[go: up one dir, main page]

NO171914B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tricykliske pyridinderivate - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tricykliske pyridinderivate Download PDF

Info

Publication number
NO171914B
NO171914B NO854404A NO854404A NO171914B NO 171914 B NO171914 B NO 171914B NO 854404 A NO854404 A NO 854404A NO 854404 A NO854404 A NO 854404A NO 171914 B NO171914 B NO 171914B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
oxo
thieno
dihydro
quinolizin
Prior art date
Application number
NO854404A
Other languages
English (en)
Other versions
NO854404L (no
NO171914C (no
Inventor
Ulf Fischer
Fernand Schneider
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO854404L publication Critical patent/NO854404L/no
Publication of NO171914B publication Critical patent/NO171914B/no
Publication of NO171914C publication Critical patent/NO171914C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel
nvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr en gruppe med formel
>N-CH2CH2- eller >N-CH=CH-, Rb og Rc sammen med karbonatomet angitt med a en eventuelt med halogen substituert ringstruktur med formelen >Ca-S-CH=CH-, eller >Ctt-CH=CH-CH=CH-, Rd en gruppe med formelen -CO-NQ<2> og Q<2> sammen med nitrogenatomet en 3-til 7-leddet, eventuelt med en hydroksy-eller lavere alkoksy-gruppe substituert, mettet N-heterocyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygenatom eller gruppen >N-R<5>,
og R<5> et hydrogenatom, lavere alkyl, lavere alkoksyalkyl eller lavere alkanoyl, og av farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med én eller flere basiske substituenter.
Disse nye pyridonderivater har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes ved bekjempelse eller forebygning av sykdommer. De er spesielt muskelrelakserende, sedativt hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme og kan følgelig anvendes ved bekjempelse eller forebygning av muskelspenninger, spenningstilstander, søvnløshet, angsttilstander og/eller kramper.
Uttrykket "lavere" angir rester av forbindelser med maksimalt syv, fortrinnsvis maksimalt fire karbonatomer. Uttrykket "alkyl" har det ene eller i kombinasjoner såsom alkanoyl, alkanoyloksy og alkoksyalkyl angir rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbon-rester såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl. Uttrykket "alkoksy" angir alkylgrupper som er bundet gjennom et oksygenatom såsom metoksy og etoksy. Uttrykket "alkanoyl"angir fettsyrerester såsom acetyl. Uttrykket "halogen" betegner de fire former fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "3- til 7-leddet, mettet N-heterocyklisk ring, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>" som betydningsmulighet for -NR3R4 angir på den ene side heterocyklisk ring med bare et heterogenatom, nemlig nitrogenatomet hvilket det er bundet, og på den annen side heterocykliske ringer med to heterogen-atomer, nemlig det nevnte nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom eller et andre nitrogenatom. Eksempler på slike heterocykliske ringer, hvilket også som nevnt kan være substituerte, er: 2-(laverealkoksyalkyl)-1-azetidinyl, 3- (lavere-alkoksy)-1-azetidinyl, 3-hydroksy-l-azetidinyl, 2-(lavere-hydroksyalkyl)-1-azetidinyl, 2-(lavere-alkanoyl-oksyalkyl) -1-pyrrolidinyl , 3-okso-l-pyrrolidinyl, 2-(lavere-alkoksy karbonyl) -1-pyrrolidinyl, 3-(lavere-alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere-alkoksyalkyl)-1- pyrrolidinyl, 2-(lavere-hydroksyalkyl)-1-pyrrolidinyl, 2- (lavere-hydroksyalkyl)-4-hydroksy-l-pyrrolidinyl, 2- (lavere-alkoksyalkyl)-4-(lavere-alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 4- morfolinyl, 2,6-di(lavere-alkyl)-4-morfolinyl, 4-tio-morfolinyl, 1-piperazinyl, 1-(lavere-alkyl)-4-piperazinyl, 1-(lavere-alkoksyalkyl)-4-piperaz iny1, 1-(lavere-alkanoyl) - 4-piperazinyl, 4-(lavere-hydroksyalkyl)-1-piperidinyl, 4-okso-l-piperidinyl, 4-(lavere-alkoksy)-1-piperidinyl, 4-(lavere-alkoksykarbonyl)-1-piperidinyl, 4-hydroksy-1-piperidinyl, 4-(lavere-alkylkarbamoyl)-1-piperidinyl, 4-(lavere-alkanoyloksy)-1-piperidinyl, 2-(lavere-alkoksyalkyl) -1-piperidinyl, (2-lavere-hydroksyalkyl)-1-piperidinyl, 3- (lavere-alkoksy)-1-piperidinyl, 4,4-(lavere-alkylen-dioksy) -1-piperidinyl og 3-hydroksy-l-piperidinyl.
Helt spesielt foretrukne forbindelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er: l-[(lO-klor-3-fenyl-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl) - karbonyl]-4-metoksypiperidin, 1-(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a] - kinoz ilin-l-y1)-4-etoksy-piperidin, 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin, l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-3-etoksypyrrolidin. Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I med basisk substituent fremstilles ifølge oppfinnelsen idet man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori Q<1>, Rb og Rc har den ovenfornevnte betydning, under opp-varming med en forbindelse med den generelle formel hvori Q<2> har den ovenfornevnte betydning, og eventuelt behandler det erholdte cykloaddisjonsprodukt med en sterk base, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R betyr lavere alkyl og R<1> hydrogen eller lavere alkoksy,
med en forbindelse med den generelle formel
hvori Q<1>, Rb, Rc og Rd har ovenfornevnte betydning, og når R' betyr hydrogen, dehydrogenerer det erholdte cyklokondensa-sjonsprodukt, idet når R' betyr hydrogen, oppvarmes reaksjonsblandingen, eller når R' betyr lavere alkoksy,utføres
reaksjonen i nærvær av en sterk base, eller
c) overfører en karboksylsyre med formelen
hvori Rb og Q<1> har ovenfornevnte betydning, eller et derivat
derav med et amin med den generelle formel
hvori Q<z> har ovenfornevnte betydning, i det tilsvarende amid, eller d) omsetter en forbindelse med formel I, som har en fri hydroksygruppe, og hvori Q<1>, Rb og Rd har ovenfornevnte betydning, i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel hvori R betyr lavere alkyl og X en utgående gruppe, eller e) dehydrohalogenerer en forbindelse med den generelle formel hvori Rb og Rd har ovenfornevnte betydning, og X<1> betyr et halogenatom, i nærvær av en base, eller f) oppvarmer en forbindelse med den generelle formel
hvori Rb, Rd og Rd har ovenfornevnte betydning, eller
g) hydrogenerer en forbindelse med formel I, hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr gruppen
>N-CH=CH, og
om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel Imed en basisk substituent i et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt.
Med forskjellige av de ovenfor nevnte fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen må eventuelt tilstedeværende reaktive amino-, karboksy- og/eller hydroksylgrupper i utgangsmaueri-alene blokkeres med beskyttelsesgrupper. Disse tilfeller vil fagmannen se uten videre, og også utvalget av de enkelte egnede beskyttelsesgrupper byr ikke på noen vanskeligheter for ham.
I fremgangsmåtevariant a) skjer omsetningen hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel som koker ved høyere temperatur, fortrinnsvis over 80°C. Egnede løsningsmidler er for eksempel aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis utføres ved løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur.
Ved omstningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III eller med fenylvinylsulfoksyd får man, når man arbeider ved høyere temperatur, direkte den tilsvarende forbindelse med formel I. Ved omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV får man som cykloaddisjonsprodukt først den tilsvarende epitio-forbindelse med den generelle formel
hvori Rb, Rc, Rd, Q<1> og den prikkede linje har ovenfor nevnte betydning, hvilken deretter overføres ved behandling med en sterk base i den tilsvarende forbindelse med formel I. Egnede baser er for eksempel de lavere-alkalimetallalkoholater såsom natriummetylat, hvorunder man som løsningsmiddel hensiktsmessig anvender den tilsvarende lavere-alkohol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved løsningsmidlets tilbakeløpstempera-tur. Omsetningen av en forbindelse med formel V, hvori R' betyr hydrogen med en forbindelse med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel som koker ved høyere temperatur. Egnede løsningsmidler er for eksempel aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Cyklokondensasjonen utføres imidlertid fortrinnsvis uten løsningsmiddel i et temperaturområde på ca. 80"C til 150"C. Det således erholdte cyklo-kondensas jonsprodukt, nemlig en forbindelse med den generelle formel
hvori Rb, Rc, Rd, Q1 og den prikkede linje har ovenfor nevnte betydning, dehydrogeneres så med et egnet oksydasjonsmiddel såsom mangandioksyd. Egnede oksydasjonsmidler er for eksempel
aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Dehydrogeneringen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. romtemperatur opp til det valgte løsningsmiddels koketemperatur, fortrinnsvis ved koketemperaturen.
Ved omsetning av en forbindelse med formel V, hvori R' betyr lavere-alkoksy i nærvær av en sterk base såsom natriumhydrid og i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i en eter såsom tetrahydrofuran med en forbindelse med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) får man den tilsvarende forbindelse med formel I. Reaksjonstemperaturen ligger i et område fra romtemperatur opp til reaksjonsblandingens koketemperatur.
I c) utføres amideringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom N-metyl-2-klorpyridiniumjodid i et inert organisk løsningsmiddel og i nærvær av en base. Egnede løsningsmidler er for eksempel aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Egnede baser er for eksempel de lenger foran nevnte tertiære aminer. Foretrukne reaktive karboksylsyrederivater som i nærvær av en base kan omsettes direkte med det tilsvarende amin, er de tilsvarende karboksyl-syreklorider. Egnede baser er igjen de foran nevnte tertiære aminer. Egnede løsningsmidler er for eksempel aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, og etere såsom dioksan. Reaksjonen utføres i begge tilfeller fortrinnsvis i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant m) kan forbindelser med formel I fremstilles hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr en gruppe med formel >N-CH=CH-. Denne dehydrohalogenering utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel, for eksempel i et halogenert lavere-karbon såsom karbontetraklorid, eller i dimetylsulfoksyd og dimetylformamid, og i nærvær av et basisk amin, for eksempel et tertiært såsom trietylamin, eller et bicyklisk amidin, såsom 1,5-dia-zabicyklo[4.3.0.]-non-5-en, som base. Man arbeider hensiktsmessig i et temperaturområde fra romtemperatur til ca. 100°C.
Ifølge fremgangsmåtevariant o) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr en gruppe med formel >N-CH=CH- (a). Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et høytkokende aromatisk hydrokarbon såsom xylen ved tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant v) kan forbindelser med formel I fremstilles hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr gruppen >N-CH2CH2-. Hydrogeneringen utføres hensiktsmessig i nærvær av en edelmetallkatalysator såsom platinaoksyd og palladium/karbon i et egnet løsningsmiddel for slike formål, for eksempel en lavere-alkohol eller i en lavere-fettsyreester såsom eddikester. Fortrinnsvis arbeider man ved romtemperatur.
Til slutt kan forbindelser med formel I som har en eller flere basiske substituenter overføres i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Slike syreaddisjonssalter kan fremstilles et i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Både salter med uorganiske og med organiske syrer kommer derunder i betraktning, for eksempel hydro-klo^ider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, suksinater, metansulfonater, p-toluen-sulfonater og lignende.
Utgangsmaterialene kan fremstilles som beskrevet i det etterfølgende.
Forbindelsen med formel II kan for eksempel fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori Q<1>, Rb, Rc og den prikkede linje har ovenfor nevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvori X<1> og X<2> begge betyr halogen og R<1> har ovenfor nevnte betydning.
Omsetningen av en forbindelse med formel XXI med en forbindelse med formel XXII, hvori X<1> fortrinnsvis betyr klor og X<2> fortrinnsvis brom, utføres fortrinnsvis ved romtempertur i et halogenert hydrokarbon såsom kloroform, hvorpå man behandler med et basisk amin såsom trietylamin. Omsetningen av en forbindelse med formel XXI med en forbindelse med formel XXIII utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel såsom aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel XVa kan fremstilles i det man behandler en forbindelse med formel I, hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr gruppen >N-CH2CH2- med et N-halogensuksin-imid såsom N-bromsuksinimid. Forbindelsene med formel XVa isoleres fortrinnsvis ikke, men de dehydrohalogeneres direkte, hvorunder man fortrinnsvis anvender trietylamin som base.
De øvrige forbindelser som anvendes som utgangsmateriale tilhører i og for seg kjente stoffklasser. De senere følgende eksempler inneholder detaljerte ooplysninger vedrørerende fremstilling av samtlige utgangsmaterialer. Som allerede innledningsvis nevnt har forbindelsen med formel I verdifulle farmakologiske egenskaper. De utfolder spesielt utpreget muskelavslappende, sedativ hypnotisk, antikonvulsiv og/eller angstløsende egenskaper og har bare liten toksisitet. Disse egenskaper kan for eksempel påvises i den etterfølgende generelt anerkjente antipentetrazolprøve for oppfangning av slike egenskaper.
I dette dyreforsøket gir man hunnrotter forbindelsen som skal undersøkes oralt eller intravenøst og 30 minutter senere 120 mg/kg pentetrazol intraperitonealt, hvilket i ubeskyrtede forsøksdyr 1-4 minutter etter injeksjon bevirker emprostotonus og toniske strekninger av fremre og/eller bakre lemmer. Man anvender 10 forsøksdyr pr. dose forsøkssubstans. Etter opp-telling av de beskyttede forsøksdyr måler man ED50 etter probitt-metoden. ED50 er den dose som beskytter 50 % av forsøksdyrene mot krampeanfallene som pentetrazol bevirker. I den etterfølgende tabell sammenstilles resultatene som er oppnådd med typiske representanter for forbindelsesklassen som er definert ved den generelle formel I i det foran beskrevne forsøk. Tabellen inneholder dertil opplysninger om den akutte toksisitet (DL50) for noen av disse forbindelser i mg/kg ved engangs oral administrering til mus.
A = io-klor-6,7-dihydro-N-(2-metoksyetyl)-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinoli z in-1-karboksamid.
B = l-[ (10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-.. mzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-4-piperidinol.
C = (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-metyl-4-morfolinkarboksylat.
D = 4-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl) karbonyl ] -2,6-dimetylmorfolin.
E = (S)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbo-nyl] -2-pyrrolidinmetanol.
F = (S)-2-metoksymetyl-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin.
G = l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbo-nyl]-3-metoksypyrrolidin.
H = (S)(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol.
I = cis-4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l+-yl)karbonyl]-2,6-dimetylmorfolin.
K = l-(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)-4-metoksypiperidin.
L = l-[(10-klor-3-fenyl-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbo-nyl]-4-metoksypiperidin.
M = N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksamid.
N = N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2f3-a]-kinolizin-10-karboksaitiid.
0 = (R)-2-(metoksymetyl)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-1iz in-10-yl)karbonyl]pyrrolidin.
P = l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin.
Q = l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-3-etoksypyrrolidin.
R = (R)-3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin.
S = (S)-3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin.
T = (S)-1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin.
U = l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin.
V = 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]azetidin.
W = (R)-1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-
karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol.
X = (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-karbonyl]-2-)metoksymetyl)pyrrolidin.
Y = (R)-1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin.
FORSØKSRAPPORT
De etterfølgende forbindelser har utpreget muskelrelakserende, sedativ-hypnotiske, antikrampe- og/eller angst-løsende egenskaper. Disse egenskaper skyldes deres utpregede affinitet til de sentrale benzodiazepin-reseptorer. Disse forbindelsenes aktivitet til de sentrale benzodiazepin-reseptorer ble bestemt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i Life Science 20_, 2101-2110 (1977) og Science 198, 849-851 (1977). Ifølge denne fremgangsmåte fastslås inhiberingen av bindingen av tritiert diazepam på de spesifikke diazepinreseptorer i den cerebrale cortex med forsøkssubstansene. IC50 ("50% inhiberingskonsentra-sjon") er den konsentrasjon av forsøkssubstansen som bevirker ca. 50% inhibering av den spesifikke binding av det tritierte diazepam på de spesifikke benzodiazepin reseptorer i den cerebrale cortex. DL50 er den mengde som fører til at 50% av dyrene dør. ED50 er den dose som beskytter 50% av dyrene mot krampeanfall forårsaket av pentetrazol. De oppnådde resultater (IC50 i mMol/1) er sammenfattet i den etterfølgende liste:
Forbindelser med formel I og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med en basisk substituent kan finne anvendelse som legemidler, for eksempel i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gis oralt, for eksempel i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og myk-gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan imidlertid også skje rektalt, for eksempel i form av suppositorier eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan de frem-stilte produkter behandles sammen med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man få tabletter, lakktabletter, dragéer og hård-gelatinkapsler for eksempel anvende laktose, maisstivelse og derivater derav, talkum, stearinsyre eller dennes salter og lignende. For myk-gelatinkapsler er egnede bærere for eksempel planteolje, vokser, fett, halvt fast og flytende polyoler og lignende. Avhengig av virkestoffets beskaffenhet er overhodet ingen bærer imidlertid nødvendig med myk-gelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og sirup er egnede bærere for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose og lignende. Egnede bærere for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol, planteoljer eller lignende. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlig eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler og lignende.
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer. Legemidler som inneholder et produkt fremstilt ifølge oppfinnelsen og en tera-peutisk invert bærer samt en fremgangsmåte for fremstilling av disse som er karakterisert ved at man bringer et produkt ifølge oppfinnelsen og eventuelt ett eller flere andre terapeutiske verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform, er like-ledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan som allerede nevnt anvendes ved bekjempelse eller forebygning av sykdommer, spesielt ved bekjempelse av kramper og angsttilstander, samt for fremstilling av legemidler med muskelrelakserende, sedativt-hypnotiske, antikonvulsive og/eller angstløsende egenskaper. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle omstendig-heter. Ved oral administrering ligger en daglig dose i et område fra ca. 1 mg til ca. 100 mg.
De etterfølgende eksempler tjener til å anskueliggjøre foreliggende oppfinnelse. De skal på ingen måte begrense dens omfang. Samtlige temperaturer er angitt i celsius grader.
Eksempel 1
aa) Metode A: Til en løsning av 23,3 g 4,5-dihydro-tieno-[2,3-c]pyridin-7(6H)-tion i 630 ml kloroform setter man under røring dråpe/-' 79 i g a-bromfenyleddiksyreklorid, hvorunder man sørger for at temperaturen ikke stiger over 25°C. Etter 30 minutter blander man med 25,45 g trietylamin og rører videre i 3 timer. Man fortynner blandingen med vann, skylder den organiske fase fra, vasker med mettet vandig natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat, inndamper og kromatograferer resten på kiselgel (elueringsmiddel toluen/etanol 95:5). Man får 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 225°C (spaltn.) (fra dioksan/- acetonitril).
Metode B: Til en løsning av 26,35 g 4,5-dihydro-tieno-[2,3-c]pyridin-7(6H)-tion i 140 ml dimetylformamid setter man under røring 28,6 g 1-fenyl-2,2-dicyan-oksiran, hvorunder, løsningen straks blir mørkere. Etter 16 timer filtreres den krystallinske felling fra og vaskes med eddikester. Man får 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyri-dinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 208-209°C.
På analog måte får man:
ab) Ut fra 4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-tion og l-(o-klorfenyl)-2,2-dicyan-oksiran 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-(o-klorfenyl)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 174-175"C (fra dioksan/acetonitril);
ac) ut fra 4,5-dihydrotienof2,3-c]pyridin-7(6H)-tion og l-(m-klorfenyl)-2,2-dicyan-oksiran 5,6-dihydro-3-hydrksy-2-(m-klor-fenyl)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydrksyd (indre salt) med smp. 179-181°C;
ad) ut fra 4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-tion og l-(p-klorfenyl)-2,2-dicyan-oksiran 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-(p-klor-fenyl)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydrksyd (indre salt) med smp. 215°C (spaltn.);
af) ut fra 6,7-dihydrotieno[3,2-c]pyridin-7(6H)-tion med 1-fenyl-2,2-dicyan-oksiran 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyl-tiazolo[3,2-a]tieno[3,2-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 198-202°C (spaltn.);
ba) Man blander en suspensjon av 31,65 g
5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyri-diniumhydroksyd (indre salt) i 770 ml toluen med 10,94 g propiolsyre-metylester, oppvarmer inntil reaksjonsslutt under tilbakeløp, inndamper reaksjonsblandingen i vakuum og kromatograferer resten på kiselgel med toluen/eddiksyreetylester (9:1). Man får 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksylsyre-metylester som gule krystaller med smp. 116°C (fra eddiksyreetylester).
På analog måte får man:
bb) Ut fra 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno-[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyreetylester 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksyl syre-etylester med smp. 126-127°C (fra etanol);
bc) ut fra 5,6-dihydro-3-hydrksy-2-(o-klorfenyl)-tia-zolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyre-metylester 8-(o-klorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 142,5-143,5°C (fra eddiksyreetylester);
bd) ut fra 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-(m-klorfenyl)-tiazolo-[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 8-(m-klorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 133-134°C (fra acetonitril);
be) ut fra 5,6-dihydro-3-hydrksy-2-(p-klor-fenyl)-tiazolo-[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridiniumhydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 8-(p-klorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 174-175,5°C (fra eddiksyreetylester);
bf) ut fra 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-(m-fluorfenyl)-tiazolo-[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 8-(m-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 132-134°C (fra eddiksyreetylester/diisopropyleter);
bg) ut fra 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno-[3,2-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kino-lizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 172,5-177°C (fra eddiksyreetylester);
bh) ut fra 5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroksy-2-(p-klor-fenyl)tiazolo[3,2-a]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester metyl-3-(p-klorfenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4-okso-4H-kinolizin-l-karboksylat med smp. 132-133°C.
Eksempel 2
aa) Til en løsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 70 ml metanol setter man 2,53 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksylsyre-metylester og oppvarmer blandingen under tilbakeløp inntil forsåpningen er ferdig. Etter fordampning av løsningsmidlet i vakuum opptas resten i vann og ekstraheres med kloroform. Den vandige fase behandles med aktivt karbon og surgjøres så med IN saltsyre, hvorunder rent 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre med smp. 210-210,5°C (spaltn.) faller ut.
På analog måte får man:
ab) Ut fra 8-(m-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksylsyre-metylester 8-(m-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre med smp. 233-235°C;
ac) ut fra metyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]-kinolizin-10-karboksylat 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno-
[3,2-a]kinolizin-10-karboksylsyre med smp. 244-247°C (spaltn.). ba) Til 7,5 ml tionylklorid setter man under røring porsjonsvis 2,5 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre, rører blandingen 1 time ved romtemperatur, fjerner overskudd av tionylklorid i vakuum og oppløser resten i 25 ml toluen. Under røring tilsetter man 1 ml trietylamin og blander så 0,9 ml 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved romtemperatur, blandes så med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Fra det erholdte materiale fremstilles hydrokloridet ved hjelp av metanolisk saltsyre. Omkrystallisering fra metanol/dietyleter får man N-[2-(dimetylamino)etyl]-4,5-di-hydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid-hydroklorid som gule krystaller med smp. 260-261"C.
På analog måte får man:
bb) Ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-dimetylaminoetanol 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-2-(dimetylamino) etylester-hydroklorid med smp. 206-207°C (fraetanol/dietyleter); bd) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 1-acetylpiperazin l-acetyl-4-[[4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]karbonyl-piperazin med smp. 226-227°C (fra dioksan);
be) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-]kinolizin-10-karboksylsyre og 1-metylpiperazin l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]karbonyl]-4-metylpiperazin-hydroklorid med smp. 280°C (fra metanol/dietyleter);
bf) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og morfolin 4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]morfolin med smp. 212-214°C (fra dioksan/dietyleter);
bg) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 4-hydrksypiperidin l-[[4,5-dihydro-8-fenyl-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]karbonyl]-4-piperidinol med smp. 140-142°C (fra acetonitril/dietyleter);
bh) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-
10-karboksylsyre og piperazin l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperazin-hydrokorid med smp. 260-271°C (fra etanol/dietyleter);
bj) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og tiomorfolin 4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-tetrahydro-2H-l,4-tiazin med smp. 224-226°C (fra etanol/dietyleter);
bk) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-metylaminoeetanol 4,5-dihydro-N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 208-210"C (fra acetonitril);
bl) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og glycinetylester N-[[4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]karbonyl]glycin-etylester med smp. 211-213°C (fra eddiksyreetylester/dietyleter);
bm) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3-dimetylamino-l-propylamin N-[3-(dimetylamino)proyl]-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid-hydrokorid med smp. 261-262°C (fra metanol/dietyleter) ;
bn) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-aminoetanol 4,5-dihydro-N-(2-hydroksy-etyl)-8-fenyl-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 228-230°C (fra kloroform/heksan);
bo) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og konsentrert vandig ammoniakkløsning 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 281-281,5°C (fra etanol);
bp) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-(m-fluorfenyl)-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksylsyre og morfolin 4-[[8-(m-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]karbonyl]morfolin med smp. 213-214°C (fra metanol);
bq) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-aminoetanol 4,5-dihydro-N-(2-hydroksy-etyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-10-xarboksamid med smp. 202-204°C (fra kloroform/heksan);
br) ut fra 2-klor-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-
kinolizin-10-karboksylsyre og morfolin 4-[(2-klor-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-]kinolizin-10-yl<9karbonyl]morfolin med smp. 190-192"C;
bs) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og cis-2,6-dimetylmorfolin cis-4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]- 2, 6-dimetylmorfolin med smp. 221-223°C.
Eksempel 3
a) Til en suspensjon av 2,0 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3,8 g N-metyl-2-klor-pyridiniumjodid i 12,5 ml metylenklorid setter man 7,1 ml tri-n-butylamin og 6,1 ml isopropanol, rører 24 timer under tilbake-løp, inndamper reaksjonsblandingen i vakuum og kromatograferer resten med toluen/eddiksyreetylester (9:1) på kiselgel. Etter krystallisering fra metanol får man ren 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2, 1 -a]kinolizin-iO-karboksylsyre-isopropylester med smp. 165,5-166°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre, N-metyl-2-klorpyridiniumjodid, tri-n-butylamin
og benzylalkohol 4,5-dihydro-8-fenyl-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksylsyre-benzylester med smp. 159-160°C (fra
acetonitril);
c) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre, N-metyl-2-klorpyridiniumjodid, tri-n-butylamin
og dietylamin N,N-dietyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2 , 3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 175-175,5°C (fra isopropanol) ;
d) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre, N-metyl-2-klorpyridiniumjodid, tri-n-butylamin
og cykloheksylamin N-cykloheksyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 284-284,5"C (fra dioksan).
Eksempel 4
a) Man setter 10.82 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7II-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre til 67 ml tionylklorid, rører 1 time ved romtemperatur, destillerer overskudd tionylklorid vekk i vakuum, opptar det erholdte syreklorid i 67 ml tetrahydrofuran og drypper denne løsningen i løpet av ca. 30 minutter til en suspensjon av 2,55 g natriumborhydrid i 67 ml dimetylformamid. Etter 3 timer surgjøres først under kjøling med 2N saltsyre og deretter oppvarmes kort til kokepunktet. Man gjør alkalisk med 2N natronlut og ekstraherer med kloroform/metanol (9:1). Den organiske fase vaskes med mettet vandig koksalt-løsning, tørkes over magnesimsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering fra metanol får man rent 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 199-200-C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-karboksylsyre 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on med smp. 248-249°C; c) ut fra 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-4H-benzo-[a]kinolizin-4-on med smp- 175-177°C; d) ut fra l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-ok^o-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboksylsyre l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinmetanol med smp. 217-218"C; e) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre
10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 209-216°C.
Eksempel 5
a) En suspensjon av 1,55 g 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on i 6,7 ml pyridin blandes
under røring med 3,35 ml eddiksyreanhydrid, hvorunder man etter ca. 15 minutter får en klar løsning. Etter røring natten over frafiltreres de utfelte gule krystaller og vaskes med eter. Filtratet inndampes i vakuum, og resten omkrystalliseres sammen med de ovenfor nevnte gule krystaller fra metanol. Man får rent
(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-tieno[2,3-a]kinolizin-l-yl)metyl-acetat med smp. 145-146°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on (io-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)metylacetat med smp. 124-125°C; c) ut fra (S)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo-[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol [(S)-l-[(10-klor- 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)kar-bonyl] -2 -pyrrol idinyl]metylacetat med smp. 134-136°C; d) ut fra l-[(l0-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinol 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinyl acetat med smp. 179-181°C.
Eksempel 6
Man oppslemmer 6,8 g
4,5-dihydro-lO-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tienoT2,3-a]kino-lizin-7-on i 220 ml metylenklorid, blander med 68 g brunsten og rører natten over ved romtemperatur. De uorganiske materialer filtreres fra, og filtratet inndampes. Resten krystalliseres fra dioksan, hvorunder man får rent 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksaldehyd med smp. 212-212,5°C.
Eksempel 7
a) En suspensjon av 275 mg natriumhydrid i mineralolje (55 %) vaskes to ganger med n-pentan. Man tilsetter så 6,3 ml dimetyl-rormamid og deretter i løpet av 15 minutter dråpes en løsning av 1,3 g 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-7-on i 20 ml tetrahydrofuran. Såsnart hydrogenutviklingen er ferdig, tilsetter man 0,47 ml metyljodid, rører 1 time ved romtemperatur og blander sammen med vannet under kjøling. Den gule felling vaskes godt med vann. Man får etter omkrystallisering fra acetonitril rent 4,5-dihydro-lO-(metoksymetyl) -8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 119,5-120,5°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 4,5-dihydro-lO-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-7-on og etyljodid 4,5-dihydro-lO-(etoksymety1)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 140-141°C (fra etanol); c) ut fra 10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7- on og 2-kloretyl-metyleter i nærvær av ca. en ekvivalent kaliumj odid 10-[(2-metoksyetoksy)metyl]-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-7-on med smp. 106-107°C; d) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og etyljodid 10-klor-6,7-dihydro-l-(etoksymetyl)-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-4-on med smp. 121-123°C.
Eksempel 8
Til en suspensjon av 1,02 g 4,5-dihydro-lO-(hydroksymetyl)-8- fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on i 11,5 ml toluen settes noen dråper trietylamin og tre ganger 0,24 ml etylisocyanat, hvorunder man i mellom rører hver gang ca. 2 timer ved 85°C. Etter reaksjonens slutt inndamper man i vakuum. Ved omkrystallisering av resten fra etanol får man rent (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)metyl -etylkarbamat med smp. 136-137"C.
Eksempel 9
Til en suspensjon av 2,17 g 4,5-dihydro-lO-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on i 56 ml metylenklorid drypper man i løpet av 15 minutter en løsning av 0,92 ml trikloracetylisocyanat i 14 ml metylenklorid. Etter 1,5 timer inndampes i vakuum. Resten oppslemmes i eter, hvorpå man filtrerer fra og vasker godt med eter. Etter kort tørking oppslemmes de erholdte krystaller i 60 ml tetrahydrofuran/- metanol (1:1), hvorpå man blander med 1,91 g kaliumkarbonat i 14 ml vann og rører natten over ved romtemperatur. Etter frafil-trering av produktet, vasking med vann og omkrystallisering fra dioksan får man rent (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-yl)metylkarbamat med smp. 237-238°C.
Eksempel 10
a) Til en kokende løsning av 0.34 g 4,5-dihydro-7-okso-8-(m-fluorfenyl)-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre i 5 ml
toluen drypper man i løpet av 20 minutter 0,96 ml N,N-dimetylformamid-di-t-butylacetal. Man oppvarmer videre i 30 minutter under tilbakeløp, lar stå natten over ved romtemperatur og vaskes så en gang med vann, to ganger med mettet natrium-bikarbonatløsning og en gang med mettet vandig natrium-kloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliserer man fra eddiksyre-etylester og får 8-(m-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-tert.-butylester med smp. 135-137°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksylsyre-tert.-butylester med smp. 166,5-167,5°C (fra cykloheksan); c) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-10-karboksylsyre 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kino-lizin-10-karboksylsyre-tert.-butylester med smp. 200-202°C (fra eddiksyreetylester);
Eksempel 11
2,0 g 4,5-dihydr-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 6,2 ml tionylklorid røres i 2 timer ved romtemperatur, hvorpå man destillerer av overskudd tionylklorid i vakuum. Resten som er tørket i høyvakuum oppløses i 20 ml tetrahydrofuran. Denne løsning drypper man under røring ved
-78°C langsomt til metylmagnesiumbromidløsning fremstilt ut fra 168 mg magnesium og 0,9 ml av en 65,5 %ig løsning av metylbromid i tetrahydrofuran. Etter at reaksjonsblandingen er oppvarmet til romtemperatur, røres natten over ved denne temperatur, så surgjøres under kjøling med 0,1N saltsyre og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med 10 %ig vandig kaliumbikarbonat-løsning og mettet vandig koksaltløsning. Man tørker over magnesiumsulfat, inndamper i vakuum og kromatograferer med
cykloheksan/dioksan (2:1) på kiselgel. Ved omkrystallisering fra isopropanol får man rent 10-acetal-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 149-149,5°C.
Eksempel 12
En løsning av 0,303 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-(m-fluor-fenyl) -tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridiniumhydroksyd (indre salt) og 0,145 ml 3-butyn-2-on i 5 ml toluen oppvarmes i 1 time under tilbakeløp. Løsningsmidlet inndampes i vakuum, og resten kromatograferes over kiselgel med toluen/eddiksyreetylester (1:1). Man får etter omkrystallisering fra etanol 10-acetyl-4,5dihydro-8-(m-fluorfenyl)-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 109-110°C.
Eksempel 13
a) En løsning av 0,1 g
1-[[4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinoli-zin-10-yl]karbonyl]-4-piperidin-karboksylsyre-etylester og 0,016 g natriumhydroksyd i 2 ml etanol oppvarmes i 3 timer under
tilbakeløp. Så inndamper man i vakuum, opptar resten i vann og ekstraherer med kloroform. Den vandige fase surgjør man med 3N saltsyre og ekstraherer med eddiksyreetylester. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, inndamper i vakuum og får rå 1-[[4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]-karbonyl]-4-piperidinkarboksylsyre.
b) Til 9 ml tionylklorid settes under røring porsjonsvis 3 g 1-[[4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]-karbonyl]-4-piperidinkarboksylsyre. Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time, hvorpå det overskytende tionylklorid fjernes i vakuum. Resten oppløses i 30 ml toluen. Man tilsetter en røring 4,8 ml trietylamin og blander så med 4,13 ml av en 15 % løsning av etylamin i toluen. Reaksjonsblandingen røres 1,5 timer ved romtemperatur, blandes så med vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel, og det erholdte produkt omkrystalliserer fra metylenklorid/dietyleter. Man får N-etyl-1-[[4,5-di-hydro-7-bkso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl]kar-
bonyl]-4-piperidinkarboksamid med smp. 134-135°C.
Eksempel 14
Til en løsning av 1,0 g 4,5-dihydro-N-(2-hydrksyetyl)-8-fenyl-7-okso-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid i 27 ml tetrahydrofuran settes 0,94 g azokarboksylsyre-dietylester og 0,71 g trifenylfosfin, hvorpå reaksjonsblandingen røres i 24 timer. Så inndamper man i vakuum, blander resten med vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferer man på kiselgel med acetonitril/dietyleter (2:3). Ved omkrystallisering fra dioksan får man 4,5-di-hydro-10-(2-oksazolin-2-yl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinoli-zin-7-on med smp. 211-212°C.
Eksempel 15
a) 6,4 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno-[2,3-c]r»yridinium-hydroksyd (indre salt) oppslemmes i 225 ml
toluen, hvorpå man blander med 1,75 ml akrylnitril og oppvarmer natten over under tilbakeløp. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte produkt og vaskes med toluen. Omkrystallisering fra acetonitril gir rent 4,5,7,8,9,10-heksahydro-7-okso-8-fenyl-8 ,10a-epitio-10aH-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonitril med smp. 228-229°C. b) 2,35 g 4,5,7,8,9,10-heksahydro-7-okso-8-fenyl-8,10a-epitio-10aH-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonitril settes til en nylaget
natriummetylatløsning (fremstilt ut fra 178 mg natrium og 10 ml metanol). Noen oppvarmer 2 timer ved tilbakeløp hvorunder en klar løsning dannes, hvorfra et gult produkt faller ut. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-karbonitril, vaskes med metanol og omkrystalliseres fra etanol/dioksan. Produktet har et smp. på 189-189,5°C.
Eksempel 16
En løsning av 1,5 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karbonitril i 15 ml tetrahydrofuran blandes med 20 ml av en lM-BH3/tetrahydrofuranløsning og røres ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning. Så surgjøres under iskjøling med 2N saltsyre forsiktig, oppvarmes kort til kokning og man innstiller alkalisk med 2N natronlut. Tetrahydrofuranet fjernes i vakuum, og de vandige resten ekstraheres med kloroform. Den organiske fasen vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes med kloroform/metanol (19:1) på kiselgel. Man får etter behandling med metanolisk saltsyre rent 10-(aminometyl)-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on-hydroklorid med smp. 254-255°C.
Eksempel 17
a) 4,27 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno-[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) oppslemmes i 50 ml
toluen. Man blander med 1,32 g nitroetylen, rører først ved romtemperatur, oppvarmer etter 1 time kort til 60°C, inrdamper i vakuum og kromatograferer resten med toluen/eddiksyreetylester (9:1) på kiselgel. Ved krystallisering fra acetonitril får man rent 4,5,9,10-tetrahydro-10-nitro-8-fenyl-8,10a-epitio-10aH-tieno[2,3-a]kinolizin-7(8H)-on med smp. 192-196°C.
b) 1,58 g 4,5,9,10-tetrahydro-10-nitro-8-fenyl-8,10a-epitio-10aH-tieno[2,3-a]kinolizin-7(8H)-on oppvarmes langsomt sammen
med 2 ekvivalenter natriummetylat i 30 ml metanol. Etter at reaksjonen er ferdig oppvarmes ennå 2 timer under tilbakeløp, hvorpå man avdestillerer løsningsmidlet og kromatograferer resten med toluen/aceton (9:1) på kiselgel. Man får 4,5-dihydro-10-nitro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-/-on med smp. 186-189°C (fra acetonitril) og i en senere fraksjon 10-amino-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp- 180,5-181,5°C (fra toluen).
Eksempel 18
3,2 g 4,5,9,10-tetrahydro-10-nitro-8-fenyl-8,10a-epitio-10aH-tieno[2,3-a]kinolizin-7(8H)-on oppslemmes i 300 ml metanol. Man blander under røring med en løsning av natriummetylat i metanol (fremstilt fra 4,46 g natrium og 5 ml metanol) og
deretter med en løsning av 14 g natriumsulfid i 40 ml metanol, hvorunder en mørk løsning dannes som holdes 4 timer på 60°C. Etter avdestillering av metanolen i vakuum opptaes resten i vann. Man ekstraherer med kloroform og vasker den organiske fasen med mettet vandig natriumkloridløsning. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, inndamper i vakuum og kromatograferer produktet med toluen/aceton (9:1) på kiselgel. Man får 10-amino-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-7-on med smp. 180,5-181,5°C (fra toluen).
Eksempel 19
En løsning av 0,78 g 10-amino-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-7-on i 16 ml aceton blandes med 1,84 g pulverisert kaliumkarbonat og 1,26 ml klormaursyre-etylester og oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Det uoppløste uorganiske materiale filtreres fra og vaskes med aceton. Filtratet inndampes i vakuum. Man tar resten opp i kloroform, vasker med vann og mettet vandig koksaltløsning, tørker over magnesium-karbonat, inndamper og kromatograferer med toluen/aceton (19:1) på kiselgel. Man får 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-(di)etylkarbamat) med smp. 180,5-181,5"C (fra etanol) og i en senere fraksjon 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-etylkarbamat med smp. 212-213"C (fra toluen).
Eksempel 20
0,48 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l+-karboksylsyre røres sammen med 1,5 ml tionylklorid i 1 time ved romtemperatur, hvorpå overskudd tionylklorid fjernes i vakuum. Det erholdte gule krystallinske syreklorid tørkes natten over i høyvakuum. Dette løses så i 1,5 ml dioksan. Man blander med 0,3 ml trimetylsilylazid og rører 3 timer ved 80°C. Så tilsettes 2,5 ml etanol, hvoretter man rører i 4 timer ved 85°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og den gjenværende rest kromatograferes med toluen/aceton (9:1) på kiselgel. Krystallisering fra toluen gir 4,5-dihydro-7-ok-so-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-etylkarbamat med smp.
212-213°C.
Eksempel 21
Man fremstiller fra 1,61 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 5 ml tionylklorid det tilsvarende syreklorid analogt med det som angitt i eksempel 20. Man oppløser dette i 10 ml tetrahydrofuran, drypper ved 0-5°C en diazometanløsning i eter til i overskudd og rører reaksjonsblandingen i 2 timer ved romtemperatur. Det utfelte diazoketon filtreres fra, vaskes godt med vann og oppslemmes i 33 ml metanol. Man blander med 2 spatelspisser friskt laget sølvoksyd og oppvarmet 3 timer under tilbakeløp, hvorunder halvt diazo-ketoner var i løsning. Etter adskillelse av sølvoksydet inndampes, og resten kromatograferes med toluen/eddiksyreetylester (9:1) på kiselgel. Krystalliseringen fra metanol gir ren 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-eddiksyre-metylester med smp. 147,5-148°C.
Eksempel 2 2
a) 0,646 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksylsyre løses i 20 ml tetrahydrofuran. Man
blander ved -15°C med 0,4 ml av en 10M løsning av boran/metyl-sulfid i tetrahydrofuran, lar oppvarme til romtemperatur og oppvarmer så i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med metanol og inndampes i vakuum. Man oppvarmer resten kort i 2N saltsyre ved kokepunktet og ekstraherer med kloroform. De organiske ekstraktene vaskes med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/dietyleter rent 4,5-dihydro-10-metyl-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 80,5-81°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-10-karboksylsyre og boran/metylsulfid 4,5-dihydro-10-metyl-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-7-on med smp. 130-136°C; c) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og boran/metylsulfid 10-klor-6,7-dihydro-l-metyl-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-4-on med smp. 151-153°C.
Eksempel 23
2,85 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno-[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) oppvarmes sammen med 1,45 ml fenylvinylsulfoksyd i 100 ml xylen natten over under tilbakeløp, hvoretter reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og det erholdte rest kromatograferes ved toluen/eddiksyreetylester (9:1) på kiselgel. Man får 4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-7-on med smp. 133-134 (fra eddiksyreetylester).
Eksempel 24
a) En løsning av 0,71 ml 2-(dietylamino)etylamin i 5 ml dietyleter surgjøres under iskjøling med saltsyre i eter. Man
inndamper i vakuum, oppløser det erholdte hydroklorid i 5 ml metanol og blander med 307,4 mg 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksaldehyd og 62,8 mg natriumcyanoborhydrid, hvorunder en klar løsning dannes etter en stund. Etter røring natten over inndampes i vakuum, og resten varmes kort i 2N saltsyre. Etter avkjøling innstiller man reaksjonsblandingen alkalisk med 2N natronlut og ekstraherer tre ganger med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes med mettet vandig koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man opptar resten i etanol og utfeller så dihydro-kloridet med etanolisk saltsyre. Omkrystallisering i iseddik gir 10-[[[2-(dietylamino)etyl]amino]metyl]-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on-dihydroklorid med smp. 230-231°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksaldehyd og 2-aminoetanol-hydroklorid 4,5-dihydro-10-[[(2-hydroksyety1)amino]metyl]-8-feny1-7H-tieno[2,3-a]kinoli z in-7-on-hydroklorid med smp. 229-229,5°C (fra metanol); c) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksaldehyd og glycinetylester-hydroklorid N-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)metyl]-glycin-etylester-hydrokorid med smp. 158,5-160°C (fra dioksan); d) ut fra 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksaldehyd og morfolin 4,5-dihydro-lO-(morfolinometyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on-hydroklorid med smp. 220-226°C (fra isopropanol).
Eksempel 25
1,8 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester oppløses i 32 ml kloroform, hvoretter man ved 0°C blander med 0,55 ml brom i 1 ml kloroform og rører natten over ved romtemperatur. Etter vasking med 2N natronlut og mettet koksaltoppløsning, tørking over natriumsulfat og inndamping kromatograferes resten i toluen/eddiksyreetylester (4:1) på kiselgel. Man får rent 2-brom-4,5-di-hydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 170,5-171°C (fra isopropanol).
Eksempel 26
En løsning av 1 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyl-tiazolo-[3,2-a]tieno[3,2-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og 0,23 g 3-butyn-2-on i 10 ml toluen røres i 48 timer ved romtemperatur. Man inndamper i vakuum og kromatograferer resten med toluen/- eddiksyreetylester (9:1) på kiselgel. Man får rent 10-acetyl-4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-7-on med smp. 181-182°C (fra eddiksyreetylester).
Eksempel 27
a) En blanding av 20 g 6,7-dihydro-4-metyl-tieno[3,2-c]pyridin og 19,8 g 2-metylenfenyleddiksyre-metylester oppvarmes under en
argonatmosfære i 2 timer til 80"C og deretter i 48 timer ved 110°C. Til den avkjølte reaksjonsblanding setter man metanol og lar produktet utkrystallisere. Man får 4,5,8,9-tetrahydro-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-7-on med smp. 159-161°C.
b) En løsning av 3 g 4,5,8,9-tetrahydro-8-fenyl-7H-tieno-[3,2-a]kinolizin-7-on i 30 ml toluen blandes med 1,85 g mangandioksyd og oppvarmes i 3 dager under tilbakeløp. Man tilsetter ytterligere 1 g mangandioksyd og oppvarmer natten over under tilbakeløp. Så filtreres og inndampes i vakuum. Man kromatograferer resten med acetonitril på kiselgel. Det erholdte produkt omkrystalliseres fra toluen. Man får 4,5-dihydro-8-fenyl-7H-tieno[3,2-a]kinolizin-7-on med smp. 187-189°C.
Eksempel 28
aa) Metode A: 23,65 g 3,4-dihydroisokinolin-l(2H)-tion oppløses i 750 ml kloroform, hvorpå man først rører under kjøling ved romtemperatur med 54 g a-bromfenylacetylkorid og 90 minutter senere med 53 ml trietylamin og rører natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[2,3-a]isokino-linium-hydroksyd (indre salt) med smp. 210°C (spaltn.) (fra acetonitril/dioksan).
ab) Metode B: 2,96 g 7-klor-3,4-dihydroisokinolin-l(2H)-tion og 3,7 g 1-(p-klorfenyl)-2,2-dicyanoksiran røres i 60 ml aceton natten over. Den utfelte røde felling filtreres fra og omkrystalliseres fra dioksan. Man får 9-klor-2-(p-klorfenyl)-5,6-dihydro-3-hydroksytiazolo[2,3-a]isokinolinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 276°C (spaltn.).
På analog måte får man:
ac) Ut fra 7-klor-3,4-dihydroisokinolin-l(2H)-tion og abrom-fenylacetylklorid (metode A) eller l-fenyl-2,2-dicyanoksiran (metode b) 9-klor-2-fenyl-5,6-dihydro-3-hydroksytiazolo[2,3-a]-isokinolinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 296°C (spaltn.).; ad) ut fra 7-klor-3,4-dihydroisokinolin-l(2H)-tion og l-(o-klorfenyl)-2,2-dicyanoksiran 9-klor-2-(o-klorfenyl)-5,6-dihydro-j-hydroksytiazolo[2,3-a]isokinolinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 260-262°C (metode B, dimetylformamid som løsningsmiddel); ba) 4,2 g 9-klor-2-fenyl-5,6-dihydro-3-hydroksytiazolo[2,3-a]-isokinolinium-hydroksyd (indre salt) oppvarmes sammen med 1,32 ml propiolsyre-metylester i 100 ml toluen i 4 timer under tilbakeløp. Etter inndampning i vakuum kromatograferes resten med toluen/aceton (9:1) på kiselgel. Man får 10-klor-6,7-di-hydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 139-141°C (fra eddiksyreetylester).
På analog måte får man:
bb) Ut fra 9-klor-2-(p-klorfenyl)-5,6-dihydro-3-hydroksy-tiazolo[2,3-a]isokinolinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(p-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 138,5-140,5°C (fra eddiksyreetylester);
bc) ut fra 9-klor-2-(o-klorfenyl)-5,6-dihydro-3-hydroksy-tiazolo[2,3-a]isokinolinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(o-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 87,5-89,5°C (fra etanol);
bd) ut fra 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[2,3-a]iso-kinolinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyremetylester 6,7-dihydro-3-fenyl-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 196,5-197,5°C (fra etanol);
be) ut fra 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[2,3-a]iso-kinolinium-hydroksyd (indre salt) og fenylvinylsulfoksyd i xylen 6,7-dihydro-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-4-on med smp. 139,5-140,5°C (fra acetonitril);
bf) ut fra 9-klor-2-fenyl-5,6-dihydro-3-hydroksytiazolo[2,3-a]-isokinolinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyre-etylester 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzokinolizin-l-karboksyl syreetylester med smp. 114-116°C (fra etanol).
Eksempel 29
a) 4,08 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyltiazolo[2,3-a]iso-kinolinium-hydroksyd (indre salt) og 1,95 ml akrylnitril oppvarmes sammen i 250 ml toluen natten over under tilbakeløp. Etter fordampning av løsningsmidlet i vakuum omkrystalliseres resten fra acetonitril. Man får l,2,3,4,6,7-heksahydro-4-okso-3-fenyl-3,llb-epitio-llbH-benzo[a]kinolizin-l-karbonitril med smp. 225-226°C. b) 1,7 g 1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-okso-3-fenyl-3,llb-epitio-llbH-benzo[a]kinolizin-l-karbonitril oppvarmes sammen med en
natriummetylatløsning (fremstilt fra 156 mg natrium i 40 ml metanol) i 2 timer under tilbakeløp. Etter avxjølingen filtreres det utkrystalliserte produkt fra og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får rent 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo-
[a]kinolizin-l-karbonitril med smp. 204-205°C.
Eksempel 3 0
aa) En løsning av 24,51 g 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyremetylester og 3,91 g natriumhydroksyd i 267 ml etanol oppvarmes natten over under tilbakeløp. Man fordamper løsningsmidlet i vakuum, tar resten opp i vann, og ekstraherer med kloroform, surgjør den vandige fase med 2N saltsyre og filtrerer den utfelte 10-klor-6,7-di-hydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre med smp. 280-283 °C fra.
På analog måte får man:
ac) ut fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-karboksylsyre med smp. 221-222"C.
ba) Til 5,7 ml tionylklorid settes under røring 2 g 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre porsjonsvis. Blandingen røres i 1 time ved romtemperatur, hvoretter overskudd av tionylklorid fjernes i vakuum og resten oppløses i 100 ml toluen. Under røring tilsetter man 0,58 ml trietylamin og blandes så med 0,67 ml 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved romtemperatur, blandes med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Fra det erholdte materiale fremstilles hydrokloridet ved hjelp av metanolisk saltsyre. Ved omkrystallisering fra metanol/dietyleter får man 10-klor-N-[2-(dimetylamino)etyl]-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksamid-hydrokorid med smp. 160-162°C.
På analog måte får man:
bb) Ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og 2-dimetylaminoeteanol 2-(dimetylamino)-etyl-10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylat-hydroklorid med smp. 223-225°C (fra metanol/dietyleter) ;
bc) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-
lizin-l-karboksylsyre og N-metylpiperazin 1-[(10-klor-6,7-di-hydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-metylpiperazin-hydroklorid med smp. 275-278"C (fra metanol/- dietyleter);
bd) ut fra lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og morfolin 4-[(10-klor-6,7-di-hydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 245-248°C (fra dioksan/dietyleter);
be) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og cis-2,6-dimeteylmorfolin cis-4-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbo-nyl] -2 , 6-dimetylmorf olin med smp. 137-140°C;
bf) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og 4-piperidino 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinoliz in-l-yl)karbonyl]-4-piperidinol med smp. 130-134"C;
bg) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og 2-metoksyetylamin 10-klor-6,7-dihydro-N-(2-metoksyety1)-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksamid med smp. 157-158°C;
bh) ut fra 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l karboksylsyre og 2-metoksyetylamin 6,7-dihydro-N-(2-metoksy-etyl)-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksamid med smp. 166-167°C;
bi) ut fra 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og 4-piperidinol 1-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinol med smp. 220-222°C;
bj) ut fra 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og cis-2,6-dimetylmorfolin cis-4-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2,6-dimetylmorf ol in med smp. 221-223°C;
bk) ut fra 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og morfolin 4-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 242-244°C;
bl) ut fra 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og N-metylpiperazin 1-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fe-
nyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-metylpiperazin-hydroklorid med smp. 212-214°C;
bm) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-1-karboksylsyre og etanolamin 10-klor-6,7-dihydro-N-(2-hydrksyetyl)-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksamid med smp. 145-147°C;
bn) ut fra lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karaboksylsyre og 3-pyrrolidinol l-[(10-klor-6,7-di-hydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinoliz in-l-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol med smp. 215-217°C;
bo) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og 2-(S)-pyrrolidinmetanol (S)-1-[[lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo-[a]kinolizin-l-yl]karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol med smp. 164-166°C;
bp) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-1-karboksylsyre og tetrahydro-4H-l,4-tiazin 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-tetrahydro-4H-l,4-tiazin med smp. 262-263°C;
bq) ut fra 10-kor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og 2-(R)-pyrrolidinmetanol (R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl) - karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol med smp. 175-177"C;
br) ut fra lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-karboksylsyre og 2-piperidinmetanol l-[(10-klor-6, 7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2-piperidinmetanol med smp. 214-216°C;
bs) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og 3-metoksypropylamin 10-klor-6,7-di-hydro-N-(3-metoksypropyl)-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksamid med smp. 149"C;
bt) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre og l-amino-2-tiazolin, 10-klor-N-(4,5-di-hydro-2-tiazolinyl-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksamid med smp. 190-191°C.
Eksempel 31
aaa) 38,9 g 3,3'-ditiobis-tiofen-2-karboksylsyre-metylester oppslemmes i 1500 ml IN natronlut og 700 ml etanol, hvorpå man oppvarmer reaksjonen under tilbakeløp inntil den er ferdig. Etter avkjøling i isbad surgjøres med 25 % saltsyre, hvorunder produktet utkrystalliserer. Ved omkrystallisering fra vann får man 3,3'-ditio-bis-tiofen-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller med smp. 256-257°C.
aab) 41,3 g 3,3'-ditiobis-tiofen-2-karboksylsyre oppslemmes i 340 ml tionylklorid, hvorpå man oppvarmer under tilbakeløp i
2,5 timer. Overskuddet av tionylklorid fjernes i vakuum, resten oppslemmes i 700 ml dioksan. Nå innledes ammoniakk i løsningen. Etter kjøling i isbad filtreres, krystallene røres 30 minutter i 1500 ml vann. Krystallene frafiltreres. Ved omkrystallisering fra n-butanol/dioksan får man 3,3'-ditiobis-tiofen-2-karboksamid som fargeløse krystaller med smp. 222-223°C.
aac) 77,5 g 3,3'-ditio-bis-tiofen-2-karboksamid oppslemmes i 1200 ml dioksan, hvoretter man oppvarmer til 45°C under inertgass. Til suspensjonen setter man porsjonsvis 46,4 g natriumborhydrid ved 45-48°C. Etter at hydrogenutviklingen er ferdig oppvarmes under tilbakeløp inntil disulfidet er forsvunnet. Under kjøling tildryppes nå 450 ml vann og deretter surgjøres med 2N saltsyre. Etter fortynning av løsningen med 1800 ml vann og metting med koksalt ekstraheres uttømmende med eter. De forenede ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter tørking får man det rå 3-merkapto-tiofen-2-karboksamid med smp. 116-120°C.
aad) 11,1 g 3-merkapto-tiofen-2-karboksamid, 2,2 g 95 % para-formaldehyd og 13,3 g p-toluensulfonsyre-monohydrat oppvarmes sammen med 300 ml mesitylen under tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon lar man avkjøle og fjerner løsningsmidlet i vakuum. Etter kromatografering av resten på kiselgel omkrystallisering fra eddiksyreetylester får man 2,3-dihydro-4H-tieno[2,3-e][1,3]-tiazin-4-on som gulaktige krystaller med smp. 153-155°C.
aae) 19,6 g 2,3-dihydro-4H-tieno[2,3-e][1,3]-tiazin-4-on oppvarmes sammen med 23,1 g Lawesson-reagens i 200 ml acetonitril så lenge under tilbakeløp at alt utgangsmateriale er omsatt.
Reaksjonsblandingen avkjøles, og det utkrystalliserte produkt frafiltreres. Ved omkrystallisering fra eddiksyre til ester får man rent 2,3-dihydro-4H-tieno[2,3-e][1,3]tiazin-4-tion med smp. 136-138°C ved inndampning av moderluten og omkrystallisering kan ytterligere materiale utvinnes.
aba) På analog måte får man ut fra 4,5,6,7-tetrahydro-8H-tieno-[2 , 3-c]azepin-8-on 4,5,6,7-tetrahydro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-tion med smp. 103-104°C (fra eddiksyreetylester).
aca) Metode A: 17,4 g 3-merkapto-tiofen-2-karboksylsyremetyl-ester oppløses under en inert gassatmosfære i 350 ml toluen, hvorpå man blander med 20,5 g 2-aminoetylbromid-hydrobromid og deretter med 100 ml 3N natriummetylatløsning i metanol. Man rører 30 minutter ved romtemperatur og oppvarmer så under tilbakeløp inntil reaksjonen er ferdig. Man inndamper i vakuum, tar resten opp i 300 ml vann, surgjør med 2N saltsyre og filtrerer krystallene fra. Ved omkrystallisering fra kloroform får man 3,4-dihydro-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)-on som hvite krystaller med smp. 186-188°C.
Metode B: 65,4 g 3-merkapto-tiofen-2-karboksylsyremetyl-ester oppløses i 800 ml etanol, hvorpå man blander med 19,4 ml etylenimin. Etter avsluttet reaksjon avkjøles reaksjonsblandingen i isbad, og innledning av tørt hydrogenklorid utfelles hydrokloridet. Krystallene filtreres fra og filtratet inndampes, hvorved enda mer råprodukt utvinnes. Ved omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester får man 3-[ (2-aminoetyl)tio]-2-tiofen-karboksylsyre-metylester-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 174-176°C.
1,0 g 3-[(2-aminoetyl)tio]-2-tiofen-karboksylsyre-metylester-hydroklorid oppslemmes under argon i 20 ml toluen, hvorpå man tilsetter 9,4 ml IN natriummetylatløsning i metanol. Etter avsluttet reaksjon inndampes i vakuum, og resten behandles med 20 ml vann. Krystallene frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Ved omkrystallisering får man 3,4-dihydro-tie-no[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)-on som hvite krystaller med smp. 186-188°C. Reaksjonen kan også utføres med 1,1 molekvivalent kalium-tert.-butylatløsning i toluen.
acb) 1,0 g 3,4-dihydro-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)-on
oppvarmes sammen med 15 ml pyridin og 1,35 g fosforpentasulfid i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling heller man på 90 ml vann og filtrerer krystallene fra. Etter kromatografi på kiselgel omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får 3,4-dihydro-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)-tion som gule krystaller med smp. 138-139°C.
ada) 288 gh tieno[2,3-c]pyridin oppløses i 5,3 1 metylenklorid og tilsettes ved -5°C til 0°C porsjonsvis en ekvivalent mengde m-klorperbenzosyre. Reaksjonen røres videre til den er ferdig. Tilsetning av 800 ml mettet hydrogenklorid i eter utfeller produktet som hvite krystaller, hvilke vaskes med eter. Det således erholdte tieno[2,3-c]pyridin-6-oksyd-hydroklorid er rent nok til å brukes i det neste trinn. Smp. 202°C.
adb) 671,5 g tieno[2,3-c]pyridin-6-oksyd-hydroklorid oppslemmes under argon i 4000 ml dioksan og tilsettes 655 ml fosforoksy-klorid. Det oppvarmes på oljebad inntil den eksoterme reaksjon begynner. Etter at den eksoterme reaksjon er over, oppvarmes enda 10 minutter ved tilbakeløp. Man inndamper i vakuum og opptar resten i 2 000 ml toluen. Så blandes langsomt med 3000 ml vann under kjøling. Ved porsjonsvis tilsetning av soda nøy-traliserer man. Den organiske fase skilles fra og den vandige fase ekstraheres igjen med 1000 ml toluen. Etter vasking med vann tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes, hvorunder man får rått 7-klor-tieno[2,3-c]pyridin som brun olje. adc) 4,85 g 7-klor-tieno[2,3-c]pyridin oppløses i 15 ml dimetylformamid og tilsettes under argon 3,18 g natriumhydrogensulfid-monohydrat. Oppvarmes i 1 time ved 110-115°C, igjen tilsettes 1,06 g natriumhydrogensulfid-monohydrat og det røres en ytterligere time ved den ovenfor nevnte temperatur. Man heller dette i 150 ml isvann og surgjør med IN vandig saltsyreløsning. Etter kort røring ved 2°C frafiltreres de gulaktige krystaller. Etter omkrystallisering fra en toluen/eddiksyreetylesterblanding får
man tieno[2,3-c]pyriain-7(6H)-tion, smp. 187-189°C.
ba) 16,7 g tieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-tion oppslemmes i 1000 ml metylenklorid under en inert-gassatmosfære, hvoretter man drypper til 15,3 ml ca. 90 %ig a-bromfenyleddiksyreklorid. Etter ferdig tilsetning røres enda ca. 0,5 time ved
romtemperatur og deretter tildryppes 27,8 ml trietylamin. Så røres 30 minutter ved romtemperatur. Løsningen vaskes to ganger med 750 ml hver gang, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. De erholdte røde krystaller renses ved kromatografi og omkrystallisering fra kloroform/eter/heksan. Man får 3-hydroksy-2-fenyltazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyri-dinium-hydroksyd (indre salt) som røde krystaller med smp. 195-200°C (spaltn.).
På analog måte får man:
bb) Ut fra 2,3-dihydro-4H-tieno[2,3-e][1,3]tiazin-4-tion og a-bromfenacetylklorid 7-hydroksy-8-fenyl-5H-tiazolo[3,2-c]tieno-[2,3-e][1,3]tiazinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 194-197°C (fra metanol);
bc) ut fra 4,5,6,7-tetrahydro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-tion og a-bromfenacetylklorid 5,6-dihydro-8-hydroksy-9-fenyl-4H-tiazolo-[3,2-a]tieno[2,3-c]azepinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 205-208°C (fra kloroform/dietyleter);
bd) ut fra 3,4-dihydrotieno[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)-tion og a-bromfenacetylklorid 5,6-dihydro-8-hydroksy-9-fenyl-tiazolo-[3,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepinium-hydroksyd (indre salt) med smp. 196-198°C (fra kloroform/dietyleter).
ca) 22,9 g 3-hydroksy-2-fenyltiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyri-dinium-hydroksyd (indre salt) og 13,6 ml propiolsyre-metylester oppvarmes under argonatmosfære sammen i 1000 ml toluen under tilbakeløp inntil utgangsmaterialene er forsvunnet. Løsnings-midlet fjernes i vakuum og resten røres 1 time i 500 ml eter/- metanol (9:1). De erholdte gule krystaller filtreres fra. Man får 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 153-154°C (spaltn.). Ved kromatografering av filtratet på kiselgel kan man oppnå en ytterligere porsjon av produktet med smp. 151-152°C (spaltn.).
På analog måte får man:
cb) Ut fra 7-hydroksy-8-fenyl-5H-tiazolo[3,2-c]tieno[2,3-e]-[l,3]tiazinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyre-metylester 7-okso-8-fenyl-5H-pyrido[1,2-c]tieno[2,3-c][1,3]tiazin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 141-143°C (fra metanol);
cc) ut fra 5,6-dihydro-8-hydroksy-9-fenyl-4H-tiazolo[3,2-a]-
tieno[2,3-c]azepinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyre-metylester 8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[1,2-a] - tieno[2,3-c]azepin-ll-karboksylsyre-metylester med smp. 142-144°C (fra eddiksyreetylester);
cd) ut fra 5,6-dihydro-8-hydroksy-9-fenyl-tiazolo[3,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepinium-hydroksyd (indre salt) og propiolsyre-metylester 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester med smp. 158-160°C (fra etanol).
Eksempel 3 2
aa) 1,34 g 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester oppvarmes sammen med 0,45 g kaliumhydroksyd under argon i 25 ml vann/metanol under tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon surgjør man med 2N saltsyre og filtrerer de gule krystaller fra. Etter vasking med vann tørkes syren flere timer i vakuum. Man får 7-okso-8-fenyl-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre med smp. 185-186°C (spaltn.).
På analog måte får man:
ab) Ut fra
8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[1,2-a]tieno-[2,3-c]azepin-ll-karboksylsyre-metylester 8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[1,2-a]tieno[2,3-c]azepin-ll-karboksylsyre med smp. 226-229°C (spaltn.);
ac) ut fra 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l, 2-d] tieno [2 , 3-f] [ 1, 4 ] tiaze^j.n-11-karboksylsyre med smp. 265-266°C (spltn.); fra metanol/dimetylformamid).
ba) 0,64 g 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre oppslemmes i 12 ml toluen, hvorpå man ved romtemperatur og under utelukkelse av fuktighet tilsetter 0,9 ml tionylklorid og katalytiske mengder av dimetylformamid. Man rører i 1 time ved romtemperatur og inndamper så i vakuum. Resten opptas i 15 ml dioksan. Etter tilsetning av 0,7 ml morfolin røres 1 time ved romtemperatur. Man fortynner med
vann og filtrerer Krystallene fra. Ved omkrystallisering fra etanol/dimetylformaid får man 4-[(7-okso-8-fenyl-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]morfolin som gule krystaller med smp. 271-272°C (spaltn.).
På analog måte får man:
bb) Ut fra 8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[1,2-a]-tieno[2,3-c]azepin-ll-karboksylsyre og morfolin 4-[(8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[1,2-a]tieno[2,3-c]azepin-11-yl)karbonyl]morfolin med smp. 238-240°C (fra etanol); bc) ut fra 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre og morfolin 4-[(5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin -11-yl)karbonyl]morfolin med smp. 253-254°C (fra etanol);
bd) ut fra 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre og 2-(dimetylamino)etylamin N-[2-(dimetylamino)etyl]-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksamid med smp. 155-157°C (fra eddiksyreetylester);
be) ut fra 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-r2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre og 2-dimetylaminoetanol 2-(dimetylamino)etyl-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d] tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylat med smp. 115-117°C (fra cykloheksan).
Eksempel 33
a) 1,22 g 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre oppslemmes i 40 ml benzen, hvoretter man tilsetter
1,8 ml N,N-dimetylformamid-di-tert.-butylacetal, oppvarmer i 15 minutter under tilbakeløp, igjen tilsetter 1,8 ml av ovennevnte reagens, på nytt oppvarme i 15 minutter under tilbakeløp og gjentar denne prosessen på nytt. Etter avsluttet reaksjon inndampes i vakuum. Etter kromatografering av resten på kiselgel og omkrystallisering fra toluen får man 7-okso-8-fenyl-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-tert.-butylester som gule krystaller med smp. 155-157°C.
b) På analog måte får man ut fra 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre og
N,N-dimetylformamid-di-tert.-butylacetat og 5,6-di-hydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tia-zepin-ll-karboksylsyre-tert.-butylester med smp. 185-187°C (fra toluen).
Eksempel 34
a) 1,93 g 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksylsyre overføres som beskrevet med 2,65 ml
tionylklorid i syrekloridet. Man opptar dette i 80 ml dioksan, blander med 2,7 ml N-metylpiperazin, røres så inntil reaksjonen er ferdig ved romtemperatur og heller dette på 200 ml vann. Vannfasen mettes med koksalt og ekstraheres flere ganger med eddikester. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Ved omkrystallisering fra toluen får man l-metyl-4-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-yl)karbonyl]piperazin som gule krystaller med smp. 233-234°C (spaltn.).
På analog måte får man:
b) Ut fra 8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[l,2-a]-tieno[2,3-c]azepin-ll-karboksylsyre og 4-piperidino l-[(8-okso-9-fenyl-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido[1,2-a]tieno[2,3-c]azepin-11-yl)karbonyl]-4-piperidinol med smp. 196-198°C (fra acetonitril).
Eksempel 35
3,45 g 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre oppvarmes ved 0,5 Torr til 285°C, hvorpå man holder temperaturen i 40 minutter på 258-262°C. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Etter omkrystallisering fra acetonitril får man 5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8-on som gule krystaller med smp. 139-141°C.
Eksempel 3 6
4,95 g 5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f]-[l,4]tiazepin-8-on settes under argon til 2,35 g N-klorsuksinimid i 50 ml karbontetraklorid. Man rører i 2,5 timer ved romtemperatur, blander med ytterligere 0,21 g N-klorsuksinimid og rører i enda 1 time. Etter inndampning i vakuum kromato-
graferes på kiselgel. Ved omkrystallisering fra acetonitril får man ll-klor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tie-no [ 2 , 3-f ] [ 1 , 4 ] tiazepin-8-on som gule krystaller med smp. 179°C.
Eksempel 37
a) 3,55 g 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre omsettes i nærvær av katalytiske mengder dimetylformamid med 20 ml tionylklorid. Etter ferdig reaksjon fjernes løsningsmidlet i vakuum. Man får det rå syreklorid som gule krystaller med smp. 201-204"C. b) 0,89 g acetamidoksim i 50 ml metylenklorid og blandes med 1,67 ml trietylamin. Under kjøling tildryppes ved 21-24°C det
ovenfor nevnte syreklorid i 100 ml diklormetan, hvorpå man rører reaksjonen inntil den er ferdig. Etter vasking med vann tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Rå-materialet oppvarmes i nærvær av katalytiske mengder p-toluensulfonsyre s.--1- ^ ^od 110 ml toluen under tilbakeløp, hvorunder reaksjonsvann som dannes fjernes gjennom en vannseparator. Produktet omkrystalliseres etter kromatografering på kiselgel fra eddiksyreetylester, hvorved man får 5,6-dihydro-ll-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno-[2 , 3-f][1,4]tiazepin-8-on som gule krystaller med smp. 183-185°C.
Eksempel 38
3,8 g 2-(dimetylamino)etyl-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylat i 90 ml metylenklorid behandles med 9 ml 3N etanolisk saltsyre, hvorpå man avkjøler til -10°C. Man blander dråpevis med 1,72 g ca.
90 %ig m-klorperbenzosyre i 45 ml metylenklorid. Etter opp-varming til romtemperatur vaskes med 100 ml 5 % natriumhydrogen-karbonatløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi på kiselgel og løses så i 34 ml metylenklorid. Etter tilsetning av 3N etanolisk saltsyre inntil sur reaksjon røres enda 15 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum og omkrystallisering fra metanol får man 2-(dimetylamino)etyl-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin -ll-karboksylat-4-oksyd-hydroklorid som gule krystaller med smp. 148-152°C (spaltn.).
Eksempel 39
a) 4 g 7-okso-8-fenyl-pyrido[l,2-c]tieno[2,3-e][l,3]tiazin-10-karboksylsyre-metylester oppløses i 100 ml metylenklorid,
hvoretter man avkjøler til 0°C og tildrypper en løsning av 2,43 g m-klorperbenzosyre i 40 ml metylenklorid. Etter ferdig reaksjon fjernes den utfelte m-klorbenzosyre med filtrering, og filtratet vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel omkrystalliseres fra acetonitril. Man får 7-okso-8-fenyl-pyrido[1,2-c]tieno[2,3-e][1,3]tia-zin-10-kar-boksylsyremetylester-4-oksyd som gule krystaller med smp. 183-186°C.
På analog måte får man ut fra m-klorperbenzosyre og:
b) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f]-[1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-tert.-butylester 5,6-dihydro-8— okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-tert . -butylester-4 -oksyd med smp. 185-187"C (fra toluen); c) 5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]-tiazepin-8-on 5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f]-[l,4]tiazepin-8-on-4-oksyd med smp. 199-200°C (fra metanol). d) ll-klor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f]-[1,4]tiazepin-8-on ll-klor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8-on-4-oksyd med smp. 209-211°C (fra acetonitril). e) 5,6-dihydro-ll-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][l,4]tiazepin-8-on 5,6-dihydro-ll-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno-[2,3-f][l,4]tiazepin-8-on-4-oksyd med smp. 220°C (fra acetonitril) . f) 4-[(5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tie-no[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-yl]karbonyl]morfolin 4-[(5,6-di-hydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tia-zepin-ll-yl)karbonyl]morfolin-4-oksyd med smp. 170°C (fra etanol): g) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f]-[1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre -metylester-4-oksyd med smp. 135-137°C (fra eter/n-heksan/eddiksyreetylester) .
Eksempel 40
aa) Til 70 ml tionylklorid settes under utelukkelse av fuktighet 15,7 g 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyri-do[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester-4-oksyd porsjonsvis slik at reaksjonsløsningens temperatur ligger ved ca. 35"C. Etter avsluttet tilsetning rører man videre til reaksjonen er slutt. Overskuddet av tionylklorid fjernes ved vakuum og resten behandles med 100 ml vann. Krystallene filtreres fra og tørkes, hvoretter det kromatograferes på kiselgel. Ved omkrystallisering fra toluen får man 5-klor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester som gule krystaller med smp. 192-196°C.
ab) På analog måte får man ut fra ll-klor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8-on-4-oksyd 5,11-diklor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]-tiazepin-8-on med smp. 162-164°C (fra eddiksyreetylester).
ba) 6,05 g 5-klor-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyl-8H-pyri^o[1,2-d]-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester oppslemmes i 60 ml dimetylsulfoksyd. Det tilsettes 3,6 ml 1,5-diazabi-cyklo[4.3.0]-non-5-en, hvoretter man oppvarmer ved 70-75°C inntil reaksjonen er slutt. Man avkjøler så til romtemperatur, hvorunder krystallene faller ut. Blandingen helles på 300 ml vann, og krystallene filtreres fra og vaskes med vann. De fortsatt fuktige krystaller oppløses i kloroform. Man tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Etter
kromatografi på kiselgel får man 8-okso-9-fenyl-8H-pyri-do[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester som gule krystaller som omkrystalliseres fra toluen. Produktet har da et smeltepunkt på 207-210°C.
bb) På analog måte får man ut fra 5,ll-diklor-5,6-dihydro-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f]tiazepin-8-on ll-klor-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8-on med smp. 149-151°C (fra eddiksyreetylester).
Eksempel 41
Til 5,5 g 8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][1,4]-tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester i 100 ml metylenklorid dryppes ved 0°C 6,2 g m-klorperbenzosyre (inneholdt ca. 80 %) i 130 ml metylenklorid. Man lar oppvarme til romtemperatur og rører inntil reaksjonen er ferdig. Det vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres cg inndampes. Etter kromatografi på.kiselgel og omkrystallisering fra toluen får man 8-okso-9-fenyl-8H-pyri-do[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyre-metylester-4 ,4-dioksyd som gule krystaller med smp. 241-243°C.
Eksempel 42
a) 4,4 g 8-okso-9-fenyl-8H-pyrido[l,2-d]tieno[2,3-f][l,4]tia-zepin-ll-karboksylsyre-metylester oppvarmes under argon sammen
med 90 ml xylen inntil reaksjonen er slutt under tilbakeløp. Løsningen inndampes i vakuum, resten med behandles 100 ml n-heksan, hvorpå man fikk filtrert fra. Ved omkrystallisering fra eddiksyreetylester får man 7-okso-8-fenyl-7H-tie-no[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre-metylester som gule krystaller med smp. 153-156°C. b) På analog måte får man ut fra ll-klor-9-fenyl-8H-pyrido-[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8-on 10-klor-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-7-on med smp. 178-180°C (fra ediksyre-etylester).
Eksempel 43
a) En oppslemning av 0,59 g 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-7-on i 15 ml dioksan blandes med
0,38 ml klormaursyre-fenylester og 0,27 ml pyridin og røres 2,5 timer ved romtemperatur. Så tilsettes 3 ml morfolin og man rører videre inntil omsetningen er fullstendig. Man fortynner med kloroform, vasker med IN saltsyre, 10 % kaliumbikarbonat-løsning og mettet koksaltløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Med krystallisering fra etanol får man rent (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)metyl-4-morfolinkarboksylat med smp. 163-164°C.
På analog måte får man:
c) ut fra 4,5-dihydro-lO-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-7-on og 2,6-dimetylmorfolin 4,5-di-hydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)metyl-2,6-dimetyl-4-morfolinkarboksylat med smp. 156-157°C; d) ut fra 4,5-dihydro-lO-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-7-on og 3-hydroksypyrrolidin 4,5-di-hydro-7-okso-8-f enyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)metyl-3-hydroksy-l-pyrrolidinkarboksylat med smp. 161-162°C; e) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydrksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og 2,6-dimetylmorfolin (10-klor-6,7-di-hydro-4-okso-3-fenyl-4K-benzo[a] kinolizin-l-yl)metyl-2 , 6-dimetyl-4-morfolinkarboksylat med smp. 159,5-161,5"C; f) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzofa]kinolizin-4-on og aminoacetaldehyd-dimetylacetal [10-klor-6, 7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl]metyl-(2,2-dimetoksyetyl)karbamat, M.S.: 468 (M) ; g) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og etyl-4-piperidinkarboksylat 1-[10-klor-6,7-dihydro-4-okso-4-f enyl-4H-benzo [a] kinolizin-l-yl ]metyl-4-etyl-l,4-piperidindikarboksylat med smp. 122,5-123,5°C; h) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og 3-pyrrolidinol (10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo [a] kinolizin-l-yl) metyl-3-iiydroksy-l-pyrrolidinkarboksylat med smp. 224-225"C;
i) ut fra 6,7-dihydro-l-hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-
benzo[a]kinolizin-4-on og aminoacetonitril (10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)metyl-(cyanometyl)-karbamat med smp. 166-167°C;
j) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og (S)-2-(hydroksymetyl)-pyrrolidin (10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)metyl-(S)-2-(hydroksymetyl)-pyrrolidinkarboksylat, M.S.: 464 (M);
k) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzol69al70kinolizin-4-on og l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan (10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-metyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat med smp. 142-143°C; 1) ut fra 10-klor-6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og (R)-prolin-metylester l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)metyl]-2-metyl-(R)-1,2-pyrrolidindikarboksylat M.S.: 492 (M*) . ;Eksempel 44 ;En blanding av 0,855 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyl-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyridinium-hydroksyd (indre salt) og 0,65 ml 3,3-dietoksypropin i 30 ml cykloheksanon røres med noen krystaller p-toluensulfonsyre i 3 timer ved 130°C under inertgass og inndampes så i vakuum. Resten opptas i eddiksyre-etylester og vaskes med 10 % kaliumbikarbonatløsning og mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og kromatograferes på kiselgel med toluen/acetonitril (19:1). ;Ved krystallisering fra dioksan får man 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksaldehyd med smp. 213-215-C. ;Eksempel . 45 ;a) En løsning av 100 mg 1-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-4-piperidinol i 5 ml ;metylenklorid blandes med 51 mg pyridiniumklorkromat. Etter avsluttet reaksjon inndampes løsningsmidlet i vakuum og resten kromatograferes over kiselgel. Man omkrystalliserer produktet fra dietyleter og får 1-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno- ;[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-4-piperidinon med smp. 218-220"C. ;På analog måte får man: ;b) Ut fra l-[[10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl]karbonyl]-4-piperidinol 1-[[lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl]karbonyl]-4-piperidinon med smp. 164-166"C; c) ut fra l-[[10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl]karbonyl]-3-pyrrolidinol l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon med smp. 196-198"C. ;Eksempel 46 ;Analogt med det som er beskrevet i eksempel 7a) får man: ;a) Ut fra 3-hydroksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin og metyljodid 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 179-181°C; b) ut fra (S)-l-[7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidin-metanol og metyljodid (S)-2-metoksymetyl-l-[ (7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]jcinolizin-10-yl)karbo-nyl] pyrrolidin med smp. 153-155°C; c) ut fra l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-4-piperidinol og metyljodid 4-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperidin med smp. 200-203°C; d) ut fra N-(3-hydroksypropyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksamid og 2 molekvivalenter NaH og metyljodid N-(3-metoksypropyl)-N-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksamid med smp. 161-163°C; e) ut fra 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on og metyljodid 10-klor-6,7-dihydro-l-(metoksymetyl) -3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-4-on med smp. 154-155°C; f) ut fra (R)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidin-metanol og metyljodid (R)-2-metoksymetyl-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbo-nyl] pyrrolidin med smp. 153-155"C; g) ut fa (R)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol og metyljodid (R)-3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 162-165°C; h) ut fra (S)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol og metyljodid (S)-3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 163-165°C; i) ut fra l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl) karbonyl] -3-pyrrolidinol og metyljodid 1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinoliz in-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 176-178"C; j) ut fra (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-2-pyrrolidin-metanol og metyljodid (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 137-139°C; k) ut fra (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-2-pyrrolidin-metanol og metyljodid (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 137-140°C; 1) ut fra l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-3-azetidinol og metyljodid 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]azetidin med smp. 212-213°C; ;m) ut fra l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-3-piperidinol og metyljodid 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperidin med smp. 180-181°C; ;n) ut fra 7-okso-8-fenyl-N-(tetrahydro-2-furfuryl)-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid og metyljodid N-metyl-7-okso-8-fenyl-N-(tetrahydro-2-furfuryl)-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 168-169°C; ;o) ut fra N-(2-metoksyety1)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksamid og etyljodid N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 141-143"C; ;p) ut fra N-(2-hydroksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]- ;kinolizin-10-karboksamid og ca. 3 ekvivalenter metyljodid N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 126-128°C; ;q) ut fra l-[(10-klor-l-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-3-azetidinol og metyljodid 1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 175-177°C; ;r) ut fra (S)-1-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-azetidinmetanol og metyljodid (S)-2-(metoksymetyl) -1- [ (7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbo-nyl ]azetidin med smp. 95-100°C; ;s) ut fra l-[ (4-okso-3-(a,d!/a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-1- yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol og metyljodid 3-metoksy-l-[[(4-okso-( a, a,a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-yl]karbonyl]pyrroli din med smp. 97-100"C. ;Eksempel 47 ;Analogt med det som er beskrevet i eksempel 32ba) får man: a) Ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og N-metylpiperazin l-metyl-4-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperazin med smp. 233-234°C; b) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3-hydrksypyrrolidin 3-hydroksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 254-257<*>C; c) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og (S)-2-pyrrolidinmetanol (S)-1-[7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidin-metanol med smp. 140-150°C (spaltn.); d) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2- metoksyetylamin N-(2-metoksyety1)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 201-203°C; e) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og cis-2,6-dimetylmorfolin cis-2,6-dimetyl-4-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]morfolin med smp. >280°C; f) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 4-piperidinol l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tie3no[2,3-a]kino-lizin-10-yl)karbonyl]-4-piperidinol med smp. 241-245°C (spaltn.); g) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-aminoetanol N-(2-hydroksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 219-220°C; h) ut fra 7- okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2- (etylamino)etanol N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)-7-okso-8- fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 208-210°C; i) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3- amino-2-propanol N-(3-hydroksypropyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 228-230°C; j) ut fra 7- okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-(metylamino)etanol N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-7-okso-8- fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 231-233"C; k) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og N-etylpiperazin l-etyl-4-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperazin med smp. 214-215°C (spaltn.); 1) ut fra 4-okso-3-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-karboksylsyre og 3-hydroksypyrrolidin 1-[(4-okso-3-( a, a,a-tri-fluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol med smp. 174°C;
m) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og
(2S,4R)-4-hydroksy-pyrrolidinmetanol (2S,4R)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-4-hydroksy
-2-pyrrolidinmetanol med smp. 154-161°C.
Eksempel 48
0,64 ml dimetylsulfoksyd oppløses i 12 ml metylenklorid og avkjøles under argon til -70"C. 0,94 ml trifluoreddiksyre-anhydrid i 2,2 ml metylenklorid tilsettes dråpevis. Etter 10 minutter tilsettes porsjonsvis 1,75 g 3-hydroksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin. Etter 10 minutter lar man oppvarme til romtemperatur. Etter tilsetning av 10 ml metylenklorid blandes dråpevis med 1,87 ml trietylamin. Litt uløselig materiale fjernes ved filtrering, og filtratet vaskes flere ganger med vann. Etter tørking med natriumsulfat filtreres og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel omkrystalliseres fra etanol/N,N-dimetylformamid. Man får l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinazolin-10-yl)kar-bonyl]pyrrolidin-3-on som gule krystaller med smp. 256-261°C (spaltn.).
Eksempel 49
a) 6,3 g 1-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-3-pyrrolidinol oppslemmes i 80 ml N,N-dimetylformamid
og avkjøles til 4°C under argon. Så tilsetter man etter hver-andre 2,6 ml etyljodid og 1,52 g pulverisert kaliumhydroksyd (innhold ca. 90 %), fjerner kjølebadet og rører 3,5 timer ved romtemperatur. Etter ny tilsetning av de samme mengder reagenser røres videre inntil reaksjonen er slutt og man heller dette på 800 ml 10 % koksaltløsning som inneholder 25 ml IN saltsyre. De gule krystaller filtreres fra og tørkes. Etter kromatografi på kiselgel og omkrystallisering får man 3-etoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)kar-bonyl] pyrrolidin med smp. 167-170°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-3-pyrrolidinol og propyljodid l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]3-propoksy-pyrrolidin med smp. 145-147°C; c) utfra (2S,4R)-2-(hydrksymetyl)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-4-pyrrolidinol og metyljodid (2S,4R)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-4-metoksy-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 166-174°C; d) ut fra l-[(7-osko-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)-karbonyl]-3-pyrrolidinol og isopropyljodid 3-isopropoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 116-119"C; e) ut fra N-(trans-2-hydroksycykloheksyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid og metyljodid N-(trans-2-metoksycykloheksyl)-N-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-karboksamid med smp. 204-205"C; f) ut fra 2-(hydroksymetyl)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinoliz<i>n-10-yl)karbonyl]piperidin og metyljodid 2-(metoksymetyl) -l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbo-nyl]piperidin med smp. 204-207°C; g) ut fra (S)-l-[(7-okso-8-fenylk-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-azetidinmetanol og metyljodid (S)-2-(metoksymetyl) -1-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbo-nyl]azetidin med smp. 95-100°C.
Eksempel 50
a) 32 g lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kino-lizin-l-karboksylsyre-metylester oppvarmes under tilbakeløp i
350 ml karbontetraklorid med 16 g N-bromsuksinimid i nærvær av 280 mg dibenzoylperoksyd i 16 timer. Man lar det hele avkjøle og tilsetter 24,3 ml trietylamin. Så oppvarmes på nytt 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blander man med 900 ml metylenklorid, og den organiske fasen vaskes en gang med 550 ml IN saltsyre og deretter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten renses med kromatografi på kiselgel og omkrystalliseres fra eddikester. Man får 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester som gule
krystaller med smp. 169-170°C.
b) På analog måte får man ut fra l-(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-4-metoksypiperidin
1- [(10-klor-3-fenyl-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)kar-bonyl] -4-metoksypiperidin med smp. 158-162°C.
Eksempel 51
Analogt med det som er angitt i eksempel 49 får man:
a) Ut fra l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinol og metyljodid 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-karbonyl]-4-metoksypiperidin med smp. 152-153°C; b) ut fra l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]~ kinolizin-l-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol og metyljodid 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 96-98°C; c) ut fra l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-be~zo[a]-kinolizin-l-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol og etyljodid 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbo-nyl ]-3-etoksypyrrolidin med smp. 133-136"C; d) ut fra (S)-l-[[10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo-[a]kinolizin-l-yl]karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol og metyljodid (S)-1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl) karbonyl] -2- (metoksymetyl) pyrrolidin med smp. 133-135°C; e) ut fra [(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol og metyljodid l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 155-156"C; f) ut fra (S)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]~ kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol og metyljodid (S)-2- (metoksymetyl)-1-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 129-131°C; g) ut fra (R)-1-[(lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo-[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol og metyljodid (R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl) karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 136-138°C; h) ut fra l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-piperidinol og etyljodid l-(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-4-etoksy-piperidin med smp. 142-144°C;
i) ut fra [(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-yl)metyl]-3-hydroksy-1-pyrrolidinkarboksylat og metyljodid (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)metyl-3-metoksy-l-pyrrolidinkarboksylat. M.S.: 436 (M).
Eksempel 52
Forbindelsen som er beskrevet i eksempel 31bd kan også fremstil<l>as som følger: 0,6 g 3,4-dihydro-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)tion og 1,0 g a-(tosylhydrazono)fenylacetyl-klorid røres lengre tid i 50 ml metylenklorid ved romtemperatur og i nærvær av 0,84 ml trietylamin. Løsningsmidlet fjernes i vakuum, resten kromato-graf eres på kiselgel. Man får 5,6-dihydro-8-hydrksy-9-fenyl-tiazolo[3,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepinium-hydrksyd (indre salt) med smp. 190-195°C.
Eksempel 53
70,8 mg 7-hydroksy-8-fenyltiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]pyri-dinium-hydroksyd (indre salt) og 38,2 mg N-(2-metoksyety!)-2- propynamid oppvarmes lengre tid under under argon i toluen. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten kromatograferes på kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester får man
N-(2-metoksyety1)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid som gule krystaller med smp. 201-2 02°C.
Eksempel 54
363 mg 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester hydrogeneres i nærvær av 36 mg 10 %ig palladium/karbon i 50 ml eddikester ved romtemperatur. Kata-lysatoren filtreres fra og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten renses ved kromatografi på kiselgel og produktet krystalliseres med metanol. Man får 10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3- fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre-metylester med smp.
138-139 °C.
Eksempel 55
432 mg (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-1-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol, 4 mg tetrabutylammoniumjodid i 2 ml metylenklorid holdes 30 minutter i ultralydbad med 104 mg natriumhydroksyd i 0,1 ml vann. Så tilsettes 0,19 ml dimetylsulfat. Etter 1 time tilsettes igjen 0,19 ml dimetylsulfat, og man lar reagere ytterligere 90 minnutter. Det fortynnes med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel, og produktet omkrystalliseres fra cykloheksan/etanol. Man får (R) - 1- [(10klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-2- metoksymetyl-pyrrolidin som gule krystaller med smp. 137-140°C.
Eksempel 56
aa) 26,2 g 3-trifluormetylfenyleddiksyre-metylester oppløses i 100 ml dietyleter og blandes etter tilsetning av 8,2 ml maur-syre-metylester med 2,76 g natrium. Det røres ved romtemperatur inntil reaksjonen er slutt og blandes med IN saltsyre under kjøling. Den organiske fasen skilles fra vannfasen og ekstraheres enda to ganger med eter. De samlede organiske faser vaskes med mettet koksalt-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Destillasjonen gir
3- hydroksy-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)akrylsyre-metylester som fargeløs olje med kp. 59-62°C/0,2 mm.
På analog måte får man:
ab) Ut fra m-f luorf enyleddiksyre-metylester og maursyre-mety1-ester 2-(m-fluorfenyl)-3-hydroksy-akrylsyre-metylester med kp. 75-81°C/0,l mm;
ac) ut fra p-fluorfenyleddiksyre-metylester og maursyre-metylester 2-(p-fluorfenyl)-3-hydroksy-akrylsyre-metylester med kp. 65-70°C/0,l mm;
ad) ut fra p-klorfenyleddiksyre-metylester og maursyre-metylester 2-(p-klorfenyl)-3-hydroksy-akrylsyre-metylester med kp. 89-97°C.
ba) 26 g 3-hydroksy-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)akrylsyre-mety1-ester oppløses uner kjøling i isbad i IN natronlut og blandes med 10,6 ml dimetylsulfat. Det røres ca. 40 timer ved ca. 0°C og igjen tilsettes 40 ml IN natronlut og 3,8 ml dimetylsulfat. Etter avsluttet reaksjon fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking med natriumsulfat destilleres, hvorunder man får 3-metoksy-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)akrylsyre-metylester som fargeløs olje med kp. 75-90°C/0,2 mm.
På analog måte får man:
bb) Ut fra 2-(m-fluorfenyl)-3-hydroksy-akrylsyre-metylester og dimetylsulfat 2-(m-fluorfenyl)-3-metoksy-akrylsyre-metylester med kp. 80-100°C/0,1 mm;
bc) ut fra 2-(p-fluorfenyl)-3-hydroksy-akrylsyre-metylester og dimetylsulfat 2-(p-fluorfenyl)-3-metoksy-akrylsyre-metylester med kp. 70-76°C;
bd) ut fra 2-(p-klorfenyl)-3-hydroksy-akrylsyre-metylester og dimetylsulfat 2-(p-klorfenyl)-3-metoksy-akrylsyre-metylester med kp. 53-58°C.
ca) 8,05 g 3,4-dihydro-tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-5(2H)tion oppslemmes i 40 ml metylenklorid og blandes under argon med en løsning av 7,1 ml brommalonsyredietylester i 40 ml metylenklorid. Etter 2,5 timer røring tilsettes langsomt 50 ml 10 % kaliumhydrogenkarbonatløsning, og rører i 30 minutter. Den organiske fasen skilles fra og vannfasen ekstraheres enda to ganger med metylenklorid. Etter tørking med natriumsulfat kromatograferes på kiselgel, hvorunder man får
dietyl-[3,4-dihydrotieno[2,3-f]-[1,4]tiazepin-8(5H)-yliden]malonat i form av svakt gulaktige krystaller med smp. 87-89°C (cykloheksan).
cb) 2,56 g dietyl-[3,4-dihydrotieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8(5H)-yliden]malonat oppslemmes i 15,6 ml etanol og oppvarmes etter tilsetning av 4,3 ml 2N eteanolisk natriummetylatløsning med
tilbakeløp inntil reaksjonen er slutt. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten opptas i 60 ml vann og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Etter vask av den organiske fase med vann og tørking med natriumsulfat kromatograferes med kiselgel. Etter
omkrystallisering får man etyl-[6,7-dihydrotieno[2,3-f][1,4] -
tiazepin-8(5H)-yliden]acetat i form av gulaktige krystaller, smp. 86-8VC (etanol).
d) 255 mg etyl-[6,7-dihydrotieno[2,3-f][1,4]tiazepin-8(5H)-yliden]acetat blandes under argon i 3 ml tetrahydrofuran ved
2-3°C med 44 mg ca. 55 %ig natriumhydrid-dispersjon porsjonsvis og røres i 20 minutter. Så tilsetter man en løsning av 3-metoksy-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)akrylsyre-metylester i 2 ml tetrahydrofuran. Kjølebadet fjernes og løsningen røres 17 timer ved romtemperatur, så 2 timer ved 45-50°C og oppvarmes til slutt 6 timer ved tilbakeløp. Løsningen surgjøres med en løsning av saltsyre i eter og kromatograferes på kisel etter inndampning. Blandingen av metyl- og etylester oppløses nå i 6 ml metanol og 0,14 ml IN natriummetylatløsning tilsettes. Det røres ca. 20 timer ved romtemperatur, surgjøres med metanolisk saltsyre og inndampes. Resten renses ved omkrystallisering, hvorunder man får 5,6-dihydro-8-okso-9-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-8H-pyrido-[1,2-d]tieno[2,3-f][1,4]tiazepin-ll-karboksylsyremetylester som gulaktige krystaller, smp. 190-191"C (eddikester).
Eksempel 57
Analogt med det som er beskrevet i eksempel 32ba får man: a) Ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og (R)-2-pyrrolidinmetanol (R)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidin-metanol med smp. 146-154°C; b) ut fra 7- okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 1-(2-metoksyety1)-piperazin 4-(2-metoksyety1)-1-[(7-okso-8- fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperazin med smp. 166-168°C; c) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og (R)-3-hydroksypyrrolidin (R)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol med smp. 237-239°C; d) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og (S)-3-hydroksypyrrolidin (S)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinol med smp. 237-239°C; e) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3-hydroksyazetidin l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-azetidinol med smp. 240-241°C; f) ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolzin-10-karboksylsyre og 3-hydroksypiperidin l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-yl)karbonyl]-3-piperidinol med smp. 279-280°C; g) ut fra
7- okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og
2- (hydroksymetyl)-piperidin 2-(hydroksymetyl)-l-[(7-okso-8- fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-yl)karbonyl]piperidin med smp. 256-258°C;
h) ut fra
7-?okso-8-fenyl-7H-tieno[2 ,3-a] kinolizin-10-ka"boksylsyre og
trans-2-amino-cykloheksanol N-(trans-2-hydroksycyklo-heksyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 245-246°C;
i) ut fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og (S)-2-pyrrolidinmetanol (S)-1-[(10-klor-4-okso-3- fenyl-4H-benzo[a]kinoli z in-1-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol med smp. 178-180°C;
j) ut fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og (R)-2-pyrrolidinmetanol (R)-1-[(10-klor-4-okso-3-feny1-4H-benzo[a]kinoliz in-1-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol med smp. 178-181°C;
k) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og furfurylamin 7-okso-8-fenyl-N-(2-furfuryl)-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 187-188°C;
1) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2-amino-2-tiazolin 7-okso-8-fenyl-N-2-tiazolin-2-yl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 172-174°C;
m) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2- aitiinotiazol 7-okso-8-fenyl-N-(2-tiazolyl)-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 286-289"C;
n) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3- klorpropylamin-hydroklorid i nærvær av en ytterligere ekvivalent trietylamin N-(3-klorpropyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno-[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 196-198°C;
o) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 2- fluoretylamin-hydroklorid i nærvær av et overskudd av trietylamin N-(2-fluoretyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]-kinolizin-10-karboksamid med smp. 230-232°C;
p) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og 3- metoksypropylamin N-(3-metoksypropyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tienop[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 188-189"C;
q) ut fra
7- okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-iO-karboksylsyre og bis-(2-metoksyety1)-amin N,N-bis-(2-metoksyetyl)-7-okso-8- fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksamid med smp. 152°C; r) ut fra
7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og N-(2-metoksyetyl)-anilin N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksanilid med smp. 143-147°C;
s) ut fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboksylsyre og 3-hydroksy-azetidin 1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-3-azetidinol med smp. 246-247°C.
Eksempel 58
En suspensjon av 0,676 g 6,7-dihydro-l-(hydroksymetyl)-3-fenyl-10-klor-4H-benzo[a]kinolizin-4-on i 18 ml dioksan blandes med 0,6 ml klormaursyrefenylester og 0,42 ml pyridin og røres 3 timer ved romtemperatur. Så tilsettes 1,03 g aminoacetonitril og man rører videre ved 100°C inntil det ikke mer er noe karbonat til stede ifølge tynnsjiktkromatografi. Etter inndampning opptas i kloroform, vaskes to ganger med vann og mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Kromatografi over kiselgel [elueringsmiddel toluen/dioksan (9:1)] gir [[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)-metyl]-amino]acetonitril med smp. 181-183°C (fra metanol) samt i en andre fraksjon (lO-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl)metyl-(cyanometyl)karbamat med spm. 166-167°C (fra toluen).
Eksempel 60
a) 13,5 g litiumaluminiumhydrid oppslemmes ved ca. 0°C i 550 ml absolutt tetrahydrofuran under argon, og derpå tilsettes
i løpet av ca. 0,5 time
(S)-azetidin-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid porsjonsvis. Det røres 30 minutter ved ca. 5°C, deretter 3 timer ved ca. 20°C. Så avkjøles på nytt og 60 ml vann tilføres dråpevis. Etter 3 dagers røring ved romtemperatur frafiltreres den hvite felling og det ekstraheres uttømmende med kloroform. Filtratet inndampes og destilleres sammen med det ovenfor oppnådde ekstrakt i vakuum. Man får (S)-2-azetidinmetanol som fargeløs olje med kp. 44-46°C/0,06 Torr.
b) Analogt med det som er beskrevet i eksempel 32ba får man ut fra 7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboksylsyre og
(S)-2-azetidinmetanol
(S)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-yl)karbonyl]-2-azetidinmetanol med smp. 158-161°C.
Eksempel 61
a) 3,0 g a-pyridineddiksyre-metylester oppløses i 27 ml tetrahydrofuran under argon og kjøles til ca. 2°C. Så tilføres porsjonsvis 0,87 g ca. 55 %ig natriumhydrid-dispersjon i olje og man rører enda 15 minutter og tildrypper en løsning av 3-metoksy-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)akrylsyre-metylester i 27 ml tetrahydrofuran. Man lar oppvarme til romtemperatur og heller den sterkt gulfargede løsning på 220 ml vann. Så surgjøres med 2N saltsyre til pH 4, krystallene filtreres fra og vaskes med n-heksan. Etter omkrystallisering fra eddiksyre-etylester får .man 4-okso-3- (a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-karboksylsyre-metylester som gule krystaller med smp. 147-148°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 3-metoksy-2-fenyl-akrylsyre-metylester og a-pyridyleddiksyre-metylester 4- okso-3-fenyl-4H-kinolizin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 139-140°C; c) ut fra 2-(m-fluorfenyl)-3-metoksy-akrylsyre-metylester og a-pyridyleddiksyre-metylester 3-(m-fluorfenyl)-4-okso-4H-kino-lizin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 159-161°C; d) ut fra 2-(p-fluorfenyl)-3-metoksy-akrylsyre-metylester og a-pyridyleddiksyre-metylester 3-(p-fluorfenyl)-4-okso-4H-kinol-izin-l-karboK^_ yre-metylester med smp. 141-142°C; e) ut fra 2-(p-klorfenyl)-3-metoksy-akrylsyre-metylester og a-pyridyleddiksyre-metylester 3-(p-klorfenyl)-4-okso-4H-kinolizin-1-karboksylsyre-metylester med smp. 179-180°C.
Eksempel 62
a) 0,25 g 4-okso-3-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-karboksylsyre-metylester oppslemmes i 3 ml etanol og blandes med 3 ml IN natronlut. Det oppvarmes ved tilbakeløp inntil reaksjonen er avsluttet. Det tilsettes 13 ml vann og surgjøres med IN saltsyre. De gule krystaller filtreres fra og tørkes. Etter omkrystallisering fra eddiksyre-etylester får man 4-okso-3-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 228-229°C.
b) 0,83 g 4-okso-3-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4H-kinolizin-l-karboksylsyre oppvarmes i en blanding av 13 ml konsentrert saltsyre og 6,5 ml eddiksyre med tilbakeløp inntil reaksjonen er slutt. Løsningen inndampes, hvoretter man tilsetter 10 ml vann. Krystallene filtreres fra og tørkes. Etter kromatografi på kiselgel og omkrystallisering får man
3-(a,a,a-trilfuor-m-tolyl)-4H-kinolizin-4-on som gule krystaller

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr en gruppe med formel >N-CH2CH2- eller >N-CH=CH-, Rb og Rc sammen med karbonatomet angitt med ot en eventuelt med halogen substituert ringstruktur med formelen >Ca-S-CH=CH-, eller >Ca-CH=CH-CH=CH-, Rd en gruppe med formelen -CO-NQ<2> og Q<2> sammen med nitrogenatomet en 3-til 7-leddet, eventuelt med en hydroksy-eller lavere alkoksy-gruppe substituert, mettet N-heterocyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygenatom eller gruppen >N-R<5>, og R5 et hydrogenatom, lavere alkyl, lavere alkoksyalkyl eller lavere alkanoyl, og av farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med én eller flere basiske substituenter, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori Q<1>, Rb og Rc har den ovenfornevnte betydning, under opp-varming med en forbindelse med den generelle formel hvori Q<2> har den ovenfornevnte betydning, og eventuelt behandler det erholdte cykloaddisjonsprodukt med en sterk base, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R betyr lavere alkyl og R<1> hydrogen eller lavere alkoksy, med en forbindelse med den generelle formel hvori Q<1>, Rb, Rc og Rd har ovenfornevnte betydning, og når R' betyr hydrogen, dehydrogenerer det erholdte cyklo-kondensasjonsprodukt, idet når R' betyr hydrogen, oppvarmes reaksjonsblandingen, eller når R' betyr lavere alkoksy,utføres reaksjonen i nærvær av en sterk base, eller c) overfører en karboksylsyre med formelen hvori Rb og Q<1> har ovenfornevnte betydning, eller et derivat derav med et amin med den generelle formel hvori Q<2> har ovenfornevnte betydning, i det tilsvarende amid, eller d) omsetter en forbindelse med formel I, som har en fri hydroksygruppe, og hvori Q<1>, Rb og Rd har ovenfornevnte betydning, i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel hvori R betyr lavere alkyl og X en utgående gruppe, eller e) dehydrohalogenerer en forbindelse med den generelle formel hvori Rb og Rd har ovenfornevnte betydning, og X<1> betyr et halogenatom, i nærvær av en base, eller f) oppvarmer en forbindelse med den generelle formel hvori Rb, Rd og Rd har ovenfornevnte betydning, eller g) hydrogenerer en forbindelse med formel I, hvori Q<1> sammen med nitrogenatomet betyr gruppen >N-CH=CH, og om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I med en basisk substituent i et farmasøytisk akseptabelt syre-addisj onssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-[(10-klor-3-fenyl-4-okso-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl)karbonyl]-4-metoksypiperidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl) karbonyl] -3-metoksypyrrolidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]kinolizin-l-yl ) karbonyl]-3-etoksypyrroiidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-benzo[a]-kinolizin-l-yl) -4-etoksy-piperidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO854404A 1984-11-06 1985-11-05 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tricykliske pyridinderivate NO171914C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH530484 1984-11-06
CH383685 1985-09-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854404L NO854404L (no) 1986-05-07
NO171914B true NO171914B (no) 1993-02-08
NO171914C NO171914C (no) 1993-05-19

Family

ID=25693960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854404A NO171914C (no) 1984-11-06 1985-11-05 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tricykliske pyridinderivate

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4735940A (no)
EP (2) EP0318682B1 (no)
JP (1) JPH0692405B2 (no)
CN (1) CN1016871B (no)
AR (1) AR242579A1 (no)
AT (1) ATE51232T1 (no)
AU (1) AU584132B2 (no)
CA (1) CA1277659C (no)
DE (2) DE3576691D1 (no)
DK (1) DK507685A (no)
DO (1) DOP1985004378A (no)
ES (8) ES8705436A1 (no)
FI (1) FI89049C (no)
GB (1) GB2169288B (no)
HU (1) HU205353B (no)
IE (1) IE58850B1 (no)
IL (1) IL76894A (no)
IS (1) IS1469B6 (no)
MC (1) MC1707A1 (no)
MY (1) MY103172A (no)
NO (1) NO171914C (no)
PT (1) PT81431B (no)
ZW (1) ZW17385A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
NO162285C (no) * 1984-11-23 1989-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolizinon-derivater.
CA1317945C (en) * 1985-12-13 1993-05-18 Ulf Fischer Tricyclic pyridazopyridone derivatives
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate
ATE145208T1 (de) * 1990-07-06 1996-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte thiophenverbindungen und deren verwendung
CA2058640A1 (en) * 1991-01-25 1992-07-26 Richard R. Scherschlicht Tricyclic pyridone derivative
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
FR2689129B1 (fr) * 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
US5869500A (en) * 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0119803D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0119828D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1976871B1 (en) 2006-01-13 2011-11-16 The Trustees of the University of Pennsylvania Vaccines and immunotherapeutics using codon optimized il-15 and methods for using the same
LT3041854T (lt) 2013-08-08 2020-03-25 The Scripps Research Institute Nukleorūgščių specifinės vietos žymėjimo fermentais in vitro būdas, įvedant nenatūralius nukleotidus

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191763A (en) * 1978-10-13 1984-05-31 Hoffmann La Roche 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions
EP0067565A1 (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Pharmaceutically active compounds
GB8408292D0 (en) * 1984-03-30 1984-05-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolizinone compound
GB8420602D0 (en) * 1984-08-14 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Thienoquinolizines
NO162285C (no) * 1984-11-23 1989-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolizinon-derivater.
GB8509435D0 (en) * 1985-04-12 1985-05-15 Beecham Group Plc Intermediates & process
AU582663B2 (en) * 1985-08-10 1989-04-06 John Wyeth & Brother Limited Sulphonamides
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
ES554431A0 (es) 1987-12-01
DOP1985004378A (es) 1991-04-05
ES548532A0 (es) 1987-05-01
MC1707A1 (fr) 1986-09-22
HUT38638A (en) 1986-06-30
EP0183994B1 (de) 1990-03-21
ES8800935A1 (es) 1987-12-01
IE58850B1 (en) 1993-11-17
MY103172A (en) 1993-05-29
EP0318682A2 (de) 1989-06-07
ES554432A0 (es) 1987-12-01
CA1277659C (en) 1990-12-11
ES8705436A1 (es) 1987-05-01
FI89049C (fi) 1993-08-10
GB2169288B (en) 1989-06-01
IS3054A7 (is) 1986-05-07
FI89049B (fi) 1993-04-30
US4735940A (en) 1988-04-05
PT81431B (pt) 1988-03-03
ATE51232T1 (de) 1990-04-15
DK507685A (da) 1986-05-07
ES8800934A1 (es) 1987-12-01
JPS61115082A (ja) 1986-06-02
CN85108120A (zh) 1986-11-05
FI854211A0 (fi) 1985-10-28
AU4924185A (en) 1986-05-15
ES554430A0 (es) 1987-12-01
AU584132B2 (en) 1989-05-18
PT81431A (en) 1985-12-01
ES554429A0 (es) 1987-12-01
EP0318682B1 (de) 1993-03-31
IE852751L (en) 1986-05-06
NO854404L (no) 1986-05-07
ZW17385A1 (en) 1986-02-19
ES8800932A1 (es) 1987-12-01
ES8800939A1 (es) 1987-12-01
ES8800936A1 (es) 1987-12-01
EP0183994A1 (de) 1986-06-11
IS1469B6 (is) 1991-09-24
NO171914C (no) 1993-05-19
DK507685D0 (da) 1985-11-04
IL76894A0 (en) 1986-02-28
CN1016871B (zh) 1992-06-03
EP0318682A3 (en) 1989-08-16
IL76894A (en) 1989-06-30
ES554426A0 (es) 1987-12-01
JPH0692405B2 (ja) 1994-11-16
DE3576691D1 (de) 1990-04-26
GB8527196D0 (en) 1985-12-11
HU205353B (en) 1992-04-28
GB2169288A (en) 1986-07-09
AR242579A1 (es) 1993-04-30
DE3587235D1 (en) 1993-05-06
ES554428A0 (es) 1987-12-01
ES8800933A1 (es) 1987-12-01
ES8800937A1 (es) 1987-12-01
ES554427A0 (es) 1987-12-01
US5036066A (en) 1991-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171914B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tricykliske pyridinderivate
US4863922A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
NO166367B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner.
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
WO2015086520A1 (en) Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
US5532240A (en) Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
NO882558L (no) Tricykliske pyridonderivater.
PT91787B (pt) Processo para a preparacao de tienopiranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4889848A (en) Tricyclic pyridine derivatives
AU597016B2 (en) Tricyclic pyridazopyridone derivatives
US4820848A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US4824968A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US6528653B2 (en) Thienopyrrolidinones
NO160203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser.
HU185633B (en) Process for preparing phenyl-quinolizidine derivatives
KR930005448B1 (ko) 트리사이클릭 피리딘 유도체의 제조방법
NO158462B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.
NZ206816A (en) Substituted carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
CS249455B1 (en) N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation
US4775682A (en) Haloalkylthiodibenzothiepins
US4775672A (en) Aminoalkylthiodibenzothiepins
US5006664A (en) Aminoalkylthiodibenzothiepins and related compounds
MXPA99009188A (en) Compounds
NO168895B (no) Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav.