aminoacetaldehyd-dialkylacetalet i et polart oppløsningsmiddel, i 1 til 24 timer, ved temperaturer fra -5°C til reaksjonsblandingens kokepunkt, og cyklisering, i et vandig surt miljø, i 1 til 24 timer, ved en temperatur fra 15 til 80°C, av den resulterende forbindelse med den generelle formel (3)

hvor R' og R" hver utgjør en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, som fører til forbindelser med den generelle formel (1), hvor Rx utgjør et hydrogenatom og R2 utgjør R'2.

For fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (1) hvor R1 utgjør en alkylgruppe, omfatter oppfinnelsen to ytterligere trinn som består i behandling av forbindelsene med den generelle formel (1) hvor Rx utgjør et hydrogenatom, med en base, i et aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra -10 til 25°C, etterfulgt av behandling med det passende alkylhalogenid eller alkylsulfonat.

For fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (1) hvor R2 utgjør en hydroksygruppe, omfatter oppfinnelsen et ytterligere trinn som består i behandling av forbindelsen med den generelle formel (1) hvor R2 utgjør en alkoksygruppe, med et dealkyleringsmiddel.

I forbindelsen (2) utgjør R fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe og HX fortrinnsvis saltsyre. Aminoacetaldehyd-dialkylacetalet som denne forbindelse omsettes med, er fortrinnsvis dimetyl- eller dietylacetal. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Helst foretas reaksjonen i 15-17 timer i til-bakeløpskokende metanol.

I forbindelsen (3) utgjør R' og R" fortrinnsvis en metyl-eller etylgruppe. Helst oppvarmes forbindelsene til 40-60°C.i 16-20 timer i 10% vandig saltsyre.

Basen som benyttes ved omdannelsen av forbindelsene (1) hvor Rx utgjør et hydrogenatom, til forbindelsene (1) hvor Rx utgjør en alkylgruppe, er fortrinnsvis natriumhydrid. Reaksjonen kan foretas i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid (DMF), fortrinnsvis ved 0°C.

Dealkyleringsmidlet som benyttes ved omdannelsen av forbindelse (1), hvor R2 utgjør en alkoksygruppe, til forbindelser (1), hvor R2 utgjør en hydroksygruppe, velges fortrinnsvis fra trimetylsilyljodid og vandig hydrogenbromid.

Forbindelsene med den generelle formel (2) kan fremstilles fra de tilsvarende cyanoforbindelser med den generelle formel (4)

ved behandling med en alkohol med formel ROH, hvor R er som ovenfor definert, i nærvær av en HX-syre. Mest hensiktsmessig vil den anvendte alkohol være metanol og HX være hydrogen-klorid.

Cyano-forbindelsene (4) kan i sin tur fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre med den generelle formel (5) ved behandling med et halogeneringsmiddel og deretter med ammoniakk, etterfulgt av dehydratisering med fosforpentoksyd. Syrene (5) oppnås etter fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 872.

I de etterfølgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen, er de forskjellige forbindelser og mellomprodukter karakterisert gjennom deres NMR-spektra som ble tatt opp med et Varian Gemini 200 spektrometer ved 200MHz for <1>H og ved

50MHz for <13>C, og angitt i ppm mot lavere felt fra tetrametyl-silanets resonans. Smeltepunkter er bestemt i et Buchi smelte-punktapparat i glasskapillar-rør og er ukorrigerte. IR-spektra ble tatt opp på et Nicolet 5PC FT-IR-spektrofotometer.

Eksempel 1:

2-(benzofuran-2-yl)imidazol-hydroklorid

R ^ — H R2 = H

a) Fremstilling av benzofuran- 2- karbonylklorid

Tionylklorid (12,5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av

benzofuran-2-karboksylsyre (20 g) i vannfri benzen (250 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Fjerning av flyktige forbindelser etterlot det ønskede syreklorid (21,8 g, 98%)

b) Fremstilling av benzofuran- 2- karboksamid

Benzofuran-2-karbonylklorid (21,8 g) ble i små porsjoner

tilsatt til en isavkjølt oppløsning av ammoniakk (200 ml, d=0,91). Etter fullført tilsetning fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur, hvorved det ønskede karboksamid dannet et bunnfall. Dette faststoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum (17,8 g, 91%). IR: (KBr): 1661 cm<-1>

lH- NMR (DMS0-d6): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H)

c) Fremstilling av 2- cyanobenzofuran

Fosforpentoksyd (86 g) ble tilsatt til en suspensjon av

benzofuran-2-karboksamid (17,8 g) i vannfri toluen (500 ml) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Etter avkjøling ble den overstående oppløsning avdekantert og det resulterende residuum ekstrahert med toluen. De kombinerte toluen-fraksjonene ble inndampet og etterlot cyanoforbindelsen som en olje (10,7 g, 68%). IR: (NaCl): 2231 cm"<1>

<X>H-NMR (DMS0-d6): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

d) Fremstilling av metylbenzofuran- 2- karboksimidat-hydroklorid

2-cyanobenzofuran (10,7 g) ble oppløst i HCl-holdig eter (150 ml, 5M) og metanol (12 ml). Den resulterende blanding ble holdt ved 4°C i 48 timer. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med eter og tørket (13,4 g, 85%)

'H-NMR (DMS0-d6): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

e) Fremstilling av 2-( benzofuran- 2- yl)- imidazol- hydroklorid

En oppløsning av aminoacetaldehyd-dimetylacetal (7,3 g)

og metyl-benzofuran-2-karboksimidat-hydroklorid (13,4 g) i metanol (135 ml) ble omrørt ved 60°C i 16 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet. Saltsyre (750 ml, 2M) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved 60°C i 16 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med diklor-metan. Det vandige laget ble gjort basisk med natriumhydroksyd og den frie base ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann og tørket. Fordampning av oppløsningsmidlet ga et fast residuum som ble oppløst i dietyleter/etanol. HCl-holdig eter ble tilsatt til opp-løsningen og det utfelte salt oppsamlet ved filtrering

(12,5 g, 90%)

Smp. = 225-227°C

<1>H-NMR (DMS0-d6):

7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (S,1H),

<13>C-NMR (DMSO-d6):

110,4, 112,1, 121,2,, 123,4, 124,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,1, 155,1

Eksempel 2

l- metyl- 2-( benzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

Rx = CH3- R2<=> H

Til en oppløsning av den frie base (7,0 g) dannet av 2-(benzofuran-2-yl)imidazol-hydroklorid i DMF (50 ml) ved 0°C, ble det tilsatt natriumhydrid (1,4 g) 80% i mineralolje, i 3 like porsjoner. Etter 30 minutter ved romtemperatur, ble metyljodid (2,5 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter ved 0°C. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og produktet ekstrahert med saltsyre (IM). Det vandige lag ble gjort basisk med natriumhydroksyd og den frie base ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket. Fordampning av opp-løsningsmidlet førte til et fast residuum som ble oppløst i dietyleter/etanol. HCl-holdig eter ble tilsatt til opp-løsningen og det utfelte salt oppsamlet ved filtrering (8,1 g, 91%)

Smp. = 232-235°C

<X>H-NMR (DMS0-d6):

4,20 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (s, 1H)

<13>C-NMR (DMS0-d6):

38,4, 112,0, 112,2 120,3, 123,3, 125,0, 126,1, 127,2, 128,0, 135,2, 140,2, 155,0

Eksempel 3:

2-( 6- metoksybenzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

Rx <=> H R2 = 6-metoksy

Dette ble fremstillet fra 6-metoksybenzofuran-2-karboksylsyre etter fremgangsmåtene a-e beskrevet i Eksempel 1; smp.=245-248°C.

<1>H-NMR (DMS0-d6):

3,90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 2H)

<13>C-NMR (DMS0-d6) :

56,1, 96,2, 110,7, 114,2, 120,6, 120,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5, 160,4

Eksempel 4:

2-( 6- hydroksybenzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

Rx <=> H R2 = 6-hydroksy

Den frie base (3,0 g) dannet av 2-(6-metoksy-benzofuran-2-yl)imidazol-hydroklorid ble behandlet med 47% vekt/volum hydrogenbromidsyre-oppløsning (30 ml) og blandingen oppvarmet til 100°C i 7 timer under omrøring. Etter avkjøling ble det resulterende faststoff frafiltrert, oppløst i vann og gjort basisk med natriumbikarbonat. Den frie base ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket. Fordampning av oppløsningsmidlet ga et fast residuum som ble oppløst i dietyleter/etanol. HCl-holdig eter ble tilsatt til opp-løsningen og bunnfallet oppsamlet ved filtrering (2,2 g, 66%) <1>H-NMR (DMSO-d6): 6,95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00

(s, 1H)

<13>C-NMR (DMS0-d6) :

97,9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9, 139,2, 156,7, 158,9

Eksempel 5:

1- etyl- 2-( benzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

R^ — C2H5 — R2<=> H

Dette ble fremstillet fra 2-(benzofuran-2-yl)imidazol-hydroklorid og etylbromid etter fremgangsmåten i Eksempel 2; Smp. =183-185°C

<1>H-NMR (DMSO-d6):

1,55 (t, 3H), 4,60 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).

<13>C-NMR (DMSO-d6):

15,4, 44,6, 112,2, 112,2, 121,0, 123,2, 124,4, 124,9, 127,1, 127,9, 134,4, 140,1, 155,1

Eksempel 6:

2- ( 5- brombenzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

R1 = H R2 = 5-brom

Dette ble fremstillet fra 5-brombenzofuran-2-karboksylsyre etter fremgangsmåtene i a-e beskrevet i Eksempel 1;

smp. 280°C

<1>H-NMR (DMS0-d6)<:>

7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15

(d, 1H)

<13>C-NMR (DMS0-d6):

109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0

Eksempel 7:

2-( 5- metoksybenzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

R1<=> H R2 = 5-metoksy

Dette ble fremstillet fra 5-metoksybenzofuran-2-karboksylsyre etter fremgangsmåtene a-e beskrevet i Eksempel 1; smp. 232-235°C

<1>H-NMR (DMS0-d6):

3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (S, 2H), 8,10 (s, 1H)

<13>C-NMR (DMSO-d6)<:>

56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 121,2, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0,

Eksempel 8:

2-( 5- hydroksybenzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

Rx <=> H R2 = 5-hydroksy

Dette ble fremstillet fra den frie base dannet av 2-(5-metoksybenzofuran-2-yl)imidazol-hydroklorid etter fremgangsmåten i Eksempel 4.

<i>H-NMR (DMS0-d6):

7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00

(s, 1H)

<13>C-NMR (DMSO-d6):

106,8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1

Eksempel 9:

l- etyl- 2-( 6- metoksybenzofuran- 2- yl) imidazol- hydroklorid

Ri <=> C2H5- R2 = 6-metoksy

Dette ble fremstillet fra 2-(6-metoksybenzofuran-2-yl)-imidazol-hydroklorid og etylbromid etter fremgangsmåten i Eksempel 2; smp. 259-261°C

<1>H-NMR (DMSO-d6):

1,50 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)

<13>C-NMR (DMS0-d6):

15,4, 44,4, 56,1, 96,0, 112,2, 114,5, 120,1, 120,5, 123,3, 123,8, 134,5, 138,8, 156,3, 160,2

De farmakologiske virkningene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, er bestemt etter de følgende fremgangsmåter.

Bindingsstudier

En innledende biologisk vurdering av alfa!- og alfa2-adrenoreseptor og imidazolin-favoriserende reseptor (IR) affiniteter og selektiviteter i homogenisert cerebral cortex fra rotte, ble foretatt ved å bestemme de Ki-verdier av forbindelsene som trengs for å fortrenge 3 H-prazosin, <3>H-klonidin og <3>H-idazoxan i nærvær av (-)-adrenalin etter fremgangsmåten til Olmos et al. (J. Neurochem. 1991, 57 1811-1813).

Denne in vitro-modell er særlig egnet som en initial screening for undersøkelse av affiniteten og selektiviteten av disse forbindelsene overfor imidazolinreseptorer. -verdiene (nM) av de undersøkte forbindelser for å fortrenge bindingen av 3 H-idazoxan (4 nM) i nærvær av (-)-adrenalin (10 — 6M) (IR-affinitet), <3>H-klonidin (2 nM) og <3>H-prazosin (0,5 nM), (henholdsvis alfa2- og alfa^adrenoreseptoraffinitet), er sammenfattet i Tabell 1. Denne tabell viser de potensielle affiniteter og selektiviteter av forbindelsene og to standard-medikamenter med hensyn til disse reseptorer.

Videre ble affinitetene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen overfor andre reseptorer også vurdert ved å bestemme Ki-verdiene av forbindelser til å fortrenge bindingen av <3>H-pyrilamine (1,1 nM) og <3>H-tiodine (11,8 nM) i homogenisert cerebral cortex fra marsvin (henholdsvis 1^- og H2-histaminreseptorer). Ki-verdiene for disse forbindelsene viste seg å være høyere enn 10 uM i begge subtyper av histaminreseptorer.

In vivo aktivitet

Enkelte forbindelser i henhold til oppfinnelsen (Eksempel 1, 2 og 3) har hittil vist en in vivo CNS-funksjonsaktivitet, så som: spiseadferd hos rotter. Disse forbindelsene induserte en akutt (1-4 timer etter intraperitoneal administrasjon av

25 mg/kg) hyperfagisk effekt i forhold til kontrollgruppen (7-10 gangers, P<0,05) som var svakere enn de som ble indusert av idazoxan (10 mg/kg i.p.) (konf. Tabell 2: kumulativt forinntak (g/kg kroppsvekt) 1, 2 og 4 timer etter intraperitoneal administrasjon av forbindelsene og standardmedikamentet idazoxan).

Forbindelsen fra Eksempel 2 var imidlertid like potent som idazoxan for I2-imidazolinreseptorer i henhold til de data som ble oppnådd gjennom bindingsstudiene, men betydelig mer selektiv (konf. Tabell 1). Selektivitetsforholdet for IR/alfa2 og IR/alfaj er også angitt.

Disse forbindelsene kan således utgjøre potensielle terapeutika som appetittstimulantia og/eller antianorexi-midler. Andre data oppnådd i forskjellige laboratorier under-støtter også den terapeutiske nytte ved imidazolinmedikamenter som virker på imidazolinreseptorer som appetittstimulantia og/eller antianorexi-midler (Jackson et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har vist seg uten virkning på serotoninreseptorer.

På den annen side ble en tilnærmet LD50-verdi oppnådd fra en Irwin-test som ble foretatt på mus (4 dyr, 50% hanner og hunner), hvor forbindelsene i henhold til oppfinnelsen (alle som 100 mg/kg i.p.) ikke førte til dødsfall i løpet av 72 timer. Den tilnærmede intraperitoneale LD0 for mus var for disse forbindelsene således høyere enn 100 mg/kg.

I overensstemmelse med deres fysikalske, kjemiske og farmasøytiske karakteristika, kan disse forbindelsene fremstilles i en form egnet for peroral, rektal eller parenteral administrasjon. Perorale preparater kan ha form av kapsler, tabletter, granuler eller flytende preparater, så som miksturer, siruper eller suspensjoner. Tabletter inneholder en forbindelse eller et ugiftig salt av denne, i blanding med hjelpestoffer som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse hjelpestoffene kan være inerte fortynningsmidler, så som kalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, sukrose eller dekstrose; granulerings- og sprengmidler, så som stivelse; bindemidler som stivelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon eller akasiegummi; samt glatte-midler, så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk.

Preparater i form av kapsler kan inneholde forbindelsen eller et ugiftig salt av denne, blandet med et inert fast fortynningsmiddel, så som kalsiumfosfat, laktose eller kaolin, i en hård gelatinkapsel.

Preparater for parenteral administrasjon kan ha form av sterile injiserbare preparater, så som oppløsninger eller suspensjoner, for eksempel i vann eller saltvann.

For lettvinthets skyld og for nøyaktig dosering, benyttes preparatene med fordel i enhetsdoseform. For peroral administrasjon kan enhetsdoseformen inneholde fra 0,5 til 300 mg, fortrinnsvis 1 til 100 mg av forbindelsene eller ugiftige salter av disse. Parenterale enhetsdoseformer inneholder fra 0,05 til 20 mg av forbindelsene eller ugiftige salter av disse, per 1 ml preparat.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuranylimidazol-derivater med den generelle formel (1) hvor Rx utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og R2 utgjør en hydroksygruppe eller R'2 hvor R'2 utgjør et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 5 karbonatomer; og av terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved følgende to trinn: omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2) hvor R'2 er som ovenfor definert, R utgjør en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og HX utgjør en syre, med minst én molekvivalent av et aminoacetaldehyd-dialkylacetal i et polart oppløsningsmiddel, i 1 til 24 timer, ved temperaturer fra -5°C til reaksjonsblandingens kokepunkt, og cyklisering, i et vandig surt miljø, i 1 til 24 timer, ved en temperatur fra 15 til 80°C, av den resulterende for- bindelse med den generelle formel (3) hvor R' og R" hver utgjør en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, som fører til forbindelser med den generelle formel (1), hvor Rx utgjør et hydrogenatom og R2 utgjør R'2, og eventuelt, a) når det ønskes å fremstille en forbindelse med den generelle formel (1) hvor Rx utgjør en alkylgruppe: to ytterligere trinn som består i behandling av en forbindelse med den generelle formel (1) hvor Rj, utgjør et hydrogenatom, med en base, i et aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra -10 til 25°C, etterfulgt av behandling med det passende alkylhalogenid eller alkylsulfonat, og/eller b) når det ønskes å fremstille en forbindelse med den generelle formel (1), hvor R2 utgjør en hydroksygruppe: et ytterligere trinn som består i behandling av en forbindelse med den generelle formel (1) hvor R'2 utgjør en alkoksygruppe, med et dealkyleringsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det første trinn foretas i 15-17 timer i tilbakeløpskokende metanol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det andre trinn foretas ved 40-60°C i 16-20 timer i 10% vandig saltsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det første av de to eventuelle trinn ifølge a) foretas med natriumhydrid i dimetylformamid ved 0°C.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dealkyleringsmidlet i det eventuelle trinn b) er valgt fra trimetylsilyljodid og vandig hydrogenbromid.