NO300084B1 - Neglelakkpreparater omfattende terbinafin - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører topiske preparater inneholdende en allylaminforbindelse som det farmasøytisk aktive middel.

Ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et topisk preparat som f.eks. en neglelakk for behandling av onykomykose, som er kjennetegnet ved at det som aktivt middel omfatter forbindelsen med formel (I)

i fri baseform eller i syreaddisjonssaltform, sammen med en polymer filmdanner som f.eks. polyvinylacetat eller akryl- og metakrylsyre-alkylester-kopolymerisater med kvaternære ammoniumgrupper eller metylvinyleter-maleinsyremonoalkylester-kopolymerisater og videre hjelpestoffer etter behov.

Forbindelsen med formel (I) kan være i fri baseform eller i syreaddisjonssaltform. En syreaddisjonssaltform kan frem-stilles fra den fri baseform på konvensjonell måte og vice versa. Eksempler på passende syreaddisjonssaltformer er hydrokloridet, laktatet og askorbatet. Den fri base og hydrokloridet foretrekkes.

Forbindelsen med formel (I) er kjent fra f.eks. EP-A-24587. Den hører til klassen av allylamin-antimykotiske midler. Den er kjent på området under sitt generiske navn som terbinafin og kan fåes i handelen under varemerket LAMISIL. Bortsett fra dens effektivitet mot dermatofytter etter oral så vel som topisk tilførsel er det funnet at den også er meget effektiv etter oral tilførsel ved behandling av onykomykose, ettersom den har en sterk fungicid aktivitet og høy affinitet til" keratinet i neglene hvor den anrikes. En betydelig høyere helbredelsesgrad kan derfor oppnås enn med konvensjonelle terapier som f.eks. oral behandling med griseofulvin.

Selv om forbindelsen med formel (I) er et meget sikkert medikament frembyr systemisk behandling av onykomykose noen ulemper, f.eks. eksponering av hele organismen for den medisinske substans og behovet for ganske høye doser. Muligheten for lokal, nemlig topisk behandling er derfor meget ønskelig og ville foretrekkes av mange pasienter. På den annen side har mange forsøk vært gjort med forskjellige medikamenter, f.eks. griseofulvin, på å fremstille topiske preparater for behandling av onykomykose, men de oppnådde resultater var ikke overbevisende. Dette kan ha forbindelse med utilstrekkelig penetrasjon av medikamentene inn i de dypere lag av neglene.

Det er nå funnet at forbindelsen med formel (I) , når den sammensettes i den passende bærer, er overraskende høy-effektiv ved topisk påføring på infiserte negler ved behandling av onykomykose.

Slike preparater bør ideelt ha følgende egenskaper: ettersom penetrasjon inn i de infiserte negler er en ganske langsom prosess bør de oppbygge et depot etter påføring hvorfra medikamentet fritt kan diffundere inn i

neglevevet;

de bør ha evne til lett frigivelse av medikamentet;

de bør være behagelige for pasienten, f.eks. lette å

påføre, kunne påføres med lav hyppighet, være lette å fjerne og tåles godt.

Det er funnet at slike preparater kan oppnås med de oven-nevnte fordeler og en høy effektivitet ved å sammensette forbindelsen med formel (I) i fri baseform eller i syreaddisjonssaltform som en neglelakk inneholdende en eller flere egnede filmdannere og konvensjonelle ytterligere hjelpestoffer etter behov.

Komponenter av neglelakkene i samsvar med oppfinnelsen er:

1. Forbindelsen med formel (I) i fri baseform eller i syreaddisjonssaltform. 2. En polymer filmdanner. Denne kan være enten vannopp-løselig eller vannuoppløselig. Polymerer egnet som vannuoppløselige filmdannere er f.eks. polyvinylacetat, akryl- og metakrylsyre-alkylester-kopolymerisater med kvaternære ammoniumgrupper og metylvinyleter-maleinsyremonoalkylester-kopolymerisater. Mens den polymer som hyppigst anvendes i neglelakker er nitrocellulose kan denne polymer ikke anvendes ved den foreliggende oppfinnelse på grunn av den kjemiske uforlikelighet med den medisinske substans. Polymerer egnet som vannopp-løselige filmdannere er særlig polymerer som er oppløse-lige i vann så vel som i organiske løsningsmidler. Slike polymerer er f.eks. polyvinylpyrrolidon (PVP) og vinyl-pyrrolidon-vinylacetat-kopolymerer. Foretrukket er den midlere molekylvekt av disse kopolymerer omtrent 60.000 15.000. En kommersielt tilgjengelig polymer av den sist-nevnte klasse er f.eks. kjent under handelsbetegnelsen KOLLIDON VA 64. Foretrukket er vannuoppløselige filmdannere som polyvinylacetat eller akryl- og metakrylsyre-alkylester-kopolymerisater med kvaternære ammoniumgrupper som f.eks. kan fåes under handelsbetegneIsene EUDRAGIT RL og EUDRAGIT RS harpikser eller metylvinyleter-maleinsyremonoalkylester-kopolymerisater som fåes f.eks. under handelsnavnet GANTREZ ES.

Forbindelsen med formel (I) og den polymere filmdanner er foretrukket tilstede i blandingen i forholdet fra 1 : 0,5 til 1 : 25. Mer foretrukket fra 1 : 1 til 1 : 20 og mest foretrukket fra 1 : 1 til 1 : 10 på en vekt/vekt basis.

Forbindelsen med formel (I) utgjør fra f.eks. 0,5 % til 30 %, foretrukket fra 1 % til 20 % av den totale blanding på vektbasis.

I tillegg til den medisinske substans og den polymere filmdanner inneholder preparatene normalt konvensjonelle ytterligere hjelpestoffer, f.eks. et løsningsmiddelsystem. Dette kan enten være vandig eller organisk eller en blanding mellom organiske løsningsmidler og vann. Organiske løsningsmidler er dem som er fysiologisk tålbare og forlikelige med den medisinske substans og de ytterligere bestanddeler i preparatet. Typiske løsningsmidler er etanol, isopropanol, aceton og etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddelsystem er etanol, med tilsetning av en viss mengde vann. Mengden av vann er i de fleste tilfeller mindre enn mengden av løsningsmidlene. Typiske vann/løsningsmiddeltorhold er f.eks. under 1:3. I noen tilfeller kan imidlertid mengden av vann overstige mengden av løsningsmiddel og kan da f.eks. være opp til 2,5 : 1.

Sammensetningene i samsvar med oppfinnelsen inneholder vanlig også ytterligere bestanddeler som stabiliserer preparatene og forbedrer deres egenskaper. Spesielt er slike ytterligere hjelpestoffer: plastiseringmidler som dialkylftalater, f.eks. dibutyl- ftalat, hydroksy-fettsyreoljer, f.eks. ricinusolje, triglycerider og silikonoljer;

filmmodifiserende midler som endrer egenskapene av hovedfilmdanneren, og spesielt forbedrer dens påføringsegenskaper, f.eks. hardhet etter avdamping av løsningsmidlet eller fleksibilitet på neglen. Disse modifiserende midler kan f.eks. være akrylester-harpikser, arylsulfonamidformaldehyd-harpikser, cellulosederivater eller polyamid-harpikser;

overflateaktive midler, f.eks. polyetylenglykolalkyl-estere (f.eks. som tilgjengelige under handelsnavnet BRU) som hjelper til med å oppløseliggjøre medikamentet særlig i bærere som inneholder vann;

penetrasjonsforbedrende midler, f.eks. azol, dimetyl-sulfoksyd, innettede fettalkoholer, overflateaktive midler og propylenglykol;

fargestoffer;

antioksydasjonsmidler, f.eks. tokoferol;

kompleksdannende midler, f.eks. etylendiamintetraeddik-syre (Komplexon III); og

UV-absorberende midler.

De topiske preparater i samsvar med oppfinnelsen som f.eks. neglelakk kan oppnås ved hjelp av en prosess omfattende at forbindelsen med formel (I) i fri baseform eller i syreaddisjonssaltform blandes med en passende polymer filmdanner som f.eks. polyvinylacetat eller akryl- og metakrylsyre-alkylester-kopolymerisater med kvaternære ammoniumgrupper eller metylvinyleter-maleinsyremonoalkylester-kopolymerisater og ytterligere hjelpestoffer, f.eks. løsningsmiddelsystemet, etter behov. Prosessen kan gjennomføres på konvensjonell måte.

Preparatene i samsvar med oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av onykomykose. En indikert daglig dose for tilførsel er typisk fra 0,05 til 5,0 mg av forbindelsen med formel (I) pr cm<2> av det behandlede neglematerialet. Foretrukne påføringsmengder er fra 0,1 til 3,0 mg pr cm<2>. Konsentrasjonen av forbindelsen med formel (I) i vevet ved påføringsstedet er foretrukket f.eks. mellom 0,001 og 1,0 mg/g avhengig av typen av fungal negleinfeksjon og typen av behandlede negler. Påføringer kan foretas en gang daglig i alvorlige tilfeller eller også bare en gang hver uke. Foretrukne behandlinger gjentas hver 2. eller 3. dag.

Både neglematerial på fingrene og tærne kan behandles når disse er infisert med sopp som bevirker onykomykose, f.eks. dermatofytter, gjærsopp eller mugg.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen (forbindelsen med formel (I) er heri kort benevnt forbindelse 1):

Effektiviteten av preparater i samsvar med oppfinnelsen kan vises in vitro eller in vivo. En passende in vitro metode er måling av penetrasjonen gjennom avkuttede negler hvor det kan vises at fungicideffektive konsentrasjoner av medikamentet når inn også i dypere lag av neglevevet. En ytterligere in vitro metode er måling av oppløsningstakten av medikamentet fra et tørket lakklag hvor det kan vises at fungicideffektive mengder av medikamentet frigis tilstrekkelig fra tørkede lakklag. In vivo er den mest overbevisende test dobbelt-blind-undersøkelsen med onykomykose.

Claims (9)

1. Topisk preparat som f.eks. en neglelakk for behandling av onykomykose karakterisert ved at det som aktivt middel omfatter forbindelsen med formel (I) i fri baseform eller i syreaddisjonssaltform, sammen med en polymer filmdanner som f.eks. polyvinylacetat eller akryl- og metakrylsyre-alkylester-kopolymerisater med kvaternære ammoniumgrupper eller metylvinyleter-maleinsyremonoalkylester-kopolymerisater og videre hjelpestoffer etter behov.

2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at den polymere filmdanner er polyvinylacetat.

3. Preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at den polymere filmdanner er et akryl- og metakrylsyre-alkylester-kopolymerisat med kvaternære ammoniumgrupper.

4. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at den polymere filmdanner er et metylvinyleter-maleinsyremonoalkylester-kopolymerisat.

5. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at blandingsforholdet av forbindelsen med formel (I) og den polymere filmdanner er fra 1 : 0,5 til 1 : 25 på en vekt/vekt basis.

6. Preparat som angitt i krav 5, karakterisert ved at blandingsforholdet av forbindelsen med formel (I) og den polymere filmdanner er fra 1 : 1 til 1 : 20.

7. Preparat som angitt i krav 6, karakterisert ved at blandingsforholdet mellom forbindelsen med formel (I) og den polymere filmdanner er fra 1 : 1 til 1 : 10.

8. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er tilstede i en mengde fra 0,5 % til 30 % av det totale preparat på en vekt/vekt basis.

9. Preparat som angitt i krav 8, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er tilstede i en mengde fra 1 % til 20 % av det totale preparat.