NO20130217A1

NO20130217A1 - En farmasoytisk kombinasjonssammensetning og fremgangsmater for behandling av sykdommer eller tilstander forbundet med det kardiovaskulaere systemet

Info

Publication number: NO20130217A1
Application number: NO20130217A
Authority: NO
Inventors: Svetlana Alexandrovna Sergeeva; Liudmila Fyodorovna Dolgovyh; Vladimir Ivanovich Petrov
Original assignee: Epshtein Oleg Iliich
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2013-03-22
Also published as: EE201300004A; FI20135145A7; AU2011278039B2; SG187034A1; MX2013000544A; WO2012007846A3; KR20140009110A; US20120251584A1; GB201302656D0; CA2804969A1; PH12013500111A1; DK201370080A; US8703124B2; EA201300128A1; ITTO20110640A1; DE112011102356T5; AU2011278039A1; BR112013000779A2; GB2496795A; SE1350177A1

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning for administrering til en pasient som lider av minst et symptom på en kardiovaskulær tilstand, der sammensetningen omfatter a) en aktivertpotensert form av et antistoff mot angiotensin IIAT-1-10 reseptor og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til det medisinske feltet og kan anvendes for behandling og forebyggelse av sykdommer i det kardiovaskulære systemet.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Nitrogenoksid (NO) er et cellulært signalmolekyl som spiller en rolle i mange biologiske prosesser inkludert avspenning av vaskulært og ikke-vaskulært vev. Nitrogenoksid syntetiseres fra L-arginin ved hjelp av nitrogenoksidsyntase (NO-syntase). NO-syntase finnes i ulike isoformer, deriblant an konstitutiv form (cNOS) og en induserbar form (iNOS). Den konstitutive formen er til stede i normale endotelceller, neuroner og noe annet vev. Dannelse av nitrogenoksid ved hjelp av den konstitutive formen i endotelceller er tenkt å spille en viktig rolle ved regulering av normalt blodtrykk.

Angiotensin er et protein som bevirker innsnevring av blodkar og driver blodtrykket opp og stimulerer frigjøringen av aldosterin fra binyrebarken. Angiotensin er en del av renin-angiotensinsystemet (et hormonsystem som regulerer blodtrykk og vann (væske) balansen) som er et hovedmål for legemidler som reduserer blodtrykket. Angiotensin II-reseptor type 1 (ATI) antas å mediere nøkkeleffekter ved angiotensin II.

Den terapeutiske effekten av en ekstremt fortynnet (eller ultra-lav) form av antistoffer potensert ved hjelp av homøopatisk teknologi, er oppdaget av oppfinneren i den foreliggende patentsøknaden, Dr. Oleg I. Epshtein. U.S. patentnr. 7 582 294 angir et medikament for behandling av godartet prostatisk hyperplasi eller prostatitt ved admimstrering av en homøopatisk aktivert form av antistoffer mot prostataspesifikt antigen (PSA). U.S. patentpublikasjonsnr. 2010/0260742 angir en homøopatisk, potensert form av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin IIAT1-reseptoren. Den homøopatisk-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren, er markedsført i den russiske føderasjonen og andre land under navnet Kardos®. U.S. patentnr. 7 700 096 offentliggjør og har krav rettet mot en homøopatisk potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase. Den homøopatisk-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase er markedsført i den russiske føderasjonen og andre land under navnet Impaza®.

Det er et kontinuerlig behov for nye medikamentprodukter med ønsket terapeutisk effekt for behandling av sykdommer og lidelser i det kardiovaskulære systemet.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

I et aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for administrering til en pasient som lider av minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand, der sammensetningen omfatter a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot angiotensin II AT-reseptor og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

I en variant av dette aspektet omfatter oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for admimstrering til en pasient som lider av minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand som omfatter a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av en antistoff mot endotelial NO-syntase.

Fortrinnsvis administreres den farmasøytiske sammensetningen ifølge dette aspektet til pasienter med kardiovaskulær(e) tilstand(er) forbundet med en redusert livskvalitet, hvor administrasjonen av den farmasøytiske sammensetningen til pasienten forbedrer livskvaliteten til pasienten.

Ulike varianter og utførelsesformer av den farmasøytiske sammensetningen er vurdert og tilveiebrakt. De kan anvendes i referanse til fremgangsmåteaspekter og utførelsesformer av oppfinnelsen. De spesifikke variantene og utførelsesformene av dette aspektet ved oppfinnelsen er angitt i de vedlagte kravene. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis aktiverte-potenserte former av polyklonale antistoffer. Det er også foretrukket at fremgangsmåten med fremstilling av den farmasøytiske sammensetningen av dette aspektet ifølge oppfinnelsen inkluderer suksessive centesimale fortynninger forbundet med vertikal risting av hver fortynning.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av en generelt redusert livskvalitet forbundet med minst et symptom på en kardiovaskulær tilstand der fremgangsmåten omfatter administrering til pasienten av en kombinasjon av a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot angiotensin II ATI-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase, der administreringen derved forbedrer den generelle livskvaliteten til pasienten. Oppfinnelsen tilveiebringer fortrinnsvis en fremgangsmåte for å behandle en pasient som lider av en redusert livskvalitet forbundet med minst et symptom på en kardiovaskulær tilstand, fremgangsmåten omfatter å administrere til pasienten en kombinasjon av a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase, administreringen forbedrer derved den generelle livskvaliteten til pasienten. Ulike varianter og utførelsesformer er vurdert. Det er særlig vurdert at kombinasjonen av dette aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen administreres sammen med administrering av ett ytterligere terapeutisk middel egnet for admimstrering til pasienter som lider av det minst ene symptomet på en kardiovaskulær tilstand. Den ikke-begrensende listen av egnede ytterligere midler inkluderer ACE-inhibitorer, diuretika, P-adrenerge blokkerere, nitrater, hjerte-glykosider, kalsiumantagonister, hyperlipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulatorer. Bisoprol, enalapril eller aspirin er spesifikt vurdert.

Særlig vurdert er en fremgangsmåte ifølge dette aspektet ved oppfinnelsen hvorved pasienten får administrert denne sammensetningen i form av en fast enhetsdoseform omfattende den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase. Pasienten får fortrinnsvis administrert en til to slike enhetsdoseformer, og hver administrering utføres fra en til fire ganger daglig.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av kronisk hjertesvikt, der fremgangsmåten omfatter admimstrering til pasienten av en kombinasjon av a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase. Ulike varianter og utførelses-former er vurdert. Særlig er det vurdert at kombinasjonen av dette aspektet ved oppfinnelsen administreres sammen med administrering av et ytterligere terapeutisk middel egnet for administrering til pasienter som lider av minst et symptom på en kardiovaskulær tilstand. Den ikke-begrensende listen av egnede tilsetningsmidler inkluderer ACE-inhibitorer, diuretika, P-adrenerge blokkerere, nitrater, hjerteglyko-sider, kalsiumantagonister, hypolipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler. Bisoprol, enalapril eler aspirin er spesifikt vurdert.

Særlig vurdert er en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen hvorved pasienten får administrert sammensetningen i form av en fast enhetsdoseform omfattende den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase. Fortrinnsvis får pasienten administrert en til to slike enhetsdoseformer, hver administrert og utføres fra en til fire ganger daglig. I henhold til dette aspektet ved oppfinnelsen viser pasienten statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere på karotide, radiale arteriesegmenter etter administrasjonen. I overensstemmelse med dette aspektet ved oppfinnelsen viser pasienten statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere ved karotide femorale arteriesegmenter etter admimstreringen. I henhold til dette aspektet ved oppfinnelsen fremviser pasienten statistisk signifikant reduksjon i angst forbundet med den kroniske hjertesvikten etter admimstreringen. Det vurderes særlig at administrasjonen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i The Minnesota Living with Heart Failure-spørreskjema (MLHFQ) scoren i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen. Det er særlig vurdert at admimstreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i totalscoren i Kansas City kardiomyopati-spørreskjemaet i en egnet populasjon av pasientene i referanse til grunnlinjen. Det vurderes særlig at administrasjonen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i en 6-minutters gåtestscore i en egnet populasjon av pasientene Det er særlig vurdert at admimstreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) totalscoren i en egnet populasjon av pasientene. Det er særlig vurdert at administrasjonen av kombinasjonen fører til at pasienten utviser statistisk signifikant reduksjon i depresjon forbundet med den kroniske hjertesvikten etter administrasjonen.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni, fremgangsmåten omfatter admimstrering til pasienten av en kombinasjon av a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase. Ulike varianter og utførelsesformer er vurdert. Særlig er det vurdert at kombinasjonen av dette aspektet ved oppfinnelsen administreres sammen med administrering av et ytterligere terapeutisk middel egnet for admimstrering til pasienter som lider av det minst ene symptomet på en kardiovaskulær tilstand. Den ikke-begrensende listen av egnede addisjonsmidler inkluderer ACE-inhibitorer, diuretika; P-adrenerge blokkerere, nitrater, kardiale glykosider, kalsiumantagonister, hypolipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler. Bisoprol, enalapril eller aspirin er spesifikt vurdert.

Det er særlig vurdert i overensstemmelse med dette aspektet ved oppfinnelsen at pasienten har statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere ved karotide radiale arteriesegmenter etter admimstreringen. Det er særlig vurdert at pasienten fremviser statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere ved karotide femorale arteriesegmenter etter administreringen. Det er særlig vurdert at pasienten utviser statistisk signifikant reduksjon i mental asteni etter administreringen. Fortrinnsvis fører administrasjonen av kombinasjonen til en statistisk signifikant reduksjon i den mentale astenien ved the Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20)-skalaen i en egnet populasjon av pasientene i referanse til grunnlinjen. Fortrinnsvis fører administreringen av kombinasjonsmedikamentet eller medisinen i overensstemmelse med dette aspektet av oppfinnelsen til at pasienten fremviser statistisk signifikant reduksjon i generell asteni etter administreringen. Fortrinnsvis fører administrasjonen av kombinasjonen til en statistisk signifikant reduksjon i den generelle astenien ved hjelp av MFI-20-skaleringen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen. Fortrinnsvis fremviser pasienten statistisk signifikant reduksjon i angst forbundet med astenien og/eller vegetativ vaskulær dystoni etter administreringen. Det foretrekkes at i overensstemmelse med dette aspektet av oppfinnelsen fører admimstreringen av kombinasjonsmedikamentet eller medisinen til en statistisk signifikant reduksjon i angsttrekk (trait anxiety) som målt ved Spielberg-testen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen. Fortrinnsvis fremviser pasienten statistisk signifikant reduksjon i depresjon forbundet med astenien og/eller vegetativ vaskulær dystoni etter administrasjonen. Det vurderes særlig at administreringen av kombinasjons-medikamentet eller medisinen fører til en statistisk signifikant reduksjon i depresjon som målt ved Beck-testen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen. Fortrinnsvis fremviser pasienten statistisk signifikant forbedring i overarmsarterieutvidelsesnivået etter administreringen.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av hypertensjon omfattende admimstrering av kombinasjonen beskrevet heri til en pasient med behov for dette. Samtidig administrering av et ytterligere terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestående av ACE-inhibitorer, diuretika; P-adrenerge blokkerere, nitrater, kardiale glykosider, kalsiumantagonister, hypolipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler er særlig vurdert.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen er angitt med henvisning til de vedlagte kravene. Med hensyn til kravene tilveiebringer ordforklaringene nedenfor de relevante definisjonene.

Med begrepet "antistoff, som anvendt heri, menes et immunoglobulin som spesifikt binder til, og derved er definert som komplementært med, en spesifikt romlig og polar organisering av et annet molekyl. Antistoffer som angitt i kravene kan omfatte et fullstendig immunoglobulin eller fragment derav, kan være naturlig, polyklonalt eller monoklonalt og kan omfatte ulike klasser og isotyper, slik som IgA, IgD, IgE, IgGl, IgG2a, IgG2b og IgG3, IgM, osv. Fragmenter derav kan omfatte Fab, Fv og F(ab)2, Fab' og liknende. Et enkelt "antistoff omfatter flere "antistoffer".

Begrepet henholdsvis "aktivert-potensert form" eller "potensert form", med hensyn til antistoffer angitt heri, er anvendt for å angi et produkt med homøopatisk potensering av enhver innledningsvis oppløsning av antistoffer. Med "homøopatisk potensering" menes anvendelsen av homøopatiske fremgangsmåter for å gi homøopatisk kraft til en innledningsvis løsning av en relevant forbindelse. Selv om det ikke er begrenset til dette kan "homøopatisk potensering" involvere for eksempel gjentatte suksessive fortynninger kombinert med ekstern behandling, særlig (mekanisk) risting. Med andre ord utsettes en innledningsvis oppløsning av antistoff for suksessive repetert fortynning og multippel vertikal risting av hver oppnådde oppløsning i overensstemmelse med homøopatisk teknologi. Den foretrukne konsentrasjonen av den innledningsvise oppløsningen av antistoff i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etylalkoholblanding, varierer fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml. Den foretrukne prosedyren for fremstilling av hver komponent, dvs. antistoffoppløsning, er anvendelsen av blandingen av tre vandige eller vanchg-alkoholfortynninger av den primære matriksoppløsningen (moderessens) av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 i fy ,100 orv og 100 onn ganger, som er ekvivalent til centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30 og C200. Eksempler på homøopatisk potensering er beskrevet i U.S. patentnr. 7 572 441 og 7 582 294, som er innført med referanse heri i sin helhet og for det angitte formålet. Mens begrepet "aktivert-potensert form" er anvendt i kravene, er begrepet "ultra-lave doser" anvendt i eksemplene. Begrepet "ultra-lave doser" har blitt et begrep ifølge teknikkens stand, dannet av studien og anvendelsen av homøopatisk fortynnet og potensert form av forbindelse. Begrepet "ultra-lav dose" eller "ultra-lave doser" er ment å fullt ut understøtte og primært være synonymt med begrepet "aktivert-potensert" form som anvendt i kravene.

Med andre ord er et antistoff i den "aktiverte-potenserte" formen når tre faktorer er til stede. For det første er den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffet et produkt av en fremstillingsprosess godt akseptert innen teknikkens stand innen homøopati. For det andre, må den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffet ha biologisk aktivitet bestemt ved hjelp av fremgangsmåter godt akseptert innen moderne farmakologi. Og for det tredje, kan ikke den biologiske aktiviteten fremvist ved den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffet forklares ved tilstedeværelsen av den molekylære formen av antistoffet i sluttproduktet av den homøopatiske prosessen.

For eksempel kan den aktiverte-potenserte formen av antistoffer fremstilles ved å utsette et innledningsvis, isolert antistoff på molekylær form for suksessive multiple fortynninger forbundet med en ekstern påvkkning, slik som mekanisk risting. Den eksterne behandlingen kan også oppnås under konsentrasjonsreduksjonen, for eksempel ved eksponering for ultrasoniske, elektromagnetiske eller andre fysiske faktorer. V. Schwabe "Homøopathic medicines", M., 1967, U.S. patentnumre 7 229 648 og 4 311 897, som er innført heri med referanse i sin helhet og for det angitte formålet, beskriver slike prosesser som er godt aksepterte fremgangsmåter for homøopatisk potensering ifølge teknikkens stand innen homøopati. Denne prosedyren gir opphav til en uniform reduksjon i molekylær konsentrasjon av den innledningsvise molekylære formen av antistoffet. Denne prosedyren repeteres inntil den ønskede, homøopatiske kraften oppnås. For det enkelte antistoffet kan den krevede homøopatiske potensen bestemmes ved å utsette de mellomliggende fortynningene for biologisk testing i den ønskede, farmakologiske modellen. Selv om det ikke er begrenset til dette, kan "homøopatisk potensering" involvere for eksempel repeterte suksessive fortynninger kombinert med ekstern behandling, særlig vertikal (mekanisk) risting. Med andre ord utsettes en innledningsvis løsning av antistoff for suksessive repetert fortynning og multippel vertikal risting for hver oppnådde oppløsning i overensstemmelse med homøopatisk teknologi. Den foretrukne konsentrasjonen på den innledningsvise antistoffoppløsningen i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etylalkoholblanding, varierer fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml. Den foretrukne prosedyren for fremstilling av hver komponent, dvs. antistoffoppløsning, er anvendelsen av blandingen av tre vandige eller vanchg-alkohol-fortynninger av den primære martriksløsningen (moderessens) av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 , 100 oa ,100 onn ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30 og C200 eller blandingen av tre vandige eller vandige-alkoholfortynninger av den primære matriksløsningen (moderessens) av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 ,100 og 100 ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30 og C50. Eksempler på hvordan man kan oppnå den ønskede kraften er også for eksempel tilveiebrakt i U.S. patentnumre 7 229 648 og 4 311 897, som er innført heri med referanse for det ønskede formålet. Fremgangsmåten anvendbar for den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffene beskrevet heri er beskrevet i mer detalj nedenfor.

Det har vært betydelig uenighet med hensyn til homøopatisk behandling av humane individer. Mens den foreliggende oppfinnelsen bygger på aksepterte homøopatiske prosesser for å oppnå den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffer, bygger den ikke kun på homøopati hos humane individer for å bevise aktivitet. Det har overraskende blitt oppdaget av oppfinneren av den foreliggende patentsøknaden og i rikelig monn vist i de aksepterte, farmakologiske modellene at løsningsmidlet, som til syvende og sist oppnås fra suksessive multippel fortynning av en utgangsmolekylær form av et antistoff, har definitiv aktivitet uavhengig av tilstedeværelsen av sporene av den molekylære formen av antistoffet i målfortynningen. Den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffet tilveiebrakt heri er testet med hensyn til biologisk aktivitet i godt aksepterte farmakologiske modeller for aktivitet, enten i egnede in v/fra-forsøk, eller in vivo i egnede dyremodeller. Forsøkene tilveiebrakt videre nedenfor tilveiebringer bevis for biologisk aktivitet i slike modeller. De humane, kliniske studiene, også tilveiebrakt heri nedenfor, tilveiebringer blant annet bevis for at den observerte aktiviteten i dyre-modellen er godt overført til human terapi. Den humane studien tilveiebringer også bevis for tilstedeværelsen av de "aktiverte-potenserte" formene beskrevet heri for å behandle spesifikke humane sykdommer eller forstyrrelser er godt akseptert som patologiske tilstander innen den medisinske vitenskapen.

Den "aktiverte-potenserte" formen av antistoff ifølge oppfinnelsen omfatter kun oppløsninger eller faste preparater der den biologiske aktiviteten ikke kan forklares ved tilstedeværelsen av den molekylære formen av antistoffet som er gjenværende fra den innledningsvise utgangsoppløsningen. Med andre ord, mens det vurderes at den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffet kan inneholde spor av den innlednings-vise molekylære formen av antistoffet, kan ikke fagpersonen på området tilskrive den observerte biologiske aktiviteten i de aksepterte, farmakologiske modellene til den gjenværende molekylære formen av antistoffet med noen grad av plausibilitet på grunn av de ekstremt lave konsentrasjonene av den molekylære formen av antistoffet som er igjen etter de suksessive fortynningene. Mens oppfinnelsen ikke er begrenset til noen spesiell teori er den biologiske aktiviteten til den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, ikke tilskrevet den innledningsvise molekylære formen av antistoffet. Den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffet er foretrukket på flytende eller fast form hvorved konsentrasjonen av den innledningsvise, molekylære formen av antistoffet er under grensen for deteksjon ved de aksepterte, analytiske teknikkene, slik som kapillær elektroforese og høyytelsesvæskekromato-grafi. Særlig foretrukket er den "aktiverte-potenserte" formen av antistoff i flytende eller fast form hvorved konsentrasjonen av den innledningsvise molekylære formen av antistoffet er under Avogadros tall. I farmakologien til molekylære former av terapeutiske forbindelser, er det vanlig praksis å danne en doseresponskurve hvorved nivået av farmakologisk respons er plottet mot konsentrasjonen av det aktive legemidlet administrert til individet eller testet in vitro. Det minimale nivået av medikamentet som gir noen detekterbar respons er kjent som en terskeldose. Det er spesifikt vurdert og foretrukket at den "aktiverte-potenserte" formen av antistoffene inneholder molekylært antistoff, dersom noe, i en konsentrasjon under terskeldosen for den molekylære formen av antistoffet i den gitte, biologiske modellen. De spesifikke sammensetningene beskrevet i de vedlagte eksemplene er beskrevet med begrepet ultra-lave doser (ULD), der begrepet ikke er ment å anvendes ved fortolkning av kravene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Med begrepet "kardiovaskulær tilstand" menes sykdom eller lidelse i det kardiovaskulære systemet hos et menneske definert som sådan innen den medisinske profesjonen. Ikke-begrensende eksempler på kardiovaskulære tilstander inkluderer hjertesvikt, arteriell hypertensjon og asteni.

Begrepet "symptom" med hensyn til "kardiovaskulære tilstander" menes de utslag hos pasienter som lider av sykdommer eller lidelser i det kardiovaskulære systemet som reduserer livskvaliteten hos slike pasienter. Ikke-begrensende eksempler på symptomer på kardiovaskulære tilstander som reduserer livskvalitet inkluderer angst, depresjon og vansker med å gå.

Med begrepet "livskvalitet" menes den subjektive følelsen av velvære hos en pasient. Livskvaliteten til en pasient øker med reduksjon av eller forbedring i symptomer. Begrepet "livskvalitet" er ment å definere samlingen av symptomer forbundet med kardiovaskulære sykdommer eller lidelser i en pasientpopulasjon.

Begrepet "MFI-20-skala" refererer til "flerdimensjonal utmattelses-fortegnelse", som er et spørreskjema med 20 spørsmål anvendt for å male nivåene av fysisk, psykologisk og mental utmattelse. Det angir MFI-20-spørreskjemaet som vanligvis anvendes av fagfolk på området. Et eksempel på anvendelse av MFI-20-skalaen for å vurdere utmattelse hos pasienter med kronisk hjertesvikt som kan finnes i K. Falk et al., Fatigue and Anaemia in Patients with Chronic Heart Failure, European Journal of Heart Failure, 8, 744-749 (2006), som er innført heri med referanse.

Med begrepet "The Minnesota Living with Heart Failure-spørreskjemaet"

(MLHFQ), også referert til som Minnesota-spørreskjemaet, refererer til et veletablert spørreskjema vanlig anvendt for å vurdere livskvalitet og nivåer av angst hos mennesker med kardiovaskulære tilstander og særlig hjertesvikt.

Innholdet i Minnesota-spørreskjemaet er representativt for de ulike kardiovaskulære tilstandene og særlig hjertesvikt, sammen med egnede behandlinger, som påvirker de fysiske, emosjonelle, sosiale og mentale dimensjonene for livskvalitet. Spørreskjemaet fokuserer på spørsmål som viser innvirkningen ved hyppige fysiske symptomer - kortpustethet, utmattelse, perifert ødem og søvnvansker og fysiologiske symptomer på angst og depresjon. I tillegg ble virkningene av hjertesvikt på fysiske/sosiale funksjoner deriblant gåing, gåing i trapper, husarbeid, behov for hvile, arbeid for livsopphold, å gå til steder utenfor hjemmet, å gjøre ting med familie eller venner, rekreasjonsaktiviteter, seksuelle aktiviteter, spising og mentale og emosjonelle funksjoner ved konsentrasjon, hukommelse, tap av selvkontroll og å være en byrde for andre innført i målingen. Ettersom behandlinger kan ha bivirkninger i tillegg til å forbedre symptomer og funksjonelle begrensninger fremkalt av hjertesvikt, er spørsmål om bivkkninger av medisiner, sykehusopphold og behandlingsutgifter inkludert for å hjelpe til å måle den generelle innvkkningen av behandlingen av behandlingen på livskvalitet. For å måle effektene av symptomer, funksjonelle begrensninger, psykologisk lidelse og et individs livskvalitet, spørres hver person i spørreskjemaet om å indikere, ved anvendelse av en 6-punkts, null til fem, Likert-skala hvor mye hver av 21 aspekter forhindrer dem fra å leve som de ønsket. Dette responsformatet er konsistent med konseptet med livskvalitet og tillater hvert individ å veie hvert punkt ved anvendelse av en vanlig skala. Derfor kan man se på hvilke punkter som hadde mest innvkkning og summen av responser gjengir de generelle effektene av hjertesvikt og behandlinger på individets livskvalitet. Selv om Minnesota Living with Heart Failure-spørreskjemaet inneholder relevante aspekter for nøldceldimensjonene ved livskvalitet, var spørreskjemaet ikke designet for å måle noen spesifikk dimensjon separat. Gitt det konseptuelle grunnlaget for spørreskjemaet, er punktene på spørreskjemaet ansett for å være 'kausale' indikatorer på livskvalitet i den betydning at de kan innvirke på noens livskvalitet når de skjer, men kan ikke være til stede når andre aspekter ved hjertesvikt påvirker et individs hvskvalitet. Den totale scoren tas som den beste målingen på hvordan kardiovaskulær tilstand, og særlig hjertesvikt, og behandlingseffekt samsvarer med livskvaliteten.

Begrepet "Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire" (KCCQ) eller "Kansas Questionnaire" refererer til en helserelatert livskvalitetsmåling (et spørreskjema) for pasienter med kongestiv hjertesvikt. Dette er et pålitelig, forutsigbart verktøy som sporer hvordan pasienter har det dersom de har svekket hjertemuskel som følge av tidligere hjerteanfall, hjerteklaffproblemer, virusinfeksjoner eller andre årsaker.

Svarene pasientene ga i KCCQs spørreskjema anvendes for å beregne scoringer i ti skalaer: 1. Fysisk begrensning: et mål for hvor mye pasientens tilstand hindrer hans evne til å gjøre hva han ønsker å gjøre 2. Symptomstabilitet: et mål på hvorvidt en pasients symptomer forandres over tid

3. Symptomfrekvens: et mål på hvor ofte pasienten har symptomer

4. Symptombyrde: et mål effekten av disse symptomene har på pasientens velvære

5. Totalt symptom: et kombinert mål på symptomskalaer

6. Sosial begrensning: et mål på hvor mye en pasients mellommenneskelige relasjoner er påvirket av tilstanden 7. Selvytelsesevne: et mål for hvor godt en pasient kan ta vare på seg selv, finne svar og hjelp 8. Livskvalitet: et mål på den generelle innvirkningen på pasientens tilstand på en pasients mellommenneskelige forhold og sinnstilstand 9. Klinisk oppsummering: et kombinert mål på symptomer og sosiale faktorer

10. Generell oppsummering: et kombinert mål på alt ovenfor

Begrepet "Spielberg-test" refererer til en fortegnelse av angsttilstandstrekket for voksne utviklet av Charles D. Spielberg som er godt akseptert for måling av ulike former for angst. Manualene for utførelse av Spielberg-testen er publisert av Mind Gardens, Inc.

Begrepet "Beck Questionnaire Score" refererer til en score oppnådd fra Beck Depression Inventory, en gitt anvendt fremgangsmåte for måling av depresjon utviklet av Aaron Beck. Beskrivelsen av et moderne Beck-spørreskjema kan for eksempel finnes i Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W (December 1996). " Comparison of Beck Depression Inventories - IA and - Hin psychiatric outpatients". Journal of personality assessment 67 (3): 588-97, innført heri med referanse.

Begrepet "med referanse til grunnlinjen" med hensyn til scoring oppnådd fra pasientspørreskjemaer angir en sammenlikning med før-behandlingsscoren for den samme pasientpopulasjonen.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning for administrering til en pasient som lider av minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand forbundet med en redusert livskvalitet hos pasienten, sammensetningen omfatter a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot det C-terminale fragmentet i angiotensin II ATI-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase, hvor administreringen av den farmasøytiske sammensetningen forbedrer livskvaliteten til pasienten. Som angitt heri ovenfor er hver av de individuelle komponentene i sammensetningen generelt kjent for sine egne individuelle, medisinske anvendelser. Oppfinnerne av den foreliggende patentsøknaden oppdaget imidlertid overraskende at admimstrering av kombinasjonen merkbart forbedret livskvaliteten til pasienter med kardiovaskulære tilstander, slik som hjertesvikt, asteni, dystoni og hypertensjon.

Den farmasøytiske sammensetningen i overensstemmelse med dette aspektet av oppfinnelsen kan være på flytende form eller i fast form. Hver av de aktiverte-potenserte formene av antistoffene inkludert i den farmasøytiske sammensetningen fremstilles fra en innledningsvis molekylær form av antistoffet via en prosess akseptert innen teknikkens stand innen homøopati. Utgangsantistoffene kan være monoklonale eller polyklonale antistoffer fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i Immunotechniques, G. Frimel, M, "Meditsyna", 1987, s. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" by Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. s. 33-55, begge innført heri med referanse.

Monoklonale antistoffer kan oppnås, f.eks. ved hjelp av hybridomteknologi. Det innledningsvise trinnet i prosessen inkluderer immunisering basert på prinsippene som allerede er utviklet med hensyn til polyklonal antiserumfremstilling. Videre arbeidstrinn involverer fremstillingen av hybridceller som genererer kloner av antistoffer med identisk spesifisitet. Separat isolering av disse utføres ved anvendelse av de samme fremgangsmåtene som for polyklonal antiserumfremstilling.

Polyklonale antistoffer kan oppnås via aktiv immunisering av dyr. For dette formålet mottar for eksempel egnede dyr (f.eks. kaniner) en serie injeksjoner av det passende antigenet, enten endotelial NO-syntase eller angiotensin II ATI-reseptor. Dyrenes immunsystem genererer tilsvarende antistoffer som samles inn fra dyrene på kjent måte. Denne prosedyren muliggjør fremstilling av et monospesifikt antistoffrikt serum. Om ønskelig kan serumholdige antistoffer renses, f.eks. ved anvendelse av affinitetskromatografi, fraksjonering ved hjelp av saltutfelling eller ionebytte-kromatografi. Det resulterende rensede, antistoffanrikede serumet kan anvendes som utgangsmateriale for fremstillingen av den aktiverte-potenserte formen av antistoffene. Den foretrukne konsentrasjonen til den resulterende innledningsvise oppløsningen av antistoff i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etylalkoholblanding, varierer fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml.

Den foretrukne prosedyren for fremstilling av hver komponent av kombinasjonsmedikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelsen, er anvendelsen av blandingen av tre vanchge-alkoholfortynninger av den primære matriksløsningen av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 i fy ,100 qa og 100 onn ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30 og C200. For å fremstille en fast doseform behandles en fast bærer med den ønskede fortynningen oppnådd via de homøopatiske prosessene. For å oppnå en fast enhetsdoseform av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, impregneres bærermassen med hver av fortynningene. Begge impregneringsformene er egnet for å fremstille den ønskede kombinasjonsdoseformen.

I en foretrukket utførelsesform er utgangsmaterialet for fremstillingen av den aktiverte-potenserte formen som omfatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, et polyklonalt, dyrebasert antistoff mot det tilsvarende antigenet, dvs. det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATl-reseptor og endotelial NO-syntase. For å oppnå den aktiverte-potenserte formen av polyklonale antistoffer mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATl-reseptor, kan det ønskede antigenet injiseres som immunogen inn i et laboratoriedyr, fortrinnsvis kaniner. De følgende sekvensene av human angiotensin II ATl-reseptor, er spesifikt vurdert som egnede antigener. Anvendelsen av hele humanangiotensin II ATI-reseptoren er spesifikt vurdert:

Anvendelsen av ulike fragmenter av C-terminalt fragment av human angiotensin II ATl-reseptor med et antigen, ble også vurdert. De egnede sekvensene for slikt antigen er som følger:

Anvendelsen av fragmentene av C-terminalt fragment av human angiotensin II ATl-reseptor med N-terminal cystein (Cys) som antigen er også vurdert.

Den egnede sekvensen for slikt antigen er som følger:

Eksempel på prosedyre for fremstilling av de utgangspolyklonale antistoffene mot C-terminalt fragment av human angiotensin II ATl-reseptor kan beskrives som følger. I 7-9 dager før blodprøvetaking gis 1-3 intravenøse injeksjoner av det ønskede antigenet til kaninene for å øke nivået av polyklonale antistoffer i kaninblodstrømmen. Etter immunisering tas blodprøver for å teste antistoffnivået. Maksimumsnivået på immunreaksjon av det oppløselige antigenet oppnås vanligvis i løpet av 40 til 60 dager etter den første injeksjonen av antigenet. Etter fullføring av den første immuniserings-syklusen har kaninene en 30-dagers rehabiliteringsperiode, hvoretter reimmunisering utføres med ytterligere 1-3 intravenøse injeksjoner.

For å oppnå antiserum inneholdende de ønskede antistoffene samles blod fra de immuniserte kaninene og plasseres i et 50 ml sentrifugerør. Det koagulerte materialet dannet på rørsidene fjernes med en trespatel og en stav plasseres i koaglet i rørets senter. Blodet plasseres så i en fryser over natten ved en temperatur på omtrent - 40 °C. Den påfølgende dagen fjernes koaglet på spatelen og den gjenværende væsken sentrifugeres i 10 minutter ved 13 000 rotasjoner per minutt. Supernatantvæsken er målantiserumet. Det oppnådde antiserumet er vanligvis gult. 20 % NaN3(vekt-konsentrasjon) tilsettes antiserumet til en endelig konsentrasjon på 0,02 % og lagres før anvendelse i frossen tilstand ved en temperatur på -20 °C eller uten NaN3 ved en temperatur på -70 °C. For å separere målantistoffene fra det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATl-reseptor fra antiserumet, er den følgende fast-faseabsorpsjons-sekvensen egnet: 10 ml av antiserumet fra kaniner fortynnes to ganger med 0,15 M NaCl, hvoretter 6,26 g Na2S04 tilsettes, blandes og inkuberes i 12-16 timer ved 4 °C. Sedimentet fjernes ved sentrifugering, fortynnes i 10 ml fosfatbuffer og dialyseres mot den samme bufferen i løpet av en natt ved omgivelsestemperatur. Etter sedimentet har blitt fjernet, overføres løsningen til en DEAE-cellulosekolonne balansert med fosfatbuffer. Antistoffraksjonen bestemmes ved måling av den optiske tettheten til eluatet ved

280 nm.

De isolerte urene antistoffene renses ved anvendelse av affinitetskromatografi-fremgangsmåten ved å binde de oppnådde antistoffene til et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor lokalisert på den uløselige matriksen i kromatografimediet, med etterfølgende eluering ved hjelp av konsentrerte, vandige saltløsninger.

Den resulterende bufferløsningen anvendes som innledningsoppløsning for den homøopatiske fortynningsprosessen anvendt for å fremstille den aktiverte-potenserte formen av antistoffene. Den foretrukne konsentrasjonen på den innledningsvise matriksløsningen av de antigenrensede polyklonale kaninantistoffene mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor, er 0,5-5,0 mg/ml, fortrinnsvis 2,0-3,0 mg/ml.

De polyklonale antistoffene mot endotelial NO-syntase oppnås ved en liknende fremgangsmåte anvendt som adjuvans. Fortrinnsvis anvendes hele molekylet av bovin endotelial NO-syntase som immunogen (antigen) for kaninimmunisering:

Polyklonale antistoffer mot endotelial NO-syntase kan oppnås ved anvendelse av hele molekylet av human endotelial NO-syntase med den følgende sekvensen:

For å oppnå polyklonale antistoffer mot endotelial NO-syntase, er det også mulig å anvende et fragment av endotelial NO-syntase, utvalgt for eksempel fra de følgende sekvensene:

Den aktiverte-potenserte formen av hver komponent av kombinasjonen kan fremstilles fra en innledningsvis oppløsning ved hjelp av homøopatisk potensering, fortrinnsvis ved anvendelse av fremgangsmåten med proporsjonal konsentrerings-reduksjon ved hjelp av seriefortynning av 1 del av hver forutgående oppløsning (med utgangspunkt i den innledningsvise oppløsningen) i 9 deler (for desimal fortynning) eller i 99 deler (for centesimal fortynning), eller i 999 deler (for millesimal fortynning) av et nøytralt løsningsmiddel, med start i en konsentrasjon av den innledningsvise løsningen av antistoff i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etylalkoholblanding, i området mellom omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml, koblet med en ekstern påvirkning. Den eksterne påvkkningen involverer fortrinnsvis multippel vertikal risting (dynamisering) av hver fortynning. Fortrinnsvis anvendes separate beholdere for hver suksessive fortynning opp til det ønskede lo-aftnivået eller fortynningsfaktoren. Denne fremgangsmåten er godt akseptert innen teknikkens stand

innen homøopati. Se f.eks. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967,

s. 14-29, innført heri med referanse for det ønskede formålet.

For, for eksempel å fremstille en 12-centesimal fortynning (angitt C12) fortynnes en del av den innledningsvise matriksløsningen av antistoffer, for eksempel til C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor med konsentrasjon på 3,0 mg/ml i 99 deler nøytralt vandig eller vandig-alkoholløsningsmiddel (fortrinnsvis 15 %-etylalkohol) og ristes deretter vertikalt mange ganger (10 og mer) for å danne den 1. centesimale fortynningen (angitt som Cl). Den 2. centesimale fortynningen (C2) fremstilles fra den 1. centesimale fortynningen Cl. Denne prosedyren repeteres 11 ganger for å fremstille den 12. centesimale fortynningen C12. Den 12. centesimale fortynningen C12 representerer således en oppløsning oppnådd ved 12 serielle fortynninger av en del av den innledningsvise matriksløsningen av antistoffer mot C-terminalt fragment av angiotensin HAT 1-reseptor med konsentrasjon på 3,0 mg/ml i 99 deler av et nøytralt løsningsmiddel i ulike beholdere, som er ekvivalent med den centesimale homøopatiske fortynningen C12. Liknende prosedyrer med den relevante fortynningsfaktoren utføres for å oppnå fortynningene C30 og C200. De mellomliggende fortynningene kan testes i en ønsket biologisk modell for å sjekke aktivitet. De foretrukne aktiverte-potenserte formene for begge antistoffene omfattende kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, er en blanding av C12-, C30- og C200-fortynninger. Ved anvendelse av blandingen av ulike homøopatiske fortynninger (primært centesimal) av den aktive forbindelsen i form av biologisk aktiv flytende komponent, fremstilles hver komponent av sammensetningen (f.eks. C12, C30, C200) separat ifølge den ovenfor beskrevne prosedyren inntil nest siste fortynning er oppnådd (f.eks. inntil henholdsvis Cl 1, C29 og Cl99), og deretter tilsettes en del av hver komponent i én beholder ifølge blandings-sammensetningen og blandes med den ønskede mengden løsningsmiddel (f.eks. med 97 deler for centesimal fortynning).

Det er mulig å anvende den aktive forbindelsen som blanding av ulike homøopatiske fortynninger, f.eks. desimal og/eller centesimal (D20, C30, C100 eller C12, C30, C50 osv.), der effektiviteten bestemmes eksperimentelt ved testing av fortynningen i en egnet biologisk modell, for eksempel i modeller beskrevet i eksemplene heri.

Under potenserings- og konsentrasjonsreduksjon kan den vertikale ristingen substitueres med ekstern eksponering for ultralyd, elektromagnetisk felt eller enhver liknende ekstern påvirket prosedyre akseptert innen teknikkens stand innen homøopati.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis være i form av en væske eller i en fast enhetsdoseform. Den foretrukne væskeformen av den farmasøytiske sammensetningen er en blanding, fortrinnsvis med et 1:1 forhold av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase. Den foretrukne væskebæreren er vann eller en vann-etylalkohol-blanding.

Den faste enhetsdoseformen av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved impregnering av en fast, farmasøytisk akseptabel bærer med blandingen av den aktiverte-potenserte formen av vandige eller vandig-alkoholløsninger av aktive komponenter som blandes, primært i 1:1-forhold og anvendes i flytende doseform. Alternativt kan bæreren impregneres etterfølgende med hver ønskede fortynning. Begge impregneringsmåtene er akseptable.

Den farmasøytiske sammensetningen i den faste enhetsdoseformen fremstilles fortrinnsvis fra granuler av den farmasøytisk-akseptable bæreren som tidligere ble mettet med de vandige eller vandig-alkoholholdige fortynningene av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase. Den faste doseformen kan være av enhver form kjent innen den farmasøytiske teknikken, deriblant en tablett, kapsel, pastill og andre. Som inaktive, farmasøytiske bestanddeler, kan man anvende glukose, sukrose, maltose, amylum, isomaltose, isomalt og andre mono-, olygo- og polysakkarider anvendt ved fremstilling av farmasøytiske forbindelser, så vel som teknologiske blandinger av de ovennevnte inaktive farmasøy-tiske bestanddelene med andre farmasøytisk akseptable eksipienser, for eksempel isomalt, krospovidon, natriumsyklamat, natriumsaldcarin, vannfri sitronsyre osv.), deriblant smøremidler, desintegrasjonsmidler, bindemidler og fargemidler. De foretrukne bærerne er laktose og isomalt. Den farmasøytiske doseformen kan videre inkludere vanlige farmasøytiske eksipienser, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og sitronsyre.

Eksempelet med fremstilling av den faste enhetsdoseformen er angitt nedenfor. For å fremstille den faste orale formen impregneres 100-300 um granuler av laktose med vandige eller vandig-alkoholholdige løsninger av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase i forholdet på 1 kg antistoffløsning mot 5 eller 10 kg laktose (1:5 - 1:10). For å gi impregnering ekspo-neres laktosegranulene for metningsirrigasjon i den fluidiserte kokende bedd i det kokende beddanlegget (f.eks. "Huttlin Pilotlab" fra Huttlin GmbH) med etterfølgende tørking via varmluftsstrøm ved en temperatur under 40 °C. Den estimerte mengden tørkede granuler (10 til 34 vektdeler) mettet med den aktiverte-potenserte formen av antistoffer plasseres i blanderen og blandes med 25 til 45 vektdeler «ikke-mettet» ren laktose (anvendt med formål om å redusere pris og forenkling og akselerasjon av den teknologiske prosessen uten å redusere behandlingseffektiviteten), sammen med 0,1 til 1 vektdel magnesiumstearat og 3 til 10 vektdeler mikrokrystallinsk cellulose. Den oppnådde tablettmassen blandes enhetlig og tabletteres ved direkte tørrpressing (f.eks. i en Korsch - XL 400 tablettpresse) for å danne runde piller på 150 til 500 mg, fortrinnsvis 300 mg. Etter tablettering oppnås piller på 300 mg som er mettet med vandig-alkoholholdig løsning (3,0-6,0 mg/pille) av kombinasjonen av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase. Hver komponent i kombinasjonen anvendt for å impregnere bæreren er i form av en blanding av centesimale, homøopatiske fortynninger, fortrinnsvis C12, C30 og C200. Mens oppfinnelsen ikke er begrenset til noen spesifikk teori, er det antatt at den aktiverte-potenserte formen av antistoffene beskrevet heri ikke inneholder den molekylære formen av antistoffet i en mengde som er tilstrekkelig til å ha biologisk aktivitet tilegnet slik molekylær form. Den biologiske aktiviteten til kombinasjons-medikamentet (farmasøytisk kombmasjonsammensetning) ifølge oppfinnelsen er rikelig vist i de vedlagte eksemplene.

Den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for administrering til pasienter som har enhver kardiovaskulær tilstand spesifikt for formål om å forbedre livskvaliteten hos slike pasienter. En slik anvendelse er særlig fordelaktig ettersom bivkkningsprofilen av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er meget fordelaktig. Pasienter med kardiovaskulære tilstander lider av redusert livskvalitet som følge av deres symptomer og reduserte evne til å engasjere seg i rutinemessige gjøremål, slik som å gå, flytte på ting i deres omgivelse, depresjon og angst. Som vist i de vedlagte eksemplene, forbedrer admimstreringen av kombinasjonsmedikamentet ifølge oppfinnelsen til slike pasienter deres generelle livskvalitet, evne til å gå, og reduserer angst og depresjon forbundet spesifikt med deres primære tilstand i det kardiovaskulære systemet.

Populasjonen av pasienter som led av kardiovaskulære tilstander, slik som for eksempel kronisk hjertesvikt, asteni, dystoni, hypertensjon og andre fikk rutinemessig tilskrevet ulike medikamenter for å behandle deres tilstand. Anvendelsen av kombinasjonsmedikamentet ifølge oppfinnelsen med slike ytterligere terapeutiske midler for å forbedre livskvaliteten, for å behandle kronisk hjertesvikt, dystoni, asteni og hypertensjon, er spesifikt vurdert. Ikke-begrensende eksempler på ytterligere egnede terapeutiske midler inkluderer: - ACE-inhibitorer, deriblant kombinerte (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N)); - diuretika (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide); - P-adrenerge blokkerere (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK); - nitrater (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm); - kardiale glykosider (Digoxin); - kalsiumantagonister (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL); - hypolipidemiske midler (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip); - antiaggregerende midler (acetylsalisylsyre?, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS); - antihypoksanter (Preductal MB, Preductal, Trimectal);

- antikoagulerende midler (Warfarin).

For formålet med å forbedre livskvaliteten administreres fortrinnsvis kombinasjonsmedikamentet ifølge oppfinnelsen fra en til fire ganger daglig, hver admimstrering inkluderer én eller to kombinasjonsenhetsdoseformer.

Det er kjent at ulike kardiovaskulære tilstander er forbundet med angst og/eller depresjon hos den relevante pasientpopulasjonen. Admimstreringen av kombinasjons-medikamentet beskrevet heri til slike pasienter fører til en statistisk signifikant forbedring i nivåene av angst og/eller depresjon som målt ved godt aksepterte tester beskrevet heri og eksemplifisert i eksemplene.

Den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen er også anvendbart for behandling av kronisk hjertesvikt, primært i 1. og 2. trinn av sykdommen. Det har blitt vist eksperimentelt at administreringen av den farmasøytiske

kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen til pasienter som lider av kronisk hjertesvikt fører til statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere ved karotide, radiale arteriesegmenter og karotide femorale arteriesegmenter. Kombinasjonen ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en uventet synergistisk terapeutisk effekt og forbedret påvkkning på vaskulær remodellering og endotel dysfunksjon som er signifikant for prosessen og progresjonen av behandling av kronisk hjertesvikt og også på forbedringen av pasientenes livskvalitet, på morfologiske parametere til hjertet og toleranse for fysisk trening, som er bekreftet med kliniske forsøk.

Administreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen for behandling av pasienter med kronisk hjertesvikt forbedrer livskvalitetsparameterne evaluert ved hjelp av slike kriterier som depresjon, angst, gåvarighet, økt toleranse for fysisk trening, osv. Pasientene som lider av kronisk hjertesvikt lider ofte av assosiert angst og/eller depresjon. Administreringen av den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen til pasienter som lider av kronisk hjertesvikt, fører til en statistisk signifikant reduksjon i angst og depresjon forbundet med deres primære tilstand. Det har blitt vist eksperimentelt at admimstreringen av kombinasjonen til pasienter med kronisk hjertesvikt fører til statistisk signifikant endring i The Minnesota Living with Heart Failure-spørreskjemascoren, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire totalscoren, HADS totalcore og 6 minutters gåtest.

Populasjonen av pasienter som lider av kronisk hjertesvikt foreskrives rutinemessig ulike medikamenter for behandling av deres tilstand. Anvendelsen av kombinasjonsmedikamentet ifølge oppfinnelsen med slike ytterligere terapeutiske midler for å forbedre livskvaliteten, for å behandle kronisk hjertesvikt, dystoni, asteni og hypertensjon er spesifikt vurdert. Ikke-begrensende eksempler på egnede ytterligere terapeutiske midler inkluderer ACE-inhibitorer, deriblant kombinerte (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N));

- diuretika (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide); - P-adrenerge blokkerere (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK); - nitrat (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm); - kardiale glykosider (Digoxin); - kalsiumantagonister (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL); - hypolipidemiske midler (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip); - antiaggregerende midler (acetylsalisylsyre, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS); - antihypoksanter (Preductal MB, Preductal, Trimectal);

- antikoagulerende midler (Warfarin).

Særlig foretrukket er de ytterligere terapeutiske midlene som anvendes ifølge teknikkens stand innen medisin for å behandle kronisk hjertesvikt.

For formålet med å behandle kronisk hjertesvikt administreres fortrinnsvis kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen fra én til fire ganger daglig, hver admimstrering inkluderer én eller to kombinasjonsenhetsdoseformer. Hvert av de spesifikke administreringsregimene innen det beskrevne området er separate og spesifikt vurdert.

Separat admimstrering av to uavhengig fremstilte enhetsdoseformer, hver inneholdende én av de aktiverte-potenserte formene av antistoffer i kombinasjonen, ble også vurdert.

Den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen er også anvendbar for behandling av pasienter som lider av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni. Det har blitt vist eksperimentelt at administreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen til pasienter som lider av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni, fører til statistisk signifikant forbedring i rigidi-tetsparameterne ved karotide, radiale arteriesegmenter og karotide, femorale arteriesegmenter. Den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en uventet synergistisk, terapeutisk effekt og forbedret innvkkning på vaskulær remodellering og endotel dysfunksjon som er signifikant med prosessen og progresjonen ved behandling av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni, og også ved forbedring av pasientenes livskvalitet, på morfologiske parametere i hjertet og toleranse for fysisk trening, som ble bekreftet ved kliniske forsøk.

Administreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen for behandling av pasienter med asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni forbedrer livskvalitetsparameterne evaluert ved slike kriter som depresjon, angst, gåvarighet, økt toleranse for fysisk trening, osv. Pasientene som lider av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni lider også ofte av assosiert angst og/eller depresjon. Administreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen til pasienter som lider av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni fører til en statistisk signifikant reduksjon i angst og depresjon forbundet med deres primære tilstand. Det har blitt vist eksperimentelt at administreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen til pasienter med asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni fører til statistisk signifikant reduksjon i MFI-20 skalascore for mental asteni og forbedringer i angst-trekk som målt i Spielberg-testen.

Populasjonen av pasienter som lider av asteni og/eller vegetative-vaskulær dystoni foreskrives rutinemessig ulike medikamenter for behandling av deres tilstand. Anvendelsen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen med slike ytterligere terapeutiske midler for å bedre livskvaliteten, for å behandle dystoni og asteni er spesifikt vurdert. Ikke-begrensende eksempler på egnede ytterligere terapeutiske midler omfatter: - ACE-inhibitorer, deriblant kombinerte (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N)); - diuretika (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide); - P-adrenerge blokkerere (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK); - nitrater (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm); - kardiale glykosider (Digoxin); - kalsiumantagonister (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL); - hypolipidemiske midler (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip); - antiaggregerende midler (acetylsalisylsyre, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS); - antihypoksanter (Preductal MB, Preductal, Trimectal);

- antikoagulerende midler (Warfarin).

Særlig foretrukket er de ytterligere terapeutiske midlene som anvendes ifølge teknikkens stand innen medisin for behandling av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni.

For formålet å behandle asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni administreres fortrinnsvis den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen fra en til fire ganger daglig, hver administrering inkluderer én eller to kombinasjonsenhetsdoseformer. Hvert av de spesifikke administreringsregimene innen det beskrevne området vurderes separat og spesifikt. Separat administrering av to uavhengig fremstilte enhetsdoseformer, hver inneholdende en av de aktiverte-potenserte formene av antistoffer i kombinasjonsmedikamentet er også vurdert.

Den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen er også anvendbar for behandling av hypertensjon. Det er vist eksperimentelt at administreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen fører til statistisk signifikant reduksjon i systolisk blodtrykk. Populasjonen av pasienter som lider av hypertensjon får rutinemessig ulike medikamenter for behandling av deres tilstand. Anvendelsen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen med slike ytterligere terapeutiske midler for behandling av hypertensjon er spesifikt vurdert. Ikke-begrensende eksempler på egnede ytterligere terapeutiske midler inkluderer: - ACE-inhibitorer, deriblant kombinerte (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N)); - diuretika (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide); - P-adrenerge blokkerere (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK); - nitrater (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm); - kardiale glykosider (Digoxin); - kalsiumantagonister (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL); - hypolipidemiske midler (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip); - antiaggregerende midler (acetylsalisylsyre, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS); - antihypoksanter (Preductal MB, Preductal, Trimectal);

- antikoagulerende midler (Warfarin).

Særlig foretrukket er de ytterligere terapeutiske midlene som anvendes innen teknikkens stand innen medisin for behandling av hypertensjon.

For formålet med behandling av hypertensjon administreres den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis fra en til fire ganger daglig, hver administrering inkluderer én eller to kombinasjonsenhetsdoseformer. Hvert av de spesifikke administreringsregimene innen det ønskede området vurderes separat og spesifikt. Separat administrering av to uavhengig fremstilte enhetsdoseformer, hver inneholdende én av de aktiverte-potenserte formene av antistoffer i den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen, er også vurdert.

Oppfinnelsen er videre illustrert med referanse til de ikke-begrensende eksemplene nedenfor.

EKSEMPLER

Eksempel 1. Studie av effektiviteten av det kombinerte medikamentet basert på ultra-lave doser (ULD), dvs. de aktiverte-potenserte oppløsningene som beskrevet ovenfor, av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger Cl2, C30 og C200) i kronisk hjertesvikt (CHF) ble utført hos 75 Wistar hunnrotter (4-5 måneder, vekt 220-250 g).

For modellering av kronisk hjertesvikt tok alle rottene isadrin (isoproterenol-hydroklorid, Sigma, Tyskland) 80 mg/kg to ganger med 24 timers intervall. Dyrene (15 per gruppe) mottok de følgende medikamentene via sonde i magen: gruppe 1 - 7,5 ml/kg ULD av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30 og C200),

gruppe 2 - 7,5 ml/kg ULD av anti-endotelial NO-syntaseantistoffer (blanding av homeo-patiske fortynninger C12, C30 og C200), gruppe 3-15 ml/kg kombinert medikament (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30 og C200), gruppe 4 - 7,5 ml/kg (dose på 10 mg/kg) av losartan som en komparator, gruppe 5 (kontroll) - 7,5 ml/kg destillert vann.

Medikamenteffektiviteten ble vurdert på dagene 7, 14, 28 etter repetert isadrmadministrering basert på elektrokardiogram og rheogramdata, så vel som resultatene av treningstoleransetesten (svømming med vektbelastning på 15 % av kroppsvekten ved en vanntemperatur på 24 °C).

17 dager etter den andre isadrininjeksjonen utviklet dyrene fra alle forsøksgruppene myokardial skade som ga utslag i statistisk signifikant redusert myokardial kontraktilitet (reduksjon i systolisk volum og minuttvolum), elektrisk kardial aktivitetsforringelse (T-bølgeamplimdeøkning), påvist reduksjon i treningstoleranse (svømmevarighet).

Etter 14 dager av smchemedikamentadministreringen ble positive forandringer i evaluerte parametere notert. I løpet av 28 dager ble signifikant forbedring av de evaluerte parameterne vist sammenliknet med resultatene oppnådd på dag 7 (etter den andre isadrininjeksjonen) (p<0,05) (se tabell 1).

Etterfølgende administrering av studieparameterne av ULD-antistoffer (kombinert medikament) viste seg således å være mer effektivt sammenliknet med monoterapier, økt treningstoleranse, avhjulpet normalisert kardial elektrisk aktivitet og hjertesyklus, systemiske og intrakardiale hemodynamikker hos rotter med CHF. ULD-antistoffkombinasjonen viste seg ikke å være dårligere med hensyn til effektivitet sammenliknet med losartan.

Eksempel 2. Dobbelt-blind, placebo-kontrollert klinisk studie av en kombinasjon av aktiverte-potenserte former av antistoffer mot det C-terminale fragmentet i angiotensin II ATI-reseptoren, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30 og C200, med aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, i humane pasienter med kronisk hjertesvikt for å evaluere nøkkelparametere ved CHF-sykdomstilstanden.

80 pasienter (CHF med Il-IV-funksjonell klasse (FC), venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 40 %) ble inndelt i 4 like behandlings- og kontrollgrupper for en 6 måneders studie. Bakgrunnsbehandlingen var ikke uavsluttet (P-blokker bisoprolol, ACE-inhibitor enalapril, aspirin (med mindre kontraindisert); administrering av diuretika, nitrater, dioksin ble også tillatt). Gruppe 1 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) (3 tablet-ter/dag, n=20). Gruppe 2 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200)

(3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 3 mottok den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen omfattende begge aktiverte-potenserte formene av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) og aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 4 mottok placebo (3 tabletter/dag, n=20). Gruppene var sammenlikn-bare med hensyn til de innledningsvise studieparameterne: i alder og kjønn og alvorlighetsgrad (CHF- og LVEF-klasser) og varighet av sykdommen.

Før og etter behandling ble pasientene evaluert for vkkningen av de administrerte medisinene på vaskulær remodellering og endotel dysfunksjon som er viktig for CHF-prosessen og progresjon. Effektene av medikamentene på prosessene med vaskulær remodellering ble evaluert ved pulsbølgevelositet (PWV) ("Colson"-system) i de karotid-femorale (CF) (elastisk type) og karotid-radiale (CR) (muskeltype) arteriesegmentene.

Tabell 2 viser dynamikken i gradene av pulsbølgevelositet i de karotid-femorale (CF) (elastisk type) og karotid-radiale (CR) (muskeltype) arteriesegmentene.

Etter 6 måneders behandling viste kun gruppe 3 en forbedret effekt av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen mot stivhet i muskulær type av arterier. Gruppe 1 som mottok ULD av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og gruppe 3 som mottok den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen, viste en påvist økning i stivhet i arterier av elastisk type.

Eksempel 3.

Dobbelt-blind, placebo-kontrollert klinisk studie av en klinisk studie av en kombinasjon av aktiverte-potenserte former av antistoffer mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATl-reseptor, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, med aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 hos humane pasienter med kronisk hjertesvikt for å evaluere nøkkelmåhnger av livskvalitet. 80 pasienter (CHF med II-IV funksjonell klasse (FC), venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 40 %) ble inndelt i 4 like behandlings- og kontrollgrupper i løpet av en 6 måneders studieperiode. Bakgrunnsterapien var ikke uavsluttet (bisoprolol P-blokker, ACE-inhibitor enalapril, aspirin (med mindre kontraindisert); administrering av diuretika, nitrater, digoksin var også tillatt). Gruppe 1 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 (3 tabletter/dag, n=020). Gruppe 2 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20. Gruppe 3 mottok den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen omfattende både aktivert-potensert form av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) og aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 4 mottok placebo (3 tabletter/dag, n=20). Gruppene var sammenlikn-bare i de innledningsvise studieparameterne: i alder og kjønn og alvorlighetsgrad (CHF- og LVEF-klasser) og varighet av sykdommen. Før og etter behandling ble pasientene evaluert med hensyn til livskvalitet (Minnesota and Kansas-spørre-skjemaer), morfologiske parametere for hjertet og toleranse for fysisk trening.

Tabell 3 viser resultatene av studien i form av dynamikk i de grunnleggende parameterne ved behandlingseffektiviteten.

Etter 6 måneder med behandling viste pasientene i gruppe 1, behandlet med ULD-antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor, en signifikant forbedring i livskvalitet, forbedring i den venstre ventrikulære systoliske funksjonen og en økt toleranse for fysisk trening. Gruppe 2 viste en påvist reduksjon i angst- og depresjonsnivåer og i livskvalitet, som ble evaluert ved anvendelse av Kansas-spørreskjemaet. Studien bekreftet at den maksimale, terapeutiske effekten ble oppnådd med den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen sammen med vanlig CHF-behandling, som ble administrert til pasienter fra gruppe 3 som viste en påvist positiv dynamikk i alle parameterne under studien.

Kombinasjonen av aktiverte (potenserte) former av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og mot endotel nitrogenoksidsyntase (NO-syntase) i den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen (kombinasjonsmedikament) tilveiebringer en uventet synergistisk terapeutisk effekt som innebærer en økt ytelse på vaskulær remodellering og endotel dysfunksjon som er kritisk for CHF-prosessen og progresjonen, og også forbedring i pasientenes livskvalitet, på morfologiske parametere i hjertet og toleranse for fysisk trening, som bekreftes ved kliniske forsøk. Resultatene er vist i tabell 3.

Eksempel 4. Dobbelt-blind placebo-kontrollert randomisert kliniske studie av kombinasjonen av de aktiverte-potenserte formene av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin IIAT-1 reseptor, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, med aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, hos humane pasienter med vegeto-vaskulær dystoni.

Den kliniske effektiviteten og sikkerheten ved den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen omfattende aktiverte-potenserte former av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor og mot endotelial NO-syntase (blandingene av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) ble testet på 60 hann- og hunnpasienter (hann - 26,7 % (n=16), hunn - 73,3 % (n=44) av den totale mengden pasienter) med asteni (mer enn 12 punkter ifølge de "generelle asteni" krav i den subjektive asteniskalaen MFI-20 (multidimensjonal utmattelsesbetegnelse)) og neurosirkulatorisk asteni (mer enn 15 punkter på den vegetative forandringsskalaen) i alderen 29-64 år (gjennomsnittsalder 47,1 H,77 år gamle).

Pasientene ble randomisert i to grupper (n=30 i hver). Den første gruppen av pasienter mottok kombinasjonen av den farmasøytiske sammensetningen tre ganger per dag (1 pille hver time). Den andre gruppen av pasienter tok placebotablettene tre ganger per dag (1 pille hver time). Den generelle administreringstiden og overvåkning av pasienter varte i 6 måneder.

Behandlingseffektivitet ble evaluert ved dynamikken i parameterne i den subjektive asteniskalaen, spørreskjemaer for estimering av angst og depresjonsnivåer (Spielberger- og Becks-skala), spørreskjema for evaluering av søvn og vegetative forandringer.

Dynamikken ved vegetative og psykologiske tilstandforandringer i pasientens livskvalitet under behandlingen er som vist i tabell 4.

Det er vist at admimstreringen av den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen i løpet av 6 måneder førte til en statistisk signifikant reduksjon i asteninivået i alle MFI-20 subskalaene. De mest signifikante forbedringene ble observert i de følgende områdene: generell asteni (fra 12,9±0,21 til 10,9±0,27 punkter, p<0,01 av placebogruppen), fysisk asteni (fra 12,3±0,56 til 10,2±0,39 punkter, p<0,05 av placebogruppen), psykisk asteni (fra 10,2±0,47 til 8,9±0,41 punkter, p<0,05 av placebogruppen). Etter én måned med behandling viste basisgruppe 1 en statistisk påvist reduksjon i intensiteten av vegetative forandringer (ifølge spesialformåls-spørreskjemadata), og etter seks måneder med behandling var det en statistisk signifikant (p<0,05) differanse i de oppnådde resultatene (reduksjon i den totale graden fra 28,9±1,66 til 17,6±0,76) sammenliknet med placebogruppen (reduksjon i total grad fra 32,1±3,36 til 22,4±2,08).

I tillegg bidrar administreringen av den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen til forbedring i den psykologiske tilstanden hos pasientene i studien. En statistisk signifikant reduksjon i angst- og depresjonsnivåene etter én måned med administrering og når behandlingen ble fortsatt, ble den positive effekten forsterket. Etter seks måneder viste gruppe 1 en statistisk signifikant (0<0,05) forbedring i relativt angstnivå på Spielberger-skalaen (reduksjon fra 39,3±1,02 til 32,4±0,76) og depresjonsnivået ifølge Becks-spørreskjemaet (reduksjon fra 9,2±0,44 til 7,8±0,31) i overensstemmelse med de respektive parameterne i placebogruppen (reduksjon fra 42,7±2,65 til 37,6±1,81 og henholdsvis fra 11,1±1,43 til 9,9±0,90). Resultatene ble bekreftet av den positive dynamikken (p<0,001 i innledningsvise grader) i parameterne i søvnevalueringsspørreskjemaet og etter seks måneders behandling viste gruppe 1 en statistisk signifikant (p<0,05) differanse i total grad (økning fra 16,9±0,44 til 19,4±0,29) sammenliknet med placebogruppen (økning fra 16,6±0,67 til 18,2±0,47).

I løpet av hele overvåkningsperioden viste pasientene en høy toleranse og ingen ugunstige bivkkninger.

Studien viste at den farmasøytiske kombmasjonssammensetningen anvendt i studien har antiastenisk effekt, normaliserer den vegetative tilstanden hos pasienter med neurosirkulatorisk dystoni og asteni, og har anti-angst- og antidepresjons-innflytelse på den relevante pasientpopulasjonen.

Eksempel 5. Studie av kombinasjonen av aktiverte-potenserte former av antistoffer mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATI-reseptoren, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, med den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C300, C200 I SHR-rotter i en modell for hypertensjon.

Kombinasjonen av vannoppløsning av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 ble studert i SHR-rottehypertensjonsmodellen. Undersøkelser ble utført på 40 SHR-linjeharmrotter fra (vekt 350^0 g, alder 4,5 - 5 måneder) med hypertensjon, som var inndelt i 4 grupper med 10 dyr i hver.

I løpet av 28 dager ble dyrene behandlet som følger. Gruppe 1 - 2,5 ml/kg av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot det C-terminale fragmentet av human angiotensin II ATl-reseptor (en blanding av vandige fortynninger C12, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann, gruppe 2 - 2,5 ml/kg av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (en blanding av vandige fortynninger C12, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann, gruppe 3-5 ml/kg av den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen (en blanding av vandige fortynninger Cl2, C30, C200 for hver komponent) og gruppe 4-5 ml/kg destillert vann.

Systolisk blodtrykk (SBP) hos våkne rotter ble målt ved hjelp av en mdirekte fremgangsmåte i en halearterie (ved anvendelse av en mansjett) én gang i uken og 9 timer etter den siste administreringen av medisiner.

Alle testede sammensetninger viste hypotensiv vkkning (p<0,05): ved den 28. dagen var systolisk blodtrykk (SBD) redusert sammenliknet med det innledningsvise nivået i gruppe 1 med -20,6 %; i gruppe 2 med 14,4 %; i gruppe 3 med 27,6 %. I kontrollgruppe 4 var SBD-forandringene 1,6 % sammenliknet med de innledningsvise verdiene. Resultatene viste en klar synergistisk hypotensiv vkkning av den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen.

Eksempel 6. Studie av kombinasjonen av de aktiverte-potenserte formene av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, med den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200, i NISAG-rotter i en hypertensjonsmodell.

Kombinasjonsvannoppløsningen av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptor, i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase i en blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 ble undersøkt i NSAG-rottehypertensjonsmodellen. Undersøkelser ble utført på 50 NISAG-linjehannrotter (vekt: 300 g, alder: 4 måneder) med arvet stipulert stress-sensitiv arteriell hypertensjon, som var inndelt i 5 grupper med 10 dyr i hver gruppe.

Dyrene fikk oralt, én gang per dag i løpet av 28 dager, de følgende medisinene: gruppe 1 - 2,5 ml/kg av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av human angiotensin II ATl-reseotor (en blanding av fortynninger C12, C30, C200), i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann, gruppe 2 - 2,5 ml/kg av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (en blanding av fortynninger Cl2, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann,

gruppe 3-5 ml/kg av den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen (en blanding av homøopatiske vandige fortynninger Cl2, C30, C200 av hver komponent); gruppe 4

- 5 ml/kg (10 ml/kg dose) av sammenliloungsmedikamentet (losartan), og gruppe 5

5 ml/kg destillert vann.

To ganger per uke, 2 til 6 timer etter administrering av ULD-antistoffer og losartan, ble systolisk blodtrykk (SBP) målt ved hjelp av en indirekte fremgangsmåte i en halearterie (ved anvendelse av en mansjett). Tabell 5 viser dynamikken i forandringer i systolisk blodtrykk i NISAG-linjerotter, målt ved hjelp av indirekte fremgangsmåte.

Eksempel 7. Studie av korreksjon av endotel dysfunksjon

Wistar-rotter som veide 250-300 g ble inndelt i 4 grupper. Den 1. gruppen mottok destillert vann 9 ml/kg/dag (hver dag, gastrointestinal innføring). Den andre gruppen mottok L-NAME (L-NG-nitroargininmetylester, som er kjent for å inhibere endotel isoform og således er antatt å simulere endotel dysfunksjon) ved 12,5 mg/kg. Den tredje gruppen mottok L-NAME (12,5 mg/kg) i kombinasjon med en blanding av C12-, C30- og C200-homøopatikse fortynninger av polyklonale kaninantistoffer mot human endotelial NO-syntase ved 9 ml/kg/dag. Den 4. gruppen mottok L-NAME (12,5 mg/ml) i kombinasjon med en blanding av C12-, C30- og C200-homøopatikse fortynninger av polyklonale kaninantistoffer mot human endotelial NO-syntase med 9 ml/kg/dag og en blanding av C12-, C30- og C200-homøopatiske fortynninger av polyklonale kaninantistoffer mot et C-terminalt fragment av ATl-reseptor av angiotensin II med 9 ml/kg/dag.

Endotel dysfunksjon ble simulert ved introduksjon av L-NAME ved

12,5 mg/ml/dag i løpet av 28 dager. Ved dag 29 fra oppstart av forsøket, under anestesi (natriumtiopental ved 50 mg/kg), ble et kateter innsatt i den venstre karotide arterien for å registrere parameter med arterietrykk (AP). Bolus introduksjon av det farmakologiske midlet ble gjort i den høyre femorale venen. De følgende parameterne ble målt: systolisk arterielt trykk (SAP), diastolisk arterielt trykk (DAP) og hjerteslags-frekvens, som ble målt i reell tid ved hjelp av sensor TSD104A-måleapparat MP 100 fremstilt av Biopac System, Inc., USA. De følgende funksjonelle probene ble anvendt: endotel-avhengig vasodilasjon (EDV), intra-veneintroduksjon av acetylkolin (AC) i en dose på 40 ug/kg, endotel-uavhengig vasodilasjon (EIV) via intraveneintroduksjon av natriumnitrocyanid Ved 30 ul/kg.

Grad av endotel dysfunksjon ble evaluert via koeffisienten med endotel dysfunksjon som forholdet av arealet til triangelen under reaksjonstrenden ved stabilisering av arterielt trykk (AP) som en respons på introduksjon av nitrocyanid mot området av triangelen under trenden av reaksjon av stabilisering av arterietrykk som en respons på introduksjon av acetylkolin.

Resultatene av forsøkene er presentert i tabell 6.

Claims

1. En farmasøytisk kombinasjonssammensetning for administrering til en pasient som lider av minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand, sammensetningen omfatter a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

2. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er en aktivert-potensert form av et antistoff mot det C-terminale fragmentet av angiotensin IIAT1-reseptoren.

3. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den kardiovaskulære tilstanden er forbundet med en redusert livskvalitet hos pasienten og hvor administreringen av den farmasøytiske sammensetningen til pasienten forbedrer livskvaliteten til pasienten.

4. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av antistoffet mot angiotensin II ATl-reseptor er i form av en C12-, C30- eller C200-homøopatisk fortynning eller en blanding derav.

5. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er i form av en blanding av C12-, C30- og C200-homøopatiske fortynninger impregnert inn i en fast bærer.

6. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er i form av en C12-, C30-eller C200-homøopatisk fortynning eller en blanding derav.

7. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er i form av en blanding av C12-, C30- og C-200-homøopatiske fortynninger impregnert inn i en fast bærer.

8. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, som fremstilles ved impregnering av en fast bærer med en blanding av i) den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase i form av en blanding av C12-, C30- og C200-homøopatiske fortynninger, og ii) den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor i form av blandingen av C12-, C30- og C200-homøopatiske fortynninger.

9. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

10. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 9, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er et polyklonalt antistoff.

11. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 8, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATI-reseptoren fremstilles ved suksessive, centesimale fortynninger koblet med risting av hver fortynning.

12. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 1, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

13. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 12, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er et polyklonalt antistoff.

14. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 8, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase fremstilles ved suksessive centesimale fortynninger koblet med risting av hver fortynning.

15. Fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av redusert generell livskvalitet forbundet med minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand, fremgangsmåten omfatter administrering til pasienten i det vesentlige på samme tid a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase, hvorved administreringen forbedrer den generelle livskvaliteten hos pasienten.

16. Fremgangsmåte ifølge kravl5, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er en aktivert-potensert form av et antistoff mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATI-reseptoren.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor a) den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor og b) den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase administreres i form av en kombinert farmasøytisk sammensetning.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 15, som videre omfatter samtidig administrering til pasienten av et ytterligere terapeutisk middel egnet for administrering til pasienter som lider av minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor det ytterligere terapeutiske midlet utvelges fra gruppen bestående av ACE-inhibitorer, diuretika; P-adrenerge blokkerere, nitrater, kardiale glykosider, kalsiumantagonister, hypolipiderme midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor det ytterligere terapeutiske midlet er bisoprol, enalapril eller aspirin.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor pasienten får administrert sammensetninger i form av en fast enhetsdoseform omfattende den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvor pasienten får administrert en til to av enhetsdoseformene, hver administrering utføres fra én til fire ganger daglig.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 15, som omfatter administrering av fra en til to enhetsdoseformer av den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor, og fra en til to enhetsdoseformer av den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase, der hver av doseformene administreres fra en til fire ganger daglig.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvor hver av enhetsdoseformene administreres to ganger daglig.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den kardiovaskulære tilstanden er kronisk hjertesvikt.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor pasienten har statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere ved karotide radiale arteriesegmenter etter administreringen.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den kardiovaskulære tilstanden er asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i den mentale astenien ved hjelp av MFI-20-skalaen i en egnet populasjon av pasienter med referanse til grunnlinjen.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i den generelle astenien ved hjelp av MFI-20-skalaen i en egnet populasjon av pasientene i referanse til grunnlinjen.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den reduserte generelle livskvaliteten er forbundet med angst relatert til den kardiovaskulære tilstanden.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 30, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i Minnesota Total Inventory Score i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den reduserte, generelle livskvaliteten er forbundet med depresjon relatert til den kardiovaskulære tilstanden.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i Beck-spørreskjemascoren i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er et polyklonalt antistoff.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot NO-syntase er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er et polyklonalt antistoff.

38. Fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av kronisk hjertesvikt, der fremgangsmåten omfatter administrering til pasienten av en kombinasjon av a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

39. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATI-reseptoren er en aktivert-potensert form av et antistoff mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATI-reseptoren.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 38, som videre omfatter samtidig administrering til pasienten av et ytterligere terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestående av ACE-inhibitorer, diuretika, P-adrenerge blokkerere, nitrater, kardiale glykosider, kalsiumantagonister, hypolipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvor det terapeutiske middel er utvalgt fra bisoprol, enalapril og aspirin.

42. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor pasienten får administrert preparatet i form av en fast enhetsdoseform omfattende den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, hvor pasienten får administrert en til to enhetsdoseformer, hver administrering utføres fra én til fire ganger daglig.

44. Fremgangsmåte ifølge krav 38, som omfatter administrering av fra en til to enhetsdoseformer av den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor, og fra én til to enhetsdoseformer av den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase, der hver av doseformene administreres fra én til fire ganger daglig.

45. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere av karotide radiale arteriesegmenter etter administreringen.

46. Fremgangsmåte ifølge krav 45, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere av karotide femorale arteriesegmenter etter administreringen.

47. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant reduksjon i angst forbundet med den kroniske hjertesvikten etter administreringen.

48. Fremgangsmåte ifølge krav 47, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i Minnesota Total Inventory-scoren i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

49. Fremgangsmåte ifølge krav 47, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i totalscoren i Kansas City-kardiomyopati-spørreskjemaet i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

50. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i en 6-minutters gåtestscore i en egnet populasjon av pasientene.

51. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant forbedring i HADS total-score i en egnet populasjon av pasientene.

52. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor pasienten har statistisk signifikant reduksjon i depresjon forbundet med den kroniske hjertesvikten etter administreringen.

53. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

54. Fremgangsmåte ifølge krav 53, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II AT-reseptoren er et polyklonalt antistoff.

55. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

56. Fremgangsmåte ifølge krav 55, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er et polyklonalt antistoff.

57. Fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av asteni og/eller vegetativ-vaskulær dystoni, der fremgangsmåten omfatter administrering til pasienten av en kombinasjon av a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot angiotensin II ATI-reseptoren, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

58. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er en aktivert-potensert form av et antistoff mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATI-reseptoren.

59. Fremgangsmåte ifølge krav 57, som videre omfatter samtidig administrering til pasienten av et ytterligere terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestående av ACE-inhibitorer, diuretika; P-adrenerge blokkerere, nitrater, kardiale glykosider, kalsiumantagonister, hypolipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler.

60. Fremgangsmåte ifølge krav 59, hvor det ytterligere terapeutiske midlet utvelges fra bisoprol, enalapril og aspirin.

61. Fremgangsmåte ifølge krav 59, hvor pasienten får administrert sammensetningen i form av en fast enhetsdoseform omfattende den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor og den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

62. Fremgangsmåte ifølge krav 61, hvor pasienten får administrert en til to av enhetsdoseformene, hver administrering utføres en til fire ganger daglig.

63. Fremgangsmåte ifølge krav 59, som omfatter administrering av fra en til to enhetsdoseformer av den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptoren og fra en til to enhetsdoseformer av den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase, der hver av doseformene administreres fra en gang til fire ganger daglig.

64. Fremgangsmåte ifølge krav 63, hvor en- til toenhetsdoseformen av hver av de aktiverte-potenserte formene av antistoffer administreres to ganger daglig.

65. Fremgangsmåte ifølge krav 59, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant forbedring av rigiditetsparametere av karotide radiale arteriesegmenter etter administreringen.

66. Fremgangsmåte ifølge krav 65, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant forbedring i rigiditetsparametere av karotide femorale arteriesegmenter etter administreringen.

67. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant reduksjon i mental asteni etter administreringen.

68. Fremgangsmåten ifølge krav 67, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i den mentale astenien ved hjelp av MFI-20-skalaen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

69. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant reduksjon i generell asteni etter administreringen.

70. Fremgangsmåte ifølge krav 69, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i den generelle astenien ved hjelp av MFI-20 skalaen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

71. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant reduksjon i angst forbundet med astenien og/eller den vegetative vaskulære dystonien etter administreringen.

72. Fremgangsmåte ifølge krav 71, hvor administreringen av kombinasjonen fører til en statistisk signifikant reduksjon i angsttrekket som målt ved Spielberg-testen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

73. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor pasienten fremviser en statistisk signifikant reduksjon i depresjon forbundet med astenien og/eller den vegetative vaskulære dystonien etter administreringen.

74. Fremgangsmåte ifølge krav 73, hvor administreringen av sammensetningen fører til en statistisk signifikant reduksjon i depresjon som målt ved Becks-testen i en egnet populasjon av pasientene med referanse til grunnlinjen.

75. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor pasienten fremviser statistisk signifikant forbedring i hjernearteriedilasjonsnivå etter administreringen.

76. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATl-reseptporen er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

77. Fremgangsmåte ifølge krav 76, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II AT-1-reseptoren er et polyklonalt antistoff.

78. Fremgangsmåte ifølge krav 77, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren fremstilles ved suksessive centesimale fortynninger koblet med vertikal risting av hver fortynning.

79. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er et antistoff som er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

80. Fremgangsmåte ifølge krav 79, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er et polyklonalt antistoff.

81. Fremgangsmåte for behandling av hypertensjon omfattende administrering av kombinasjonen ifølge krav 1 til en pasient med behov for dette.

82. Fremgangsmåte ifølge krav 81, som videre omfatter samtidig administrering til pasienten av et ytterligere terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestående av ACE-inhibitorer, diuretika; P-adrenerge blokkerere, nitrater, kardiale glykosider, kalsiumantagonister, hypolipidemiske midler, antiaggregerende midler, antihypoksanter og antikoagulerende midler.

83. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning for anvendelse ved behandling av minst ett symptom på en kardiovaskulær tilstand der sammensetningen er oppnådd ved å tilveiebringe a) en potensert oppløsning av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor, og b) en potensert løsning av et antistoff mot endotelial NO-syntase, hver fremstilt ved suksessive repetert fortynning og multippel risting av hver oppnådde oppløsning i overensstemmelse med homøopatisk teknologi, og deretter enten kombinering av de potenserte løsningene ved å blande disse eller alternativt å impregnere en bærermasse med den kombinerte oppløsningen eller med oppløsningene separat.

84. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 83, hvor den potenserte oppløsningen av et antistoff mot et C-terminalt fragment av angiotensin IIAT-reseptoren er i form av en C12-, C30- eller C200-homøopatisk fortynning eller en blanding derav.

85. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 83, hvor den potenserte oppløsningen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er i form av en Cl 2-, C30- eller C200-homøopatsk fortynning eller en blanding derav.

86. Farmasøytisk kombmasjonssammensetning ifølge krav 83, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot angiotensin II ATl-reseptor er en aktivert-potensert form av et antistoff mot det C-terminale fragmentet av angiotensin IIAT1-reseptoren.