NO20111303A1 - Forbedert migrene-behandling basert pa ghrelin-mimetika - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for å forbedre absorpsjonen av migrenemedisiner og derved behandle migrene ved å samadministrere til et subjekt med behov derfor en effektiv mengde av et ghrelin- mimetika eller farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav og minst en migrenemedisin valgt fra en serotonin 5-HT1B/iD reseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti- inflammatorisk legemiddel eller et smertestillende middel, eller hvilken som helst kombinasjon derav.

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Migrene er utbredt i befolkningen og kan ha en betydelig innvirkning på et individs helse og livskvalitet. I USA alene rapporterer 18% av kvinnene og 6% av mennene å ha hatt minst én migreneepisode forrige år (Silberstein, "Migraine". Lancet 2004; 363:381-391). Migrene kan også ha økonomisk innvirkning på grunn av medisinske utgifter og redusert eller tapt arbeidsproduktivitet. Migrene rammer generelt unge voksne, hovedpopulasjonen av den ervervsaktive befolkningen. Den uforutsigbare eller periodiske karakteren til migrene kan føre til midlertidig tapt arbeidsproduktivitet eller utstrakt arbeidsuførhet, og være til hinder for individets normale aktiviteter.

Migrene fører generelt til en spesiell type vaskulær hodepinekarakterisert vedmoderat til intens hodepine, ofte beskrevet av de som lider av migrene som pulserende eller bankende, som ubehandlet varer opptil 4-72 timer. Smerten ved migrene er ofte lokalisert til én side av hodet (dvs. unilateral), men smerten kan også være til stede på begge sider av hodet (dvs. bilateral). Migrenehodepine er også forbundet med ett eller flere symptomer inkludert ekstrem følsomhet overfor stimuli (f.eks. lys og lyd), gastrointestinal forstyrrelse og synsforstyrrelser eller aura.

Fordi begivenhetene som medvirker til migrene fortsatt ikke er fullt ut forstått, er forebygging og unngåelse av utløsende faktorer typisk ikke effektiv med hensyn til å kontrollere migrene. Mer typisk er migrenepasienter avhengig av symptomatisk kontroll eller abortivkur for å lindre hver enkelt hodepine. Til tross for stadig fremgang i migrenebehandling virker de fleste eksisterende behandlinger langsomt, har begrenset effektivitet, eller har uønskede bivirkninger.

Sumatriptan og andre triptan-molekyler representerer den dominerende standard behandling mot migreneanfall. Sumatriptan er en serotonin (5-HT1B/1D) reseptor-agonist som bevirker sammentrekning av kraniets blodkar. Sumatriptan blir i stor grad preskribert i USA og over hele verden som behandling for akutt migrenehodepine med eller uten aura hos voksne. Sumatriptansuksinat markedsføres kommersielt som Imitrex® i tablettform, som nesespray og i form av injiserbare doser. Doenicke et al., Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11; og Feniuk & Humphrey, Drug Development Research, 1992,26, 235-40. Andre markedsførte triptaner som fungerer som 5-HTffl/lDreseptor-agonister omfatter rizatriptan, eletriptan, zolmitriptan, naratriptan, almotriptan og frovatriptan.

Triptaner er rapportert å ha mange ulemper, inkludert tilbakefall av migrene. Spesielt har det blitt observert at migrene hos pasienter som behandles med sumatriptan ofte inntreffer på nytt i løpet av 8 eller 24 timer etter en initiell behandling. For å overvinne dette problemet har Plachetka et al., i U.S. Patent Nr. 6060499, foreslått å kombinere sumatriptan med en NSAID med langtidsvirkning slik som naproksen natrium. I henhold til Plachetka, "forlenger tilsetning av en NSAID med langtidsvirkning til en 5-HT-agonist tidsrommet med effektiv anti-migrenevirkning og forhindrer tilbakefall av hodepine (eller "rebound migrene"), uansett hva som forårsaket den". ( Se også Smith et al., HEADACHE 2005;45:983-91; og U.S. Patent Nr. 6384034 ved Simitchieva et al. (foreslår en kombinasjon av sumatriptan eller rizatriptan og en selektiv COX-2 inhibitor slik som rofecoxib eller celecoxib.))

Triptaner kan også lide under en langsom farmakokinetisk profil og følgelig forsinket terapeutisk virkning. Hos friske voksne kreves det gjennomsnittlig 2,0 timer etter administrering før sumatriptan når maksimal konsentrasjon i plasma. Under et migreneanfall blir absorpsjonen enda langsommere, og maksimal blodkonsentrasjon nås ikke før 2,5 timer etter administrering. Se forskrivningsinformasjon for Imitrex tabletter. Forskere har foreslått at denne økte absorpsjonstiden er forårsaket av at magetarmkanalen arbeider langsommere, men terapeutiske intervensjoner basert på slik forsinket gastrointestinal motilitet er fortsatt ubestemte. Se De Ponti et al., Funct NEUROL. 2000; 15 Suppl 3:43-9.

For å overvinne denne forsinkede virkningen har Maichle et al. (WO 2007/127207) foreslått å kombinere triptan med diklofenak i en spesielt formulert doseringsform som fremskynder absorpsjonen av diklofenak i magetarmkanalen. Kombinasjonen sies å gi rask lindring gjennom diklofenak, på så kort tid som 15 minutter, før triptanet kan tre i kraft. Selv om doseringsformen har en viss nytte, lykkes den fortsatt ikke i å løse problemet med triptanabsorpsjon, og den forsinkede terapeutiske virkningen oppnåelig med triptan.

Følgelig er det et formål ifølge foreliggende oppfinnelse å forbedre absorpsjons-hastighet for triptaner og andre migrenemedisiner ved oral administrering. Et annet formål er å forbedre absorpsjonshastigheten for triptaner og andre migrenemedika-menter ved oral administrering under et migreneanfall.

Enda et annet formål er å behandle symptomene forbundet med migrene, ved anvendelse av et kombinert medikamentregime, for å tilveiebringe lindring større enn det som oppnås ved anvendelse av et triptan eller annen migrenemedisin alene.

Følgelig er et annet formål frembringelse av et kombinert medikamentregime som behandler ett eller flere symptomer ofte forbundet med migrene raskere enn et triptan eller annet migrenemedikament alene, hvori nevnte symptomer er valgt fra kvalme, fotofobi, fonofobi, smerte og "rebound-hodepine".

I en annen utførelsesform behandler det kombinerte medikamentregimet ett eller flere symptomer ofte forbundet med migrene bedre enn et triptan eller annen migrenemedisin alene, hvori nevnte symptomer er valgt fra kvalme, fotofobi, fonofobi, smerte og rebound-hodepine.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å behandle en pasient som har migrene, eller forebygge migrene hos en pasient som har en historie med migrene eller med risiko for å utvikle migrene, ved å samadministrere et ghrelin-mimetika ifølge foreliggende oppfinnelse og en migrenemedisin, og derved øke hastigheten av absorpsjon og/eller terapeutisk virkning av migrenemedisinen. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen, i én utførelsesform, en fremgangsmåte for å øke hastigheten av absorpsjon (eller hastigheten av terapeutisk virkning) av et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og analgetika omfattende å administrere til en pasient som har migrene en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og det andre molekylet.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en pasient som har migrene omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HTib/idreseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og analgetika.

I enda en annen utførelsesform angår oppfinnelsen behandling, og forbedret hastighet av absorpsjon og/eller effektivitet, hos pasienter som lider av komplikasjoner eller symptomer på migrene. Derfor tilveiebringer oppfinnelsen, i enda en annen utførelsesform, en fremgangsmåte for å behandle én eller flere komplikasjoner eller symptomer ved migrene, og/eller forbedre hastigheten av absorpsjon eller terapeutisk virkning hos en pasient som lider av slike komplikasjoner eller symptomer, hvori nevnte komplikasjoner eller symptomer er valgt fira gastrisk stase, kvalme, oppkast, fotofobi og fonofobi, omfattende å administrere til en pasient som lider av én eller flere av nevnte komplikasjoner eller symptomer en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika ifølge foreliggende oppfinnelse og et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og smertestillende midler.

Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for behandling av gastrointestinal forstyrrelse og andre lidelser forårsaket av en migrene. Gastrointestinal forstyrrelse omfatter ett eller flere av symptomene på gastrisk stase, brekning, kvalme eller oppkast. Fremgangsmåten omfatter å administrere til et subjekt med behov derfor en terapeutisk effektiv mengde av et ghrelin-mimetika ifølge foreliggende oppfinnelse og minst ett ytterligere terapeutisk middel, f.eks., en serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et smertestillende middel, eller hvilken som helst kombinasjon derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger for behandling av migrene omfattende ghrelin-mimetika ifølge oppfinnelsen og minst én av en serotonin 5-HTIB/ID reseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et analgetikum, eller hvilken som helst kombinasjon derav.

De ovennevnte og andre formål, trekk og fordeler ifølge oppfinnelsen vil bli tydelig fra følgende mer detaljerte beskrivelse av foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse kan lettere forstås ved henvisning til følgende detaljerte beskrivelse av foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen og eksemplene inkludert deri.

Definisjoner

Som anvendt i beskrivelsen og kravene omfatter entallsformene en, et, den og det flertallsformen med mindre sammenhengen tydelig tilsier det annerledes. For eksempel kan betegnelsen en farmasøytisk eksipiens referere til én eller flere farma-søytiske eksipienser for anvendelse i de her angitte formuleringene og fremgangsmåtene.

Når doser er gitt for et medikament og salt derav, vil det forstås at den beregnede dosen er basert på molekylvekt av basis medikamentet, uten å omfatte vekten av saltandelen, med mindre det motsatt er angitt heri. Følgelig vil vekten av hydroklorid-andelen i anamorelin-hydroklorid utelukkes fra beregningen.

Når områder er oppgitt ved å angi den nedre enden av et område separat fra den øvre enden av området, vil det forstås at området kan defineres ved å selektivt kombinere hvilke som helst av de nedre ende variablene med hvilke som helst av de øvre ende variablene som er matematisk mulig.

Når anvendt heri vil betegnelsen "omtrent" kompensere for variabilitet tatt med i beregningen i farmasøytisk industri og iboende i farmasøytiske produkter, slik som forskjeller i produktstyrke på grunn av produksjons variasjon og tidsindusert produkt-nedbryting. Betegnelsen medregner hvilken som helst variasjon som i farmasøytisk praksis ville tillate produktet som evalueres å bli ansett som bioekvivalent med den anførte styrken.

"Subjekt", som anvendt heri, refererer til dyr slik som pattedyr, omfattende, men ikke begrenset til, primater (f.eks., mennesker), kyr, sauer, geiter, hester, griser, hunder, katter, kaniner, marsvin, rotter, mus eller andre bovine, ovine, equine, canine, feline, gnagere eller murine arter. I en foretrukket utførelsesform er pattedyret et menneske.

Som anvendt heri refererer "behandle" og "behandling" til å minske, redusere, undertrykke, svekke, forminske, stanse, stabilisere eller oppheve utviklingen, progresjonen eller tilstanden av en sykdom eller lidelse. I konteksten ifølge oppfinnelsen kan fremgangsmåtene, farmasøytiske sammensetninger, og sett ifølge oppfinnelsen anvendes for å redusere eller fjerne migrene eller symptomer på migrene, f.eks., hodepine, gastrointestinal forstyrrelse, følsomhet overfor stimuli, hos et subjekt.

Som anvendt heri refererer "forebygge" og "forebygging" til en reduksjon i forekomsten av en forstyrrelse eller reduksjon av risikoen for å få en lidelse eller symptomer forbundet med den hos et subjekt. I konteksten til oppfinnelsen kan fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen anvendes for å forebygge migrene eller symptomer forbundet med migrene hos et subjekt. Forebyggingen kan være fullstendig, f.eks., totalt fravær av migrene og/eller symptomer derav. Forebyggingen kan også være partiell, slik at sannsynligheten for forekomsten av migrene er mindre enn dersom pasienten ikke hadde mottatt foreliggende oppfinnelse.

Diskusjon

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som har en migrene (f.eks., vanlig migrene eller klassisk migrene). Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å forebygge migrene hos et subjekt som har en historie med migrene eller med risiko for å utvikle migrene. Fremgangsmåten omfatter å samadministrere til et subjekt med behov derfor en terapeutisk effektiv mengde av et ghrelin-mimetika ifølge foreliggende oppfinnelse og terapeutisk effektiv mengde av minst ett ytterligere terapeutisk middel, f.eks., en serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et smertestillende middel, eller hvilken som helst kombinasjon derav. Det ytterligere terapeutiske midlet, f.eks., serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonist, tryptamin-derivat, ergolin-derivat, ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, eller smertestillende middel, kan administreres som et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for å behandle gastrointestinal forstyrrelse og andre tilstander forårsaket av migrene. Gastrointestinal forstyrrelse omfatter ett eller flere av symptomene gastrisk stase, brekning, kvalme eller oppkast. Fremgangsmåten omfatter å administrere til et subjekt med behov derfor en terapeutisk effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og minst ett ytterligere terapeutisk middel, f.eks., en serotonin 5-HT1B/1D reseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et analgetikum, eller hvilken som helst kombinasjon derav. Ghrelin-mimetika og serotonin 5-HTiB/iDreseptor-agonisten, tryptamin-derivatet, ergolin-derivatet, ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, eller analgetikum kan administreres som et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrater eller solvater derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger for behandling av migrene omfattende ghrelin-mimetika ifølge oppfinnelsen og minst én av en serotonin 5-HTiB/id reseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et analgetikum eller hvilken som helst kombinasjon derav. De farmasøytiske sammensetningene kan videre omfatte én eller flere av et sedativ, vasokonstriktor, eller koffein. Selv om det er foretrukket å administrere dem sammen som en enkelt farmasøytisk sammensetning, kan ghrelin-mimetika og minst én av en serotonin 5-HTiB/id reseptor-agonist, et tryptamin-derivat, et ergolin-derivat, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et analgetikum eller hvilken som helst kombinasjon derav, samadministreres individuelt.

Migrene

Som anvendt heri refererer betegnelsen "migrene" til en nevrologisk sykdomkarakterisert vedhodepine, eller migrenehodepine, og ledsagende symptomer. Imidlertid kan betegnelsen "migrene" også beskrive en nevrologisk lidelse som omfatter slike symptomer uten hodepine, f.eks., hodepine-fri migrene og abdominal migrene. Ytterligere typer hodepine ment å være omfattet innenfor omfanget av oppfinnelsen og referert til heri som migrene, omfatter spontan migrene, visuelt indusert migrene, interiktal periode migrene, periodiske syndromer i barndommen, retinal migrene og sannsynlig migrene.

En migrene fører generelt til en spesifikk type vaskulærhodepinekarakterisertved moderat til intens hodepine, ofte beskrevet av de som lider av det som pulserende eller bankende, som ubehandlet varer opptil 4-72 timer. Smerten ved migrene er ofte lokalisert til én side av hodet (dvs. unilateral), selv om smerten også kan være til stede på begge sider av hodet (dvs. bilateral). Migrenehodepine er også ledsaget av ett eller flere symptomer inkludert ekstrem følsomhet overfor stimuli (f.eks. lys og lyd), gastrointestinal forstyrrelse (f.eks., kvalme og oppkast), og synsforstyrrelser eller aura.

De to mest vanlige typene av migrene er den "vanlige migrene" og den "klassiske migrene." Vanlig migrene oppleves hos omtrent to tredjedeler av de som lider av migrene. Klassisk migrene er anslått å inntreffe hos omtrent en femtedel til en tredjedel av de som lider av migrene. Den viktigste forskjellen mellom de to typene av migrene er opptreden av nevrologisk fenomen som kommer forut for eller ledsager en klassisk migrene eller "aura". En aura kan være visuell, sensorisk eller motorisk i karakter. Synsaura er den mest vanlige typen erfart hvor en person kan se blinkende lys eller sikksakklinjer, eller kan miste synet midlertidig. Symptomer på klassisk migrene kan også omfatte talevansker, svakhet i en arm eller et bein, prikking i ansikt eller hender, og forvirring. Fremgangsmåtene, farmasøytiske sammensetninger og sett ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å behandle eller forebygge typene av migrene eller symptomene på slik migrene beskrevet heri. Noen som lider av migrene er i stand til å forutsi start av en migreneepisode fordi den innledes med synsaura. Forebygging av migrene innledet med synsaura er omfattet.

Kvalme og/eller oppkast er også vanlige symptomer på migrene. Ikke bare forårsaker gastrointestinal forstyrrelse ubehag, men svekket gastrointestinal motilitet kan også hindre oral administrering på grunn av kvalme og/eller oppkast. I tillegg kan gastrisk stase redusere effektiviteten av oralt administrerte legemidler ved å saktne deres transport til tarmen hvor de blir absorbert. Oppfinnelsen angår også lindring av symptomer eller tilstander av gastrointestinal forstyrrelse omfattende, men ikke begrenset til, gastrisk stase, kvalme, oppkast, eller hvilken som helst kombinasjon derav.

Den forbedrede behandlingen av andre symptomer og komplikasjoner ved migrene, slik som fotofobi og fonofobi, er også medregnet ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Følgelig kan kombinasjonen av medikamenter anvendes for å behandle forskjellige symptomer og tilstander forbundet med migrene i større grad enn det ene eller andre medikamentet alene. Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig defineres som: En fremgangsmåte for å behandle ett eller flere symptomer eller komplikasjoner ved migrene valgt fra hodepinesmerte, gastrisk stase, kvalme, oppkast, fotofobi eller fonofobi, omfattende å administrere kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient med behov derfor, individuelt eller i kombinasjon.

Følgelig anvendes oppfinnelsen, i forskjellige utførelsesformer, for å behandle, på individuell basis, migrene, hodepinesmerte, gastrisk stase, kvalme, oppkast, fotofobi eller fonofobi, og hvilken som helst kombinasjon derav, omfattende:

• Migrene + gastrisk stase

• Migrene + hodepinesmerte + kvalme + fotofobi + fonofobi

• Hodepinesmerte + kvalme + fotofobi + fonofobi

• Hodepinesmerte + kvalme + fotofobi

• Hodepinesmerte + kvalme + fonofobi

• Hodepinesmerte + kvalme

• Hodepinesmerte + fotofobi

• Hodepinesmerte + fonofobi

Gastroparese- assosierte lidelser

Gastroparese, eller gastrisk stase, er en lidelse med forsinket magetømming i fravær av mekanisk obstruksjon. Den manifesterer seg klinisk gjennom et sett av hovedsakelig uspesifikke symptomer slik som tidlig metthet, oppblåsthet, kvalme, anoreksi, oppkast, abdominal smerte og vekttap.

Gastroparese blir enda mer problematisk når den kompliserer behandling av en annen sykdom, forstyrrelse eller lidelse. Ett eksempel på komplikasjonene forårsaket av gastroparese er den reduserte effektiviteten av oralt administrerte medikamenter. Når den gastriske motiliteten er minsket, reduseres også hastigheten av absorpsjon av oralt administrerte medikamenter i tarmen hvilket skaper komplikasjoner for behandling av disse sykdommene, forstyrrelsene og lidelsene.

Subjekter med en rekke av disse sykdommene, forstyrrelsene og lidelsene har blitt betegnet som å ha gastroparese. For eksempel subjekter som har diabetes, sklerodermi, f.eks., sklerodermi av magen; psykiatriske sykdommer, f.eks., depresjon og spiseforstyrrelser (anoreksi, bulimi); gastroøsofageal reflukssykdom; atrofisk gastritt; malignitet; endokrine og metabolske forstyrrelser, f.eks., hypothyroidisme, hypoparathyroidisme og hyperparathyroidisme; sykdommer i galleblære; post-cholecystektomi; cirrhose og portal hypertensjon. Gastroparese har også blitt forbundet med alkohol, røyking og bruk av marihuana.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter og sammensetninger for behandling av subjekter som har sykdommer, lidelser og fortyrrelser som fører til gastroparese. Som beskrevet heri tilveiebringer oppfinnelsen ghrelin-mimetika og fremgangsmåter for å samadministrere disse ghrelin-mimetika for å øke den gastriske motiliteten og derved tillate en økt hastighet av absorpsjon av det sam-administrerte medikamentet.

Veksthormon secretagogues/ Ghrelin- mimetika

Som anvendt heri refererer "ghrelin-mimetika" ifølge foreliggende oppfinnelse til en substans (f.eks. et molekyl, en forbindelse) som fremmer (induserer eller forsterker) minst én funksjon karakteristisk for en ghrelin-reseptor (GRLN reseptor, aka veksthormon secretagogue-reseptor (GHS-Ria reseptor). Eksempler på ghrelin-mimetika er ghrelin-agonister slik som veksthormon secretagogues. I én utførelsesform binder ghrelin mimetika-forbindelsen eller ghrelin-agonisten til GHS-Ria reseptoren eller ghrelin-reseptoren (det vil si., er en ghrelin eller GHS reseptor-agonist) og induserer sekresjon av veksthormon. En forbindelse som har GHS reseptor-agonist aktivitet (f.eks., en GHS reseptor eller ghrelin reseptor-agonist) kan identifiseres og aktivitet bedømmes ved hvilken som helst passende metode. For eksempel kan bindingsaffiniteten av en GHS reseptor-agonist til GHS-reseptoren bestemmes ved anvendelse av reseptorbindingsanalyser og stimulering av veksthormon kan bedømmes som beskrevet i U.S. Patent Nr. 6919315, inntatt heri ved referanse.

Ghrelin-reseptorer og GHS-reseptorer uttrykkes i hypothalamus, hypofysen og pankreas, blant andre vev. Aktivering av disse reseptorene i hypofysen induserer sekresjon av veksthormon. I tillegg til å indusere sekresjon av veksthormon, har nyere studier vist at veksthormon secretagogues og ghrelin-mimetika kan øke appetitt og kroppsvekt. Ved typiske doser er ghrelin-mimetika også kjent å indusere sekresjon av IGF-1. Eksempler på ghrelin-mimetika-forbindelser er de beskrevet i U.S. Patenter nr. 6,303,620, 6,576,648, 5,977,178, 6,566,337, 6,083,908, 6,274,584 og 6,919,315 og 5,767,085, idet innholdet i alle disse i sin helhet er inntatt heri ved referanse.

Eksempler på ghrelin-mimetika er valgt fra anamorelin, ipamorelin eller forbindelse 1141 som definert heri, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. Anamorelin er kjemisk beskrevet som 3-Piperidinkarboksylsyre, l-(2-metylalanyl-D-tryptofyl)-3-(fenylmetyl)-, trimetylhydrazid, (3Æ)-, eller (3i?)-l-{(2^)-2-[(2-amino-2-metylpropanoyl)amino]-3-(indol-3-yl)propanoyl}-3-benzyl-A^^V^V1-trimetylpiperidin-3-karbohydrazid, og er representert ved følgende kjemiske struktur:

Forbindelse 1141 er kjemisk beskrevet som (2E)-4-(l-Aminosyklobutyl)but-2-enoic syre N-(( 1 R)-1 - {N-[( 1 R)-1 -benzyl-2-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-N-metylkarbamoyl}-2-(bifenyl-4-yl) etyl)-N-metylamid, og er representert ved følgende kjemiske struktur:

Ipamorelin er kjemisk beskrevet som er kjemisk definert som a-Metylalanin-L-histidin-D-p-(2-naftyl)-alanin-D-fenylalanin-L-lysinamid eller H-Aib-His-p-(2-naftyl)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2, og har følgende kjemiske struktur:

Serotonin 5- HTik/ ih reseptor- agonister

Som anvendt heri refererer "serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonist" til et medikament som aktiverer serotonin 5-HT1Bog 5-HT1Dreseptorer. Slike forbindelser etterligner effekten av neurotransmitteren serotonin og har blitt vist å være effektiv for behandling av migrene og symptomer på migrene. Uten å være bundet til noen bestemt teori tjener slike agonister til å lindre migrene ved å aktivere serotonin 5-HTiBog 5-HTidreseptorer i kraniets blodkar (forårsaker sammentrekning) og deretter inhibere frigjøring av pro-inflammatorisk nevropeptid. Disse medikamentene kan også være effektive fordi de virker på serotonin-reseptorer i nerveender så vel som blodkarene. Eksempler på serotonin 5-HTiB/iDreseptor-agonister for bruk ved oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til triptaner og noen ergolin-derivater, f.eks., ergotamin.

Tryptamin- derivater

Som anvendt heri viser "tryptamin-derivat" eller "triptan" til et medikament avledet fra et monoamin-alkaloid (det vil si tryptamin) som inneholder en indol ringstruktur, og er kjemisk beslektet med aminosyren tryptofan. Tryptamin finnes i spormengder i hjernen hos pattedyr og er antatt å ha en funksjon som en nevro-modulator eller neurotransmitter. Tryptamin-derivater omfatter biologisk aktive forbindelser, slik som neurotransmittere og hallusinogener.

Triptaner omfatter, men er ikke begrenset til, sumatriptan, eller l-[3-(2-dimetylaminoetyl)-lH-indol-5-yl]- N-metyl-metansulfonamid; rizatriptan, eller N,Ndimetyl-2- [5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)- lH-indol-3-yl]etanamin; naratriptan eller Nmetyl-2-[3-(l-metyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl]-etansulfonamid; zolmitriptan, eller (4S)-4- {[3 -(2-dimetylaminoetyl)-1 H-indol-5-yl]metyl} -1,3-oksazolidin-2-on; eletriptan, eller 3-[((2R)-l-metylpyrrolidin-2-yl)metyl]-5-(2-fenylsulfonyletyl)- 1H-indol; almotriptan, eller N,N-dimetyl-2- [5-(pyrrolidin-l-ylsulfonylmetyl)- lH-indol-3-yl]-etanamin; og frovatriptan, eller 6-metylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-karboksamid. Uten å være bundet til noen bestemt teori, er virkningen av triptaner tilskrevet deres binding til serotonin 5-HTiBog 5-HTiDreseptorer i kraniets blodårer (forårsaker sammentrekning) og følgende inhibering av frigjøring av pro- inflammatorisk neuropeptid. Det finnes bevis som antyder at disse medikamentene er effektive fordi de virker på serotonin-reseptorer i nerveendene så vel som blodårene. Eksempler på triptaner for anvendelse ved oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan og frovatriptan.

En foretrukket dose av sumatriptan, ved oral administrering, strekker seg fra omtrent 25 til omtrent 200 mg, fra omtrent 2 til omtrent 8 mg eller 4 mg ved parenteral (spesielt subkutan) administrering og fra 5 til 20 mg ved intranasal administrering. Ytterligere doseområder er, for eletriptan, 10-60 eller 20-40; for rizatriptan, 2,5 til 20 eller 5 til 10; for zolmitriptan, 1,5 til 7,5 eller 2,5 til 5,0 mg; for naratriptan, 0,5 til 5,0 eller 1,0 til 2,5 mg; for almotriptan, 2,5 til 15,0, eller 6,25 til 12,5 mg; og for frovatriptan, 1,0 til 5,0 mg.

Ergolin- derivater

Som anvendt heri refererer "ergolin-derivat" til et medikament avledet fra et ergolin-alkaloid, som er funnet i sopp og planter. Ergolin-derivater anvendes ved behandling av migrene (noen ganger i kombinasjon med koffein) og klinisk som en 5-HTiagonist med henblikk på vasokonstriksjon. Ergolin-derivater er toksiske ved høye doser og noen har psykedeliske eller hallusinogene virkninger, men i lav dose og/eller med regulert bruk kan ergolin-derivater anvendes for å behandle migrene.

Ergolin-derivater omfatter, men er ikke begrenset til, lyserginsyrer (f.eks., ergine, ergometrin, metylergometrin, methysergid og lysergid); ergopeptiner (f.eks., Ergotamin, ergokristin, ergokornin, ergokryptin, bromokriptin og ergovalin); claviner (f.eks., agroclavine, elymoclavine, og lysergol); pergolide; og lisuride. Eksempler på ergolin-derivater egnet for anvendelse i oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, ergotamine, ergine, ergometrine, metylergometrine, methysergide, lysergide, ergokristin, ergokornin, ergokryptin, bromokriptin, ergovalin, ergokristin, ergokornin, ergokryptin, bromokriptin, ergovaline, agroclavine, elymoclavine, lysergol, pergolid og lisurid.

Ikke- steroide anti- inflammatoriske legemidler og analgetika

Som anvendt heri refererer et "analgetikum" til hvilket som helst medlem av den mangfoldige gruppen av medikamenter anvendt for å lindre smerte. Smertestillende midler virker på forskjellige måter på det perifere nervesystemet og sentralnerve-systemet. Smertestillende midler omfatter acetaminofen, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs) slik som salicylater, 2-arylpropionsyrer og COX-2 selektive inhibitorer, narkotika slik som morfin, syntetiske medikamenter med narkotiske egenskaper slik som tramadol og forskjellige andre. Eksempler på analgetika for anvendelse med oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, acetaminofen og ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler. Acetaminofen og visse NSAIDs er typisk rimelige og tilgjengelig uten resept.

Som anvendt heri refererer et "ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel", eller "NSAID", til et medikament med analgetiske, antipyretiske og anti-inflammatoriske virkninger, det vil si, i stand til å redusere smerte, feber og inflammasjon. Betegnelsen "ikke-steroide" anvendes for å skille disse medikamentene fra steroider, som har en lignende anti-inflammatorisk virkning, men som også har et bredt spekter av andre virkninger. Som analgetika er NSAIDs uvanlige ved at de er ikke-narkotiske.

NSAIDs omfatter, men er ikke begrenset til, salicylater (f.eks., aspirin, amoxiprin, benorilate, cholin magnesiumsalicylat, diflunisal, faislamine, metylsalicylat, magnesiumsalicylat og salicylsalicylat (salsalat)); arylalkansyrer (f.eks., diklofenak, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, indometacin, nabumeton, sulindac og tolmetin); 2-arylpropionsyrer (profener) (f.eks., ibuprofen, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolac, loxoprofen, naproksen, oksaprozin, tiaprofensyre og suprofen); N-Arylantranilsyrer (fenaminsyrer) (f.eks., mefenaminsyre og meclofenaminsyre); pyrazolidin-derivater (f.eks., fenylbutazon, azapropazon, metamizol, oksyfenbutazon og sulfinpyrazon); oksikamer (f.eks., piroksikam, lornoksikam, meloksikam og tenoksikam); COX-2 selektive inhibitorer (f.eks., celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, parekoksib, rofekoksib og valdekoksib); sulfonanilider (f.eks., nimesulide); licofelon; og omega-3 fettsyrer. Vanlige medlemmer av denne gruppen medikamenter er aspirin, ibuprofen og naproksen fordi de er rimelige og vanlig tilgjengelige uten resept. Eksempler på NSAIDs for anvendelse med oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, aspirin, ibuprofen og naproksen.

Som anvendt heri refererer "terapeutisk effektiv mengde" til en mengde tilstrekkelig til å frembringe den ønskede biologiske respons. I foreliggende oppfinnelse er den ønskede biologiske respons å behandle eller forebygge migrene.

Den terapeutisk effektive mengde eller dose vil avhenge av pasientens alder, kjønn og vekt, og pasientens aktuelle medisinske tilstand. Fagfolk innen området vil være i stand til å bestemme passende dosering avhengig av disse og andre faktorer for å oppnå den ønskede biologiske responsen. Dosen av den primære medisineringen, slik som triptan, vil typisk være den samme dosen som anvendes når medikamentet blir administrert individuelt.

En egnet dose for ghrelin-mimetika, som typisk vil bli gitt med samme frekvens som den primære medisineringen, kan være i området fra omtrent 0,1 mg til omtrent 2000 mg, eller fra 1 mg til 1000 mg. For anamorelin-hydroklorid, som typisk ville bli administrert oralt, er en foretrukket daglig dose i området fra 10 mg til 300 mg., 20 mg til 200 mg eller 25 mg til 100 mg. For ipamorelin-diacetat, som typisk ville bli administrert parenteralt, er en foretrukket dose i området fra 0,5 mg til 40 mg., 1,0 til 25 mg eller 2,0 til 15 mg.

Kombinasj ons- administrering

Administrering av et ghrelin-mimetika kan finne sted før, etter eller samtidig med behandling med et ytterligere terapeutisk middel, slik som, for eksempel, ett eller flere ytterligere midler for behandling av migrene, inkludert de beskrevet heri. Som anvendt heri refererer "kombinasjons-administrering" eller "samadministrering" til administrering av minst to terapeutiske midler innenfor en gitt tidsramme. Samadministrering innebærer ikke noen bestemt rekkefølge i hvilken minst to terapeutiske midler må administreres. De terapeutiske midlene kan administreres individuelt ved omtrent samme tidspunkt eller kan administreres på samme tid i kraft av å være tilstede i samme farmasøytiske sammensetning.

Farmasøytiske sammensetninger og metoder for administrering

Ghrelin-mimetika ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres i farmasøytiske sammensetninger. Slike sammensetninger omfatter typisk ghrelin-mimetika og en farmasøytisk akseptabel bærer. Som anvendt heri omfatter uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle og antifungale midler, isotone og absorpsjonsforsinkende midler, og lignende, kompatibel med farmasøytisk administrering. Supplerende aktive forbindelser kan også inkorporeres i sammensetningene. Slike supplerende aktive forbindelser omfatter, men er ikke begrenset til sedativer, vasokonstriktorer og koffein.

De farmasøytiske sammensetningene kan inkluderes i en beholder, pakning eller dispenser sammen med instruksjoner for administrering.

En farmasøytisk sammensetning blir formulert slik at den er kompatibel med den tiltenkte administreringsveien. Eksempler på administreringsveier omfatter parenteral, oral, transmukosal og rektal administrering. Forbindelsene for anvendelse ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering ved hvilken som helst egnet vei, slik som for oral eller parenteral, for eksempel, transmukosal (f.eks., sublingval, lingval, (trans)bukkal), nasal, (trans)dermal, og (trans)rektal) administrering.

Passende sammensetninger og doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, caplets, piller, gelcaps, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, siruper, granuler, perler, geler, pulvere, pellets, magmas, sugetabletter, plater, suppositorier, flytende spray eller tørre pulvere.

Det er foretrukket at forbindelsene administreres oralt. Egnede orale doseringsformer omfatter, for eksempel tabletter, kapsler eller caplets fremstilt ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptabelt eksipienser slik som bindemidler (f.eks., polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoff (f.eks., laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); glattemidler (f.eks., magnesiumstearat, talkum eller silika); desintegrasjonsmiddel (f.eks., natriumstivelsesglykolat); eller fuktemidler (f.eks., natriumlaurylsulfat). Om ønsket kan tablettene belegges, f.eks., for å ta høyde for enkel svelging eller for å gi en forsinket frigjøring av aktiv, ved anvendelse av egnede metoder. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner. Flytende preparater (f.eks. opp-løsninger, suspensjoner og siruper) er også egnet for oral administrering og kan fremstilles ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspenderingsmidler (f.eks., sorbitol-sirup, metylcellulose eller hydrogenert spiselig fett); emulgeringsmiddel (f.eks., lecithin eller akasie); ikke-vandige vehikler (f.eks., mandelolje, oljeholdige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks., metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).

Som anvendt heri refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" til et salt av en forbindelse som skal administreres fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer inkludert uorganiske syrer, organiske syrer, solvater, hydrater eller klatrater derav. Eksempler på slike uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Passende organiske syrer kan velges, for eksempel, fra alifatiske, aromatiske, karboksyl og sulfon-klasser av organiske syrer; eksempler på slike syrer er maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, fumarsyre, glukonsyre, isethionic acid, melkesyre, eplesyre, mucinsyre, tartarsyre, paratoluensulfonsyre, glykolsyre, glukuronsyre, maleinsyre, furoic acid, glutaminsyre, benzosyre, antranilsyre, salisylsyre, fenyleddik-syre, mandelsyre, embonic acid (pamoic acid), metansulfonsyre, etansulfonsyre, pantotensyre, benzensulfonsyre (besylat), stearinsyre, sulfanilsyre, alginsyre, galakturonsyre og lignende.

Ghrelin-mimetika beskrevet kan være tilstede i form av hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, selv om hydroklorid-saltet er foretrukket for anamorelin, og diacetatsaltet er foretrukket for ipamorelin. Den primære aktive bestanddelen, slik som triptan, kan også være tilstede i form av hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt. På samme måte kan de aktive bestanddelene være tilstede som deres hydrater, slik som hemihydrat, monohydrat, dihydrat, trihydrat, tetrahydrat og lignende og som solvater.

EKSEMPLER

En farmakokinetisk studie ble utført med sumatriptansuksinat (25 mg/dose), for å bedømme innvirkningen av et oralt administrert ghrelin-mimetika ifølge foreliggende oppfinnelse, anamorelin-hydroklorid (100 mg/dose, basert på vekt av salt) på biotilgjengeligheten av den oralt administrerte sumatriptan, når administrert samtidig. Studien var en åpen to perioders kryssover studie hos 22 friske, normale menn og kvinner i alderen 18-45 år. Sumatriptan ble administrert som én oral tablett; anamorelin ble administrert som 4 25 mg orale kapsler; og all medisinering ble gitt med 200 ml vann. Subjekter ble fastet natten over med en sju dagers utvaskingsperiode mellom periodene. Plasma PK-prøver tatt 10 minutter før dosering og ved 15 min, 30 min, 45 min, 1 time, 1,25 timer, 1,5 timer, 2 timer, 2,5 timer, 3 timer, 3,5 timer og 4 timers etter dosering. Alle prøvene ble analysert ved bruk av en validert bioanalytisk metode (LC-MS-MS). Resultater er angitt nedenfor i tabellene 1 og 2:

ANDRE UTFØRELSESFORMER

Fra den forutgående beskrivelsen vil det være innlysende at variasjoner og modifikasjoner kan foretas i forhold til oppfinnelsen beskrevet heri for å tilpasse den til ulike anvendelser og vilkår. Slike utførelsesformer er også innenfor omfanget av de følgende kravene.

Fremsigelse av en liste over elementer i hvilken som helst definisjon av en variabel heri omfatter definisjoner av denne variabelen som hvilket som helst enkelt element eller kombinasjon (eller subkombinasjon) av listeførte elementer. Fremsigelse av en utførelsesform heri omfatter denne utførelsesformen som hvilken som helst enkelt utførelsesform eller i kombinasjon med hvilke som helst andre utførelsesformer eller deler derav.

Alle referanser angitt heri, inkludert patenter, patentsøknader og publiserte patentsøknader, er herved inntatt heri ved referanse i sin helhet, hva enten hver især er ytterligere individuelt inntatt ved referanse.

Claims (18)

1. Fremgangsmåte for å øke hastigheten av absorpsjon av et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HT1B/1D reseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter og analgetika, karakterisert vedat den omfatter å administrere til et subjekt som har migrene, en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og det andre molekylet.

2. Fremgangsmåte for å behandle et subjekt som har migrene, karakterisert vedat den omfatter å administrere til subjektet en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HTiB/idreseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og analgetika.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat nevnte migrene er forbundet med gastrointestinal forstyrrelsekarakterisert vedgastrisk stase, kvalme eller oppkast.

4. Fremgangsmåte for behandling av komplikasjoner eller symptomer ved migrene,karakterisert vedat nevnte komplikasjoner eller symptomer er valgt fra gastrisk stase, kvalme, oppkast, fotofobi og fonofobi, omfattende å administrere til et subjekt som lider av én eller flere av nevnte komplikasjoner eller symptomer en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HTiB/iD reseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og analgetika.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2,3 eller 4, karakterisert vedat nevnte ghrelin-mimetika er anamorelin, ipamorelin, 1141, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2,3 eller 4, karakterisert vedat nevnte ghrelin-mimetika er anamorelin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert i en dose på fra omtrent 20 til omtrent 200 mg, basert på vekten av den frie basen.

7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat nevnte ghrelin-mimetika er ipamorelin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert i en dose på fra omtrent 0,5 til omtrent 40,0 mg, basert på vekten av den frie basen.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2,3 eller 4, karakterisert vedat serotonin 5-HTiB/id reseptor-agonisten er valgt fra listen bestående av sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan, frovatriptan og ergotamin.

9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat tryptamin-derivatet er valgt fra listen bestående av sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan og frovatriptan.

10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat ergolin-derivatetet er valgt fra listen bestående av lyserginsyre, ergopeptin og clavine.

11. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2,3 eller 4, karakterisert vedat ergolin-derivatetet er valgt fra listen bestående av ergine, ergometrin, metylergometrin, methysergid, lysergid, ergotamin, ergokristin, ergokornin, ergokryptin, bromokriptin, ergovalin, agroclavine, elymoclavine, lysergol, pergolid og lisurid.

12. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat det ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidlet er valgt fra listen bestående av salicylater, arylalkansyrer, N-arylantranilsyrer (fenaminsyrer), pyrazolidin-derivater, oksikamer, COX-2 inhibitorer og sulfonanilider.

13. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat det ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidlet er valgt fra listen bestående av aspirin, amoxiprin, benorilate, cholin magnesiumsalicylat, diflunisal, faislamine, metylsalicylat, magnesiumsalicylat, salicylsalicylat, diklofenak, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, indometacin, nabumeton, sulindac, tolmetin, ibuprofen, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolac, loxoprofen, naproksen, oksaprozin, tiaprofensyre, suprofen, mefenaminsyre, meclofenaminsyre, fenylbutazon, azapropazon, metamizol, oksyfenbutazon, sulfinpyrazon, oksikamer, piroksikam, lornoksikam, meloksikam, tenoksikam, celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, parekoksib, rofekoksib, valdekoksib og nimesulide.

14. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat analgetikumet er acetaminofen.

15. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en effektiv mengde av et ghrelin-mimetika og et andre molekyl valgt fra serotonin 5-HTiB/id reseptor-agonister, tryptamin-derivater, ergolin-derivater, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og analgetika.

16. Sammensetning ifølge krav 15, karakterisert vedat nevnte ghrelin-mimetika er anamorelin, ipamorelin, 1141, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

17. Sammensetning ifølge krav 15, karakterisert vedat nevnte ghrelin-mimetika er anamorelin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert i en dose på fra omtrent 20 til omtrent 200 mg, basert på vekten av den frie basen.

18. Sammensetning ifølge krav 15, karakterisert vedat nevnte ghrelin-mimetika er ipamorelin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert i en dose på fra omtrent 0,5 til omtrent 40 mg, basert på vekten av den frie basen.