NO20101757A1

NO20101757A1 - Apparatus and method for conducting chemical reactions and processes

Info

Publication number: NO20101757A1
Application number: NO20101757A
Authority: NO
Inventors: Bent Wilhelm Schoultz; Gjermund Henriksen
Original assignee: Scintomics Up North As
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2012-06-18

Abstract

Apparat 10 og fremgangsmåte for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser, fortrinnsvis i forbindelse med tillaging av radioaktive legemidler. Apparatet omfatter et reaksjonskammer 11 med minst ett bevegelig element 13 hvorved reaksjonskammerets volum er varierbart. En kanal 15 forløper fra reaksjonskammeret 11 til en ventil 17 med justerbar forbindelse mellom minst en port 1 som er forbundet til et respektive reservoar 1A hvorved forbindelse mellom reaksjonskammeret 11 og det minst ene reservoar 1A er tilveiebrakt på en regulerbar måte.Apparatus 10 and method for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with the preparation of radioactive drugs. The apparatus comprises a reaction chamber 11 having at least one movable element 13 whereby the volume of the reaction chamber is variable. A duct 15 extends from the reaction chamber 11 to a valve 17 having an adjustable connection between at least one port 1 connected to a respective reservoir 1A whereby connection between the reaction chamber 11 and the at least one reservoir 1A is provided in a controllable manner.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et apparat og fremgangsmåte for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser, fortrinnsvis i forbindelse med tillaging av radioaktive legemidler. The present invention relates to an apparatus and method for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with the preparation of radioactive medicinal products.

Nærmere bestemt representerer foreliggende oppfinnelse en ny type eller generasjon av kjemiprosessutstyr til bruk spesielt innen radiofarmasøytisk kjemi hvor det benyttes syntesemoduler. More specifically, the present invention represents a new type or generation of chemistry process equipment for use especially in radiopharmaceutical chemistry where synthesis modules are used.

Ved produksjon av radioaktive legemidler er det behov for i) å skjerme operatør mot ioniserende stråling ii) sikre et godt kjemisk og radiokjemisk utbytte av produktet iii) og sikre farmasøytisk kvalitet av produktet. For eksempel utføres produksjonen av radiofarmasøytiske legemidler, som består av radionuklider med relativt kort halveringstid, slike som blir typisk brukt for Positron Emisjons Tomografi (PET) og Single Photon Emisjons Tomografi (SPECT), i regelen ved fjernstyrte prosesser inne i lukkede celler skjermet med inntil 100 mm bly (hotceller). Dette kan realiseres ved at hot cellene utstyres med automatisert utstyr for radiokjemisk syntese og prosessering i produksjonen av for eksempel 2-[<18>F]fluoro-2-deoks-iglukose([18F]FDG), den fortiden hyppigst benyttede forbindelsen innen PET. Den korte halveringstiden for PET forbindelser, (t %<18>F: 109,7 minutter), øker kravet for en rask og effektiv prosessering. Tidsforbruket fra produksjon av radionukliden til avsluttet radiofarmasøytisk produksjon er avgjørende for både mengde og kvalitet av det gitte radiofarmakon, og dermed for utbyttet av selve undersøkelsen. In the production of radioactive medicinal products, there is a need to i) shield the operator from ionizing radiation ii) ensure a good chemical and radiochemical yield of the product iii) and ensure pharmaceutical quality of the product. For example, the production of radiopharmaceuticals, which consist of radionuclides with a relatively short half-life, such as are typically used for Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Tomography (SPECT), is usually carried out by remote-controlled processes inside closed cells shielded with up to 100 mm lead (hot cells). This can be realized by equipping the hot cells with automated equipment for radiochemical synthesis and processing in the production of, for example, 2-[<18>F]fluoro-2-deoxyglucose ([18F]FDG), the most frequently used compound in PET in the past . The short half-life for PET compounds, (t %<18>F: 109.7 minutes), increases the requirement for fast and efficient processing. The time consumption from production of the radionuclide to the end of radiopharmaceutical production is decisive for both the quantity and quality of the given radiopharmaceutical, and thus for the yield of the investigation itself.

Det eksisterer ulike løsninger for automasjon av kjemiske prosesser på moduler for produksjon av [<18>F]FDG og andre tracere for bruk i PET. Felles for de klassiske modulene er at de benytter reaksjonskamre av begertype med størrelse 1-10 ml i ulike materiale, for eksempl glass, kvartsglass og karbonglass. Typiske reaksjonsvolum i preprativ radiosyntese av tracere for bruk i PET er i området 100-5000 ul. Tilkoblinger av slanger gjennom tette lokk integrerer reaksjonsbegrene til et lukket prosesseringssystem, som også skal kunne opprettholde essensielt vannfrie betingelser. Den kjemiske prosesseringen består av flere operasjoner, for eksempel fra tilførsel av reagenser, løsemidler, reduksjon av væskevolum, fjerning av vann, opprensning av reaksjonsblandinger, isolasjon av produkt og formulering av det ferdige produktet. Dette kan utføre i ferdigkonfigurerte moduler med forskjellige pumper for løsninger eller gasser i et nettverk av ventiler koblet Various solutions exist for the automation of chemical processes on modules for the production of [<18>F]FDG and other tracers for use in PET. What the classic modules have in common is that they use beaker-type reaction chambers with a size of 1-10 ml in various materials, for example glass, quartz glass and carbon glass. Typical reaction volumes in preparative radiosynthesis of tracers for use in PET are in the range 100-5000 ul. Connections of hoses through tight lids integrate the reaction limits into a closed processing system, which must also be able to maintain essentially anhydrous conditions. The chemical processing consists of several operations, for example from the supply of reagents, solvents, reduction of liquid volume, removal of water, purification of reaction mixtures, isolation of product and formulation of the finished product. This can be done in pre-configured modules with different pumps for solutions or gases in a network of valves connected

sammen med slanger og annet utstyr tilpasset den enkelte together with hoses and other equipment adapted to the individual

produksjonsprosedyren. De mest brukte ventilene er treveis. Bruken av treveis ventiler gjør at f.eks. en typisk, eksisterende synteseapparat for radiosyntese av [<18>F]FDG krever 8-16 ventiler. the production procedure. The most commonly used valves are three-way. The use of three-way valves means that e.g. a typical existing synthesizer for radiosynthesis of [<18>F]FDG requires 8-16 valves.

Stasjonære systemer for syntese av radiofarmaka har en fast konfigurasjon av tubing ("slanger") og ventiler. Et slikt system benyttes, som regel, for produksjon av én kjemisk forbindelse. I forkant av en produksjonsforløp settes modulen i operativ stand ved å tilføre løsemidler og reagenser til reservoarer. Som forberedelse til neste produksjon vaskes og desinfiseres oppsettet med vaske og skylleprosedyrer. Restmengde av radioaktivitet fra en slik modul etter en produksjon av, for eksempel [<18>F]FDG er ofte for høy til å tillate manuell håndtering, og hindrer derved flere produksjoner samme dag. Stationary systems for the synthesis of radiopharmaceuticals have a fixed configuration of tubing ("tubes") and valves. Such a system is used, as a rule, for the production of one chemical compound. Ahead of a production run, the module is put into operational condition by adding solvents and reagents to reservoirs. In preparation for the next production, the setup is washed and disinfected with wash and rinse procedures. The residual amount of radioactivity from such a module after a production of, for example, [<18>F]FDG is often too high to allow manual handling, thereby preventing multiple productions on the same day.

Kassett systemer ("Kit-" baserte systemer) er forskjellig fra de stasjonære systemene i dét at ventiler, slanger, reaksjonskammer/begre, kolonner og reservoarer for løsinger og kjemikalier er montert som én enhet på utskiftbare kassetter. Kassettene blir ofte levert sterile for produksjon etter montering til systemet. Kassettene er preparert for en syntese og byttes ut mellom hver enkelte produksjon. Ulike konfigurasjoner av kassetten gir mulighet for å veksle mellom ulike produksjonsprotokoller og derved mulighet for å veksle mellom syntese av ulike produkter på en og samme modul. Til forskjell fra stasjonære systemer kan kassett-systemer settes opp med automatisk skifte av kassett for preparering til neste syntese uten å ta hensyn til den høye bakgrunnsstrålingen inne i hot cellen. For kjemisk prosessering av mindre volumer er det i nyere tid utviklet systemer for mikro fluidisk prosessering, her væskevolumer i området 10-100 ul. Disse benytter ofte mikro-chips med kapilærrør for transport og/eller som reaksjonskamre. Metoden er rask og gir gode utbytter, men er begrenset til produksjon med en vesentlig lavere mengde radioaktivitet og er derfor av lav relevans for produksjon av multiple pasientdoser. Cassette systems ("Kit-" based systems) differ from the stationary systems in that valves, hoses, reaction chambers/beakers, columns and reservoirs for solutions and chemicals are mounted as one unit on exchangeable cassettes. The cassettes are often delivered sterile for production after assembly to the system. The cassettes are prepared for a synthesis and are exchanged between each individual production. Different configurations of the cassette give the possibility to switch between different production protocols and thereby the possibility to switch between synthesis of different products on one and the same module. Unlike stationary systems, cassette systems can be set up with an automatic change of cassette for preparation for the next synthesis without taking into account the high background radiation inside the hot cell. For chemical processing of smaller volumes, systems for micro fluidic processing have recently been developed, here liquid volumes in the range of 10-100 ul. These often use micro-chips with capillary tubes for transport and/or as reaction chambers. The method is fast and gives good yields, but is limited to production with a significantly lower amount of radioactivity and is therefore of low relevance for the production of multiple patient doses.

Generelt for de eksisterende kommersielle systemene for klinisk produksjon av radiofarmaka er bruken av eldre teknologi som med mindre variasjoner av ny design konfigureres for ny kjemi og nye forbindelser. Teknologien, med unntak av nyere software løsninger, har vært benyttet i mer enn 20 år for å kontrollere og styre de kjemiske trinnene i en prosess. Common to the existing commercial systems for clinical production of radiopharmaceuticals is the use of older technology which, with minor variations of new design, is configured for new chemistry and new compounds. The technology, with the exception of newer software solutions, has been used for more than 20 years to control and manage the chemical steps in a process.

En anordning for nukleofil fluorering av en substans er vist i US patent 7,482,498. A device for nucleophilic fluorination of a substance is shown in US patent 7,482,498.

En anordning for syntese av radiofarmasøytika er vist i US 2006/0245980 "Apparatus and Method for Producing Radiopharmaceuticals" og beskriver anvendelse av en eller flere komponenter for engangsbruk, knyttet til en roterende ventil med fleksibel konfigurasjon for introduksjon av væsker, reaktanter og reagenser. Imidertid er dette ikke beskrevet i forbindelse med en reaksjonskammer av hvilket et varierende volum kan realiseres. A device for the synthesis of radiopharmaceuticals is shown in US 2006/0245980 "Apparatus and Method for Producing Radiopharmaceuticals" and describes the use of one or more components for single use, connected to a rotary valve with a flexible configuration for the introduction of liquids, reactants and reagents. However, this has not been described in connection with a reaction chamber of which a varying volume can be realized.

US Patent Application US2010/0113762 "Apparatus and Method using Rotary Flow Distribution Mechanism beskriver en anordning og metode for introduksjon av multiple reagenser gjennom en enkel port. Denne metoden ikke er basert på forknytning til et reaksjonskammer som tillater dynamisk justering av volumet. US Patent Application US2010/0113762 "Apparatus and Method using Rotary Flow Distribution Mechanism describes an apparatus and method for introducing multiple reagents through a single port. This method is not based on linkage to a reaction chamber that allows dynamic adjustment of the volume.

Generelt i kjemisk syntese gjelder at: For å optimalisere andel ønsket produkt av en gitt kjemisk reaksjon og kjemisk prosessering i mengder som er typisk for produksjon av doser til multiple anvendelser, og hvor der forekommer en risiko for å produsere ett eller flere biprodukter, er det en fordel å kunne variere volumet på reaksjonskammeret hvor reaksjonen finner sted, med mulighet for å oppnå direkte kontakt mellom et gitt forrådsreservoir og reaksjonskammeret, gjennom en posisjonsvariabel ventil. In general, in chemical synthesis it applies that: In order to optimize the proportion of the desired product from a given chemical reaction and chemical processing in quantities that are typical for the production of doses for multiple applications, and where there is a risk of producing one or more by-products, it is an advantage of being able to vary the volume of the reaction chamber where the reaction takes place, with the possibility of achieving direct contact between a given supply reservoir and the reaction chamber, through a position variable valve.

Spesielt gjelder for behandling av radionuklider i kjemisk mengde som er typisk for "no-carrier-added" radionuklider, slik de blir brukt for å lage radiofarmasøytika til bruk i de billeddannende teknikkene PET og SPECT, gjelder at: Minimale mengder av forløpere for radiomerking, løsningsmiddel, andre reaktanter og reagenser benyttes for å resultere i en høyest mulig konsentrasjon for, i effekt, å resultere i et raskest mulig reaksjonsforløp. En anordning med et reaksjonskammer som tillater dynamisk regulering av volumet på reaksjonskammeret vil kunne i) brukes til å introdusere de komponenter som inngår i reaksjonen ii) legge tilrette for en rask utskiftning av innholdet i kammeret og iii) tilpasses til å gi gi ønsket, lavt, volum og dermed ønskelig, høy, konsentrasjon av komponenter som inngår i reaksjonen. In particular, for the treatment of radionuclides in chemical amounts that are typical for "no-carrier-added" radionuclides, as they are used to make radiopharmaceuticals for use in the imaging techniques PET and SPECT, the following apply: Minimal amounts of precursors for radiolabelling, solvent, other reactants and reagents are used to result in the highest possible concentration to, in effect, result in the fastest possible course of reaction. A device with a reaction chamber that allows dynamic regulation of the volume of the reaction chamber could i) be used to introduce the components included in the reaction ii) facilitate a rapid replacement of the contents of the chamber and iii) be adapted to give the desired, low , volume and thus a desirable, high concentration of components included in the reaction.

Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et apparat for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser hvor volumet av et reaksjonskammer for de kjemiske reaksjoner og prosesser kan varieres. An aim of the present invention is to provide an apparatus for carrying out chemical reactions and processes where the volume of a reaction chamber for the chemical reactions and processes can be varied.

Et annet mål med apparatet i følge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et kjemi prosessutstyr som har en redusert kompleksitet og størrelse sammenliknet med nåværende utstyr for dette formål. Another aim of the apparatus according to the present invention is to provide a chemistry process equipment which has a reduced complexity and size compared to current equipment for this purpose.

Et tredje mål med apparatet og fremgangsmåten er å forenkle kjemiske prosessering, redusere prosesseringstiden og gi økt kjemisk utbytte. Det skal således oppnås en forbedring i utførelse av kjemiske reaksjoner og prosesser i forhold til etablerte "gode" fremstillingsprosesser. A third aim of the apparatus and method is to simplify chemical processing, reduce the processing time and provide an increased chemical yield. An improvement in the execution of chemical reactions and processes must thus be achieved in relation to established "good" manufacturing processes.

Et fjerde mål er at apparatet skal kunne anvendes som modul i et stasjonært system eller som utbyttbare "kit" kassettsystemer. A fourth goal is that the device should be able to be used as a module in a stationary system or as replaceable "kit" cassette systems.

Et femte mål er at apparatet skal kunne medføre reduserte investerings- og driftskostnader for radiofarmasøytiske laboratorier. Apparatet skal ha en liten størrelse, lav vekt og være plassbesparende hvilket gjør det mulig å forenkle produksjonslaboratorier med mindre og færre antall "hotceller". Apparatet ifølge foreliggende oppfinnelse skal gi økt fleksibilitet og mulighet for å produserer flere produkter i laboratorier av en mindre fysisk størrelse. A fifth goal is that the device should be able to reduce investment and operating costs for radiopharmaceutical laboratories. The device must have a small size, low weight and be space-saving, which makes it possible to simplify production laboratories with smaller and fewer numbers of "hot cells". The apparatus according to the present invention shall provide increased flexibility and the possibility of producing more products in laboratories of a smaller physical size.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås ved et apparat for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser, fortrinnsvis i forbindelse med tillaging av radioaktive legemidler, kjennetegnet ved at det omfatter: et reaksjonskammer med minst ett bevegelig element hvorved reaksjonskammerets volum er varierbart, en kanal som forløper fra reaksjonskammeret til en ventil med justerbar forbindelse mellom minst en port som er forbundet til et respektive reservoar hvorved forbindelse mellom reaksjonskammeret og det minst ene reservoar er tilveiebrakt på en regulerbar måte. The aims of the present invention are achieved by an apparatus for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with the preparation of radioactive drugs, characterized in that it comprises: a reaction chamber with at least one movable element whereby the volume of the reaction chamber is variable, a channel extending from the reaction chamber to a valve with an adjustable connection between at least one port which is connected to a respective reservoir whereby connection between the reaction chamber and the at least one reservoir is provided in an adjustable manner.

Foretrukne utførelsesformer av apparatet er videre utdypet i kravene 2 til og med 10. Preferred embodiments of the device are further elaborated in claims 2 to 10 inclusive.

Videre oppnås målene med foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser, fortrinnsvis i forbindelse med radioaktive legemidler, kjennetegnet ved at et apparat ifølge et hvert av de foregående krav anvendes idet de følgende trinn utføres: ventilen stilles i en første posisjon 1, det bevegelige element i reaksjonskammeret forflyttes hvorved et undertykk genereres i reaksjonskammeret hvorpå en løsning fra et første reservoar 1A og en tørrstoffreagens i et andre reservoar 1B trekkes inn i og reagerer med hverandre i reaksjonskammeret, hvorpå temperaturen i reaksjonsblandingen økes og volumet av reaksjonskammeret varieres periodisk hvorved komponentene som inngår i reaksjonen blandes, temperaturen i reaksjonskammeret senkes, hvoretter ventilen stilles i posisjon 2 for vakuum og løsemiddel fjernes hvorpå temperaturen i reaksjonskammeret senkes ytterligere, ventilen stilles til posisjon 3 hvorpå en løsning for fjerning av beskyttelsesgrupper suges inn i reaksjonskammeret, ventilen stilles til posisjon 5 hvorpå reaksjonskammeret tømmes for overføring av reaksjonsblandingen til kolonner, filter og produktplass, og ventilen stilles i posisjon 4 hvorpå vann suges inn og reaksjonskammeret skylles. Furthermore, the objectives of the present invention are achieved by a method for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with radioactive drugs, characterized by the fact that an apparatus according to each of the preceding claims is used in that the following steps are carried out: the valve is set in a first position 1 , the movable element in the reaction chamber is moved whereby an underthick is generated in the reaction chamber whereupon a solution from a first reservoir 1A and a dry substance reagent in a second reservoir 1B are drawn into and react with each other in the reaction chamber, whereupon the temperature of the reaction mixture is increased and the volume of the reaction chamber is varied periodically whereby the components involved in the reaction are mixed, the temperature in the reaction chamber is lowered, after which the valve is set to position 2 for vacuum and solvent is removed, after which the temperature in the reaction chamber is further lowered, the valve is set to position 3, after which a solution for removing protective groups is sucked in into the reaction chamber, the valve is set to position 5 whereupon the reaction chamber is emptied to transfer the reaction mixture to the columns, filter and product space, and the valve is set to position 4 whereupon water is drawn in and the reaction chamber is rinsed.

En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten er videre utdypet i krav 12. A preferred embodiment of the method is further elaborated in claim 12.

Foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives ved hjelp av utførelseseksempler og med henvisning til de vedføyde tegninger, hvor: figur 1 viser skjematisk en utførelse av et apparat i følge foreliggende oppfinnelse, The present invention will now be described with the help of design examples and with reference to the attached drawings, where: figure 1 schematically shows an embodiment of an apparatus according to the present invention,

figur 2 viser en andre skjematisk utførelse av et apparat ifølge den foreliggende oppfinnelse, og Figure 2 shows a second schematic embodiment of an apparatus according to the present invention, and

figur 3 viser en utførelse av et apparat ifølge foreliggende oppfinnelse benyttet for syntese av et radioaktivt legemiddel. figure 3 shows an embodiment of an apparatus according to the present invention used for the synthesis of a radioactive drug.

Med henvisning til figurene er det vist et apparat 10 for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser. Apparatet 10 omfatter et reaksjonskammer 11 med minst et bevegelig element 13 hvorved reaksjonskammerets volum kan varieres. En kanal 15 forløper fra reaksjonskammeret 11 til en ventil 17 med justerbar forbindelse mellom minst en port 1. Porten 1 er forbundet til et respektivt reservoar 1A hvorved forbindelse mellom reaksjonskammeret 11 og det minst ene reservoar 1A er tilveiebrakt på en regulerbar måte. With reference to the figures, there is shown an apparatus 10 for carrying out chemical reactions and processes. The apparatus 10 comprises a reaction chamber 11 with at least one movable element 13 whereby the volume of the reaction chamber can be varied. A channel 15 extends from the reaction chamber 11 to a valve 17 with an adjustable connection between at least one port 1. The port 1 is connected to a respective reservoir 1A whereby connection between the reaction chamber 11 and the at least one reservoir 1A is provided in an adjustable manner.

Minst ett av reservoarene 1A, 1B, 1C inneholder reagenser, reaktanter, væsker eller gasser. Et av reservoarene 1A, 1B, 1C kan inneholde en radionukilde. Det viste reaksjonskammeret 11 er her i en form av et sylindrisk kammer. Det bevegelige element 13 er i form av et bevegelig stempel innvendig i reaksjonskammeret 11. Kanalene 15 kan være anordnet i reaksjonskammerets øvre eller nedre område. At least one of the reservoirs 1A, 1B, 1C contains reagents, reactants, liquids or gases. One of the reservoirs 1A, 1B, 1C may contain a radionuclide source. The shown reaction chamber 11 is here in the form of a cylindrical chamber. The movable element 13 is in the form of a movable piston inside the reaction chamber 11. The channels 15 can be arranged in the upper or lower area of the reaction chamber.

Variasjon av reaksjonskammerets volum genererer undertrykk og overtrykk Variation of the reaction chamber volume generates underpressure and overpressure

i reaksjonskammeret 11. Ventilen 17 kan være en rotasjonsventil av multiporttypen med felles inngang og utgang til reaksjonskammeret 11. Reaksjonskammeret 11 kan utvendig være anordnet med et varmeelement 12. Reaksjonskammeret 11 har således dynamisk volumkontroll og er forbundet via kanalen til ventilen 17 som kan være en mulitportventil. Ventilens porter er videre tilkoplet reservoarer 1A, 1B, 1C, som kan inneholde reagenser og reaktanter. Tilsetning og overføring av disse midler til reaksjonskammeret 11 vil således styres og gå igjennom multiportventilen. I følge utførelsene av apparatet 10 er reaksjonskammeret 11 anordnet vertikalt med en bevegelig vegg eller det bevegelige elementet 13 for blanding og reaksjon av komponenter (reagenser, reaktanter, løsningsmidler og væsker) anordnet slik at utløpet av reaksjonskammeret 11 er kanalen 15 som i denne utførelse peker oppover. Dette sørger for at graden av ekspansjon av det indre objektet, i tillegg til å justere væskevolumet, også kan kontrollere mengde gass over en løsning. Det skal for øvrig nevnes at kanalen 15 også kan være anordnet i reaksjonskammerets nedre område i forbindelse med andre anvendelser av apparatet. in the reaction chamber 11. The valve 17 can be a rotary valve of the multiport type with a common input and output to the reaction chamber 11. The reaction chamber 11 can be externally arranged with a heating element 12. The reaction chamber 11 thus has dynamic volume control and is connected via the channel to the valve 17 which can be a multiport valve. The valve's ports are also connected to reservoirs 1A, 1B, 1C, which can contain reagents and reactants. The addition and transfer of these agents to the reaction chamber 11 will thus be controlled and go through the multiport valve. According to the embodiments of the apparatus 10, the reaction chamber 11 is arranged vertically with a movable wall or the movable element 13 for mixing and reaction of components (reagents, reactants, solvents and liquids) is arranged so that the outlet of the reaction chamber 11 is the channel 15 which in this embodiment points upwards. This ensures that the degree of expansion of the internal object, in addition to adjusting the liquid volume, can also control the amount of gas over a solution. It should also be mentioned that the channel 15 can also be arranged in the lower area of the reaction chamber in connection with other uses of the apparatus.

Reaksjonskammeret 11 kan for eksempel være en sprøyte hvor et stempel drives opp eller ned av en tilkoplet løfte- og senkeenhet, for eksempel en sprøytedispenser. Prinsippet kan benyttes for ulike kammervolum med forskjellige sprøytestørrelser for kontroll av volumer i området 1-100.000 mikroliter, mer fordelaktig i området 10-10000 og mest fordelaktig i området 100-1000 mikroliter. Funksjonen av sprøytenes variable volum, over- og undertrykk, kan benyttes for å drive overføring av medier inn og ut av reaksjonskammeret 11. The reaction chamber 11 can, for example, be a syringe where a piston is driven up or down by a connected lifting and lowering unit, for example a syringe dispenser. The principle can be used for different chamber volumes with different syringe sizes to control volumes in the range 1-100,000 microlitres, more advantageously in the range 10-10000 and most advantageously in the range 100-1000 microlitres. The function of the syringes' variable volume, positive and negative pressure, can be used to drive the transfer of media into and out of the reaction chamber 11.

Temperaturen av reaksjonskammeret 11 kan kontrolleres ved termostatstyrt varme og kjøling, for eksempel et varmeelement 12 av resistortypen, eller Peltier-element for varme eller kjøling, eller ved bestråling med elektromagnetisk stråling med bølgelengde i mikrobølgeområdet. The temperature of the reaction chamber 11 can be controlled by thermostatically controlled heating and cooling, for example a heating element 12 of the resistor type, or Peltier element for heating or cooling, or by irradiation with electromagnetic radiation with a wavelength in the microwave range.

Reaksjonskammeret 11 slik det er beskrevet ovenfor og forbundet med en mulitportventil 17, som har en felles inngang og utgang til reaksjonskammeret 11, slik at ventilen 17 kan introduseres sekvensielt reaktanter, reagenser, løsemidler og gasser, og også overføre reaksjonsblandingen til påfølgende operasjoner for rensing, isolasjon av ønsket produkt fra biprodukter og formulering av isolert produkt i en form som er kompatibel med anvendelser i mennesker. The reaction chamber 11 as described above and connected to a multiport valve 17, which has a common input and output to the reaction chamber 11, so that the valve 17 can sequentially introduce reactants, reagents, solvents and gases, and also transfer the reaction mixture to subsequent operations for purification, isolating the desired product from by-products and formulating the isolated product in a form compatible with human applications.

Ventilen 17 kan være en rotasjonsventil, for valg av ønsket tilføring eller videre ledning av løsninger, kjemikalier, gasser og vakuum til og fra reaksjonskammeret 11. Portene 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7 på ventilen 17 er koplet til et eller flere reservoarer 1A, 1B, 1C... og et gitt reservoar inneholder forråd av reagenser, reaktanter og/eller løsemidler og væsker for produksjon av en enkelt batch eller flere batcher. The valve 17 can be a rotary valve, for selecting the desired supply or further conduction of solutions, chemicals, gases and vacuum to and from the reaction chamber 11. Ports 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 on the valve 17 are connected to a or multiple reservoirs 1A, 1B, 1C... and a given reservoir contains supplies of reagents, reactants and/or solvents and liquids for the production of a single batch or multiple batches.

Portene 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7 på ventilen 17 er koplet til ytterligere ventiler eller til komponenter for kromatografi som for eksempel faststoff-væske-ekstraksjonskolonner (lav, medium eller høytrykk), komponenter for on-line (in-process) analyseutstyr, til filtre, til dispensieringsutstyr, til oppsamlings eller til produktglass. Ports 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 on valve 17 are connected to further valves or to components for chromatography such as for example solid-liquid extraction columns (low, medium or high pressure), components for on-line (in -process) analysis equipment, for filters, for dispensing equipment, for collection or for product glasses.

Reaksjonskammeret 11 og ventil (er) 17 lages og monteres i en fast konfigurasjonskassett, egnet til produksjon av legemidler for bruk i mennesker, for eksempel til engangsbruk, inklusive kassetter som steriliseres før bruk til syntese av legemidler. For den enkelte kjemiske prosess kan reservoar med ingredienser monteres til kassetten uten betingelser for steril pakking, og også til bruk for produksjon av for eksempel radioaktive legemidler. Apparatet 10 skal kunne settes opp med en kassett montert med ventil og reaksjonskammer for engangsbruk. The reaction chamber 11 and valve(s) 17 are made and assembled in a fixed configuration cassette, suitable for the production of pharmaceuticals for use in humans, for example for single use, including cassettes that are sterilized before use for the synthesis of pharmaceuticals. For the individual chemical process, reservoirs with ingredients can be fitted to the cassette without conditions for sterile packaging, and also for use in the production of, for example, radioactive pharmaceuticals. The apparatus 10 must be able to be set up with a cassette fitted with a valve and reaction chamber for single use.

Med henvisning til figurene , og spesielt figur 3, kan en fremgangsmåte for å utføre kjemiske reaksjoner og prosesser, fortrinnsvis i forbindelse med radioaktive legemidler, utføres ved at ventilen 17 stilles i en første posisjon 1. Det bevegelige element 13 i reaksjonskammeret 11 forflyttes hvorved et undertykk genereres i reaksjonskammeret 11 hvorpå en løsning fra et første reservoar 1A og en tørrstoffreagens i et andre reservoar 1B trekkes inn i og reagerer med hverandre i reaksjonskammeret 11. Temperaturen i reaksjonsblandingen økes og volumet av reaksjonskammeret 11 varieres periodisk hvorved komponentene som inngår i reaksjonen blandes. Temperaturen i reaksjonskammeret senkes, hvoretter ventilen stilles i posisjon 2 for vakuum og løsemiddel fjernes hvorpå temperaturen i reaksjonskammeret 11 senkes ytterligere. Ventilen 17 stilles til posisjon 3 hvorpå en løsning for fjerning av beskyttelsesgrupper suges inn i reaksjonskammeret 11. Ventilen stilles til posisjon 5 hvorpå reaksjonskammeret 11 tømmes for overføring av reaksjonsblandingen til kolonner, filter og produktplass. Til slutt stilles ventilen 17 i posisjon 4 hvorpå vann suges inn og reaksjonskammeret 11 skylles. With reference to the figures, and especially figure 3, a method for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with radioactive drugs, can be carried out by setting the valve 17 in a first position 1. The movable element 13 in the reaction chamber 11 is moved whereby a sub-thickness is generated in the reaction chamber 11 whereupon a solution from a first reservoir 1A and a dry matter reagent in a second reservoir 1B are drawn into and react with each other in the reaction chamber 11. The temperature in the reaction mixture is increased and the volume of the reaction chamber 11 is varied periodically whereby the components that are part of the reaction are mixed . The temperature in the reaction chamber is lowered, after which the valve is set in position 2 for vacuum and solvent is removed, after which the temperature in the reaction chamber 11 is further lowered. The valve 17 is set to position 3 whereupon a solution for removing protective groups is sucked into the reaction chamber 11. The valve is set to position 5 whereupon the reaction chamber 11 is emptied to transfer the reaction mixture to the columns, filter and product space. Finally, the valve 17 is set in position 4, after which water is sucked in and the reaction chamber 11 is rinsed.

Eksempler på bruk av apparatet kan være: i en prosess som involverer en nukleofil reaksjon med [<18>F]fluorid og en substans. Examples of use of the device can be: in a process involving a nucleophilic reaction with [<18>F]fluoride and a substance.

En prosess som involverer radiosyntese av [<18>F]FDG. A process involving the radiosynthesis of [<18>F]FDG.

Radionuklider, eksemplifisert med, men ikke begrenset til:11C,18F,<6>8Ga. Radionuclides, exemplified by but not limited to:11C,18F,<6>8Ga.

Med henvisning til figur 3 er et eksempel på radiosyntese av [<18>F]FDG forklart på side 9 og 10. With reference to Figure 3, an example of radiosynthesis of [<18>F]FDG is explained on pages 9 and 10.

Ved å endre volumet i det dynamiske reaksjonskammer 11 kan løsninger mekanisk flyttes og væskestrømninger skapes. Residuer av radioisotopen og kjemikalier på reaksjonskammerets vegger kan enkelt frigjøres med for eksempel en vertikalstående sprøyte som reaksjonskammer og fysisk skrape løs residuer ved å bevege bunnen eller stempelet opp og ned. By changing the volume in the dynamic reaction chamber 11, solutions can be moved mechanically and liquid flows can be created. Residues of the radioisotope and chemicals on the walls of the reaction chamber can be easily released with, for example, a vertical syringe as a reaction chamber and physically scrape off residues by moving the bottom or piston up and down.

Det dynamiske reaksjonskammeret 11 kan for eksempel pumpe reaksjonsblandingen ut og inn av en slange koplet mellom reaksjonskammeret 11 og multiportventilen 17. Denne slangen kan tres gjennom eller kveiles opp inne i et mikrobølgekammer for økt reaksjonskinetikk. Fordelen med denne konfigurasjonen er at reaksjonskammeret 11 kan styre væskens posisjon og tid i reaksjonskammeret 11 før eventuell videre prosessering. Det vertikale reaksjonskammeret 11 kan være anordnet med åpning eller kanal 15 i sitt øvre eller nedre område. En kanal som peker oppover muliggjør inndamping med vakuum og atmosfæreskift. En kanal som peker nedover muliggjør eliminering av atmosfære. The dynamic reaction chamber 11 can, for example, pump the reaction mixture in and out of a hose connected between the reaction chamber 11 and the multiport valve 17. This hose can be threaded through or coiled up inside a microwave chamber for increased reaction kinetics. The advantage of this configuration is that the reaction chamber 11 can control the liquid's position and time in the reaction chamber 11 before any further processing. The vertical reaction chamber 11 can be arranged with an opening or channel 15 in its upper or lower area. A channel pointing upwards enables vaporization with vacuum and atmospheric change. A duct pointing downwards allows for the elimination of atmosphere.

Apparatet 10 legger til rette for rask (acetropisk) inndamping og forbedret mulighet for generering og opprettholdelse av tørre atomosfærer (bytting av hele atmosfæren). Det variable reaksjonskammervolum gir optimal tilpasning til de ulike prosesstrinn. The apparatus 10 facilitates rapid (acetropic) evaporation and improved possibility for the generation and maintenance of dry atomospheres (exchange of the entire atmosphere). The variable reaction chamber volume provides optimal adaptation to the various process steps.

Apparatet 10 legger til rette for at personell skjermes mot stråledose. Med alle forenklinger av nødvendig utstyr er det ikke nødvendig å skjerme mer enn selve kassetten siden den stasjonære modulen kan settes på utsiden av "hotcellen" med gjennomganger for drivakselen til ventilen 17 og en bevegelig arm for styring av reaksjonskammerets volum, for eksempel en sprøytedispenser. Dette vil kunne redusere volumet av en "hotcelle" fra konvensjonell størrelse på rundt 1000 liter til mindre enn Vi0av dette. The device 10 makes it possible for personnel to be shielded from radiation dose. With all the simplifications of the necessary equipment, it is not necessary to shield more than the cassette itself since the stationary module can be placed on the outside of the "hot cell" with passages for the drive shaft of the valve 17 and a movable arm for controlling the volume of the reaction chamber, for example a syringe dispenser. This will be able to reduce the volume of a "hot cell" from a conventional size of around 1000 liters to less than Vi0 of this.

Eksempel: Example:

Radiosyntese av [18F]FDG Radiosynthesis of [18F]FDG

Oppsett er vist i figur 3: Layout is shown in Figure 3:

Port 1: Reservoar 1A (Reaktivt [<18>F]fluorid for nukleofil substitusjon, for eksempel [K<+>, 2.2.2.]<18>F",) i et egnet løsningsmiddel, koblet til reservoar 1 = Glass 1B som inneholder en forløper (precursor) for [<18>F]FDG, for eksempel tetra-acetyl-mannose-triflat (TAMT) Port 1: Reservoir 1A (Reactive [<18>F]fluoride for nucleophilic substitution, e.g. [K<+>, 2.2.2.]<18>F",) in a suitable solvent, connected to reservoir 1 = Glass 1B which contains a precursor (precursor) for [<18>F]FDG, for example tetra-acetyl-mannose-triflate (TAMT)

Port 2:Vakuumpumpe Port 2: Vacuum pump

Port 3:Glass 3A (syre, f.eks. HCI, eller base, for eksempel NaOH) Port 3: Glass 3A (acid, eg HCI, or base, eg NaOH)

Port 4:Glass 4A (vann, f.eks. sterilt) Port 4: Glass 4A (water, e.g. sterile)

Port 5: Innsats 5A = fast-fase ekstraksjon (stasjonærfase kationbyttermateriale) koblet til Innsats 5B = alumina-N kolonne koblet til Innsats 5C = sterilfilter boblet til Innsats 5D = sterilt produktglass med formulerings/injeksjonsbuffer Port 5: Insert 5A = solid-phase extraction (stationary phase cation exchange material) connected to Insert 5B = alumina-N column connected to Insert 5C = sterile filter bubbled to Insert 5D = sterile product vial with formulation/injection buffer

Fremgangsmåte: Approach:

A) Rotasjonsventil stilles i posisjon 1. Det genereres et undertrykk i reaksjonskammeret som bevirker at løsning fra GlasslA kommer inn til tørrstoff reagens i Glass 1B. Undertrykket i reaksjonskammeret er tilstrekkelig til å tømme Glass 1Aog 1B er tomme. C) Varmeelementet rundt reaksjonskammeret øker temperaturen i reaksjonsblandingen, for eksempel til 90 grader i 5 min for påskynde reaksjonen. Volumet av kammeret varieres periodisk for å gi en god blanding av komponentene som inngår i reaksjonen. D) Temperatur senkes, for eksempel til 60 grader. Rotasjonsventil til posisjon 2 for vakuum og fjærning av løsemiddel. Temperatur senkes, for eksempel til 40 grader. E) Rotasjonsventil til posisjon 3. Kammer suger inn løsning for fjerning av beskyttelsesgrupper fra det<18>F-merkede intermediatet til å gi produktet, for eksempel i 1 min ved 40 grader F) Rotasjonsventil til posisjon 5. Kammer tømmes for overføring av reaksjonsblanding til kolonner, filter og produktglass. A) Rotary valve is set to position 1. A negative pressure is generated in the reaction chamber which causes solution from GlasslA to enter the dry substance reagent in Glass 1B. The negative pressure in the reaction chamber is sufficient to empty Glass 1A and 1B are empty. C) The heating element around the reaction chamber increases the temperature of the reaction mixture, for example to 90 degrees for 5 min to speed up the reaction. The volume of the chamber is varied periodically to give a good mixture of the components that are part of the reaction. D) Temperature is lowered, for example to 60 degrees. Rotary valve to position 2 for vacuum and suspension of solvent. The temperature is lowered, for example to 40 degrees. E) Rotary valve to position 3. Chamber sucks in solution for removal of protecting groups from the<18>F-labeled intermediate to give the product, for example for 1 min at 40 degrees F) Rotary valve to position 5. Chamber is emptied for transfer of reaction mixture for columns, filters and product glasses.

G) Rotasjonsventil til posisjon 4. Undertykk suger vann og "skyller" kammer. G) Rotary valve to position 4. Sub-thick sucks water and "flushes" chamber.

H) Rotasjonsventil til posisjon 5. Overfører vann fra kammer. Kolonner og filter vaskes og tømmes til produktglass. H) Rotary valve to position 5. Transfers water from chamber. Columns and filters are washed and emptied into product glasses.

Claims

1. Apparatus (10) for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with the preparation of radioactive medicinal products, characterized in that it comprises: a reaction chamber (11) with at least one movable element (13) whereby the volume of the reaction chamber is variable, a channel (15) which extends from the reaction chamber (11) to a valve (17) with an adjustable connection between at least one port ( 1) which is connected to a respective reservoir (1A) whereby connection between the reaction chamber (11) and the at least one reservoir (1 A) is provided in an adjustable manner.

2. Apparatus (10) according to claim 1, characterized in that at least one of the reservoirs (1 A, 1B, 1C) contains reagents, reactants, liquids or gases.

3. Apparatus (10) according to claim 1 or 2, characterized in that at least one of the reservoirs contains (1 A, 1B, 1C) a radionuclide source.

4. Apparatus (10) according to each of the preceding claims, characterized in that the reaction chamber (11) is in the form of a cylindrical chamber.

5. Apparatus (10) according to claim 4, characterized in that the movable element (13) is in the form of a movable piston inside the reaction chamber (11).

6. Apparatus (10) according to each of the preceding claims, characterized in that at least one of the channels (15) is arranged in the upper area of the reaction chamber.

7. Apparatus (10) according to each of claims 1 to 5, characterized in that the channel (15) is arranged in the lower area of the reaction chamber.

8. Apparatus (10) according to each of the preceding claims, characterized in that variation of the reaction chamber's volume generates underpressure and overpressure in the reaction chamber (11) whereby reagents and reactants, intermediates, products and auxiliaries are respectively introduced or carried out from the reaction chamber (11).

9. Apparatus (10) according to each of the preceding claims, characterized in that the valve (17) is a rotary valve of the multiport type with a common input and output to the reaction chamber (11).

10. Apparatus (10) according to each of the preceding claims, characterized in that the reaction chamber (11) is arranged with an external heating element (12).

11. Procedure for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with radioactive drugs, characterized in that an apparatus (10) according to each of the preceding claims is used in that the following steps are carried out: the valve (17) is set in a first position 1, the movable element (13) in the reaction chamber (11) is moved whereby an underthickness is generated in the reaction chamber (11) whereupon a solution from a first reservoir 1A and a dry substance reagent in a second reservoir 1B are drawn into and react with each other in the reaction chamber (11), the temperature of the reaction mixture is increased and the volume of the reaction chamber (11) is varied periodically whereby the components that are included in the reaction is mixed, the temperature in the reaction chamber (11) is lowered, after which the valve (17) is set to position 2 for vacuum and solvent is removed, after which the temperature in the reaction chamber is further lowered, the valve (17) is set to position 3, after which a solution for removing protective groups is sucked into the reaction chamber (11), the valve (17) is set to position 5 whereupon the reaction chamber (11) is emptied to transfer reaction the mixture to the columns, filter and product space, and the valve (17) is set to position 4, after which water is sucked in and the reaction chamber (11) is rinsed.

12. Procedure for carrying out chemical reactions and processes, preferably in connection with radioactive medicinal products, characterized in that it includes the production of 2-[<18>F]fluoro-2-deoxy-glucose ([<18>F]FDG).