NO178456B - Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk aktive piroksikam/syklodekstrinkomplekser - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk aktive piroksikam/syklodekstrinkomplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO178456B NO178456B NO911216A NO911216A NO178456B NO 178456 B NO178456 B NO 178456B NO 911216 A NO911216 A NO 911216A NO 911216 A NO911216 A NO 911216A NO 178456 B NO178456 B NO 178456B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piroxicam
- cyclodextrin
- complexes
- complex
- sieved
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001812 pycnometry Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av piroksikam/syklodekstrinkomplekser.
Dette og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.
Piroksikam er et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medika-ment med betraktelig analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet.
Det er dårlig oppløselig i vann og i biologiske fluider ved fysiologiske pH-verdier. Piroksikam er karakterisert ved en sakte og gradvis absorpsjon via både oral og rektal rute og dette involverer en forsinket begynnende anti-inflammatorisk og analgetisk virkning.
Det foregående understreker interessen for å forbedre ab-sorpsjonsmønsteret for piroksikam. En interessant metode for forbedring av biofarmasøytiske egenskaper er basert på at medikamentet inkluderes i syklodekstriner som er vannopp-løselige naturlige glukosidiske sykliske forbindelser.
Italiensk patentskrift 1.196.033 ingitt 22 februar 1984 beskriver inklusjonskomplekser av piroksikam og syklodekstriner i et molart forhold mellom 1:1 og 1:10, foretrukket 1:2,5. Dette kompleks resulterer i mye høyere oppløselighet enn for piroksikam alene, forbedrede farmakokinetiske egenskaper og forbedret gastrisk tålbarhet.
Fremgangsmåtene beskrevet i det nevnte patentskrift for fremstilling av inklusjonskomplekser av piroksikam i syklodekstriner er samtlige basert på flytende tilstand, omfattende oppløsning av de to komponenter (piroksikam og syklodekstrin) i et passende løsningsmiddel og deretter å separere kompleksene oppnådd i fast tilstand ved tørking, krystallisasjon, frysetørking eller luftstrømatomisering (forstøvningstørking).
Det er nå tilveiebragt en ny fremgangsmåte for fremstilling av piroksikam/syklodekstrinkomplekser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av piroksikam/syklodekstrinkomplekser, som er kjennetegnet ved at: a) piroksikamet og syklodekstrinet begge i pulverform blandes sammen i fast tilstand og avgasses eventuelt, b) den oppnådde blanding sammales i en høyenergimølle hvor malekammeret er mettet med damp, c) det oppnådde produkt tørkes under vakuum og siktes for å fjerne eventuelle aggregater.
Det produkt som oppnås er et piroksikam/syklodekstrinkompleks med høy densitet og stort overflateareal som kombinert med dets ytterst fine partikkelstørrelse gjør det spesielt fordelaktig ved fremstilling av faramsøytiske preparater for oral, rektal og topisk tilførsel.
Egenskapene og fordelene ved fremgangsmåten for fremstilling av piroksikam/syklodekstrinkompleksene, og farmasøytiske preparater inneholdende de ved oppfinnelsen fremstillbare piroksikam/syklodekstrinkomplekser vil fremgå detaljert av den etterfølgende beskrivelse.
Fremgangsmåten er basert på tørrfremstilling. I et første trinn blir piroksikam og syklodekstrin, begge i findelt pulvertilstand, blandet sammen i en pulvermikser, idet blandingen blir eventuelt avgasset under vakuum ved romtemperatur eller forsiktig oppvarming.
I et andre trinn blir blandingen av piroksikam og syklodekstrin sammalt i en høyenergimølle hvor malekammeret er mettet med damp.
I et tredje trinn tørkes det oppnådde produkt under vakuum ved romtemperatur eller ved svak oppvarming og siktes for å fjerne eventuelle aggregater. Det piroksikam og syklodekstrin som anvendes ved fremgangsmåten har en partikkelstørrelse som passerer gjennom en sikt som har 23,6 åpninger pr. lineær cm (partikkelstørrelse under 60 mesh) og tilføres møllen i et vektforhold mellom syklodekstrin og piroksikam på mellom 10:1 og 1:1.
Sammalingen gjennomføres i en tid på mellom 0,10 og 48 timer og foretrukket i en tid mellom 0,25 og 4 timer.
Det oppnådde produkt siktes gjennom en sikt med 23,6 åpninger pr. lineær cm (60 mesh sikt) og homogeniseres ved blanding.
Produktet er karakterisert med høy densitet, et stort overflateareal og ytterst fin partikkelstørrelse, god oppløselig-het og en lav kontaktvinkel med vann.
Det består av et piroksikam/syklodekstrin molekylært inklu-sjonskompleks, som påvist ved IR-spektrofotometri og DSC (differensialscanningkalorimetri) analyse.
På grunn av dets egenskaper kan piroksikam/syklodekstrin-komplekset oppnådd ved oppfinnelsen fordelaktig anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med analgetisk, anti-inf lammatorisk og anti-reumatisk aktivitet for oral, rektal og topisk tilførsel.
For eksempel har tabletter fremstilt med komplekset oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse en mye høyere oppløsnings-hastighet enn kommersielle blandinger inneholdende piroksikam alene.
"In vivo" forsøk har vist at de ved oppfinnelsen fremstillbare komplekser gir hurtigere absorpsjon enn kommersielle blandinger av ikke-kompleksdannet piroksikam.
Preparater for oral eller rektal tilførsel inneholder mellom 10 og 50 mg av det nevnte kompleks pr enhetsdose, mens blandinger for topisk tilførsel inneholder mellom 0,2 og 5 vekt% av det nevnte kompleks.
Under anvendelse av det ved oppfinnelsen fremstillbare kompleks kan tabletter med hurtig desintegrasjon og høy oppløsningstakt spesifikt fremstilles hvori innholdet av piroksikam/syklodekstrinkompleks er mellom 40 og 60 vekt%, sammen med kolloidal silika, laktose, krospovidon, magnesium-stearat og eventuell stivelse og karboksymetylstivelse som eksipienser.
I tillegg til de ovennevnte fordeler skal det til sist fremheves at fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen resulterer i betraktelige kostnadsmessige og industrielle fordeler som skyldes enkle operasjoner og enkelt utstyr.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av piroksikam/syklodekstrinkomplekser, deres egenskaper, og farmasøytiske preparater inneholdende nevnte komplekser og deres in vivo tilførsel for bedre illustrering av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
4 g piroksikam og 12 g S-syklodekstrin siktes gjennom en sikt med 23,6 åpninger pr. lineær cm og blandes i 10 min. i en passende mikser. Blandingen tilføres i sammalekammeret i en rotor-sentrifugal høyenergimølle sammen med malemidlet i et vektforhold på 1:5,5.
Malekammeret mettes med damp ved å åpne en forbindelsesventil mellom kammeret og et dampreservoar, og sammalingen gjennom-føres i to timer. Ved avslutning av denne operasjon tømmes produktet ut, siktes gjennom en sikt med 23,6 åpninger pr. lineær cm og homogeniseres ved blanding.
EKSEMPEL 2
200 g piroksikam og 1720 g S-syklodekstrin siktes gjennom en sikt med 23,6 åpninger pr. lineær cm og innføres i et male-kammer i en høyenergivibrasjonsmølle sammen med malemidlene i et vektforhold på 1:2,34.
Mens møllen opprettholdes ved sin minimums-viberasjonsfrekvens eksponeres pulverne i 15 min. for en dampstrøm ved å åpne en forbindelsesventil mellom kammeret og et dampreservoar (trinnet med blanding og aktivering).
Etter denne operasjon blir det virkelige sammalingstrinn gjennomført i 4 timer. Ved avslutning av dette trinn tas produktet ut, siktes gjennom en sikt med 23,6 åpninger pr. lineær cm og homogeniseres ved blanding.
Fysikalske og kjemiske egenskaper av piroksikam( P)/ S- svklo-dekstrinkomplekset ( S- CD)
Påvisning av P/S-CD interaksjon i produktene i eksemplene 1 og 2 ble påvist ved IR-spektrofotometri og DSC (differensialscanningkalorimetri).
Tabell 1 viser DSC-data bestemt under de følgende arbeids-betingelser: utgangstemperatur 35°C, sluttemperatur 240°C, oppvarmingstakt 10°C/min.
For å påvise at kompleksdannelsen er fullstendig tas det som referanseverdi smeltevarmen av piroksikam alene ved dets smeltepunkt (202-203°C).
Fysikalsk- farmasøvtisk karakterisering av piroksikam/ S- svklo-dekstrinkomplekset
Data gis vedrørende vann-fuktningsevnen bestemt ved vann-kontaktvinkel-analyse, reell densitet bestemt ved hjelp av heliumpyknometri, og overflateareal bestemt ved hjelp av kvikksølvporosimetri (tabell 2).
Kinetiske oppløselighetstester ble også gjennomført med piroksikam/S-CD kompleks (500 ml acetatbuffer pH 5,0, 12 5 omdr. pr. min., 37°C), hvori en produktmengde som var minst 10 ganger større enn den som var nødvendig for å mette oppløs-ningen (overmetningsgrad) ble anbragt i et oppløsningstest-apparat (skovlemetoden) utstyrt med en kontinuerlig strøm-ningscelle som tillater kontinuerlig spektrofotometrisk deteksjon av oppløst piroksikam i løpet av en meget kort tid (1 til 5 sek.). Denne test gjennomført i løpet av noen få min. fra begynnelsen av oppløselighetstesten tilveiebragte data som betraktes som en av de viktigste parametere for den biofarmasøytiske bedømmelse av de oppnådde produkter.
Sammenligning av oppløseligheten av forskjellige piroksikam/- S-CD komplekser fremstilt ved forskjellige metoder og ikke-kompleksdannet produkt er vist i tabell 3.
EKSEMPEL 3
Den følgende blanding ble anvendt for å fremstille tabletter med hurtig desintegrasjon og høy oppløsningstakt: 30 vekt% sammalt piroksikam/syklodekstrin ble forhåndsblandet med kolloidal silika og siktet gjennom en sikt med 7,1 åpninger pr. lineær cm (18 mesh sikt). Etter tilsetning av det resterende sammalte produkt ble blanding fortsatt i ytterligere 15 min..
Alle de resterende forhåndssiktede eksipienser ble tilsatt og blandingen fortsatt i ytterligere 15 min.. Blandingen ble til slutt tildannet til tabletter.
Tablettene har en hardhet på omtrent 10 kgp og en gjennomsnittlig desintegrasjonstid på 2 min. 30 sek. Oppløsningstaktdata er vist i tabell 4.
EKSEMPEL 4
Enda mer hurtig desintegrerbare tabletter med enda høyere oppløsningstakt ble oppnådd ved hjelp av følgende blanding: samtlige komponenter inkluderende det sammalte piroksikamsyklodekstrin ble blandet sammen, siktet gjennom en sikt med 15,7 åpninger pr. lineær cm (40 mesh sikt) og ytterligere blandet i en passende tidsperiode.
Den oppnådde blanding ble så tildannet til tabletter. Deres enhetssammensetning var som følger:
Tablettene har en gjennomsnittlig desintegrasjonstid på 1 min. 30 sek. og en meget høy oppløsningstakt som vist i tabell 4.
Oppløsningstakt av tabletter inneholdende piroksikam/ S- svklo-dekstrinkomplekset
Oppløsningstakten av tabletter inneholdende piroksikam/S-syklodekstrinkomplekset fremstilt i eksempel 2 som aktiv bestanddel ble sammenlignet med oppløsningstakten for analoge farmasøytiske preparater inneholdende piroksikam/S-syklodekstrin-inklusjonskomplekset oppnådd ved forskjellige metoder og med en standard kommersiell piroksikamsammensetning som aktiv bestanddel. Som det sees fra data i tabell 4 har tabletter inneholdende piroksikam/£-syklodekstrinkomplekset en oppløsningstakt som er ganske mye høyere enn den kommersielle blanding inneholdende standard krystallinsk piroksikam. Det er videre interessant å merke seg at det også foreligger vesentlige forskjeller blant piroksikam/S-syklodekstrinkompleksene. Oppløsningsprofilen av tablettene fremstilt ifølge eksempel 3 og ifølge eksempel 4 tydeliggjør spesielt viktigheten med sammensetningen og det optimale valg av eksipienser.
Farmakokinetisk karakterisering
Farmokokinetisk undersøkelse ble gjennomført med friske frivillige for å bestemme "in vivo" betydning av de fysikalsk-farmasøytiske egenskaper av farmasøytiske preparater inneholdende det ved oppfinnelsen fremstillbare kompleks. Forskjellige preparater inneholdende piroksikam/S-syklodekstrinkompleksene fremstilt ved forskjellig metoder (fryse-tørking, forstøvningstørking og sammaling) som aktiv bestanddel ble sammenlignet med hverandre og med et standard kommer-sielt preparat.
Preparatene ble tilført de frivillige ved standard tilførsels-måte, med prosedyrer med perioder med matinntak og virknings-periode.
For alle farmasøytiske former var den tilførte dose (enkelt-dose) 20 mg piroksikam. Plasmakonsentrasjonene av piroksikam ble bestemt ved hjelp av en kalibrert HPLC-analysemetode.
Resultatene er vist i tabell 5. Som det kan sees fra data angitt i denne tabell ble det iakttatt betraktelige forskjeller i plasmanivå under de initiale 120 min. etter tilførsel av de forskjellige preparater.
Ved siden av å bekrefte at absorpsjonen av kompleksene er hurtigere enn ved kommersielle ikke-kompleksdannede piroksi-kampreparater, fremhever disse resultater ytterligere viktigheten av egenskapene av det farmasøytiske preparat.
I dette henseende reproduserte de farmakokinetiske egenskaper
av kompleksene mønsteret med både oppløsningstakten og oppløs-ningskinetikken.
TABELL 5
Plasmanivåer og farmakokinetiske parametere av forskjellige
faste orale preparater av standard piroksikam og av piroksikam/S-syklodekstrin (P/E.-C1) komplekser (N=4; overkrysnings-studium).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av piroksikam/syklo-dekstrinkomplekser,
karakterisert ved at: a) piroksikamet og syklodekstrinet begge i pulverform blandes sammen i fast tilstand og avgasses eventuelt, b) den oppnådde blanding sammales i en høyenergimølle hvor malekammeret er mettet med damp, c) det oppnådde produkt tørkes under vakuum og siktes for å fjerne eventuelle aggregater.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et vektforhold mellom syklodekstrin og piroksikam på mellom 10:1 og 1:1.
3. Framgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at sammalingen gjennomføres i en tid mellom 0,10 og 48 timer.
4. Framgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at sammalingen gjennomføres i en tid på mellom 0,25 og 4 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19829A IT1241088B (it) | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911216D0 NO911216D0 (no) | 1991-03-25 |
| NO911216L NO911216L (no) | 1991-09-30 |
| NO178456B true NO178456B (no) | 1995-12-27 |
| NO178456C NO178456C (no) | 1996-04-03 |
Family
ID=11161628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911216A NO178456C (no) | 1990-03-27 | 1991-03-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk aktive piroksikam/syklodekstrinkomplekser |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164380A (no) |
| EP (1) | EP0449167B1 (no) |
| JP (1) | JPH04221314A (no) |
| KR (1) | KR0175934B1 (no) |
| AT (1) | ATE157883T1 (no) |
| AU (1) | AU644417B2 (no) |
| CA (1) | CA2039052C (no) |
| CZ (1) | CZ280164B6 (no) |
| DE (1) | DE69127566T2 (no) |
| DK (1) | DK0449167T3 (no) |
| ES (1) | ES2107430T3 (no) |
| FI (1) | FI102461B (no) |
| GR (1) | GR3025305T3 (no) |
| HU (1) | HU217834B (no) |
| IE (1) | IE910969A1 (no) |
| IL (1) | IL97693A (no) |
| IT (1) | IT1241088B (no) |
| MA (1) | MA22089A1 (no) |
| NO (1) | NO178456C (no) |
| NZ (1) | NZ237583A (no) |
| PT (1) | PT97176B (no) |
| RU (1) | RU2034544C1 (no) |
| SK (1) | SK279171B6 (no) |
| ZA (1) | ZA912282B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
| IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| ES2216517T3 (es) | 1998-05-29 | 2004-10-16 | Skyepharma Canada Inc. | Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor. |
| AU767154B2 (en) | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
| ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
| JP5091661B2 (ja) | 2004-04-01 | 2012-12-05 | ピエール ファーブル メディカモン | 超臨界ｃｏ２と錯体相互作用剤を用いる方法によって得られる包接錯体 |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
| JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
| CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
| ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
| ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
| GB202105833D0 (en) * | 2021-04-23 | 2021-06-09 | Nacamed As | Silicon particles for drug delivery |
| KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
| WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
- 1990-03-27 IT IT19829A patent/IT1241088B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-22 IE IE096991A patent/IE910969A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69127566T patent/DE69127566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 AT AT91104649T patent/ATE157883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 ES ES91104649T patent/ES2107430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 MA MA22366A patent/MA22089A1/fr unknown
- 1991-03-25 EP EP91104649A patent/EP0449167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104649.8T patent/DK0449167T3/da active
- 1991-03-25 NO NO911216A patent/NO178456C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NZ NZ237583A patent/NZ237583A/en unknown
- 1991-03-26 CA CA002039052A patent/CA2039052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 AU AU73838/91A patent/AU644417B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 FI FI911448A patent/FI102461B/fi active
- 1991-03-26 ZA ZA912282A patent/ZA912282B/xx unknown
- 1991-03-26 RU SU4895029/14A patent/RU2034544C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 IL IL9769391A patent/IL97693A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 SK SK833-91A patent/SK279171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004755A patent/KR0175934B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 PT PT97176A patent/PT97176B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-27 JP JP3085783A patent/JPH04221314A/ja active Pending
- 1991-03-27 HU HU016/91A patent/HU217834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 US US07/676,070 patent/US5164380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 CZ CS91833A patent/CZ280164B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402947T patent/GR3025305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178456B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk aktive piroksikam/syklodekstrinkomplekser | |
| CA3019257C (en) | A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| JP5479912B2 (ja) | 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法 | |
| KR950014442B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| TW200400043A (en) | A process for the preparation of piroxicam: β -cyclodextrin inclusion compounds | |
| CN112972404A (zh) | 一种西地那非冻干口腔崩解片及其制备方法 | |
| EP1347780B1 (en) | Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides | |
| CN100478016C (zh) | 肿节风固体分散体及其制备方法 | |
| US20090012284A1 (en) | Process for the Preparation of a Piroxicam: Betacyclodextrin Inclusion Compound | |
| JPH115746A (ja) | イチョウ葉抽出エキス担持粉体複合物及びその製造方法 | |
| CN100360116C (zh) | 适于吸入的粉末制剂 | |
| WO2004096281A1 (ja) | 溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法 | |
| JPH053864B2 (no) | ||
| CN104248625A (zh) | 阿伐那非泡腾干混悬剂及其制备方法 | |
| Gupta et al. | Formulation and characterization of mouth dissolving tablets of ezetimibe by frosta technique using ezetimibe: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin solid dispersion | |
| Sasidhar et al. | FORMULATION OF OLMESARTAN FAST DISSOLVING TABLETS USING STEVIA AS SWEETNER | |
| HK40004093A (en) | Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |