[go: up one dir, main page]

NO173139B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO173139B
NO173139B NO900071A NO900071A NO173139B NO 173139 B NO173139 B NO 173139B NO 900071 A NO900071 A NO 900071A NO 900071 A NO900071 A NO 900071A NO 173139 B NO173139 B NO 173139B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
formula
alkyl
residue
hydrogen
Prior art date
Application number
NO900071A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900071L (no
NO900071D0 (no
NO173139C (no
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Jozef Martin Boey
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO900071D0 publication Critical patent/NO900071D0/no
Publication of NO900071L publication Critical patent/NO900071L/no
Publication of NO173139B publication Critical patent/NO173139B/no
Publication of NO173139C publication Critical patent/NO173139C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2-aniinopyrlnildinonderivat med formelen:. farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk lsomere former derav, der Rer en rest med formelen:R er hydrogen, C-alkyl eller halogen; B er 0, S eller NR; Idet Rer hydrogen, C-alhyl eller Ar-C-alkyl: X er CH når Rer en rest med formelen (a-1), (a-2) eller (a-3); X er C når Rer en rest med formelen (a-4); eller X kan også være N når Rer en rest med formelen (a-2); Rer hydrogen eller C-alkyl; Alk er C-alkandlyl; Rer hydrogen eller C-alkyl; Rer hydrogen, C-alkyl eventuelt substituert med C-alkyloksy, Ar, pyrldlnyl, furanyl eller 5-metyl-2-furanyl; Rer hydrogen, C-alkyl, C-alkylamlnokarbonyl, Ar-amlnokarbonyl, C-alkyl-karbonyl eller Ar-karbonyl; Rer hydrogen, C-alkyl eller Ar-C-alkyl; eller Rog Rtatt samnen kan danne en toverdlg rest med formelen: -O^-CHg- (b-1), -CH-CH-CH- (b_2)-CH«- (b-3), -CH-N- (b-4), -N-CH- (b-5) eller -N-CH-dt- (b-6), der ett eller hvor mulig to hydrogenatomer 1 restene (b-1) til (b-6) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med C-alkyl; eller der et hydrogenatom 1 resten (b-3) kan være erstattet med fenyl; hver Ar uavhengig er fenyl eventuelt substituert med,eller 3 substltuenter som hver uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, nltro, cyano, trifluonnetyl, C-alkyl, C-alkyloksy, C-alkyltlo, merkapto, emino, mono- og di( C^-alkylJamlno, karboksyl, C-alkyloksykarbonyl og C-alkylkarbonyl.Forbindelsene rapporteres å ha serotonln-antagonlstlske, og antihistaminiske egenskaper.Forbindelsene finner anvendelse ved behandling subjekter som lider av sykdommer og eller mangler i forbindelse med frigivelse av neurotransmittere.Forbindelsenes fremstilling beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2—aminopyrimidinon-derivater.
I US-PS 4 452 799; 4 524 206 og 4 590 196 er det beskrevet et antall 3-piperazinyl-l,2-benzisoksazoler og -1,2-benziso-tiazoler med psykotropisk, beroligende og analgetiske egenskaper. I EP-A-0 196 132, publisert 1. oktober 1986 og i "J. Med. Chem."1985, 28, 761-769, er det beskrevet 3-piperldinyl-1,2-benzisoksazoler og —1,2-benzisotiazoler som antipsykotiske midler og i EP-A-0 135 781, publisert 3. april 1985, er det beskrevet et antall 3-piperidinyl-indazolderi-vater med antipsykotisk og analgetisk virkning. Andre strukturelt piperidinylderivater er beskrevet i US-PS 4 335 127 og 4 485 107.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra disse ved det faktum at de uten unntak er substituert med en 2-aminopyrimidinonholdig del og at et antall av dem viser antihistaminvirkning.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt nye 2-aminopyrimi-dinonderivater med formelen:
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der
R<1> er en rest med formelen:
R<7> er hydrogen, C1_4~alkyl eller halogen;
B er 0, S eller NR<8>; der R<8> er hydrogen eller Ar-Ci_4-alkyl;
X er CH når R<1> er en rest med formelen (a-1), (a—2) eller (a-3);
X er C når R<1> er en rest med formelen (a-4); eller
X kan også være N når R<1> er en rest med formelen (a-2);
Alk er C.j_3-alkandiyl;
R<3> er C^-alkyl;
R<4> er hydrogen, C^_^-alkyl som eventuelt er substituert med C1_4-alkyloksy, Ar eller pyridinyl;
R<5> er hydrogen, C1_4~alkyl, C^_4-alkylaminokarbonyl, Ar-aminokarbonyl, C^_4-alkylkarbonyl eller Ar-karbonyl;
R^ er hydrogen, C1_4~alkyl eller Ar-C1_4~alkyl; eller
R<5> og R<**> tatt sammen kan danne en toverdig rest med formelen:
der ett eller hvis mulig to hydrogenatomer i restene (b-1) til (b-6) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med C1_4~alkyl; eller der et hydrogenatom i resten (b-3) kan være erstattet med fenyl;
hver Ar uavhengig er fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci_4~alkyl eller Ci_4~<a>lkyloksy.
Forbindelsene med formel (I) der R<4>, R<5>, R^ og/eller R<8> er hydrogen kan også foreligge i tautomere former. Slike former er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme selv om det ikke spesielt er sagt.
Som benyttet i de foregående definisjoner er "halogen" generisk for fluor, klor, brom og Jod; "C^^-alkyl" definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 4 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1—metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl og lignende; "C^_^-alkyl" definerer C^_4~alkylrester som angitt ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer; "C^^-alkandiyl" definerer toverdige rette eller forgrenede hydrokarbonrester Inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel 1,2—etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og forgrenede isomerer derav.
Syreaddisjonssaltene som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av base-formen med egnede syrer som uorganiske syrer, for eksempel hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Uttrykket "syreaddisjonssalt" omfatter også de hydrater og oppløsningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse kirale sentra kan antydes ved de stereokjemiske betegnelser R og S, idet disse angivelser tilsvarer reglene som beskrevet i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30. Hvis ikke annet er sagt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den prinsipielle molekylstruktur. Stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) er klart ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Diastereomerer kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende; og enantiomerene kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsmetoder, for eksempel ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer eller ved kromatografiske teknikker som væskekromatografi, ved bruk av en kiral stasjonær fase.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen inntrer stereo-spesifikt. Hvis en spesifikk stereoisomer ønskes, vil forbindelsen fortrinnsvis syntetiseres ved stereoselektive fremst!11ingsmetoder. Disse metoder vil fortrinnsvis benytte enantiomert rene utgangsstoffer.
For å forenkle strukturfremstillingen av enkelte av forbindelsene og mellomproduktene i de følgende fremstillings-beskrivelser vil 2-aminopyrimidinondelen der R<3>, R<4>, R<5>, R^ og Alk er som angitt under formel (I), herefter representeres ved symbolet L.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved omsetning av et alkyleringsmiddel med formelen (L-W) (II) med et piperidin (X = CH eller C) eller et piperazin (X = N) med formel (III). I formel (III) betyr W en reaktiv avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy eller lignende avspaltbare grupper. N-alkyleringen kan hensiktsmessig gjennomføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en laverealkanol, for eksempel metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, for eksempel 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, for eksempel 1,4-dioksan, 1,1'-oksyblsetan, tetrahydrofuran, og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrroli-dinon og lignende; eller en blanding av slike oppløsnings-midler. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -alkoksyd eller -hydrid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natrlummetoksyd, natriumhydrid og lignende, eller en organisk base som for eksempel et amin, for eksempel N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, og lignende, kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid være hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjons-hastigheten.
Her og I de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis ønskelig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder som for eksempel ekstrahering, destillasjon, krystallisering, triturering eller kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) der R<*> er en rest med formel (a—1) og X er CH, forbindelser som representeres ved formel (I-a-1), kan også fremstilles ved hydrolyse av et acetal med formel (IV) der hver R betyr C^_^-alkyl, eller begge R-rester sammen danner en toverdig Cg_g-alkandiylrest og således danner et cyklisk acetal.
Hydrolysen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av acetalet i et egnet surt medium og eventuelt ved oppvarming av reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre
ved å følge kjente prosedyrer for transformering av funksjonelle grupper. Noen eksempler på slike prosedyrer skal beskrives nedenfor. Aminogrupper kan alkyleres eller acyleres ved å følge kjente prosedyrer, for eksempel N-alkylering, N-acylering, reduktiv N-alkylering og lignende. For eksempel kan (Cj_£-alkyl eller Ar)aminokarbonyl og lignende grupper innføres ved omsetning av utgangsaminet med et egnet alkyl eller Ar)isocyanat. Forbindelsene med formel (I) inneholdende en aminogruppe substituert med en rest Ar-CH2»
kan hydrogenolyseres ved behandling av utgangsforbindelsene med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull, fortrinnsvis I et alkoholisk medium.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer i de ovenfor angitte fremstillingsruter er kjente forbindelser som kan fremstilles ved å benytte kjente metoder for fremstilling av de nevnte eller tilsvarende forbindelser. For eksempel er enkelte av mellomproduktene med formel (III) og (XIII) og deres fremstilling beskrevet i US-PS 4 335 127; 4 485 107; 4 452 799; 4 524 206 og 4 590 196; og i EP-A-0 196 132 og 0 135 781. Andre mellomprodukter kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser og for noen av dem skal det nedenfor gis preparative metoder.
Mellomproduktene med formel (II) kan generelt fremstilles fra en egnet alkohol med formel (XXI) ved behandling med et halogeneringsmiddel som en hydrogenhalogensyre, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre; tionylklorid; fosfortriklorid; fosforylklorid; metansulfonylklorid, trifenylfosfin-tetra-halogenmetan og lignende reagenser; eller med et sulfonyl-halogenidreagens som for eksempel metansulfonklorid, 4—metylbenzensulfonylklorid og lignende.
Mellomproduktene med formel (XXI) der R^ og R^ sammen danner en toverdig rest med formlene (b-1) til (b-3) kan generelt fremstilles ved kondensering av et mellomprodukt med formel (XXI-a) der R<5> og R^ er hydrogen med et egnet alkyleringsmiddel. For eksempel kan N-alkyleringsreaksjonen for mellom-produktet (XXI-a) med et 1,2-dihalogenetan eller et 1,3-dihalogenpropan gi disse mellomprodukter der R^ og R^ sammen danner en etandiyl-(XXI-b-l) eller propandiyl-(XXI-b-2)-rest.
Mellomproduktene med formel (XXI-b-3) kan oppnås ved å kondensere (XXI-a) der R<5> og R<6> er hydrogen, med et cx-halogenketon eller -aldehyd (XXII) der R<**> og R*** begge uavhengig betyr hydrogen, C^^-alkyl eller fenyl, i nærvær av en egnet syre eller base.
Mellomproduktene med formlene (XXI-b-3) og (XXI-b-4) kan også fremstilles ved kondensering av et egnet substituert 2-aminoimidazol (X<1> = CR<12>) eller 2-aminotriazol (X<1> = N) med formel (XXIII) der R<1*> og R<12> begge uavhengig betyr hydrogen, C1_^-alkyl eller fenyl, med et a-acyllakton (XXIV) i nærvær av et aktiveringsmiddel, for eksempel et halogeneringsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. I enkelte tilfeller kan hydroksygruppen omdannes in situ til en halogengruppe for derved direkte gi alkyleringsmidlet med formel (II).
Mellomproduktene med formlene (XXI-b-5) og (XXI-b-6) kan oppnås ved å kondensere et hydrazinderivat (XXV) med henholdsvis et a-halogenketon eller -aldehyd (XXII) og en ortoester (XXVI) der R<11> og R<*2> hver uavhengig betyr hydrogen eller C^_^-alkyl.
De monocykliske 2-aminopyrimidinoner med formel (XXI) og hydrazinderivatet (XXV) kan fremstilles fra et egnet merkaptopyrimidinon (XXVII) ved S-alkylerlng av dette først til et alkyltio-mellomprodukt og efterfølgende substituering av denne alkyltiosubstituent med henholdsvis et amin R<4>R<5>NH eller et hydrazin R<4>NHNH2.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, er potente antagonister av neurotransmittere og spesielt av mediatorene serotonin og histamin. Åntagonisering av disse mediatorer vil undertrykke eller lindre et antall symptomer forbundet med fenomener som induseres av frigivelse, spesielt for stor frigivelse, av disse mediatorer.
Antihistaminaktivtet kan vises for eksempel ved de resultater som oppnås i "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality"-prøven som beskrevet i US-PS 4 556 660. Serotonin-antagonisme kan vises ved "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats"-prøven som beskrevet i US-PS 4 335 127 og i "Combined apomorphine, tryptamlne and norepinephrine in rats"-prøven som beskrevet i EP-A-0 196 132.
Terapeutiske indikasjoner for bruk av foreliggende oppfinnelse er hovedsakelig i CNS-området, det gastrointestinale og kardiovaskulære felt og beslektede områder.
Noen av forbindelsene med formel (I) er meget interessante serotoninantagonister som er brukbare for å påvirke søvn-våkemønsteret hos varmblodige dyr slik det kan vises ved prøveprosedyren "Sleep-wakefulness patterns in the rat". Mer spesielt forbedrer forbindelsene der R<*> er en rest med formel (a-4) og X er C, forbindelser som defineres som den første undergruppe, klart søvnkvaliteten ved å øke mengden dyp langsombølgesøvn (SWS2). Terapeutiske indikasjoner for bruk av forbindelsene er søvnforstyrrelser.
På den annen side har noen av forbindelsene med formel (I) interessante neuroleptiske egenskaper fordi de viser kombinert antagonisme mot dopamin, serotonin og histamin. Terapeutiske indikasjoner for bruk av forbindelsene, mer spesielt de forbindelser der R<1> er en rest med formelen (a-1), (a-2) eller (a-3) og X er CH eller N, forbindelser som defineres som den andre undergruppe, omfatter psykotiske sykdommer, aggressiv oppførsel, nervøsitet, depresjon og migrene. Fordi de angjeldende forbindelser viser kombinert dopamin-serotonin-antagonisme, er de forventet å være spesielt brukbare ved behandling av pasienter som lider av schizofreni ved å tilby lindring av både de positive og negative schizofreni-symptomer. Videre synes foreliggende forbindelser også å være brukbare terapeutiske midler for bekjempelse av autisme. I tillegg er serotonin-antagonister forbundet med et antall andre egenskaper som undertrykkelse av apetitt og fremmelse av vekttap, noe som kan vise seg effektivt ved bekjempelse av obesitet; og også lindring av avvenningssymptomer hos avhengige som forsøker å avbryte misbruk av medikamenter som alkohol, tobakk, kokain, opiater, opioider, amfetaminer og lignende.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
a) Til en omrørt suspensjon av 90 deler 5-(2-hydroksyetyl)-2-roerkapto-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon i 320 deler metanol ble
det satt 90 deler 30 £-ig natriummetoksydoppløsning. Efter omrøring i 20 minutter ble 72 deler Jodmetan tilsatt og det hele omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum og vann satt til resten. Det precipiterte produkt ble filtrert av og krystallisert fra etanol og man oppnådde 78 deler tilsvarende 78<K>> 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-(metyltio )-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 1). b) En blanding av 160 deler mellomprodukt 1 og ± 700 deler metanaminmonoacetat ble kokt under tilbakeløp i 2 timer.
Efter avkjøling til 50°C ble nitrogen boblet gjennom oppløsningen i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10"C og det hele helt i 2000 deler isvann og det ble tilsatt 100 deler ammonlumhydroksyd. Efter 30 minutter ble et fast produkt filtrert, vasket med 2 x 200 deler vann og 2 x 80 deler acetonitril og tørket hvorved man oppnådde
108,5 deler tilsvarende 70,456 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-(metylamlno)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 2).
c) Til en omrørt blanding av 50,7 deler mellomprodukt 2, 31,8 deler natriumkarbonat og 376 deler N,N-dimetylform-amld ble det på en gang satt 27,75 deler l-klor-2-propanon. Reaksjonsblandingen ble omrørt først i 2 timer ved 100°C og så over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble behandlet med 160 deler acetonitril. Efter avkjøling til 0'C ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 32 deler tilsvarende 48,556 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-(metylamino)-3-(2-oksopropyl)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 3).
d) En oppløsning av 38,3 deler mellomprodukt 3 og 250 deler eddiksyre, mettet med hydrogenbromid, ble omrørt over
natten under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten kombinert med 375 deler 48 56-ig hydrobromsyre-oppløsning i vann. Det hele ble omrørt i 5 timer under tilbakeløp. Efter fordamping ble resten kombinert med 400 deler vann og behandlet med 100 deler ammoniumhydroksyd-oppløsnlng. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 40 deler avkjølt etanol og tørket, hvorved man oppnådde 34 deler tilsvarende 74,856 6-(2-brometyl )-1,2,7-trimetyl-lH,5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 125 "C (mellomprodukt 4).
På samme måte ble det også fremstilt 6-(2-brometyl)-l,7-dimetyl-2-fenylimidazo[l,2-a]pyrimidin-5(lH)-on med smeltepunkt 150"C (mellomprodukt 5).
Eksempel 2
a) Til en omrørt blanding av 64 deler mellomprodukt 2, 80,6 deler natriumkarbonat og 329 deler N,N-dimetylformamid ble
det satt 54,5 deler l-brom-2-kloretan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 20 timer til 100'C. Efter avkjøling ble precipitatet filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble ekstrahert med 450 deler triklormetan. Ekstrakten ble vasket med 2 x 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 15,2 deler tilsvarende 20,856 2 , 3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl )-l ,7-dimetyl-lH,5H-imidazo-[1,2—a]pyrimidin-5-on som en rest (mellomprodukt 6).
b) En blanding av 15,2 deler mellomprodukt 5, 32,4 deler tionylklorid og 300 deler triklormetan ble omrørt i 2
timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten behandlet med 40 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 13,2 deler tilsvarende 69,556 6-(2-kloretyl )-2 ,3-dihydro-l ,7-dlmetyl-1H, 5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on.monohydroklorid med smeltepunkt 220"C (mellomprodukt 7).
Eksempel 3
a) En blanding av 43 deler benzenmetanamin og 77 deler mellomprodukt 1 ble omrørt i 5 timer i et oljebad ved 150-160<*>C. Efter avkjøling ble det precipiterte produkt omrørt 1 vann. Produktet ble filtrert av, vasket to ganger med
vann og krystallisert fra etanol, hvorved man oppnådde 78 deler tilsvarende 7956 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-[ (fenylroetyl)amino]-4(3H-pyrimidinon med smeltepunkt 187,3°C (mellomprodukt 8).
b) Til en omrørt suspensjon av 137 deler mellomprodukt 8 1 564 deler jodmetan ble det satt 90 deler N,N-dimetyl-formamid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og det ble tilsatt 71 deler 30 56-ig natriummetoksydoppløsning (eksoterm reaksjon, temperaturen steg fra 22° C til 40'C). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og
resten ble behandlet med 1000 deler vann. Det faste produkt ble filtrert av og krystallisert to ganger, først fra 80 deler acetonitril og så fra 640 deler acetonitril. Efter avkjøling til 0°C ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 81,4 deler tilsvarende 59,656 5-( 2—hydroksyetyl)-3,6-dimetyl-2-[(fenylmetyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 9).
Ved å følge prosedyrene som beskrevet under eksempel lc) og ld) ovenfor ble mellomprodukt 8 omdannet til 6-(2-brometyl)-2 , 7-dimetyl-l-(fenylmetyl)imidazo[l,2-a]pyr imidin-5(1H)-on.monohyrobromid (mellomprodukt 10).
Ved å følge prosedyren fra eksempel 2b) ovenfor ble mellomprodukt 9 omdannet til 5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-2-[(fenyl-metyl )amino]-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 11).
Eksempel 4
Til en omrørt blanding av 67,7 deler 2-amino-5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon og 800 deler etanol ble det satt 80 deler 30 56-ig natriummetoksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og det ble dråpevis tilsatt 62,5 deler jodmetan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer under tilbake-løp..Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 400 deler vann. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med 40 deler etanol og tørket og man oppnådde 58,3 deler tilsvarende 79,656 2-amino-5-(2-hydroksyetyl )-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 12).
Ved å følge prosedyren fra eksempel 2b), ble mellomprodukt 12 omdannet til 2-amino-5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 13).
På tilsvarende måte fremstilte man også 2-amino-5-(2-kloretyl)-3-etyl-6-metyl-4(3H-pyr imidinon .monohydroklorid (mellomprodukt 14) og 2-amlno-5-(2-kloretyl )-6-metyl-3-propyl-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 15).
Eksempel 5
a) En blanding av 200 deler 2-amino-3-(2-hydroksyetyl)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon, 210 deler eddiksyre og 1350
deler eddiksyreanhydrid ble omrørt i 5 timer ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet under vakuum og resten gjort fast under omrøring i etylacetat:2,2<*->oksybispropan i volumforholdet 1:1. Det
faste produktet ble filtrert av, filtratet ble satt til side, det faste produkt ble vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 134 deler tilsvarende 45,956 2-(acetylamino )-l, 2-dihydro-l, 4-dimetyl-6-okso-5-pyrimidinetanolacetat(ester). Filtratet som ble satt til side ble avkjølt til -10"C. Det precipiterte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde en andre fraksjon på 156 deler tilsvarende 53,456 2-(acetylamino)-1,2-dihydro-l, 4-dimetyl-6-okso-5-pyr imidinetanolacetat-(ester). Totalt utbytte: 190 deler tilsvarende 99,356 2— (acetylamino)-l,2-dihydro-l,4-dimetyl-6-okso-5-pyri-midinetanolacetat(ester) (mellomprodukt 16). b) 19,8 deler 50 56-ig natriumhydriddispersjon ble suspendert to ganger i 64 deler petroleter og oppløsningsmidlet
dekantert hver gang. En 50 56-ig natriumhydriddispersjon ble omrørt i 94 deler N,N-dimetylformamid under nitrogen. En blanding av 88,2 deler mellomprodukt 16 og 282 deler N,N-dimetylformamid ble dråpevis satt til den ovenfor nevnte blanding ved en temperatur under 15°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter. 57 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved 50°C. Efter avkjøling til 10° C ble precipitatet filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i 300 deler vann og 63,5 deler saltsyre og det hele omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Det hele ble fordampet, resten tatt opp i 300 deler vann og behandlet med ammoniumhydroksyd. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med 40 deler acetonitril og tørket og man oppnådde 35,7 deler tilsvarende 54 ,856 5-(2-hydroksyetyl )-3,6-dimetyl-2-(metylamino)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 17).
Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 2b) ovenfor, ble mellomprodukt 17 omdannet til 5-(2-kloretyl )-3,6-dimetyl-2-(metylamino )-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 18).
Eksempel 6
80,0 deler l-metyl-lH-imidazol-2-amin.monohydroklorid, monohydrat ble kokt 1 600 deler fosforylklorid. Det hele ble avkjølt og fosforylklorldet dekantert. Den faste rest ble oppvarmet på et dampbad og 4 9 deler metylbenzen ble tilsatt. Efter omrøring 1 30 minutter ble 78 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon tilsatt i løpet av 20 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 18 timer. Blandingen ble bråkjølt ved forsiktig tilsetning av 200 deler vann. Blandingen ble behandlet med ammonlumhydroksyd til pH lik 8. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med vann og omkrystallisert to ganger fra en blanding av diklormetan, metanol og 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av, vasket med 1,1'-oksyblsetan og tørket og man oppnådde 90,2 deler tilsvarende 76,256 6-(2-kloretyl )-l,7-dimetyl-lH,5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 198,2"C (mellomprodukt 19).
Eksempel 7
a) Til en omrørt blanding av 55 deler mellomprodukt 8, 44,5 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble
det satt 33,5 deler l-brom-3-klorpropan. Omrøringen ble fortsatt over natten ved 80-90°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel;
CHC13:CH30H 98:2). Elueringsmldlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av metylbenzen og 2,2 *-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 28 deler tilsvarende 4456 6 ,7 ,8,9-tetrahydro-3-( 2-hydroksyetyl )-2-metyl-9-(fenylmetyl)-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 150°C (mellomprodukt 20).
b) En blanding av 10 deler mellomprodukt 20 og 150 deler vandig 48 56-ig hydrobromsyreoppløsning ble omrørt 1 6
timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatograf1 (silikagel;
CHC13:CH30H 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,8 deler tilsvarende 5056 3-(2-brometyl )-6 ,7 ,8, 9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on.monohyrobromid med smeltepunkt 223,3<*>C (mellomprodukt 21). c) Til en omrørt blanding av 6 deler mellomprodukt 20, 2,2 deler N,N-dietyletanamin og 75 deler triklormetan ble det dråpevis satt 2,3 deler metansulfonylklorid. Omrøringen ble fortsatt 1 en time ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4 deler tilsvarende 6356 3-(2-kloretyl )-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-(fenylmetyl)-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 114,0°C (mellomprodukt 22).
Eksempel 8
a) Til en omrørt blanding av 9,2 deler mellomprodukt 2 og 56,4 deler N,N-dimetylformamid ble det suksessivt satt
8,5 deler av en 30 56-ig oppløsning av natriummetoksyd i metanol og 8,6 deler jodetan. Efter omrøring i 2 timer ved 40° C ble oppløsningsmidlet fordampet og resten fortynnet med 50 deler vann. Produktet ble ekstrahert med 2 x 74,5 deler triklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 8,5 deler tilsvarende 80,556 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-(metylamino)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 23). b) Til en omrørt blanding av 8,5 deler mellomprodukt 23 og 133 deler triklormetan ble det satt 16,2 deler tionylklorid. Efter tilbakeløpskoking i 2 timer ble reaksjonsblandingen1 fordampet og resten fortynnet med 100 deler vann. Faststoffet ble filtrert av og tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Efter 12 timer ble det faste stoff filtrert av igjen og oppløst i triklormetan. Denne oppløsning ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 3,9 deler tilsvarende 42,456 5-( 2-kl or etyl) -3-e ty 1 - 6-me tyl-2-(metyl amino )-4(3H)-pyr imi-dinon (mellomprodukt 24).
Ved å følge den samme prosedyre ble mellomprodukt 2 også omdannet til 5-(2-kloretyl)-6-metyl-2-(metylamino)-3-propyl-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 25).
Eksempel 9
a) Til en omrørt og avkjølt (2-propanon-C02"bad) mengde av 35,5 deler 1-propanamin ble det langsom satt 36 deler
eddiksyre, mens man holdt temperaturen mellom —5 og 0"C. Derefter ble det tilsatt 80,2 deler mellomprodukt 1 og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 300 deler vann og gjort basisk med natriumhydroksyd. Det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av, vasket med acetonitril og tørket og man oppnådde 63,4 deler tilsvarende 75,056 5-(2-hydroksyetyl )-6-metyl-2-(propylamino)-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 26) .
b) Til en omrørt blanding av 63,4 deler mellomprodukt 26 og 376 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 51,0 deler av
en 30 56-ig oppløsning av natriummetoksyd i metanol og, efter omrøring i en <x>h time ved romtemperatur, 42,6 deler jodmetan. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Produktet ble filtrert av, vasket to ganger med vann, og så med acetonitril og tørket og man oppnådde 37,6 deler tilsvarende 55 ,656 5-( 2-hydroksyetyl )-3 ,6-dimetyl-2-(propylamino )-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 240°C (mellomprodukt 27) .
c) Til en omrørt blanding av 36 deler mellomprodukt 27 og 373 deler triklormetan ble det langsomt satt 48,6 deler
tionylklorid. Efter tilbakeløpskoking I 2 timer ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble fortynnet med 300 deler vann og det hele gjort basisk med natriumhydroksyd. Faststoffet ble filtrert av og oppløst i triklormetan. Denne oppløsning ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av ved 0°C og tørket og man oppnådde 34,8 deler tilsvarende 89,2* 5-(2-kloretyl)-3,6-dimetyl-2-(propylamino)-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 150°C (mellomprodukt 28).
På tilsvarende måte ble mellomprodukt 1 også omdannet til: 5-(2-kloretyl )-2-[ [ ( 4-f luorf enyl )metyl] amino]-3 ,6-dimetyl-4(3H)pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 29); 2-(butylamino)-5-(2-kloretyl )-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 115°C (mellomprodukt 30); og 5 - (2-kloretyl )-2-(etylamino )-3 ,6-dlmetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 160<*>C (mellomprodukt 31).
og videre, ved å følge den samme prosedyre, ble 2-dlmetylamino-5-( 2-hydroksyetyl)-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon ("Coll. Czech. Chem. Commun.", 32, 1582, 1967) omdannet til 5-(2-kloretyl)-2-(dimetylamino)-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 32);
5-(2-kloretyl )-2-(dlmetylamlno)-6-metyl-3-propy1-4(3H)-pyrimidinon (mellomprodukt 33); og
5-(2-kloretyl )-2-(dlmetylamino)-3-ety1-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon.monohydroklorid (mellomprodukt 34).
Eksempel 10
a) En blanding av 25 deler 4-metoksybenzenetanamin, 33 deler mellomprodukt 1, 6,3 deler eddiksyre og 133,2 deler
1,2-etandiol ble omrørt i 4 timer ved 150°C. Derefter ble det tilsatt 39 deler 2-propanol og 9 deler natriumhydroksyd og omrøringen ble fortsatt i 15 minutter ved 0-
5<*>C. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og tørket og man oppnådde 30 deler tilsvarende 61,8* 5-(2-hydroksyetyl )-2-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]amino]-6-metyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 35).
b) En blanding av 30 deler mellomprodukt 35, 6,5 deler kaliumhydroksyd og 77,1 deler dlmetylsulfoksyd ble omrørt
i en Yt time ved 70°C. Efter avkjøling til 10'C ble det dråpevis tilsatt 16 deler jodmetan. Det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur og så helt i 200 deler vann. Efter omrøring i 15 minutter ble faststoffet filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Denne oppløs-ning ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon ved —10<*>C. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 23 deler tilsvarende 72,5* 5-(2-hydroksyetyl)-2-[[2-(4-metoksy-fenyl)etyl]amino]-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 210°C (mellomprodukt 36).
c) Til en omrørt blanding av 21 deler mellomprodukt 36 og 373 deler triklormetan ble det dråpevis satt 40,5 deler
tionylklorid. Efter koking under tilbakeløp i en time og efterfølgende avkjøling, ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble omrørt i acetonitril ved 40° C. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 21 deler tilsvarende 85,6* 5-(2-kloretyl)-2-[[2-(4-metoksy-fenyl)etyl]amino]-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon.monohydro-klorid med smeltepunkt 185 "C (mellomprodukt 37).
På samme måte fremstilte man også: 5-(2-kloretyl )-3,6-dimetyl-2-[(2-pyrldinylmetyl)-amino] - 4(3H)-pyrimidinon.dihydroklorid (mellomprodukt 38).
Eksempel 11
a) En blanding av 80 deler mellomprodukt 1, 23 deler metylhydrazin og 372 deler 2-etoksyetanol ble omrørt i 7 timer ved tilbakeløpstemperatur og i 8 timer ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0'C ble produktet filtrert av, vasket to ganger med acetonitril og tørket og man oppnådde 65 deler tilsvarende 82,0* 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-(1-metylhydrazino)-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 39).
b) Til en omrørt og til 40°C oppvarmet blanding av 63,4 deler mellomprodukt 39, 38,2 deler natriumkarbonat og 470 deler
N,N-dimetylformamid ble det langsomt satt 33,3 deler 1—klorpropanon. Omrøringen ble fortsatt 1 4 timer ved 110°C og i 8 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket to ganger med acetonitril og tørket og man oppnådde 38 deler tilsvarende 50,3* 1,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-1,3,8-trimetyl-6H-pyrimido[2,1-c][1,2,4]triazin-6-on med smeltepunkt 140<*>C (mellomprodukt 40). c) Til en omrørt blanding av 2,35 deler mellomprodukt 40 og 74,5 deler triklormetan ble det satt 4,9 deler tionylklorid. Efter koking under tilbakeløp i 2 timer ble reaksjonsblandingen fordampet og resten triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 98,1* 7-(2-kloretyl )-l,4-dihydro-l, 3,8-trimetyl-6H-pyrimido[2,1-c] [1,2,4]triazin-6-on med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 41).
Eksempel 12
a) Til en omrørt blanding av 9,9 deler mellomprodukt 39, 7,41 deler trietoksymetan og 94 deler N,N-dimetylformamid ble
det satt 3 dråper maursyre. Omrøringen ble fortsatt over natten ved 100°C og 1 3 timer ved 140°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,8 deler tilsvarende 65,3* 6-(2-hydroksyetyl)-
1,7-dimety1-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidin-5(lH)-on med smeltepunkt 215°C (mellomprodukt 42).
b) Til en omrørt blanding av 22,9 deler mellomprodukt (42 og 596 deler triklormetan ble det på en gang tilsatt 32,4
deler tlonylklorid. Efter koking under tilbakeløp i 2 timer ble reaksjonsblandingen fordampet og resten triturert i acetonitril. Produktet ble filtrert av ved 0<*>C og tørket og man oppnådde 5,7 deler tilsvarende 99,8* 6-(2-kloretyl )-l ,7-dimetyl-l ,2,4-triazolo[4 ,3-a]pyrimidin-5(lH)-on.monohydroklorid med smeltepunkt 260°C (mellomprodukt 43).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt
6-(2-kloretyl)-l,3,7-trimetyl-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-on med smeltepunkt 140*C (mellomprodukt 44).
Eksempel 13
a) En blanding av 74,7 deler l-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin, 46,5 deler 1,2-etandiol, 3 deler 4-metylbenzen-sulfonsyre og 810 deler benzen ble omrørt i 108 timer ved tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket suksessivt med 150 deler vann, 22,5 deler ammoniumhydroksyd og 250 deler vann. De organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCI3:CH3COCH3 50:50). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 50 deler tilsvarende 56,8* l-acetyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]piperidin (mellomprodukt 45). b) En blanding av 5 deler mellomprodukt 45 og 100 deler 10 *—ig natriumhydroksyd ble omrørt over natten ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling ble produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 40"C og man oppnådde 3,5 deler tilsvarende 82* 4-[2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]piperidin (mellomprodukt 46). c) En blanding av 33 deler etyl-4-brombutanoat, 41 deler mellomprodukt 46, 35 deler natrlumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 6 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CHC13:CH30H 97:3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 59 deler eller 98* etyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioksolan-2-yl]-1-plperidlnbutanoat (mellomprodukt 47). d) Til en omrørt og 1 isbad avkjølt blanding av 2,75 deler natrlumetoksyd og 43 deler 1,2-dlmetoksyetan ble det
dråpevis satt 13 deler mellomprodukt 47 og 3 deler etylformat. Omrøringen ble fortsatt i en time ved 0<*>C og over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Oppløsningen ble nøytralisert med eddiksyre og ekstrahert med 2,2<*->oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde 4 deler tilsvarende 28* etyl-4-[2-(4-fluorfenyl )-l,3-dioksolan-2-yl]-a-(hydroksymetylen)-l-piperidinbutanoat med smeltepunkt 116, 7°C (mellomprodukt 48).
e) Til en omrørt blanding av 7,2 deler tiourea, 20 deler 30 *-ig natriummetoksydoppløsning i metanol og 160 deler
metanol ble det satt 20 deler mellomprodukt 48. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Det hele ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 16 deler tilsvarende 70* 5-[2-[4-[2-(4-fluorfenyl )-l,3-
dioksolan-2-yl] -l-piperidinyl]etyl]-2-merkapto-4-pyrimi-dinol acetat (1:1) med smeltepunkt 182,0<*>C (mellomprodukt 49) . f) Til en omrørt suspensjon av 14 deler mellomprodukt 49 i 160 deler metanol ble det satt 11 deler 30 *-ig natrium-metoksydoppløsning i metanol og efter omrøring i en « time, 4,5 deler jodmetan. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann satt til resten. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 15:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 10 deler tilsvarende 80* 5-[2-[4-[2-(4-fluor-fenyl )-l ,3-dIoksolan-2-yl]-l-piperidinyl]etyl]-2-(metyl-tio )-4-pyrimidinol med smeltepunkt 206,1°C (mellomprodukt 50) . g) En blanding av 10,8 deler mellomprodukt 50 og 3,2 deler benzenmetanamin ble omrørt i 2 timer ved 190"C. Efter
avkjøling ble precipitatet filtrert av og krystallisert fra 2-propanol, hvorved man oppnådde 11,3 deler tilsvarende 94* 5-[2-[4-[2-(4-fluorfenyl)-l,3-dloksolan-2-yl]-1-piperidlnyl]etyl]-2-[(fenylmetyl)amino]-4-pyrlmidinol med smeltepunkt 245,4°C (mellomprodukt 51).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel 14
En blanding av 3,2 deler mellomprodukt 22, 2,51 deler mellomprodukt 46, 2,7 deler natriumkarbonat og 120 deler 4—metyl-2-pentanon ble omrørt over natten ved tilbakeløps-temperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. De organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Til resten ble det satt 24 deler saltsyre og 16 deler etanol. Det hele hie omrørt 1 en time under tilbakeløp og så fordampet. Resten ble behandlet med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,4 deler «tilsvarende 28* 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-(fenylmetyl)-4H-pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 126,0°C (forbindelse 75).
Eksempel 15
En blanding av 5,6 deler mellomprodukt 18, 7,3 deler 4—[bls(4-fluorfenyl)metylen]-piperidin.monohydrobromid, 8,5 deler, natrlumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 200 deler 4— metyl-2-pentanon ble omrørt over natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet fordampet. Resten ble suksessivt triturert med acetonitril og omkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,4 deler tilsvarende 68,9* 5-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,6-dimetyl-2-(metylamino )-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 231,2"C (forbindelse 39).
Eksempel 16
En blanding av 11 deler mellomprodukt 13, 9 deler 3-(l-plperazinyl )-l,2-benzisoksazol, 5 deler natrlumkarbonat, 5 deler natriumhydrogenkarbonat, 0,2 deler kallumjodid og 160 deler 1-butanol ble omrørt i 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2—propanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 100"C og man oppnådde 14 deler tilsvarende 84,4* 2-amino-5- [2-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3,6-dimetyl-4(3H)-pyrimidinon med smeltepunkt 201,2<*>C (forbindelse 57).
Eksempel 17
En blanding av 2 deler mellomprodukt 41, 1,5 deler 3-(l-piperazinyl )-lH-indazol, 2 deler natrlumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid, 81 deler 1-butanol o 40 deler 4-metyl-2-pentanon ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 92:8). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1,7 deler tilsvarende 57,8* 1,4-dihydro-7-[2-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl] etyl] -1,3 ,8-trimetyl-6H-pyrimido[2,1-c] [1,2,4]-triazin-6-on med smeltepunkt 198,6'C (forbindelse 116).
Eksempel 18
En blanding av 4,4 deler mellomprodukt 30, 3,3 deler 6-fluor-3-(4Tpiperidlnyl)-l,2-benzlsoksazol, 4,8 deler natrlumkarbonat og 94 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 90°C. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i 50 deler vann. Produktet ble ekstrahert med 2 x 74,5 deler triklormetan og de kombinerte ekstrakter tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 90:10). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til hydroklorid (l:2)-salt 1 acetonitril og 2- propanol. Saltet ble triturert med acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,0 deler tilsvarende 51,8* 2-(butylamino)-5-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3- yl)-l-piperidinyl]etyl]-3,6-dimetyl-4( 3H)-pyr imi-dinon. dihydroklor Id med smeltepunkt 265,7'C (forbindelse 23).
Eksempel 19
Til en omrørt blanding av 3 deler av forbindelse 57 og 285 deler triklormetan ble det satt 2 deler lsocyanatobenzen. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, avkjølt og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4 deler tilsvarende 100* N-[5-[2-[4-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperazinyl] -etyl] -3 ,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimi-dinyl]-N'-fenylurea med smeltepunkt 216,1°C (forbindelse 58).
Eksempel 20
Til en omrørt blanding av 7,5 deler mellomprodukt 51, 1,85 deler natrlumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt 1,6 deler l-klor-2-propanon. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved 70-80°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i en time under tilbakeløp med 37 deler 48 *-ig hydrobromsyre-oppløsning i eddiksyre. Efter avkjøling ble produktet filtrert av og omrørt i vann. Oppløsningen ble behandlet med ammoniakk og ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCl3:CH30H 97:3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 30* 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl]-2-metyl-l-(fenylmetyl)-5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 157,0 (forbindelse 73).
Eksempel 21
En blanding av 2,5 deler forbindelse 36 og 43,2 deler eddiksyreanhydrid ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og til resten ble det satt 40 deler vann. Det hele ble behandlet med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 2 x 66,5 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket,ø filtrert og fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av ved 0°C og tørket og man oppnådde 1,6 deler tilsvarende 59,1* N-[5-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)-metylen]-1-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimidinyl]acetamid med smeltepunkt 141,0°C (forbindelse 55).
Alle forbindelser som er angitt i tabellene 1 til 6 ble fremstilt ved å følge den prosedyre det henvises til i det tilsvarende eksempel i kolonnen "Eks. nr.".
C. FARMAKOLOGISKE EKSEMPLER
De brukbare søvnforbedrende egenskaper for forbindelsene i de første undergruppe der R<*> er en rest med formelen (a-4) og X er C, forbindelser som eksemplifiseres i tabellene 2 og 5, kan klart påvises ved den følgende prøveprosedyre.
Eksempel 22: Søvn-våke-mønster hos rotter.
Under pentobarbitalanestesi (50 mg/kg i.p.) ble 10 voksne Wistar-hannrotter med kroppsvekt 240-260 g kronisk implantert for standardpolygrafisk opptegning av elektro-encefalogram (EEG), elektro-okulogram (EOG) og elektromyogram (EMG). Efter en 8-10 dagers rekonvalesensperiode efter inngrepet og tilvenning til opptegningsbetingelsene (12 timer lys-mørke plan, lyset på kl. 09.00 a.m.), ble de farmakologiske prøver påbegynt.
Dyrene fikk 0,04, 0,16 henholdsvis 0,63 mg/kg av forbindelse 39, oppløst i 1 mM vinsyre og injisert intraperitonealt ved starten av lysperioden. Et minimum på tre rekonvalesensdager ble tillatt mellom to behandlinger.
Polygrafiske opptegninger ble bedømt visuelt og klassifisert som enten våke (W), lett lavbølgesøvn (SWS1), dyp langsom-bølgesøvn (SWS2) eller paradoksial søvn (PS). Søvn-våke-parametrene ble analysert for hver av de to suksessive 4 timers perioder som fulgte behandlingen og sammenlignet med basislinjen (bærerinjeksjon under de samme betingelser). Mengdene søvn- og våket11stand ble uttrykt som prosentandel av basislinjenoteringene som representerte midlet av to basislinjeverdier pr. dyr. Statistiske prøver ble gjennomført ved hjelp av den dobbeltsløyfede student-t-prøven.
Dosisresponsvirkning av forbindelse 39
Administreringen av forbindelse 39 (0,04 til 0,63 mg/kg) ved påbegynnelsen av lysperioden induserte en doseavhengig økning av SWS2 kombinert med en doserelatert deficit i W, SS1 og PS I løpet av den 8 timer lange opptegningsperioden. Signifi-kante effekter ble observert fra den laveste dose og oppover. Søvn-våke-endringene opptrådte hovedsakelig i løpet av de første fire perioder efter behandling, men vedvarte inn i den andre 4 timers periode.
Som vist i tabell 7 skyldtes den SWS2-økende virkning av forbindelsen 39 en markert forlengelse av SWS2-periodene, mens antallet episoder ble redusert. For hver av de øvrige tilstander, W,SWS1 og PS, ble antallet episoder også redusert, mens den midlere varighet hadde en tendens til økning.
Sammenligning med rltanserin- vlrkninger
Doseresponsen av 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol-[3,2—a]pyrlmidln-5-on som generisk er kjent som ritanserin (0,04 til 2,5 mg/kg) er tidligere analysert i en separat gruppe på 8 rotter (Dugovic C, Wauquier A., Leysen J.E., Marrannes R. og Janssen P.A.J., "Psychopharmacology", 97: 436-442, 1989). Ved en dose på 0,63 mg/kg induserte ritanserin en signifikant økning av SWS2 i 8 timer på bekostning av W, SWS1 og PS.
Omvendt ga doser på 0,04 og 0,16 mg/kg ritanserin ingen vesentlige virkning på søvn-våkemønsteret, mens de samme doser av forbindelse 39 induserte en signifikant søvn-våkerespons. Således var forbindelse 39 effektiv ved en 10 ganger lavere dose enn dosen ritanserin. Videre oppnådde man en klar dosisrelatert respons med forbindelse 39, men ikke med ritanserin.
Eksempel 23
De brukbare neuroleptiske egenskaper for den andre undergruppe av forbindelsene med formel (I) der R<*> er en rest med formel (a-1), (a-2) eller (a-3) og X er CH eller X er N når R<1> er en rest med formel (a-2), forbindelser som er eksempli-fisert i tabellene 1, 3, 4 og 6, kan klart vises i prøven "Combined Apomorphine, Tryptamine and Norepinephine test in rats" som er beskrevet i "Aren. Int. Pharmacodyn.", 227. 238-253 (1977). Ytterligere aktivitet for de angjeldende forbindelser som serotonin-antagonister påvises av de forsøksdata som er oppnådd ved prøven "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats", beskrevet i US-PS 4 335 127. Antihistaminvirkningen kan vises for eksempel ved de resultater som er oppnådd ved prøven "Protectlon of Rats from Compound 48/80-induced lethality" som er beskrevet i US-PS 4 556 660. Alle disse prøver ble gjennomført ved å følge prosedyrene som beskrevet i de angitte referanser og de forsøksdata som er vist i tabell 8.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
    farmasøytisk akseptable syreaddlsjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der R<*> er en rest med formelen:
    R<7> er hydrogen, C^^-alkyl eller halogen;
    B er 0, S eller NR<8>; der R<8> er hydrogen eller Ar-C^_4-alkyl;
    X er CH når R<1> er en rest med formelen (a-1), (a-2) eller (a-3);
    X er C når R-'- er en rest med formelen (a-4); eller
    X kan også være N når R<1> er en rest med formelen (a-2);
    Alk er C^g-alkandlyl;
    R3 er C.j_4-alkyl;
    R<4> er hydrogen, C1_4~alkyl som eventuelt er substituert med C^^-alkyloksy, Ar eller pyridinyl;
    R<5> er hydrogen, C1_4~alkyl, C1_4-alkylaminokarbonyl, Ar-aminokarbonyl, C1_4-alkylkarbonyl eller Ar-karbonyl;
    R<6> er hydrogen, C.j_4-alkyl eller Ar-C1_4~alkyl; eller R<5> og R<6> tatt sammen kan danne en toverdig rest med formelen:
    der ett eller hvis mulig to hydrogenatomer i restene (b-1) til (b-6) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med C^_4-alkyl; eller der et hydrogenatom i resten (b-3) kan være erstattet med fenyl;
    hver Ar uavhengig er fenyl eventuelt substituert med halogen, <C>i_4~alkyl eller C^_4~alkyloksy,
    karakterisert veda) N-alkylering av et piperidin (X er CH eller C) eller et piperazin (X er N) med formelen:
    med et alkyleringsmiddel med formel L-W (II) der L er en rest med formelen:
    der R<3>, R<4>, r<5> og R*> er som angitt ovenfor og W er en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonslnert oppløs-ningsmiddel i nærvær av en base; b) hydrolysering av et acetal med formelen:
    der R<2> og R<7> er som angitt under formel (I) og der L er som angitt ovenfor og hver R betyr C^_^-alkyl eller begge R-restene sammen danner en toverdig C2_3-alkandiylrest, i et vandig surt medium, for derved å oppnå en forbindelse med formelen:
    der R<2> og R<7> er som angitt under formel (I); og, eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente reaksjoner for transformering av funksjonelle grupper; og, hvis ønsket,
    omdanning av forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; eller, omvendt
    omdanning av syresaltet til den frie base med alkali; og/eller
    fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO900071A 1989-01-09 1990-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater NO173139C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900382A GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-01-09 2-aminopyrimidinone derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900071D0 NO900071D0 (no) 1990-01-08
NO900071L NO900071L (no) 1990-07-10
NO173139B true NO173139B (no) 1993-07-26
NO173139C NO173139C (no) 1993-11-03

Family

ID=10649779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900071A NO173139C (no) 1989-01-09 1990-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0378255B1 (no)
JP (1) JP2938492B2 (no)
KR (1) KR0159099B1 (no)
CN (1) CN1034865C (no)
AT (1) ATE104971T1 (no)
AU (1) AU617918B2 (no)
CA (1) CA2007200C (no)
DE (1) DE69008366T2 (no)
DK (1) DK0378255T3 (no)
ES (1) ES2055860T3 (no)
FI (1) FI94525C (no)
GB (1) GB8900382D0 (no)
HU (1) HU203747B (no)
IE (1) IE62874B1 (no)
IL (1) IL92730A (no)
JO (1) JO1605B1 (no)
MA (1) MA21722A1 (no)
MY (1) MY106259A (no)
NO (1) NO173139C (no)
NZ (1) NZ231788A (no)
PT (1) PT92806B (no)
RU (1) RU2028297C1 (no)
TN (1) TNSN90003A1 (no)
ZA (1) ZA90123B (no)
ZW (1) ZW290A1 (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347146B1 (en) * 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
JPH07508741A (ja) * 1992-07-13 1995-09-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規４−（３−ベンゾフラニル）ピペリジニル及び４−（３−ベンゾチエニル）ピペリジニル誘導体，ならびにそれらを含む製薬学的組成物
WO1994018197A1 (fr) * 1993-02-04 1994-08-18 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compose a effet neuroleptique
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
WO1996029075A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-26 Eli Lilly And Company 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2535619A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
EP1911754B1 (en) * 2003-08-13 2013-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
AU2005313387A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200813015A (en) 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
WO2015064714A1 (ja) * 2013-10-31 2015-05-07 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体
SMT201900517T1 (it) 2017-03-20 2019-11-13 Forma Therapeutics Inc Composizioni di pirrolopirrolo come attivatori di piruvato chinasi (pkr)
JP7090639B2 (ja) * 2017-04-11 2022-06-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
CN113226356B (zh) 2018-09-19 2025-03-04 诺沃挪第克健康护理股份公司 活化丙酮酸激酶r
CN114615977B (zh) 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
FR2537764A1 (fr) * 1982-12-08 1984-06-15 Framatome Sa Dispositif de commande de deux grappes de crayons de reglage deplacables verticalement dans un meme assemblage combustible du coeur d'un reacteur nucleaire
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL92730A (en) 1993-06-10
IE62874B1 (en) 1995-03-08
CN1034865C (zh) 1997-05-14
FI94525B (fi) 1995-06-15
GB8900382D0 (en) 1989-03-08
JO1605B1 (en) 1990-07-01
AU617918B2 (en) 1991-12-05
EP0378255B1 (en) 1994-04-27
KR900011755A (ko) 1990-08-02
CA2007200C (en) 1999-07-20
DE69008366D1 (de) 1994-06-01
PT92806B (pt) 1995-11-30
PT92806A (pt) 1990-07-31
NO900071L (no) 1990-07-10
HUT52770A (en) 1990-08-28
TNSN90003A1 (fr) 1991-03-05
EP0378255A2 (en) 1990-07-18
FI94525C (fi) 1995-09-25
FI900085A0 (fi) 1990-01-08
EP0378255A3 (en) 1991-01-09
HU203747B (en) 1991-09-30
NO900071D0 (no) 1990-01-08
DK0378255T3 (da) 1994-05-24
MY106259A (en) 1995-04-29
IL92730A0 (en) 1990-09-17
AU4777990A (en) 1990-07-12
CN1044094A (zh) 1990-07-25
CA2007200A1 (en) 1990-07-09
ATE104971T1 (de) 1994-05-15
JP2938492B2 (ja) 1999-08-23
DE69008366T2 (de) 1994-08-25
RU2028297C1 (ru) 1995-02-09
ZW290A1 (en) 1991-09-11
NO173139C (no) 1993-11-03
MA21722A1 (fr) 1990-10-01
HU900064D0 (en) 1990-03-28
KR0159099B1 (ko) 1998-12-01
JPH02225482A (ja) 1990-09-07
ZA90123B (en) 1991-09-25
IE900069L (en) 1990-07-09
ES2055860T3 (es) 1994-09-01
FI900085L (fi) 1990-07-10
NZ231788A (en) 1990-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173139B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US9963462B2 (en) Sepiapterin reductase inhibitors
US9133190B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
NO863083L (no) Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.
WO2003053975A1 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity
EP2917219A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CN112601747A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
HU204827B (en) Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NO172645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
WO2014059265A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
JP2779216B2 (ja) 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体
AU702931B2 (en) Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
AU676702B2 (en) Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
KR20230088419A (ko) Gaba a형 수용체 조절자로서의 2-옥소-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 유도체
HK40040495A (en) Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors
HK1141024A (en) Pyrimido [4,5-d] azepine derivatives as 5-ht2c agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees