NO309603B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte dibenz[b,f][1,4]-oksazepin-11(10H)oner - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte dibenz[b,f][1,4]-oksazepin-11(10H)oner Download PDFInfo
- Publication number
- NO309603B1 NO309603B1 NO972247A NO972247A NO309603B1 NO 309603 B1 NO309603 B1 NO 309603B1 NO 972247 A NO972247 A NO 972247A NO 972247 A NO972247 A NO 972247A NO 309603 B1 NO309603 B1 NO 309603B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- mmol
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 C2_7-alkenyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 abstract description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 11
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- AHJDWKVBHXCCEC-UHFFFAOYSA-N 9-amino-8-chloro-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(trifluoromethyl)benzo[b][1,4]benzoxazepin-6-one Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2OC2=CC(N)=C(Cl)C=C21 AHJDWKVBHXCCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPSMMIJTHMWCGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1O HPSMMIJTHMWCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCCC1 CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBTVSGCNBZPRBD-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidosalicylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 YBTVSGCNBZPRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEHHNCZWPUACP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-n-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzamide Chemical compound C=1C=C(N)C(Cl)=CC=1C(=O)N(CCN(CC)CC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O MTEHHNCZWPUACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAQTFDHFDAYKW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-n-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCN(CC)CC)C(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1O UKAQTFDHFDAYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIGWAINVIWPQD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1O JXIGWAINVIWPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLQTUMWQYZRGM-UHFFFAOYSA-N 9-amino-8-chloro-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(trifluoromethyl)benzo[b][1,4]benzoxazepin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2OC2=CC(N)=C(Cl)C=C21 UTLQTUMWQYZRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1C[CH]CC1 OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
hvor
p er 1-3,
R<1> og R<2> hver er uavhengig av hverandre hydrogen eller en acylgruppe R<6>CO-, hvor R<6> er C-^.g-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C2_7-alkenyl, fenyl eller et radikal med formelen
R<3> er hydrogen eller klor, og
R<4> og R<5> hver er uavhengig av hverandre C-j__g-alkyl. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendelige for reversering av kreftcellers reistens mot flere cytotoksiske legemidler. De kan følgelig anvendes til hjelpekjemoterapi for neoplasia som er resistent mot flere legemidler.
Behandlingen av humane tumorer med cytotoksiske legemidler er en viktig del av moderne klinisk kreft-terapi. En viktig hindring mot effektiv kreftkjemoterapi er tumorcellers resistens mot antineoplastiske midler. Legemiddelresistens i ondartede tumorer hos mennesker kan skyldes mange mekanismer. Av særlig viktighet er kreftcellers kryssresistens mot en mangfoldig gruppe av lipofile legemidler med ubeslektede strukturer og funksjoner, et fenomen som er kjent som flerlegemiddel-resistens ("multidrug resistance") (MDR).
Et fellestrekk som er påvist i alle MDR-celler i tidlige undersøkelser var minskningen i intracellulær stabil tilstand av legemiddelakkumulering i forhold til følsomme celler. Senere ble det iakttatt at denne fenotype ofte var forbundet med den økte ekspresjon av et plasma-membranglykoprotein (P-gp) av 170 kDa. Forekomsten av dette protein i MDR ble bekreftet ved hjelp av dets evne til å bibringe legemiddelresistens via overføring av klonet P-gp-gen (MDR-1) til følsomme celler, se: Grace Bradley, Peter F. Juranka & Victor Ling - Mechanisms of multidrug resistance, Bioch. Biophys. Acta, Vol 948, 1988, p. 87-12 8; Jane A. Endicott & Victor Ling - The bio chemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance, Ann. Rev. Biochem., Vol 58, 1989, p. 137-171; James M. Ford & William N. Hait - Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer, Pharmacological Reviews, Vol 42, 1990, p. 155-199.
P-gp består av to symmetriske halvdeler som hver har et ATP-bindingsområde. Det er tegn på at det funksjonerer som en energiavhengig pumpe med et bredt område av sub-stratspesifisitet. Relativt høye nivåer av P-gp er også blitt funnet i visse normale humane vev, såsom binyre, nyre, tykktarm og morkake. Men dets fysiologiske rolle og dets naturlige substrat er ennå uklare. P-gp kan tjene til å eksportere naturlig forekommende toksiner eller xeno-biotika som en detoksifikasjonsmekanisme. Undersøkelser av kliniske prøver har vist økte nivåer av P-gp i tumorer fra vev som vanligvis overuttrykker MDR-1-budskap. I tillegg er det tilsynelatende en direkte forbindelse mellom ekspresjonen av P-gp med noen hematologiske ondartetheter som er motstandsdyktige mot legemidler, og mykvevssarcoma hos barn, som vanligvis ikke uttrykker P-gp, se: Mace Rothenberg & Victor Ling - Multidrug Resistance: Molecular Biology og Clinical Relevance, J. Nat. Cancer Inst., Vol 81, 1989, p. 907-910; Helen S. L. Chan, Paul S. Thorner, George Haddad og Victor Ling - Immunohistochemical Detection of P-glycoprotein: Prognostic Correlation in Soft Tissue Sarcoma of Childhood, J. Clin. Oncol., Vol 8, 1990, p. 689-704. Disse funn understøtter mulig klinisk rolle spilt av P-gp i både intrinsik og ervervet MDR, som til sist gjør noen kreftbehandlinger ineffektive.
Atskillige strategier er blitt tenkt ut for å omgå klinisk MDR. En lovende løsning er anvendelse av kjemo-sensibiliserende midler som kan inhibere aktiv utstrømning av legemidler i resistente celler. Tallrike forbindelser, såsom kalsiumantagonister, kalmodulininhibitorer og noen legemiddelanaloger har vist varierende evne til å rever-sere MDR. De fleste av disse midler er lipofile og kan funksjonere som et substrat for P-gp og derved konkur-rerende inhibere dets legemiddelutstrømningseffekt. Ut-merkede oversikter er i den senere tid blitt publisert om midler som forandrer resistens mot flere legemidler i kreft. Se: James M. Ford & William N. Hait - Pharmacology of Drugs that Alter Multidrug Resistance in Cancer, Pharmacological Reviews, Vol 42, 1990, p. 155-199 og David J. Steward & William K. Evans - Non-chemotherapeutic Agents that Potentiate Chemotherapy Efficacy, Cancer Treatment Reviews, Vol 16, 1989, p. 1-40.
Den viktigste begrensende faktor når det gjelder å anvende visse MDR-reverserende midler i kreftpasienter er så langt deres toksisitet, som hindrer dem i å nå effektive konsentrasjoner under behandlingen. Det gjenstår følgelig forskning etter ideelle MDR-reverserende midler, som er kraftigere, men mindre toksiske og farmakologisk akseptable for kliniske anvendelser.
Det fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse en gruppe substituerte dibenz[b,f][1,4]oksazepin-11(10H)-oner (heretter ofte forkortet enkelt oksazepiner) med kraftige MDR-reverserende egenskaper. Oksazepiner med strukturer som er litt beslektet med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er f.eks. kjent fra UK-patentskrift 1.164.579, hvori det er beskrevet oksazepiner med formelen II
hvor
R<8> er hydrogen eller halogen,
R<7> er hydrogen eller C1_6-alkyl, og
den ene av R<9> og R<10> er en fri aminogruppe mens den annen er et hydrogenatom.
Oksazepiner med formelen II er rapportert å ha anal-getiske, antipyretiske og sedative egenskaper. Dessuten beskriver Nagarajan et al. i the Indian Journal of Experimental Biology, Vol 12, 1974, p. 217-224, på side 229 oksazepin med formelen III. Forbindelsen med formelen III ble fremstilt ved intramolekylær cyklisering av en forbindelse med formelen IV i varmt DMF.
Analoge fremgangsmåter har vært benyttet til å fremstille oksazepiner med formelen II ovenfor.
Hverken oksazepiner med formelen II eller III har vært identifisert til å ha MDR-reverserende virkninger.
Forbindelser med formelen I er anvendelige for reversering av krefcellers resistens mot flere legemidler.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
oppvarming til 80-160°C av en forbindelse med formelen (XV)
hvor W er og isolering av en forbindelse med formelen (I") samt eventuell klorering av forbindelsen med formelen (I") og isolering av en forbindelse med formelen (I). Foretrukne forbindelser med formelen I er forbindelser hvor p er 1, R<6>CO- er et radikal valgt blant hvor n er 1-4.
Fremstilling av forbindelsen med formelen I" er vist i det etterfølgende reaksjonsskjema som også omfatter en rekke trinn 1-6 for fremstilling av utgangsforbindelsen med formelen XV.
I dette reaksjonsskjema har R<1> og R<2> en forbindelse med formelen IX den betydning som er angitt ovenfor. Når således R<1> og R<2> begge er hydrogen utføres trinn 1. Fortrinnsvis er imidlertid i det minste enten R<1> eller R2 en acylgruppe R<6>CO- som har den ovenfor angitte betydning. Enda mer foretrukket er den ene av R<1> og R<2> en acetyl-gruppe mens den annen er hydrogen.
Acetylgruppen kan funksjonere som en beskyttelses-gruppe som lettvint kan fjernes ved basehydrolyse i ét senere trinn. Mono- eller diacyleringen i trinn 1 kan ut-føres ved kjente fremgangsmåter.
Karboksygruppen i en forbindelse med formelen IX beskyttes med en vanlig karboksybeskyttende gruppe i trinn 2. Vanlige karboksybeskyttende grupper som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse for å blokkere eller beskytte karboksylsyrefunksjonen er velkjent for fagfolk på området, og fortrinnsvis kan disse grupper dersom det er ønskelig fjernes ved fremgangsmåter som ikke resulterer i noen nevneverdig ødeleggelse av den gjenværende del av molekylet, f.eks. ved kjemisk eller enzymatisk hydrolyse, behandling med kjemiske reduksjonsmidler under milde be-tingelser, bestråling med ultrafiolett lys eller kata-lytisk hydrogenering. Eksempler på slike lett fjernbare karboksybeskyttende grupper omfatter enheter som C-^.g-alkyl, difenylmetyl (benzhydryl), 2-natfylmetyl, 4-pyri-dylmetyl, fenacyl, acetonyl, 2,2,2-trikloretyl, silyl, såsom trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl, fenyl, ringsubstituert fenyl, f.eks. 4-klorfenyl, tolyl og tert-butylfenyl, f enyl-C-]__g-alkyl, ringsubstituert fenyl-C1_g-alkyl, f.eks. benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl (p-nitrobenzyl), 2-nitrobenzyl (o-nitrobenzyl) og tri-fenylmetyl (trityl), metoksymetyl, 2, 2 , 2-trikloretoksy-karbonyl, benzyloksymetyl, C1_6-alkanoyloksy-C1_g_
alkyl, såsom acetoksymetyl, propionyloksymetyl, C2_g-alkenyl, såsom vinyl og allyl. Andre egnede karboksybeskyttende grupper som er velkjent, men som ikke er beskrevet ovenfor kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981), kapittel 5. Som anvendt her er den spesielt fordelaktige karboksybeskyttende gruppe allyl.
I trinn 3 utskiftes det frie fenoliske hydrogen med et kation M. En forbindelse med formelen XI som derved dannes omsettes med en forbindelse med formelen VII i trinn 4, hvorved det dannes en forbindelse med formelen XII, hvor radikalet W er
Forbindelsene som benyttes i trinn 4 er analoge med de som benyttes i trinn 2 i reaksjonsskjema A.
Trinn 5 omfatter fjerning av en konvensjonell karboksybeskyttende gruppe. Når R<11> er allyl kan den fjernes med tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) og trifenylfosfin.
Trinn 6 omfatter kondensasjon av et amin med formelen H2NCH2(CH2)pNR4R5 med et benzosyrederivat med formelen XIII, hvorved det dannes et benzamid med formelen XIV, og etterfølgende baseaktivert omleiring til en forbindelse med formelen XV. Atskillige fremgangsmåter er tilgjenge-lige for å fremstille benzamider fra primære aminer og benzosyrederivater av den type som er vist som formel XIII. F.eks. beskrives det i US-patentskrift 4.808.624 noen få representative fremgangsmåter. Benzamider med formelen XIV isoleres vanligvis ikke, men omdannes umiddelbart ved hjelp av base, såsom kaliumkarbonat, til en forbindelse med formelen XV.
Ved oppvarming, fortrinnsvis ved det anvendte løs-ningsmiddels tilbakeløpstemperatur, oppnås det et benz-[b,f][1,4]oksazepin med formelen I" i trinn 7. Det foretrukne løsningsmiddel er et som forstyrrer den intramole-kylære cyklisering. Eksempler er acetonitril, 2-metoksyetanol, dimetylacetamid, metanol, isopropanol eller di-metylglykoldimetyleter. Særlig foretrukket løsningsmiddel er 2-metoksyetanol.
Dersom det er ønskelig kan en forbindelse med formelen I" kloreres i 2-stillingen i trinn 8. Kloreringen kan utføres på standard måte til klorering av en aromatisk ring, såsom ved hjelp av sulfurylklorid i metylenklorid, klor i eddiksyre, N-klorsuccinimid, eller andre egnede kloreringsmetoder.
Når R<1> og R<2> er hydrogen og acetyl kan acetylgruppen fjernes ved basehydrolyse for å oppnå en forbindelse med formelen I" eller I" 1 , hvor -NR-^-R<2> er en fri aminogruppe, som kan være mono- eller diacetylert med R^CO-radikaler dersom det er ønskelig, for å oppnå ytterligere forbindelser.
Reak"fli°TiHflkirmri <;>
Tallene etter symbolet "C" angir antallet karbonatomer en spesiell gruppe kan inneholde. F.eks. betyr C1_6-alkyl, alkylgrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 1 til 6 karbonatomer, og slike grupper omfatter gruppene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 3-metylpentyl og lignende alkylgrupper. C2_g-alkenyl vedrører alkenyl-grupper med uforgrenet eller forgrenet kjede, såsom vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, metallyl, 1,1-dimetylallyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl og lignende. Cyklisk C3_7-alkyl vedrører slike grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, cykloheptyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklopropylpropyl, cyklobutylmetyl, cyklobutyletyl, cyklo-pentylmetyl og lignende grupper. Arylgruppe vedrører usub-stituert fenyl eller fenyl som er uavhengig substituert med fra 1 til 3 av atomene eller gruppene halogen, C-j__g-alkyl, C-j__g-alkyloksy eller C-|__g-alkyltio, såsom 4-metyl-fenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2-metyl-3-etoksyfenyl, 4-tert-butoksyfenyl, 4-metyltio-3-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2- klor-4-bromfenyl og lignende. C1_g-alkyloksy(alkoksy) vedrører alkyloksygrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede, såsom metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, n-pentyloksy, n-heksyloksy, 3- metylpentyloksy for å nevne noen få. C-^g-alkyltio ved-rører alkyltiogrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede, såsom metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio, n-butyltio, tert-butyltio, n-pentyltio, n-heksyltio, 3-metylpentyltio og lignende. Halogen vedrører fluor, klor, brom eller jod.
De viste strukturformler menes å best representere strukturene til forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Men noen forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge som andre tautomere former, hvor hydrogenatomer er flyttet til andre deler av molekylene og de kjemiske bindinger mellom atomene i molekylene følgelig er omleiret. Det skal for-stås at strukturformlene representerer alle tautomere former så langt disse kan foreligge.
De etterfølgende spesifikke eksempler belyser frem-stillingen av representative forbindelser ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåtene kan tilpasses til variasjoner for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen, som ikke er spesifikt beskrevet. Dessuten vil variasjoner av fremgangsmåtene til fremstilling av de samme forbindelser på en noe annen måte også være innlysende for fagfolk på området .
Alle temperaturer er i grader Celsius dersom ikke noe annet er angitt. NMR-spektraldata refererer til kjemiske forskyvninger (d) uttrykt i deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som referansestandard. Det relative areal som er angitt for de forskjellige forskyvninger i proton-NMR-spektraldata tilsvarer antallet hydrogenatomer av en spesiell funksjonell type i molekylet. Forskyvningenes natur når det gjelder multiplisitet er angitt som bred singlett (bs), bred dublett (bd), bred triplett (bt), bred kvartett (bq), singlett (s), multi-plett (m), dublett (d), kvartett (q), triplett (t), dublett av dublett (dd), dublett av triplett (dt) og dublett av kvartett (dq). Løsningsmidlene som anvendes for opptaking av NMR-spektra er DMSO-dg (perdeuterodimetyl-sulfoksid), D20 (deuterert vann), CDC13 (deuterokloroform) og andre konvensjonelle deutererte løsningsmidler. IR-spektralbeskrivelse omfatter bare absorpsjonsbølgetall (cm-<1>) som har identifiseringsverdi for funksjonell gruppe.
"Celite" er et registrert varemerke for Johns-Manville Products Corporation for diatoméjord.
Forkortelsene som benyttes her er konvensjonelle forkortelser som anvendes mye på området. Noen av disse er:
MS : Massespektrometri,
HRMS : Massespektrometri med høy oppløsning,
DMS : Dimetylformamid,
Ac : Acetyl,
ADR : Adriamycin,
ActD : Actinomycin D
DMSO : Dimetylsulfoksid
Ph : Fenyl.
Eksempel 1
3-amino-2-klor-10- \ 2-(dietylamino) etyll - 7-( trifluormetyl)-dibenzfb.fi d.41oksazepin-11(10H)-on (Ia)
En suspensjon av 60 prosentig natrium i mineralolje (1,76 g, 44 mmol, vasket med n-pentan) under nitrogen ble behandlet med 80 ml n-propanol. Til denne ble det tilsatt 6,44 g (20 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid-hydroklorid og 4,51 g (20 mmol) 4-klor-3-nitrobenzotrifluorid. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble delt mellom vandig NaHCC^-løsning og en 1:1:1-blanding av diklormetan, eter og n-heksan. Den organiske fase ble vasket med IN NaOH og vann og deretter behandlet med 2 0 ml IN HCl. Et utfelt faststoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton, hvorved det ble oppnådd 1,65 g rått 3-amino-2-klor-10- [2- (dietylamino) etyl] -7- (trif luormetyl) - dibenz[b,f] [1,4]oksazepin-11(10H)-on (Ia) dihydroklorid som et lysegult faststoff. Morlutene ble kombinert, nøy-tralisert med en vandig løsning av NaHC03 og ekstrahert med CH2C12 • Ekstrakten ble tørket og konsentrert, og resten ble kromatografert på silika under anvendelse av CH2C12 med 2-8% MeOH som elueringsmiddel, hvorved følgende tre fraksjoner ble oppnådd: a) Den første fraksjon var 430 mg av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-N-[2-nitro-4-(trifluormetyl)-fenoksy]benzamid oppnådd som et gult, amorft faststoff, smp. >60°C.
<1>H NMR (CDC13) 5 8,0-8,3 (m, 3H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,02 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 2,2-2,8 (m, 6H), 0,80 (m, 6H) .
MS (m/e) 663.
Analyse beregnet for: C27H24ClFgN5<0>g<:>
C: 48,84, H: 3,64, N: 10,55
Funnet: C: 50,75, H: 4,00, N: 9,85.
b) Den andre fraksjon var 359 mg av 3-amino-2-klor-10-[2-(dietylamino)etyl]-7-(trifluormetyl)dibenz[b,f] [1,4]-oksazepin-11 (10H)on (Ia) oppnådd som en fri base.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,72 (sd 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,09 (+2H), 2,77 (t, 3H) , 2,52 (q, 4H) , 6,96 (t, 6H) .
MS (m/e) 428 svarer til M+H<+>.
Prøven ble behandlet med vannfritt HC1 i MeOH, og produktet ble kombinert med det ovenfor oppnådde faststoff (1,65 g) og rekrystallisert fra MeOH-Et20, hvorved det ble oppnådd 1,85 g av et lyst beige faststoff, smp. > 130°C.
Analyse beregnet for: C20<H>21ClF3<N>3<O>2.2 HC1:
C: 47,97, H: 4,63, N: 8,39
Funnet: C: 47,74, H: 4,58, N: 8,33. c) Den tredje fraksjon var 68 mg av 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksy-N-[2-nitro-4-(trifluor-metyl) fenyl]benzamid oppnådd som et gult faststoff, smp.
> 100°C.
<X>H NMR (CDCI3) 5 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H) 2,7-3,2 (m, 6H), 1,2 (m, 6H).
MS (m/e) 474.
I et annet forsøk ble 3-amino-2-klor-10-[2-(dietylamino) etyl]-7-(trifluormetyl)dibenz[b,f][1,4]oksazepin-11(10H)on-dihydroklorid fremstilt på følgende måte: En blanding av 13,182 g (25 mmol) av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid, 1,73 g (12,5 mmol) K2C03 og 5,63 g (25 mmol) 4-klor-3-nitrobenzotrifluorid i 100 ml n-propanol ble kokt med tilbakeløp i 14 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble delt mellom vandig Na2CC>3 og etylacetat (300 ml) . Den organiske fase ble vasket med 3 x 200 ml vann, 50 ml 0,5 N vandig NaOH og vann og deretter behandlet med n-pentan inntil det ble ut-skilt mørkebrune dråper. Supernatanten ble dekantert og behandlet med 3 0 ml 2N saltsyre, noe som forårsaket ut-felling. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved det etter tørking ble oppnådd 5,84 g (46,6%) av tittelforbindelsen som et dihydroklorid.
I enda et annet forsøk ble en blanding av 22,56 g (0,1 mol) av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid og 6,92 g (50 mmol) K2C03 i 300 ml 2-metoksyetanol omrørt og kokt med tilbakeløp i 17 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 2 x 50 ml IN NaOH, 2 x 100 ml vann og deretter behandlet med 50 ml 2 N HC1. Et fast bunnfall ble oppsamlet 13
ved filtrering og vasket med CH2C12 og etylacetat, hvorved det etter tørking i luft ble oppnådd 29,44 g (58,9%) di-hydrokloridsalt av tittelforbindelsen.
> Eksempel 2
N-r2-klor-10,ll-dihydro-10-\ 2-(dietylamino)etyll-11-nkan-7-(trifluormetvl)dibenzfb.f 1 ri.41 oksazepin-3-yll acetamid ( Ib) og N- acetvl- N- r2- klor- l0. ll- dihydro- 10-\ 1 -( dietylamino) etvll-ll-okso-7-(trifluormetyl)dibenzTb.f1 n. 4loks-azepin-3-yll acetamid (Ic)
En løsning av forbindelsen med formelen Ia i 10 ml eddiksyreanhydrid ble kokt med tilbakeløp i 12 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av diklormetan med 1-5% metanol som elueringsmiddel, hvorved det først ble oppnådd 295 mg av forbindelsen med formelen Ic som et gult, amorft faststoff.
^■H NMR (CDC13) 5 7,97 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,45 (S, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 4,2 (t, 2H) , 2,89 (t, 2H) .
MS (m/e) 511.
Deretter ble det oppnådd 82 0 mg monoacetylert produkt med formelen Ib som et beige faststoff, smp.
143-144°C.
Analyse beregnet for: C22H23CIF3N3<O>3.0.5H20.0.5CH3C02H: C: 54,31, H: 5,06, N: 8,27
Funnet: C: 54,68, H. 5,11, N: 7,93.
Eksempel 3
N-flQ.ll-dihvdro-10-\ 2-(dietylamino)etyll-l l- okso- 7-( tri - fluormetyl-dibenzTb.fl fl.41 oksazepin-3-y llacetamid ( Td)
Til en blanding av 270 mg av forbindelsen med formelen (Ib) og 22 0 mg ammoniumformiat i 8 ml metanol ble det tilsatt 10 mg 10% Pd-på-karbon. Denne ble omrørt i 5 timer, og katalysatoren ble avfiltrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten delt mellom vandig NaHC03 og diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 190 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 75-85°C.
^■H NMR (DCDI3) 8 8,34 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,65 (t, 2H) , 7,46 (s, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 4,10 (t, 2H) , 2,76 (t, 2H) , 2,49 (q, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 0,96 (t, 6H) .
MS (m/e) 434.
HRMS beregnet for: C22H24<F>3N303:
436,1848.
Funnet: 436,1846.
Eksempel 4
N-r2-klor-10,ll-dihvdro-10-T2-fdietylamino)e tvll - 11 - oksn -7-(trifluormetvl)-dibenzTb.fi Tl.41 oksazep in - 3 - yllhenzamid
( le )
Til en omrørt løsning av 250 mg (0,5 mmol) av forbindelsen med formelen Ia og 102 mg (1 mmol) trietylamin i 2 ml vannfritt CH2C12 ble det tilsatt 141 mg (1 mmol) benzoylklorid. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter delt mellom vannfritt natriumkarbonat og CH2C12. Den organiske fase ble tørket og konsentrert i vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av CH2C12 med fra 5 til 10% MeOH som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 182 mg (68,3%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 67-69°C.
<X>H NMR (CDC13) 5 8,55 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (m, 8H), 4,05 (m, 2H), 2,72 (q, 2H), 2,50 (m, 5H), 0,96 (m, 6H).
HRMS beregnet for C27<H>25C1F3<N>3<0>3<:>
532,1615
Funnet: 532,1627.
Eksempel 5
N-r2-klor-10■11-dihvdro-lQ-12-(dietylamino)e tvll -11 - nkan -7-(trifluormetvl)dibenz Tb. fl ri,41oksazepin-3- vllkrotonamid ( If)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le ble gjentatt, med unntagelse av at benzoylklorid som var anvendt der ble erstattet med en ekvimolar mengde krotonylklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen, et gult faststoff, var 61,3%. Smp. 106-107°C.
<X>H NMR (CDC13) 8 8,50 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H), 5,82 (dd, 2H), 4,25 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,87 (q, 6H), 1,10 (m, 6H).
HRMS beregnet for C24H26<N>3O3<F>3CI:
496,1615.
Funnet: 496,1605.
Eksempel 6
N-r2-klor-10.11-dihvdro-lQ- \ 2-(dietylamino)etvll -ll-okno-7-(trifluormetvl)dibenz Tb.f1 r1.41oksazepi n- 3- yl1propion-amid (Ia)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le ble gjentatt, med unntagelse av at benzoylkloridet som ble anvendt der ble erstattet med en ekvimolar mengde propionylklorid og at reaksjonstiden var 12 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 75,0% utbytte som en gul olje.
<X>H NMR (CDC13) 5 8,42 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H) , 4,10 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,45 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 0,95 (t, 6H).
HRMS beregnet for C23H26clF3N3°3:
484,1615.
Funnet: 484,1612.
Eksempel 7
N-r2-klor-10,ll-dihvdro-10-f2-(dietylamino)e tvll- 11-nVao-7-(trifluormetvl)dibenz Tb.fl fl.41o ksazepin- 3- vilcyklo-propankarboksamid (Ih)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le ble gjentatt, med unntagelse av at benzoylklorid som var anvendt der ble erstattet med en ekvimolar mengde cyklopropankarbonylklorid og at reaksjonstiden var 12 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 80,7% utbytte som et gult faststoff, smp. 115-116°C.
<X>H NMR (CDC13) 5 8,39 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,25 (q, 1H) , 4,10 (t, 2H) , 2,70 (t, 2H), 2,50 (q, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,07 (s, 1H), 1,05 (m, 2H), 0,95 (t, 6H).
HRMS beregnet for C24H26CIF3N3<O>3<:>
496,1615.
Funnet: 496,1605.
Eksempel R
N- r2-klQr-lQ,ll-dihvdro-10- \ 2-(dietylamino) ety ll - 11- nk. cn-7- (trifluormetvl)dibenzfb.fl fl. 41 okgazepin- 3- vil - 2- m^. yl - propionamid (li)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le ble gjentatt, med unntagelse av at benzoylklorid som var anvendt der ble erstattet med en ekvimolar mengde isobutyrylklorid og at reaksjonstiden var 2 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 81,6% som et gult faststoff, smp. 73-75°C.
<1>H NMR (CDC13) 5 8,42 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,35 (s, 1H) , 4,0 (m, 2H), 2,70 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 1,25 (d, 6H), 1,15 (s, 1H), 0,95 (m, 6H).
HRMS beregnet for C24H28C1F3N3<N>303:
498,1771.
Funnet: 498,1761.
Eksempel 9
N-f2-klQr-lQ,ll-dihvdro-10-\2-(dietylamino)etyl 1 - n - nkao -7- (trif luormetvl) dibenz Tb. fl n. 41 okgazepin-3- vil c?yk1 o-butankarbokaamid CM)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le ble gjentatt, med unntagelse av at benzoylklorid som var anvendt der ble erstattet med en ekvimolar mengde cyklobutankarbonylklorid og at reaksjonstiden var 2 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 54,3% som en gul olje.
<1>H NMR (CDC13) 5 8,48 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,40 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,70 (t, 3H), 2,48 (q, 4H), 2,30 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,97 (m, 6H).
HRMS beregnet for C25<H>28C1F3N3<0>3<:>
510,1771.
Funnet: 510,1760.
Eksempel 10
N- r2-klor-10.11-dihvdro-10- 12-(dietylamino) ef. vll - 11- nksn-7-(trifluormetvl)dibenzrb.fl n.41oksazepi n- 3- vilcvkln-heksakarboksamid (Ik)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le ble gjentatt, med unntagelse av at benzoylklorid som var anvendt der ble erstattet med en ekvimolar mengde cykloheksankarboksylsyreklorid og at reaksjonstiden var 20 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 83% som et hvitt faststoff, smp. 137-138°C.
<1>H NMR (CDC13) 5 8,50 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 2,82 (t, 2H) , 2,56 (q, 4H) , 2,35 (m, 1H) , 1,2-2,1 (m, 10H), 1,00 (t, 6H).
HRMS beregnet for C27<H>31C1F3N3<0>3<:>
538,2084 .
Funnet: 538,2076.
Eksempel 11
N- \ 2-klor-10,11 -dihvdro-10- f2-(dietylamino) etyl 1 - 11- olcan-7- (trifluormetvDdibenzfb.fi fl.41oksazepin-3- yll - rc- ( cykl ru-hest vi karbonyl )cvklopentankarboksamidcyklo heptankarbokgy-lat (Im) og N-r2-klor-10.ll-dihydro- 10- f2- fdietvlaminn)-etvll-ll-okso-7-(trifluormetvl)dibenzfb.fl fl. 41oksazepin-3-vi1cvkloheptankarboksylat (In)
Cykloheptankarbonylklorid ble fremstilt in situ ved omsetning av cykloheptankarboksylsyre med oksalylklorid i CH2Cl2 i 3 0 minutter. Overskudd av oksalylklorid ble fjernet i vakuum. Deretter ble den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen le gjentatt med unntagelse av at benzoylklorid som var anvendt der ble erstattet cykloheptankarbonylklorid og at reaksjonstiden var 3 dager. Produktet ble renset på silikagelkolonne under anvendelse av CH2C12 med 0,4% MeOH som elueringsmiddel, hvorved først forbindelsen med formelen Im ble oppnådd i et utbytte på 3 0% som et gult, halvfast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,41 (S, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,75 (t, 3H), 2,48 (q, 4H), 2,23 (m, 2H), 1,1-2,0 (m, 36H), 0,91 (t, 6H) .
HRMS beregnet for C36H45C1F3N3<0>4<:>
676,3129.
Funnet: 676,3115.
Fortsatt eluering av kolonnen med CH2C12 med 1-4% MeOH som elueringsmiddel ga en andre fraksjon som inneholdt forbindelsen med formelen In i et utbytte på 43,9% som et hvitt faststoff, smp. 120-125°C.
<X>H NMR (CDCI3) 5 8,40 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,47 (q, 4H), 2,41 (m, 1H), 1,4-2,1 (m, 12H), 0,93 (t, 6H).
HRMS beregnet for (^^330^3^03:
552,2241.
Funnet: 552,22413.
Eksempel 12
N- rs- klor-lO.ll-dihydro-10-\ 2-(dietylamino)etvll -11-okso-7-( trifluormetyl)dibenz Tb.fl \ 1.41oksazepin-3-viletakrvnvl-amid (Io) 3 03 mg (1 mmol) etakrylsyre i 5 ml CH2C12 ble akti-vert ved omsetning med en 0,5 N løsning av klormetylen-di-metylimmoniumklorid i kloroform (Arnolds reagens) (2 ml, fremstilt ved omsetning av oksalylklorid og DMF i kloroform) i 30 minutter. Til denne ble det tilsatt 250 mg (0,585 mmol) av aminet med formelen Ia og 153 mg (1,5 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble delt mellom vandig NaHC03 og CH2C12. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på prepa-rativ silikagelplate under anvendelse av CH2C12 med 20% MeOH som mobil fase, hvorved det ble oppnådd 250 mg (69,8%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 173-175°C.
^■H NMR (CDC13) 8 8,46 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 5,90 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,10 (t, 3H), 1,0 (t, 6H).
HRMS beregnet for C33<H>32<C1F>3<N>3<0>3
712,1360.
Funnet: 712,1346.
Eksempel 13
N- r2- klor-10.11-dihydro-l- \ 2- (dietylamino)etvll-ll-okso-7-( trifluormetyl)dibenzTb.fl Tl.41oksazepin-3-yllcyklopentan-karboksamid (lp)
Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen Io ble gjentatt, med unntagelse av at etakrylsyre som ble anvendt der ble erstattet med en cyklopentankarboksylsyre i ekvimolar mengde. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 58,3% som en gul olj e.
<X>H NMR (CDCI3) 8 8,45 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,42 (q, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 2,80 (m, 4H), 2,55 (q, 5H), 1,85 (m, 5H) , 1,65 (m, 1H), 0,95 (t, 6H) .
HRMS beregnet for C26H30<N>3O3<F>3CI:
524,1928.
Funnet: 524,1922.
Eksempel 14
4-acetamidosalis<y>ls<y>re (IXa)
Til en omrørt suspensjon av 76,57 g (0,5 mmol) 4-aminosalisylsyre i 250 ml absolutt etanol, som ble kokt med tilbakeløp, ble det i løpet av 3 0 minutter dråpevis tilsatt 83,2 g (0,815 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen kokt med tilbake-løp i ytterligere 15 minutter og deretter avkjølt. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med litt etanol og tørket i luft, hvorved det ble oppnådd 72,3 g (74,15%) av tittelforbindelsen som et grått faststoff, smp. 242-244°C. Tidligere rapportert smp.: 234-235°C (P. Barraclough et al., Eur. J. Chem., Vol 25, 1990, p. 467.
Eksempel 15
4- acetamidosalisylsyreallylester (Xa)
Til en omrørt suspensjon av 4,0 g 60 prosentig natriumhydrid (0,1 mmol) i 25 ml DMF ble det dråpevis tilsatt en løsning av 19,5 g (0,1 mmol) 4-acetamidosali-sylsyre i 50 ml DMF. Etter at utviklingen av hydrogen var over ble 12,1 g (0,1 mmol) allylbromid tilsatt, og blandingen ble omrørt i 8,6 timer. DMF ble fjernet i vakuum og resten krystallisert fra metanol/vann, hvorved det ble oppnådd 14,76 g (62,76%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 156-158°C.
<1>H NMR (CDCI3) 5 7,80 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,95-6,08 (m, 1H), 5,29-5,44 (m, 2H), 4,80-4,83 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
MS (m/e) 236 svarer til M + H+.
Eksempel 16
N-f4-allvloksvkarbonvl)-3-(2-nitro-4-trifluormetyl-fenoksy)1 fenylacetamid (Xlla)
Til en omrørt suspensjon av 1,69 g 60 prosentig natriumhydrid (42 mmol) i 16 ml DMF ble det tilsatt 10,0 g (42 mmol) 4-acetamidosalisylsyreallylester). Etter at hydrogenutviklingen var over ble det til denne tilsatt 9,46 g (42 mmol) 4-klor-3-nitrobenzotrifluorid, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 45 minutter. DMF ble fjernet i vakuum og resten kromatografert på silika under anvendelse av diklormetan med 3% metanol som løsnings-middelsystem, hvorved det ble oppnådd 13,0 g (72,95%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 160-163°C.
<1>H NMR (CDCI3) 8 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61-7,65 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,65-5,78 (m, 1H), 5,10-5,21 (m, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) .
MS (m/e) 385 svarer til M + H+.
Eksempel 17
N-U-(hydroksykarbonyl)-3-(2-nitro-4-trifluormetvl-fenoksy) 1 f enylacetamid (XHIa)
Til en blanding av 550 mg tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) og 660 mg trifenylfosfin ble det tilsatt 2 0 ml vannfri diklormetan, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Til denne ble det tilsatt 20,0 g (47 mmol) N-[4-
(allyloksykarbonyl)-3-(2-nitro-4-trifluormetylfenoksy)]-fenylacetamid i 200 ml diklormetan etterfulgt av en løsning av 9,61 g (57 mmol) av kaliumsaltet av 2-etyl-heksansyre i 50 ml av en blanding av etylacetat og diklormetan i forholdet 3:1. Blandingen ble omrørt i 16
timer og surgjort med 75 ml IN vandig HCl. Det vandige sjikt ble fraskilt. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med eter, hvorved det ble oppnådd 14,91 g (82,6%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Rekrystallisa-sjon fra eter ga en prøve hvis smeltepunkt var 196-200°C.
<1>H NMR (CDC13) 5 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,01 (s, 3H).
MS (m/e) 385 svarer til M + H+.
Eksempel 18
4- acetylamido- N-\ 2-(dietylamino)etyll-2-(2-nitro-4-tri-fluormetylfenoksy)benzamid (XlVa)
Til 20 ml kald diklormetan ble det tilsatt 432 mg (3,4 mmol) oksalylklorid. Til denne løsning ble det under omrøring dråpevis tilsatt en løsning av 0,3 ml DMF i 5 ml diklormetan. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble 1,153 g (3 mmol) N-[4-(hydroksykarbonyl)-3-(2-nitro-4-tri-fluormetylfenoksy)]fenylacetamid tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til denne ble det tilsatt 415 mg (3,57 mmol) N,N-dietyletylendiamin og 460 mg (4,55 mmol) trietylamin. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved rom-temperatur, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket og konsentrert i vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et orange faststoff.
<1>H NMR (CDCI3) 6 8,11 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 0,89 (t, 6H).
MS (m/e) 483 svarer til M + H+.
Eksempel 19
BIOLOGISK FORSØK
Cellekultur: HCT116/VM46-celler ble valgt fra human tykktarmkarsinom HCT116-cellelinje for resistens mot VM26, og MCF-7/ADR-celler ble valgt fra human brystkarsinom MCF-7-cellelinje for resistens mot Adriamycin. Begge celletyper oppviser MDR-fenotype og overuttrykker høye nivåer av MDR-1 mRNA. Cellelinjene ble dyrket i vevkulturkolber inne-holdende McCoy's 5A medium og 10% bovinfosterserum. Celler ble holdt på 37°C i en fuktig atmosfære som inneholdt 5% C02 og subdyrket hver 5 dag.
Cytotoksisk forsøk: Cellene ble podet i mikrotiterplater med 96 fordypninger med 5xl0<3> celler pr. fordypning og fikk vokse i 24 timer ved 37°C. Celler ble inkubert med avtagende mengder antitumormidler: Adriamycin (100 uM, maksimal konsentrasjon) eller actinomycin D (17,6 ng/ml) for henholdsvis MCF-7- og HCT-116-celler. Kjemosensibili-satorer ble tilsatt i varierende konsentrasjoner på fra 0,08 uM til 40 uM. Parallelt ble verapamil anvendt som positiv kontroll i samme konsentrasjoner. Etter 48 timer inkubering ble cellene vasket, fiksert og farget med krystallfiolett absorbans. Absorbans ble avlest med Molecular Devices' mikrotiterplateleser ved bølgelengden 595nm. IC50-verdien (50% inhibering av cellevekst) ble bestemt fra relative overlevelsesgrader fra 2 eller 3 uavhengige forsøk. Betegnelsen "fold resistens" ble definert som forholdet mellom IC50 for antitumorlegemiddel i nærvær eller i fravær av kjemosensibilisator i resistente celler dividert med IC50 for antitumorlegemiddel i dens sensible motpart. Denne verdi gir et estimat av tilsynelatende styrke hos hvert reverserende middel når det gjelder økning av legemidlets effekt.
Tabell I og II viser noen få representative kjemo-sensibilisatorer fremstilt ifølge oppfinnelsen som viste høyere MDR reverserende aktivitet sammenlignet med aktiviteten til verapamil i henholdsvis humane tykktarmkarsinom HCT-116-resistente celler og i humane brystkarsinom MCF-7-resistente celler.
Forsøkene ovenfor viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendelige til å fjerne MDR overfor legemidler mot kreft. Forbindelsen med formelen I er følgelig anvendelig som middel for hjelpekjemoterapi for neoplasia som er resistent mot flere legemidler.
Forbindelser med formelen I kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Disse salter er salter hvor anionet ikke bidrar vesentlig til saltets toksisitet og det er forenelig med de vanlige farmasøytiske vehikler og egnet til oral eller parenteral administrering. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter saltene av forbindelser med formelen I med mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre og svovelsyre; med organiske karboksylsyrer eller organiske sulfosyrer, såsom eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzo-syre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, askorbinsyre, eple-syre, metansulfonsyre. isetionsyre, p-toluensulfonsyre og andre syrer som er kjent og anvendt innen galensk medisin. Oppfinnelsen vedrører følgelig også et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formelen I.
Den systemiske administreringsmåte, dosering og doseringskur må i hvert tilfelle reguleres nøye ved ut-nyttelse av sunn profesjonell vurdering og betraktning av mottakerens alder, vekt og tilstand. Vanligvis vil den daglige dose være fra 0,1 g til 10 g, fortrinnsvis fra 0,5 g til 5 g, når den gis oralt. I noen tilfeller kan tilstrekkelig terapeutisk effekt oppnås med lavere doser, mens det i andre tilfeller vil være nødvendig med større doser. Slik det vil være klart for en fagmann innen klinisk farmakologi kan mengden av forbindelsen med formelen I, som omfatter den daglige dose, gis i én dose eller i delte doser hvorved det tas hensyn til de prin-sipper som den praktiserende lege kjenner til og som er nødvendige for hans utøvelse av teknikken.
Med "systemisk administrering" menes orale, sub-lingvale, bukkale, nasale, dermale, rektale, intramusku-lære, intravenøse og subkutane måter. Generelt vil det vise seg at ved oral administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil en noe høyere mengde av det aktive legemiddel kunne være nødvendig for å frembringe samme virkning som en noe mindre mengde gitt parenteralt. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrekkes det å administrere forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et kon-sentrasjonsnivå som vil frembringe effektive, gunstige virkninger uten å forårsake noen skadelige eller uheldige bivirkninger.
Terapeutisk gis forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen vanligvis som farmasøytiske preparater som omfatter en effektiv MDR-reverserende mengde av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytiske preparater for utførelse av slik behandling vil inneholde en større eller mindre mengde (f.eks. fra 95% til 0,5%) av minst én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i en kombinasjon med en farmasøytisk bærer, hvor bæreren omfatter én eller flere faste, halvfaste eller væskeformede tynningsmidler, fyllstoffer og f ormuleringshj elpestof f er, som er ikke-toksiske, inerte og farmasøytisk akseptable. Slike farmasøytisk akseptable preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseformer, dvs. i fysikalsk atskilte enheter som inneholder en forutbestemt mengde av legemidlet, som svarer til en del av eller flere ganger dosen som er beregnet til å bevirke den ønskede terapeutiske respons. I vanlig praksis inneholder enhetsdosene 1, 1/2, 1/3 eller mindre av en enkeltdose. En enkel dose inneholder fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde til å bevirke den ønskede terapeutiske effekt ved administrering på én gang av én eller flere enhetsdoser i overensstemmelse med den forutbestemte doseringskur, vanligvis hele, halvparten, tredjeparten eller mindre av den daglige dose administrert én gang, to ganger, tre ganger eller flere ganger pr. dag. Andre terapeutiske midler kan også foreligge i et slikt preparat. Farmasøytiske preparater som gir fra 0,1 til 1 g aktiv bestanddel pr. enhetsdose foretrekkes og fremstilles hensiktsmessig som tabletter, pastiller, kapsler, pulver, vandige eller oljige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger. Foretrukne orale preparater er i form av tabletter og kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienser, såsom bindemidler (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant, eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glykokol), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika), oppsmuldringsmidler (f.eks. stivelse) samt fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Løsninger eller suspensjoner av en forbindelse med formelen I med konvensjonelle farmasøytiske vehikler anvendes for parenterale preparater, såsom en vandig løsning for intravenøs injeksjon eller en oljesuspensjon for intra-muskulær injeksjon. Slike preparater som har den ønskede klarhet, stabilitet og tilpasning for parenteral anvendelse oppnås ved å løse fra ca. 0,1 til 10 vekt% av den aktive forbindelse i vann eller en vehikel som består av en alifatisk polyol, såsom glycerol, propylenglykol og polyetylenglykolene eller blandinger derav. Polyetylenglykolene består av en blanding av ikke-flyktige, vanligvis væskeformede polyetylenglykoler som er løselige i både vann og organiske væsker og som har molekylvekter på fra 200 til 1500.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravhvorp er 1-3,R<1> og R<2> hver er uavhengig av hverandre hydrogen eller en acylgruppe R<6>CO-, hvor R<6> er C1_6-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C2_7-alkenyl, fenyl eller et radikal med formelenR<3> er hydrogen eller klor, ogR<4> og R<5> hver er uavhengig av hverandre C1_6-alkyl, karakterisert vedoppvarming til 80-160°C av en forbindelse med formelen (XV)hvor W erog isolering av en forbindelse med formelen (I")samt eventuell klorering av forbindelsen med formelen (I") og isolering av en forbindelse med formelen (I) .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/749,741 US5173486A (en) | 1991-08-26 | 1991-08-26 | Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972247L NO972247L (no) | 1997-05-16 |
| NO972247D0 NO972247D0 (no) | 1997-05-16 |
| NO309603B1 true NO309603B1 (no) | 2001-02-26 |
Family
ID=25014983
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923049A NO301586B1 (no) | 1991-08-26 | 1992-08-03 | Dibenz£b,f|£1,4|oksazepin-11(10H)oner, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende dem |
| NO972247A NO309603B1 (no) | 1991-08-26 | 1997-05-16 | Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte dibenz[b,f][1,4]-oksazepin-11(10H)oner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923049A NO301586B1 (no) | 1991-08-26 | 1992-08-03 | Dibenz£b,f|£1,4|oksazepin-11(10H)oner, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende dem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5173486A (no) |
| EP (1) | EP0529386B1 (no) |
| JP (1) | JP3136427B2 (no) |
| KR (1) | KR100204119B1 (no) |
| CN (1) | CN1038749C (no) |
| AT (1) | ATE149158T1 (no) |
| AU (1) | AU642602B2 (no) |
| CA (1) | CA2075861C (no) |
| DE (1) | DE69217594T2 (no) |
| DK (1) | DK0529386T3 (no) |
| ES (1) | ES2097841T3 (no) |
| FI (1) | FI112656B (no) |
| GR (1) | GR3022698T3 (no) |
| HU (1) | HU214584B (no) |
| IL (1) | IL102542A (no) |
| MX (1) | MX9204791A (no) |
| NO (2) | NO301586B1 (no) |
| PL (1) | PL168707B1 (no) |
| RU (1) | RU2086545C1 (no) |
| TW (1) | TW213905B (no) |
| ZA (1) | ZA925287B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
| US6743771B2 (en) | 1995-12-29 | 2004-06-01 | Novactyl, Inc. | Methods and compositions for controlling protein assembly or aggregation |
| US6127393A (en) * | 1995-12-29 | 2000-10-03 | Novactyl, Inc. | Antiproliferative, antiinfective, antiinflammatory, autologous immunization agent and method |
| US6407125B1 (en) | 1995-12-29 | 2002-06-18 | Novactyl, Inc. | Pharmacological agent and method of treatment |
| US6579891B1 (en) | 1995-12-29 | 2003-06-17 | Novactyl, Inc. | Agent and method for prevention and treatment of cancer in animals |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| IL127137A0 (en) * | 1996-06-07 | 1999-09-22 | Hoffmann La Roche | Dibenzo-oxazepine and-dioxepine derivatives and their use as anti-tumor agents |
| US6441009B1 (en) | 1998-08-01 | 2002-08-27 | Novactyl, Inc. | Agent and method of preventing and treating heavy metal exposure and toxicity |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| US6403618B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-06-11 | Novactyl, Inc. | Agent and method for controlling angiogenesis |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| RU2266286C1 (ru) * | 2004-07-20 | 2005-12-20 | Ярославский государственный технический университет | Гетероциклические о-дикарбонитрилы |
| EP2149372B1 (en) * | 2008-07-31 | 2014-04-02 | Universität Ulm | Use of opioids of the methadone group for the treatment of resistant cancer patients |
| CN104016937B (zh) * | 2014-05-09 | 2016-12-07 | 中科院广州化学有限公司 | 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 |
| US11649218B2 (en) | 2018-03-09 | 2023-05-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3546214A (en) * | 1967-07-11 | 1970-12-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Amino-substituted dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-11(10h)-ones |
-
1991
- 1991-08-26 US US07/749,741 patent/US5173486A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-15 ZA ZA925287A patent/ZA925287B/xx unknown
- 1992-07-15 HU HU9202319A patent/HU214584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 FI FI923285A patent/FI112656B/fi active
- 1992-07-17 IL IL10254292A patent/IL102542A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 TW TW081105730A patent/TW213905B/zh active
- 1992-07-30 JP JP04243972A patent/JP3136427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-03 AU AU20742/92A patent/AU642602B2/en not_active Ceased
- 1992-08-03 NO NO923049A patent/NO301586B1/no unknown
- 1992-08-10 ES ES92113590T patent/ES2097841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-10 DK DK92113590.1T patent/DK0529386T3/da active
- 1992-08-10 DE DE69217594T patent/DE69217594T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-10 AT AT92113590T patent/ATE149158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-10 EP EP92113590A patent/EP0529386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 KR KR1019920014502A patent/KR100204119B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-12 CA CA002075861A patent/CA2075861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-14 CN CN92109400A patent/CN1038749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-14 PL PL92295633A patent/PL168707B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 MX MX9204791A patent/MX9204791A/es unknown
- 1992-08-25 RU SU925052449A patent/RU2086545C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400381T patent/GR3022698T3/el unknown
- 1997-05-16 NO NO972247A patent/NO309603B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3122317C (en) | Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound | |
| NO309603B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte dibenz[b,f][1,4]-oksazepin-11(10H)oner | |
| KR20190140910A (ko) | 아폽토시스-유도제 | |
| WO1997047601A1 (en) | Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof | |
| SK279058B6 (sk) | Substituovaný n-[(2-morfolynyl)alkyl]banzamidový d | |
| AU2007234843A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| AU2010247214A1 (en) | 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| WO2012117421A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| ZA200601715B (en) | Pyrimidothiophene compounds | |
| EP3398598B1 (en) | Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof | |
| JP2002504103A (ja) | ３−置換された３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| NZ233252A (en) | Thiourea and guanidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU633688B2 (en) | Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof | |
| CA3074139A1 (en) | Compounds and compositions for ire1 inhibition | |
| KR20010041341A (ko) | 벤질피페라지닐 및 벤질피페리디닐 에탄온 유도체, 이의제조 방법 및 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로서의 이의 용도 | |
| EP0529395A2 (en) | Benzamide multidrug resistance reversing agents | |
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| US20060079677A1 (en) | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JP2010501641A (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤として有用な１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体 | |
| WO2003066622A1 (en) | Novel benzimidazole compounds | |
| MXPA05000024A (es) | Derivados novedosos de aril-{4- halo-4- [(heteroarilmetilamino) metil]-piperidin -1-il} metanona, metodos de produccion y uso de los mismos como medicamentos. | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JPH0735373B2 (ja) | カルボン酸アミド化合物 | |
| JPS61254576A (ja) | 〔１，４〕ベンゾジオキシンおよび〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体 |