NO174386B

NO174386B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanacetamidderivater

Info

Publication number: NO174386B
Application number: NO900234A
Authority: NO
Inventors: Gary Lee Olson
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1989-01-17
Filing date: 1990-01-16
Publication date: 1994-01-17
Also published as: IL93051A0; NO900234L; NZ232112A; NO174386C; PT92874A; KR900011759A; NO900234D0; DE69019007T2; MC2081A1; ES2071685T3; HUT53607A; FI900231A7; AU625157B2; HU900127D0; DE69019007D1; ATE122037T1; DK0381959T3; FI900231A0; CA2007732A1; AU4798890A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeu-

tisk aktive [(5-okso-2-pyrrolidinyl)-metyl]cykloheksanacet-

amider med formel I

hvori R^ er hydrogen, lavere alkyl eller eventuelt med halogen eller lavere alkoksy substituert fenyl-lavere alkyl; R2 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl,

hvori R5 og R6 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-

lavere alkyl; R3 og R4, uavhengig, er hydrogen eller lavere alkyl:

eller enantiomerer, diastereomerer eller racemater derav,

og, når R2 er

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med formel I utviser kognitiv forsterkelse og antiamnesia-aktivitet og er derfor nyttige, f.eks. ved behandling av hukommelsessvikt i forbindelse med Alzheimers

sykdom eller aldersbetinget hukommelsessvikt.

Uttrykket "lavere alkyl" angir i foreliggende beskrivelse fortrinnsvis mettet hydrokarbon som er en rett eller forgrenet kjede med 1-7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" angir fortrinnsvis en alkyletergruppe hvor den lavere alkylgruppe er som beskrevet ovenfor, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, pentyloksy, isobutoksy, heptoksy og lignende. Eksempler på fenyl-lavere alkyl er benzyl, 2-fenyletyl, 2-klorbenzyl og lignende.

Betegnelsen "halogen" betyr brom, klor, fluor eller jod.

En foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen består av de forbindelser med formel I hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl; R2 er hydrogen, lavere alkyl eller

hvor R6 er hydrogen eller fenyl-lavere alkyl; R3 og R4, uavhengig, er hydrogen eller lavere alkyl og enantiomerer og, når R2 er

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En mer foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I, hvor R± er hydrogen eller fenyl-lavere alkyl; R2 er lavere alkyl eller hvor R5 er hydrogen eller fenyl-lavere alkyl; R3 og R4 er hydrogen og, når R2 er

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En enda mer foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen består av forbindelser med formel I-A

hvor R2 1 er hydrogen, alkyl eller fenyl-lavere alkyl; og R-^, R3 og R4 er som tidligere beskrevet, og deres enantiomerer og racemater.

Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I-A,

hvori R^ er hydrogen eller fenyl-lavere alkyl; R21 er hyrogen eller lavere alkyl; R3 og R4, uavhengig, er hydrogen og enantiomerer derav.

Også foretrukket er forbindelser med formel I-B

hvor R2ti er

Rl7 R3, R4, R5 og Rg er som ovenfor beskrevet^

og deres enantiomerer og racemater og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Særlig foretrukket er forbindelser med formel I-B hvor R^ er hydrogen eller fenyl-lavere alkyl; R2» er

hvori Rg er hyrogen eller fenyl-lavere alkyl og R3 og R4 er hydrogen, og enantiomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Mest foretrukne forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er: [IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IR,3R,5R,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid;

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-[(4-metoksyfenyl)-metyl]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-[(4-klorfenyl)metyl]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IS,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]-metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid;

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-

(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazol-5-yl-metyl)-5-[(5-okso-2-pyrrolidinyl)metyl]-cykloheksanacetamid;

[IS,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksan-N-metylacetamid; og

[IS,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]cykloheksan-N-metyl-acetamid.

Foretrukne forbindelser med formel I er de følgende: [IR,3R,5S,5(2 S)]-3-mety1-5-[[5-okso-l-[(3-metylfenyl)metyl]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-metyl-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid;

[IR,3R,5S,5(2S)]-3-fenylmetyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-[(2-(fenyletyl)]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

(5)

[IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3S,5R,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IS,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1R,3S,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

(9)

[1S,3S,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

Rac-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid;

[1R,3S,3(2R)]-3-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IS,3R,3(2S)]-3-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid ;

[IS,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid; og

[IR,3R,3(2S)]-3-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid .

Andre forbindelser av formel I er f.eks. følgende: [IR,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-metyl-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid ;

[lR,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-[2-(fenyletyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid;

[IR,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksan-N-metylacetamid;

[1R,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid ;

(5)

[1S,3R,5(2R),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid;

[1R,3S,5(2S),5R]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)- 2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

Rac-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

8

[1R,3S,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3S,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

10

[1S,3S,5(2S),5S]-3-[[(1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid ;

[1R,3S,5(2S),5S]-3-[[(1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid ;

Rac-3-[[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IR,3S,5(2S),5S]-3-[[(1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid ;

15

[lS,3S,5(2S),5S]-3-[[(1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IS,3R,5(2S),5S]-3-[[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[[(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

20

[IS,3R,5(2S),5S]-3-[(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[IR,3R,5S,5(2S)]-3-fenyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidiazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-[(1-naftyl)metyl]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid;

Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan forekomme som R- og S-enantiomerer ved hvert av de asymmetriske sentre, blandinger derav eller som individuelle diastereo-merer eller individuelle enantiomerer. Individuelle diastereomerer og individuelle enantiomerer er foretrukket.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved

a) å omsette en forbindelse med formel A

hvor R2 og R2 er som ovenfor beskrevet,

eller et aktivert derivat derav med et amin med formel

R3R4NH, hvori R3 og R4 er som ovenfor beskrevet; eller

b) å hydrogenere en forbindelse med formel B

hvori Z er fenyl eller R]_' er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, R6<1> er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, og R3 og R4 er som ovenfor beskrevet, og eventuelt å substituere et nitrogenatom i imidazoyldelen i en forbindelse med formel I, hvor R2 er (lH-imidazol-5-yl)-metyl med en lavere alkyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe; og eventuelt å debenzylere en forbindelse med formel I, hvori R^ og/eller R5 eller R6 er benzyl, og eventuelt å isolere forbindelsen med formel I i form av den enkelte enantiomer, et racemat derav eller en blanding av diastereo-merer eller racemater; og hvis ønsket, å omdanne en forbindelse med formel I, hvor R2 er

til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Nærmere bestemt kan forbindelsene med formel I samt forskjellige mellomprodukter produseres som fremstilt i skjemaene I til XV og som ytterligere beskrevet. Fremgangsmåten som er vist i Skjema I, omfatter fremstilling av mellomproduktet (S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrro-lidinacetaldehyd (10a). Således kan L-glutaminsyre (3) alkyleres reduktivt med benzaldehyd og natriumborhydrid og man får N-(1-fenylmetyl)-L-glutaminsyre (4a). Surgjøring av løsningen med saltsyre til pH 3, fulgt av oppvarming ved tilbakeløpstemperatur og deretter esterifisering av råproduktet med metanol og svovelsyre i toluen, gir (S)-5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyremetylester

(5). Reduksjon av (5) med natriumborhydrid i metanol og t-butanol gir hydroksymetylforbindelsen med formel (6). Den optiske renhet av (S)-5-(hydroksymetyl)-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (6) kan fastslås ved å danne esteren av (S)-(-) -Of-metoksy-a- (trif luormetyl) fenyleddiksyre ((-) -MTPA.) etterfulgt av fremgangsmåten som er beskrevet av Mosher et al. [J.Org.Chem. 1969, 34, 2543]. Omdannelse av (6) til tosylatet (7) ble oppnådd ved å behandle med p-toluensul-fonylklorid og 4-dimetylaminopyridin. Behandling av tosylatet (7) med natriumjodid i aceton ved tilbakeløpstem-peratur gir jodidet (8). Kobling av (8) med vinylmagnesiumklorid katalysert av dilitiumtetraklprcuprat gir propenyl-forbindelsen (9), som kan ozoneres i metanol ved bear-beidelse med en metylsulfid, og man får aldehydet (S)-5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinacetaldehyd (10a). Alle trinnene som er beskrevet i Skjema I, kan utføres med DL-glutaminsyre eller D-glutaminsyre som utgangsmateriale, hvis deter ønskelig å fremstille en enantiomer eller racemisk forbindelse (10a).

Fremgangsmåten som er vist i Skjema II omfatter fremstilling av mellomproduktene (5S,IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cyklohek-sen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (13a) og (5S,IS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (13b), utgående fra (S)-5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinacetaldehyd (10a). Således behandles aldehydet (S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidin-acetaldehyd (10a) med etyl-trifenylfosforanylidenacetat i toluen ved 90°C, og man erholder den umettede ester (11). Behandling av (11) med etylacetoacetat og med natrium-etoksyd, etterfulgt av hydrolyse og dekarboksylering gir diketonet (12). Denne forbindelse forekommer som en enkelt-enantiomer når den fremstilles fra en enkelt enantiomer av aldehydet (10a). Behandling av diketonet (12) med etanol og p-toluensulfonsyre gir en lik blanding av to diastereomere ketoenoletere (13a) og (13b), som kan adskilles ved kromatografi. Den mer polare isomer (13a) viste seg å ha 5S,1R-stereokjemi, og den mindre polare isomer (13b) viste seg å ha 5S,lS-stereokjemi. Dette ble fastsatt ved å sammenligne med en røntgen-krystallstruktur av den mindre polare diastereomer (5S*,1S*) som var fremstilt som et racemat ved samme fremgangsmåte som er vist i skjemaene I og II, utgående fra racemiske materialer. For fremgangsmåtene som er beskrevet i skjemaene III og IV (et seq), anvendes bare én av diastereomerene (13a eller 13b) for å fremstille forbindelser med henholdsvis formel I-A og forbindelser med formel I-B. Hvis det er ønskelig, kan imidlertid enten isomerene (13a) eller (13b) recykliseres til diketonet (12) i den hensikt å fremstille forskjellige mengder av enten (13a) eller (13b). Diketonet med formel 12 kan omsettes på samme måte med andre alkyl- eller aralkyl-hydroksy-forbindelser, og man får ketoenoletere med formel 13a-l og I3b-l. hvor R^i er lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl.

Fremgangsmåten vist i Skjema III omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-A-l og I-A-2, utgående fra (5S,lR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (13a). Således omsettes ketoenoleteren (13a) med metyllitium, etterfulgt av syrehydrolyse for å gi enonet (14a). Behandling av (14a) med etyl-trimetylsilylacetat og litium-diisopropylamid gir dienesteren (15). Hydrogenering av (15) over f.eks, palladium på karbon, gir den mettede ester (16), hovedsakelig som [[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenyl-metyl )-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksaneddiksyreetylester. Mindre mengder (ca. 15% tilsammen) av de andre diastereo-merer påvises ved NMR i råproduktet. Forsåpning av etyl-esteren (16) og dannelse av den aktive ester med etylklorformat etterfølges av behandling med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med formel R3R4NH, og man får de tilsvarende 5-(1-fenylmetyl)-substituerte cykloheksanacetamid-forbindelser med formel I-A-l. Debenzylering av I-A-l, f.eks. ved reduksjon med natrium i flytende ammoniakk, gir den tilsvarende substituerte cykloheksanacetamidfor-bindelse I-A-2. Fremgangsmåten som er fremstilt i Skjema IV, omfatter fremstilling av mellomproduktet [1S,5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksaneddiksyreetylester (18a), utgående fra [5S,(IS)]-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (13b). Således behandles ketoenoleteren med formel (13b) med litiumetyltrimetylsilylacetat (fremstilt av etyltrimetylsilylacetat og litiumdiisopropylamid), og den hydrolyseres deretter med vandig syre, og man får enon-esteren (17). Hydrogenering av (17), f.eks. over palladium på karbon, gir den mettede ketoester (18a), med eddiksyre-ester-sidekjeden hovedsakelig cis i forhold til oksopyrri-lidinylmetyl-kjeden. Når forbindelsen med formel (13b) fremstilles av L-glutaminsyre, har forbindelsen med formel (18a) S,S,S-konfigurasjonen.

VOri <R3> °<9><R>4 er som ovenfor beskrevet.

Det henvises til at nøkkelmellomproduktet ved fremstillin-gen av forbindelser med formel I, hvor R2 er

og R5 og R6 er som ovenfor beskrevet, er forbindelsene med formel hvori Rii er lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl og R6» er lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, og R3 og R4 erso ovenfor beskrevet. Forbindelser med formel II kan forekomme som individuelle enantiomerer, race-mater, eller blandinger av diastereomerer, samt som E- og Z-isomerer eller blandinger derav, og de kan fremstilles på samme måte som vist i skjema V. Nærmere bestemt beskrives mellomprodukter med formel II-B som nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel I-B. Fremgangsmåten som er beskrevet i Skjema V omfatter fremstilling av mellomprodukter med formel

hvor R3 og R4 er som beskrevet tidligere, utgående fra [IS,5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrro-1idinyl]metyl] cykloheksaneddiksyreetylester (18a), og [2-[(fenylmetyl)amino]etenyl]fosfonsyredietylester (19a). Nærmere bestemt anvendes i reaksjonsskjerna V en dirigert

aldolkondensasjon. [W.Nagata et al., Organic Syntheses, 1973, 53,44] for å bearbeide sidekjeden utgående fra ketoesteren (18a). Således omdannes dietylfosfonacetaldehyd til enamino-fosfonatet (19a) ved omsetning med benzylamin. Fosfonatet (19a), som vanligvis brukes i overskudd, omdannes til dets anion med litiumdiisopropylamid og kondenseres med ketoesteren (18a) ved -40 °C til 0°C i tetrahydrofuran og man får det umettede amin (20) sammen med det tilsvarende umettede aldehyd (21), som dannes under isoleringen og kromatograferingen av råproduktet. Ifølge den generelle fremgangsmåte beskrevet av van Leusen et al. [J.Org.Chem., 1977, 42, 1153-1159] behandles iminaldehydblandingen med benzylamin og p-toluensulfonylmetylisocyanid i metanol ved romtemperatur, og man får den umettede imidazolester (22) . Forsåpning av estergruppen med etanolisk kaliumhydroksyd og amidering via det blandede karbonat med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med formel R3R4NH ved en temperatur i området fra ca. 0°C til romtemperatur, eller med ammoniakk ved ca. 0°C i kloroform, gir det tilsvarende umettede imidazolamid med formel II-B.

hvori R3 og R4 er som ovenfor beskrevet. Fremgangsmåten som er vist i Skjema VI omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-B-l, I-B-2 og I-B-3, utgående fra en forbindelse med formel som beskrevet tidligere. Nærmere bestemt kan, i Skjema VI, et umettet imidazolamid med formel II-B reduseres trinnvis for å mette dobbeltbindingen og for å fjerne 1-(fenylmetyl)-gruppene på imidazol- og pyrrolidonringene selektivt. For eksempel gir hydrogenering av en forbindelse med formel II-B over 10% palladium på karbon i etanol ved romtemperatur og ved 1 atm trykk de tilsvarende imidazolamider med formel I-B-l. Hydrogenering av et imidazolamid med formel I-B-l, for eksempel over 10% palladium på karbon i metanol ved 50°C og ved 10 atm trykky fjerner 1-(fenylmetyl)-gruppen fra imidazolringen, og man får den tilsvarende forbindelse med formel I-B-2. For å fjerne 1-(fenyl-metyl)-gruppen fra oksopyrrolidinyImetyl-gruppen i en forbindelse med formel I-B-2 anvendes reduksjon med, for eksempel, natriummetall i flytende ammoniakk i tetrahydrofuran ved tilbakeløpstempera-tur for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel I-B-3. Forbindelser med formlene I-B-l, I-B-2 og I-B-3 fremstilles hovedsakelig som individuelle enantiomerer når de er avledet fra forbindelsene II-B, (18b), og opprinnelig fra L-glutaminsyre. Alternativt leder, hvis ønsket, anvendelsen av racemiske utgangsmaterialer, for eksempel D,L-glutaminsyre og blandinger av diastereomere ketoenoletere rac. -13a og rac. -13b til produkter med formel I som racemiske blandinger av diastereomerer.

hvori Rlf R3 og R4 er som tidligere beskrevet.

Fremgangsmåten fremstilt i Skjema VII omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-A-3, utgående fra (5S,lR)-5-[(3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon. Nærmere bestemt omdannes i Skjema VII enonet (14a) til det tilsvarende ketal (23a) med etylenglykol og p-toluensulfonsyre-katalysator. Natrium-ammoniakk-reduksjon av N-l-(fenylmetyl)ketalet (23a) fjerner 1-(fenylmetyl)-gruppen, og man får laktamketalet (23b). Behandling av (23b) med en base, f. eks. natriumhydroksyd, og et alkylerings-middel, for eksempel R]X, gir den tilsvarende forbindelse med formel (23c). Alkyleringsmiddelet som anvendes i reaksjonen, kan være et alkylhalid, f. eks. metyljodid, etylbromid, butylbromid og lignende; eller et aryl-lavere alkylhalid, f.eks. 2-(fenyl-etyl)-bromid, 4-metoksy-l-(fenylmetyl)-klorid, 1-(fenylmetyl)-bromid og lignende. Hydrolyse av ketalgruppen i (23c) oppnås ved å røre med en sur ionebytterharpiks, f.eks. Amberlyst-15, i vandig aceton, og man erholder det tilsvarende substituerte enon (14b). Omdannelse av en forbindelse med formel (14b) til den tilsvarende forbindelse med formel I-A-3 oppnås som tidligere beskrevet i formelskjema III.

hvori Rlf R3 og R4 er som tidligere beskrevet, og R2"' er alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl.

Fremgangsmåten som er beskrevet i Skjema VIII, omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-A-4, utgående fra (5S,IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-yl)-metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (13a). Mer spesielt behandles i Skjema VIII ketoenoleteren (13a) med et alkyllitiumreagens, såsom metyllitium, fenyllitium, n-butyllitium og lignende, eller en Grignardreagens, såsom metylmagnesium-bromid eller lignende, og deretter hydrolyseres den med vandig syre, og mari får et enon med formel (14c). Ifølge fremgangsmåtene som er skissert i skjemaene VII og III utgående fra 14c i stedet for 14a, leder denne fremgangsmåte til forbindelser med formel I-A-4.

hvori R1( er alkyl eller aryl-lavere alkyl, og R3 og R4 er som tidligere beskrevet. Fremgangsmåten som er vist i Skjema IX, omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-A-5 og I-B-4 utgående fra L-glutaminsyre (3). Nærmere bestemt kan i Skjema IX L-glutaminsyre alkyleres reduktivt med et aldehyd og man får et N-substituert glutaminsyrederivat med formel (4b). Denne reduktive alkylering kan utføres under standardbe-tingelser [se f.eks. P. Quitt et al., Heiv. Chim. Acta, 1963, 46, 327-333]. Gjenværende omdannelser utføres som beskrevet i skjemaene I, II, III og IV-VI.

i

hvori R5, er alkyl eller aryl-lavere alkyl og R1I( r3, r6, og R4 er som tidligere beskrevet.

Fremgangsmåten som er fremstilt i Skjema X, omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-B-5 og I-B-7, utgående fra en forbindelse med formel I-B-4, og videre omdannelse av forbindelsen med formel I-B-5 til forbindelsen med formel I-B-6. Nærmere bestemt behandles i Skjema X et imidazolamid med formel I-B-4 med acetylklorid i nærvær av en base, såsom 4-dimetyl-aminopyridin og lignende, ved en temperatur i området romtemperatur til ca. 50°C, og man får en blanding av de tilsvarende acetater med formlene 24a og 24b. Blandingen behandles deretter med et alkyl- eller aryl-lavere alkylhalid, f.eks. med metyljodid, etter fulgt av alkalisk hydrolyse, og man får den tilsvarende forbindelse I-B-5 eller I-B-7. Hvis ønsket, kan blandingen av forbindelser med formlene I-B-5 og I-B-7 adskilles, f.eks. ved kromatografi, og man får de individuelle forbindelser, eller acetatene 24a og 24b kan adskilles før behandling med halidet, og man får de individuelle forbindelser med formel I-B-5 og I-B-7. Omdannelse av forbindelsen med formel I-B-5 hvor R^i er benzyl, kan utføres ved behandling med natrium i flytende ammoniakk og man får en forbindelse med formel I-B-6.

hvori R]_ i , R3 1 , R4 og Rg ? er som tidligere beskrevet.

Fremgangsmåten som er vist i Skjema XI, omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-B-7, utgående fra dietylfosfonacetaldehyd og et primært amin. Nærmere bestemt kan i Skjema XI dietylfosfonacetaldehyd kondenseres med et primært amin med formel H2N-R61 for å gi et fosfonenamin med formel (19b). Et antall av disse forbindelser forefinnes i likevekt med tautomere former hvor aminformen, og ikke enaminformen, dominerer. [Se f.eks. W. Nagata et al., Organic Syntheses, 1973, 53, 44]. Disse substituerte fosfonoenamin/-iminfor-bindelser undergår direkte aldol-kondensasjon med en ketoester med formel (18a) som beskrevet i Skjema V, idet det bruker et amin med formel RgiNH2 i stedet for benzylamin som basen som brukes ved addisjon av tosylmetylisocyanid. Produktene omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I-B-7 som fremstilt i skjemaene VI og IX.

hvori Rlf R3 og R4 er som tidligere beskrevet.

Fremgangsmåten som er vist i Skjema XII, omfatter fremstilling av forbindelser med formel I-A-6, utgående fra (5S,1R)-5[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrilidinon (13a). Nærmere bestemt gir, i Skjema XII, hydridreduksjon av ketoenoleteren (13a) med et selektivt hydrid, f.eks. natriumborhydrid-ceriumklorid [Luene, J. L.; Rodriguez-Hahn, L.; Crabbe, P., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 601-602], etterfulgt av syrehydrolyse, enonet med formel 14e. Fremgangsmåtene ved de videre omdannelser av 14e til den tilsvarende forbindelse med formel I-A-6 er beskrevet i skjemaene VII og III.

hvori Rii, R3 og R4 er som beskrevet tidligere og Ar er en arylgruppe.

Fremgangsmåten som er angitt i Skjema XIII, omfatter en alternativ metode ved fremstilling av forbindelser med formel I-A-4. Nærmere bestemt omsettes i Skjema XIII en forbindelse med formel 18b med et Wittig-reagens som er fremstilt fra et arylmetylhalid, f.eks. benzyltrifenylfos-foran, eller et Peterson-reagens, f.eks. benzyltrimetyl-silyllitium, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 25 "C til tilbakeløpstemperatur (for Wittig-reagenset) eller ca. -70 °C til romtemperatur (for Peterson-reagenset), og man får alkylidenforbindelsen med formel III-A-1. Dette produkt dannes som en blanding av E- og Z-isomerene. Esterforbin-delsen med formel III-A-1 omdannes til amidforbindelsen III-A-2 ifølge fremgangsmåten som er angitt i Skjema V for å omdanne (22) til II-B, det vil si, ved forsåpning av etylester III-A-1 og dannelse av den aktive ester med f.eks. etylklorformat, etterfulgt av behandling med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med formel R3R4NH, og man får de tilsvarende forbindelser med formel III-A-2. Reduksjon av dobbeltbindingen i forbindelsen med formel III-A-2, f.eks. ved katalytisk hydrogenering over 10% palladium på karbon i etylacetat, gir forbindelsen med formel I-A-4.

hvori Rj, R2, R3 og R4 er som tidligere beskrevet.

Skjema XIV angir en generell fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I-A. I Skjema XIV behandles en forbindelse med formel A eller et aktivert derivat derav, (f.eks. et acylhalid, blandet anhydrid eller aktiv ester), med et amin med formel R3R4NH, hvor R3 og R4 er som tidligere beskrevet, og man får en forbindelse med formel I-A. Denne omsetning beskrives ytterligere og eksemplifiseres i Skjema III.

hvori Rii, R3, R4, R51 og Rgi er som tidligere beskrevet og Z er aryl eller Skjema XV angir en generell fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I, som videre angis ved formlene C, D, E, F, G, HogJ. I denne fremgangsmåte reduseres først en umettet forbindelse med formel B ved katalystisk hydrogenering, f.eks. ved 1 atm trykk av hydrogen over en palladiumkatalysator ved romtemperatur, og man får en mettet forbindelse med formel C. I tilfelle hvor Z i forbindelsen med formel C er en arylgr-uppe, kan forbindelsen med formel D fremstilles ved å fjerne substituent R^' når den gruppen er benzyl, f.eks. ved reduksjon med natrium i flytende ammoniakk. I det tilfelle hvor Z i forbindelsen med formel C er

kan en forbindelse med formel E fremstilles ved å fjerne gruppen Rg', f.eks. når Rg' er benzyl, kan den

fjernes ved katalytisk hydrogenolyse

over palladiumkatalysator ved temperaturer og trykk som er høyere enn dem man bruker ved hydrogeneringen av forbindelser med formel B. Alternativt, når Rg<*> er en alkylgruppe og Ri<*> er en benzylgruppe, gir reduksjon av forbindelsen med formel C med f.eks. natrium i flytende ammoniakk, forbindelsen med formel F. Forbindelser med formel G kan fremstilles fra forbindelser med formel E når R^' er benzyl, ved reduksjon, f.eks. med natrium i flytende ammoniakk. I tillegg kan forbindelser med formel H fremstilles ved alkylering av imidazolringen i en forbindelse med formel E. En forbindelse med formel J kan fremstilles fra en forbindelse med formel H ved å fjerne R-^-gruppen, f.eks. når R-l' er en benzylgruppe, ved å redusere forbindelsen med formel H med f.eks. natrium i flytende ammoniakk. Reaksjonene og prosessene som er angitt i Skjema XV, er ytterligere beskrevet og eksemplifi-sert i skjemaene VI, IX, X, XI og XIII og danner et trekk i foreliggende oppfinnelse.

Det er underforstått at ethvert mellomprodukt som fremstilles i skjemaene I-XV fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, kan isoleres ved kjente fremgangsmåter, f.eks. felling, krystallisering, kromatografering og lignende, før de anvendes i neste reaksjonstrinn. Sluttproduktene med formel I isoleres ved lignende kjente fremgangsmåter.

Siden forbindelsene med formel I har fire asymmetriske sentre (tre, hvis R2 er H), er det teoretisk 2<4>=16 mulige isomerer. Fremgangsmåtene beskrevet heri er i stand til å frembringe individuelle enantiomerer, diastereomerer eller racemater derav, avhengig av om utgangsmaterialet er L-glutaminsyre, D-glutainsyre eller DL-glutaminsyre. På samme måte er fremgangsmåtene som er beskrevet her i stand til å kontrollere forholdet mellom de forskjellige asymmetriske sentre, således at andre diastereomerer fremstilles. I tillegg kan mindre mengder diastereomere produseres i trinn hvor hoveddiastereomeren adskilles og anvendes i et påføl-gende trinn. Vanligvis skiller diastereomerene seg fra hverandre i sine fysikalske egenskaper, og blandinger av diastereomerer kan adskilles, f.eks. ved kromatografi eller krystallisasjon. Slik den brukes her omfatter formel I alle slike isomere former.

Forskjellige mellomprodukter som anvendes i fremgangsmåten som er beskrevet i skjemaene I-XV, kan ytterligere angis ved følgende formler og er også en del av denne oppfinnelse:

og forbindelser med formel: og forbindelser med formel og aktiverte derivater derav, samt oksoforbindelser med formel 18b: Forbindelser med formel I, samt deres enantiomerer, diastereomerer og racemater danner syreadisjonssaltet når R2 er

og slike salter er også innenfor omfanget av denne oppfinnelse. Således danner ovennevnte forbindelser med formel I, samt deres enantiomerer, diastereomerer og racemater, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med f.eks. både farmasøytisk akseptable organiske og uorganiske syrer, såsom eddiksyre, ravsyre, maursyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre og lignende.

Forbindelsene med formel I utviser aktivitet på det sentrale nervesystem. Især utøver forbindelsene med formel I kognitiv forsterkning og anti-amnesia-aktivitet i varmblodige patte-dyr. Følgelig er forbindelsene med formel I nyttige ved behandling av psyko-geriatriske lidelser, f.eks. ved behandling av hukommelsessvikt i forbindelse med alder eller Alzheimers sykdom. Aktiviteten av forbindelsene med formel

I som gjør dem nyttige ved behandling av psyko-geriatriske lidelser, kan vises i varmblodige dyr i henhold til kjente fremgangsmåter som vist i det følgende.

Fremgangsmåter

Forsøksdyrene var hannmus C57B1/10 som veide 17-21 g da de ble undersøkt. Musene ble anbragt i grupper på 10 og hadde fri tilgang til mat og vann. Mus av denne stamme synes å mangle evnen til å lære vannlabyrint-oppgaven og er derfor egnet for bruk i medisinevaluering [Symons, J.P., Davis, R.E. og Marriott, J.G., Life Sciences, 1988, 42, 375-383].

Morris' vannlabyrintoppgave krever av dyret at det følger romlige merker for å lokalisere hvor en skjult plattform befinner seg under vann. [Morris, B. G.Learning and Motiva-tion, 1981, 12, 239-260, og Symons, J.P., Davis, R.E., og Marriott J. G., Life Sciences, 1988, 42, 375-383]. Laby-rinten besto av et 60 cm x 60 cm x 60 cm gjennomsiktig plexiglasskammer som var fylt til en dybde på 3 0 cm, og 30 cm av veggen stakk opp fra vannflaten. Vannet ble gjort ugjennomsiktig ved å tilsette melkepulver. Vanntemperaturen ble holdt på 20°C, både distale merker (dvs. vanlige rom-gjenstander) og proksimale merker (dvs. 20 cm x 22 cm sær-pregede svarte og hvite mønstre som var limt på sentrum av hver av de fire labyrintveggene) ble anvendt. Den nedsenkede plattform, 8x8 cm, som var 1 cm under vannflaten, befant seg nær et av de fire hjørnene på vannlabyrinten.

Hvert dyr fikk fire påhverandre følgende forsøk (maksimum 2 min/forsøk, og en pause på 10 sek mellom forsøkene) for å lokalisere hvor den skjulte plattform befant seg. Ved hvert forsøk ble dyret plassert i vannet ved motsatt hjørne i forhold til den nedsenkede plattform. Mellom forsøkene ble dyrene fjernet fra vannet, omplassert på en tørr overflate under en varmelampe, før de begynte neste forsøk. Tiden som trengtes for hvert dyr for å lokalisere plattformen ved hvert av de fire forsøkene, ble nedtegnet (latens). Gjennom-snittet av den sammenlagte latens for fire forsøk ble brukt som poengsum for et gitt dyr.

Medisinbehandling

Forsøksforbindelsene og TRH (tyrotropinfrigivende hormon, pGlu-His-ProNH2), ble oppløst i saltvann og administrert intraperitonealt eller oralt 30 min før forsøket. Musene fikk 10 ml/kg kroppsvekt. En gruppe mus i hvert eksperiment med forsøksforbindelsene fikk en dose på 0,1 mg/kg av TRH og tjente således som positiv kontroll.

Forbindelse A - [1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid

Forbindelse B - [1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid Forbindelse C - [IS,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(fenylmetyl)-1H-imidazol-5-y1]-metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyr-rolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid

Forbindelse D - [IS,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazol-5-yl-metyl)-5-[(5-okso-2-pyrrolidinyl)metyl]-cykloheksanacetamid

Forbindelse E - [IS,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl-metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid.

En blanding som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, en enantiomer, en diastereomer eller et racemat eller et salt derav kan administreres ved metoder som er kjent i faget. Således kan en forbindelse med formel I eller et salt derav administreres enten alene eller med andre terapeutiske midler. For oral administrasjon kan de gis i form av tabletter, kapsler, f.eks. sammen med talkum, stivelse, melk, sukker eller andre inerte bestand-deler, dvs. farmasøytisk akseptable bærerstoffer, eller i form av vannoppløsninger, suspensjoner, eliksirer eller vandige alkoholiske løsninger, f.eks. sammen med sukker eller andre søtningsstoffer, aromastoffer, farvestoffer, fortykningsmidler og andre vanlige farmasøytiske hjelpestof-fer. For parenteral administrasjon kan de administreres i løsning eller suspensjon, f.eks. som en vandig løsning eller en peanøttoljeløsning eller supensjon med hjelpemidler og bærerstoffer som er vanlige for denne administrasjonmåte.

Ved utøvelse av oppfinnelsen vil dosen og hyppigheten for adinistrasjonen av en forbindelse med formel I eller et salt derav være avhengig av styrkegraden og varigheten av aktiviteten av den spesielle forbindelse med formel I eller salt derav som skal administreres, og av administrasjons-måten samt tilfellets alvor, alderen på pattedyret som skal behandles og lignende. Orale doser av forbindelsen med formel I eller et salt derav som er beregnet for bruk ved utførelsen av oppfinnelsen er i området fra ca. 0,05 til 200 mg pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 20 mg, enten som

en enkeltdose eller i oppdelte doser.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i grader Celsius, hvis annet ikke er angitt.

Eksempel 1

(S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyremetyl-ester L-glutaminsyre, mononatriumsalt (250 g, 1,33 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av natriumhydroksyd (53,6 g, 1,34 mol) i 550 ml vann. Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt benzaldehyd (142,3 g, 1,34 mol).

Blandingen ble rørt og avkjølt til 10°C, og natriumborhydrid (15,2 g, 0,409 mol) ble tilsatt i porsjoner, idet man holdt temperaturen på 10-15<*>0. Blandingen ble omrørt i 30 min, og en ny porsjon benzaldehyd (7,5 g, 0,07 mol) ble tilsatt. Etter 10 min ble en ny porsjon natriumborhydrid (3,7 g, 0,10 mol) tilsatt som tidligere. Blandingene ble deretter rørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble vasket med metylenklorid (250 ml, kastet) og surgjort til pH 3 med 6N HC1. Pastaen som besto av N-(fenylmetyl)-L-glutaminsyre, ble fortynnet med 500 ml H20 og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsevaporator, hvilket gav 160 g (55% utbytte)(S)5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidin-karboksylsyre som et hvitt fast stoff.

Råproduktet (S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrilidinkarboksyl-syre (160g, 0,73 mol) ble oppløst i 300 ml toluen og 550 ml metanol. Til løsningen ble det tilsatt 9 ml konsentrert H2S04, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Løsningen ble avkjølt i et isbad og nøytralisert til pH 5 med 25% NaOH, etterfulgt av tilsetning av 50 ml mettet natriumbikarbonat for å bringe løsningen til pH7. Metanolen ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over MgS04." Inndamping av løsningsmidlet gav 132 g (S)-5-okso-1- (fenylmetyl) -2-pyrrol idinkarboksylsyre-metylester som en olje som var >95% ren ved NMR. ^-H NMR (CDC13) S 2,0-2,6 (m,4H,CH2's), 3,68 (s, 3H, CH3), 3,95 (dd, 1H, J=4,9 Hz, H-4) , 4,02 og 5,03 (AB, 2H, Jgem^16 Hz' CH2Ph)# 7,2-7,4(m,5 H, arom).

Eksempel 2

(S) -5- (hydroksymetyl) -1- (f enylmetyl) -2-pyrrol idinon

En oppløsning av (S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidin-karboksylsyremetylester (132 g, 0,556 mol) i 600 ml t-butanol ble avkjølt til ca. 18<*>0. Natriumborhydrid (41 g, I, 12 mol) ble tilsatt i én porsjon. Til suspensjonen ble det i løpet av 45 min tilsatt 425 ml metanol. Reaksjonen ble holdt på 15°C under tilsetningen, og i løpet av den tiden utviklet det seg hydrogengass. Etter tilsetningen ble løsningen holdt på 20"C inntil hydrogenutviklingen hadde opphørt, og blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble oppløst ill vann og surgjort til PPH 7,5 med 2N HC1. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 2N HC1 og saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning av løsningsmidlet gav 96,3 g råprodukt som ble omkrystallisert en gang fra toluen, hvilket ga 89,5 g (77% utbytte) (S)-5-(hydroksymetyl)-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon som et hvitt fast stoff, smp. 82-4°C (toluen). % NMR (CDC13) § 1,92 og 1,94 (dd, J=6,5 Hz, 1H, OG), 1,96 - 2,11 (m, 2H, CH2), 2,36-2,61 (m, 2H, C0CH2), 3,48-3,78, (m, 3H, CH20 og CH), 4,29 og 4,81

(AB, Jgem=15Hz, 2H, CH2Ph), 7,26-7,35 (m,<*>5H, fenyl).

[a]25D=+116<' (c, 1,07, metanol).

Anal. beregnet for C12H15N02: C, 70,22; H, 7,37; N, 6,75. Funnet: C 70,06; H 7,41; N 6,75,

Den optiske renhet i (S)-5-(hydroksymetyl)-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon ble fastslått ved dannelse av esteren fra (S) - (-) -a-metoksy-cx- (trif luormetyl) fenyleddiksyre((-)MTPA) etter fremgangsmåten som er beskrevet av Mosher et al.

(J.Org.Chem. 1969, 34, 2543). En ren diastereomerisk ester, undersøkt ved <X>H NMR og TLC ble erholdt, og den kunne lett differensieres fra den diastereomere blanding (ved for-dobling av CH2N- og CH20-signalene i <1>H NMR) som fremkom når man brukte racemisk 5-(hydroksymetyl)-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon for å fremstille (-)MTPA-esteren.

Eksempel 3

(S)-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon

Til en løsning av (S)-5-(hydroksymetyl)-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (143,7 g, 0,70 mol) i 3,5 1 metylenklorid ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (94,1 g, 0,77 mol), og p-toluensulfonylklorid (133,5 g, 0,70 mol). Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter vasket med kald IN HC1 (600 ml), mettet natriumbikarbonat (500 ml) og saltvann, og den ble tørket over natriumsulfat (Na2S04). Inndamping av løsningsmidlet ga (S)-5-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (244,6 g, 97,2% utbytte) som et hvitt faststoff, smp. 79-80°C (eter). % NMR (CDC13) 5 1,86 (m,lH, CH av CH2), 2,08 (m, 1H, CH av CH2), 2,37 (m, 1H, CH av CH2), 2,47 (s, 3H, CH3), 2,49 (m, 1H, CH av CH2), 3,61 (m, 1H, NCH), 3,79 og 4,91 (AB, 2H, Jgem=15 Hz, NCH2) , 3,95 og 4,02 (AB av ABX, 2H, Jvic^4 0<3 4 Hz' Jgem=1°/5 Hz'~CH20-), 7,13 - 7,27 (m,5H, fenyl), 7,37, 7,73 (AA'BB', 4H, Jortho = 8 Hz/ aromatisk). IR (CHCI3) 1368, 1172, 700 cm"<1>. MS(EI) m/e 359 (M+) • Anal. beregnet for <C>19H2iN04S: C 63,49; H 5,89; N 3,90. Funnet: C 63,52; H 5,95; N 3,72.

Eksempel 4

(S)-5-jodmetyl-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon

En blanding av (S)-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (244,5 g, 0,68 mol), natriumjodid (305 g, 2,03 mol) og 3 1 aceton ble oppvarmet under tilbakeløp og omrørt over natten. Suspensjonen ble avkjølt til 10°C og deretter filtrert. Saltene ble vasket med tre 250 ml porsjoner aceton og acetonvaskeløsningene og fil-tratene ble konsentrert i en rotasjonsevaporator til en tykk pasta. Metylenklorid (1,5 1) ble tilsatt, og den hvite felling ble filtrert av og vasket med metylenklorid. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat (MgS04), filtrert gjennom et lag kiselgel og konsentrert i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 196,8 g (92% utbytte) av (S)-5-jodmetyi-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon som et hvitaktig faststoff, smp. 92-94,,C (cykloheksan) . % NMR (CDC13) S 1,7 - 2,75 (m, 4H, CH2), 3,18 - 3,28 (m, 2H, CH2I), 3,42 (m, 1H, NCH), 3,98 og 4,05 (AB, 2H, Jgem=15 Hz' CH2Ph), 7,20 (m,5H, fenyl). [a]<25>D=+12,11 (c 0,35, metanol). Anal. beregnet for <C>12<H>14N0I: C 45,73; H 4,48; N 4,44. Funnet: C 45,58;

H 4,35; N 4,22.

Eksempel 5

(S)-1-(fenylmetyl)-5-(2-propenyl)-2-pyrrolidinon

Til en løsning av (S)-5-jodmetyl-l-(fenylmetyl)-2-pyrro-1idinon (31,5 g, 0,1 mol) i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt en løsning av Li2CuCl4 (7,5 ml av en 0,1 M løsing i tetrahydrofuran, fremstilt av vannfritt litiumklorid (85 mg) og vannfritt kobber II-klorid (134,5 mg) i 10 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt til -78'C, og vinylmagnesiumklorid- (200 ml av en IM løsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt i løpet av 25 minutter. Etter omrøring i 1 time ved -78*C ble ytterligere en porsjon vinylmagnesiumklorid (200 ml) av en IM løsning) som før. Etter omrøring i ytterligere 1 time ble det tilsatt en tredje porsjon (200 ml av en 1M-Iøsning) som før, og blandingen ble omrørt ved -78' C over natten. Den kalde løsning ble deretter helt i 1,5 kg is, og den ble surgjort med 100 ml 6N saltsyre (HC1). Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann og tørket over magnesiumsulfat (MgS04). Løsningen ble konsentrert i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 23,8 g råprodukt (S)-1-(fenylmetyl)-5-(2-propenyl)-2-pyrrolidinon som en brun olje. Råproduktet ble kromatografert på 700 g kiselgel, eluert med 50% etylacetat i heksan, hvilket ga 14,2 g (66% utbytte) av det rene (S)-1-(fenylmetyl)-5-(2-propenyl)-2-pyrrolidinon som en farveløs olje. -^-H NMR (CDC13) S 1,7 - 2,75 (m, 6H, CH2's), 3,51 (m, 1H, NCH), 4,99 og 5,02 (AB, Jgem=15 Hz < 2E> CH2Ph), 5,0 - 5,2 (m, 2H, vinyl H) , 5,4 - 5,9 (m, 1H, vinyl H) 7,25 - 7,40 (m, 5H, fenyl).

Eksempel 6

(S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinacetaldehyd

En løsning av (S)-1-(fenylmetyl)-5-(2-propenyl)-2-pyrrolidinon (44,8 g, 0,208 mol) i 800 ml 1:1 metanolmetylen-klorid ble avkjølt til -780C, og løsningen ble ozonert med et Welsbach ozonapparat i 6,5 t, ca. 1 t etter at det opptrådte en lys blå farve av ozon i løsningen. Overskuddet av ozon ble skyllet ut av systemet med oksygen, og løsningen ble behandlet med metylsulfid (80 ml). Løsningen fikk deretter stå og anta romtemperatur, og den fikk stå over natten. Løsningsmidlene ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og den gjenværende løsning ble oppløst i 700 ml metylenklorid, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Inndampning av løsningsmidlet ga 43,0 g av råproduktet (S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinacetaldehyd. Kromatografi på kiselgel (1 kg) og eluering med 4% metanol i metylenklorid ga 38 g (84,4% utbytte) av det rene (S)-5-okso-l-(fenyl-metyl) -2-pyrrolidinacetaldehydr % NMR (CDC13) S 1,60 - 2,60 (m, 4H, CH2), 2,77 (halvdelen av ABX, 1H, <J>gercr18' Jvic<=>4Hz/ CH2CHO) , 3,98 (m, 1H, NCH) , 4,10 og 4,82 (AB, 2H, Jgem!=15

Hz, CH2Ph), 7,15 - 7,40 (m, 5H, fenyl), 9,65 (s, 1H, CHO).

Eksempel 7

(E)-4[2(R)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-2-buten-syre, etylester

Til en løsning av (S)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidin-acetaldehyd (38 g, 0,175 mol) i 700 ml toluen ble det tilsatt etyl-trifenylfosforanylidenacetat (73,0 g, 0,21 mol) og blandingen ble oppvarmet til 90°C i 5,5 t. Oppløsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble oppslemmet med 50 ml etylacetat. Hoveddelen av det utfelte av trifenylfosfinoksyd ble fjernet ved filtre-ring, og filterkaken ble vasket med 150 ml 1:1 etylacetat: heksan. Løsningen ble konsentrert i en rotasjonsevaporator, blandet med 200 ml 3:1 heksan:etylacetat, og den fikk stå og anta romtemperatur i 72 t. Det krystalline trifenylfosfinoksyd ble filtrert vekk, og den gjenværende olje (63 g) ble kromatografert på 2 kg kiselgel, eluert med etylacetat, og man fikk 48 g (95,6% utbytte) av (E)-4-[2(R)-5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-2-butensyreetylester som en olje. % NMR (CDCI3) S 1,30 (t, J=5,5 Hz, CH3), 1,60 - 2,50 (m, 6H, CH2's), 3,60 (m, 1H, NCH), 3,96 og 4,99 (AB, <J>gem= 15 Hz, CH2Ph), 4,15 (g,J=5,5 Hz, 2H, OCH2), 5,85 (d,J=16Hz, 1H, C-2 vinyl|H) , 6,74 og 6,80 (dt,J=8,16 Hz, 1H, C-3 vinyl H), 7,20-7,40 (m, 5H, fenyl).

Eksempel 8

(S)-5-[[okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1,3-cykloheksandion

Natriummetall (7,82 g, 0,34 g-atom) ble oppløst i 1,1 1 etanol. Etylacetoacetat (44,2 g, 0,34 mol) og (E)-4-[2(R)-5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-2-butensyreetylester (66,0 g, 0,23 mol) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp og omrørt over natten. Løsningsmid-let ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble oppløst i 500 ml vann. Løsningen ble vasket med metylenklorid (fjernet), surgjort til pH 1 med 6N HCL og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, som ga 60,0 g (87% utbytte) av (S)-5-[[okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl-l,3-cykloheksan-dion som et hvitt faststoff, smp. 159-161°C (etylacetat). % NMR (CDC13)(9:1 keto:enol former) S 1,38 (ddd, 1H, <J>vitr"4 °9 11 Hz, J=14 Hz, CH av CH2), 1,60-2,71 (m, 10 H, 4 CH2, CH av CH2, CH), 3,37 (s 10/9H, CH2 av keto), 3,46 (m, 1H, NCH),

3,94 og 4,96 (AB, 8/9H, Jgem=15Hz, CH2 av enol), 3,95 og 4,99 (AB, 10/9H, Jgem=15Hz, CH2 av keto), 5,45 (s, 4/9H=CH av enol), 7,19 (br d, 2H, J0rtho=7Hz' arom), 7,30 (t, 1H, Jortho~7"~Hz' arom) 7,32 (t, 2H, J0rtho<=7> Hz' arom). IR (CHC13) 1730, 1710, 1600, 702 cm"<1>. MS (EI) m/e 299 (M+).

[a]<25>D=+44,97° (c 1,04, metanol). Anal. beregnet for C18H21N03: c 72,22; H 7,07; N 4,68. Funnet C 72,39; H 7,39; N 4,72.

Eksempel 9

(5S, IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon og 5S, IS)—5-[(3-etoksy-5-okso-3-cyklohéksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon

En løsning av (S)-5-[[okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-1,3-cykloheksandion (60g, 0,20 mol) og p-toluen-sulfonsyremonohydrat (3,8 g, 0,02 mol) i 600 ml etanol og 1200 ml toluen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 t. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble oppløst i metylenklorid. Metylenkloridløs-ningen ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 57,6 g råolje. Råproduktet ble krornatografert på kiselgel (800 g), idet man eluerte med 2-4% metanol i etylacetat, og man fikk en l:l-blanding av diastereomere produkter: (5S,lR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon og (5S,lS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-1- yl)-metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (37,5 g, 57% utbytte). Sammenlagt 52,5 g blanding (fra denne og en annen fremstilling) ble krornatografert med en Waters Prep 500 HPLC, eluert med 1:24:25 metanol:etylacetat:heksan, og man gjenvant og omkrornatograferte de blandede fraksjoner. Tilsammen 24,3 g (25,0% utbytte) av den mest polare diastereomer, (5S, IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)-metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon og tilsammen 23,9 g (24,6% utbytte) av den minst polare diastereomer, (5S,lS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2- pyrrolidinon ble erholdt.

For (5S, IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrilidinon; smp. 99-102°C. TLC (etylacetat : metanol 95:5)Rf=0,4. [a]<25>D=+3,08° (metanol, c=l,0)

% NMR (CDC13) S 1,35 (t,J=6Hz, 3H, CH3), 1,50-2,50 (m, 11H, CH2 og CH), 3,46 (m, 1H, CHN), 3,90 (q, J=6Hz, 2H, CH2CH3), 3,95 og 5,05 (AB, Jgem=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,35 (s, 1H, vinyl H), 7,24-7,34 (m, 5H, fenyl). MS(EI) m/e 327 (M+).IR (CHC13) 1672 cm-<1> (C=0). Anal. beregnet for C20<H>25NO3: C 73,37; H 7,70; N 4,28. Funnet: C 73,18; H 7,59; N 4,24.

For (5S,lS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon: smp. 108-110°C. TLC (etylacetat : metanol 95:5), Rf=0,5. [a]<25>D=+15,85° (metanol,c=l, 0) <X>H NMR (CDC13) å 1,35 (t,J=6 Hz, 3H, CH3), 1,50 - 2,50 (m, 11H, CH2 og CH), 3,46 (m, 1H, CHN), 3,90 (q,J=6Hz, 2H, CH2CH3), 3,96 og 5,00 (AB, Jgem<=1>5 Hz' 2H' CH2ph) > 5'35 (s/ 1H, vinyl H), 7,24 - 7,34 (m, 5H, fenyl). MS (EI) m/e 327 (M+). IR (CHC13) 1672 cm"<1> (C=0). Anal. beregnet for C20H25NO3: C 73,37; H 7,70; N 4,28. Funnet C 73,02; H 7,72; N 4,40.

I en lignende sekvens ble den diastereomere blanding fremstilt som et racemat utgåene fra racemisk 1-(fenyl-metyl )-5-(2-propenyl)-2-pyrrolidinon. Den minst polare diastereomer ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, og man fikk krystaller som var egnet for røntgenanalyse, smp. 112-113'C. Denne ene krystallanalyse viste at den minst polare diastereomer er (5S*,IS*)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (R-faktor 0,0055, wR=0,050).

Eksempel 10

Gj envinning av (5S,IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-1-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon og (5S,IS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3 -cykloheksen-l-yl) -metyl ] -1- ( fenylmetyl) -2-pyrrolidinon

En blanding av (5S,IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon og (5S,IS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)-metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (150 mg, 0,46 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2 ml 2N HCl og omrørt i 2 t ved romtemperatur, og deretter oppvarmet under tilbakeløp ilt. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvilket ga 13 0 mg (S)-5-[[okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1,3-cyklo-heksandion, smp 159-161°C (etylacetat), og denne var i ethvert henseende identisk med det stoffet som man hadde erholdt i syntesen utgående fra (E)-4-[2(S)-5-okso-l-(fenyl-metyl) -2-pyrrolidinyl]-2-butensyre-etylester.

Eksempel 11

(5S,IR)-5-[(3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl) -2-pyrrol idinon

Til en løsning av (5S,IR)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl) metyl]]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (3,94 g, 12,0 mmol) i 150 ml tetrahydrofuran:eter i forholdet 1:1 ble det tilsatt en løsning av metyllitium (41 ml, 1,4M i eter, 57,4 mmol) ved -78'C i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -78°C og hurtig avkjølt ved å tilsette 50 ml 50% vandig eddiksyre. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsevaporator for å gi 4,05 g av en råolje. Kromatografering av råproduktet over kiselgel (100 g) idet man eluerte med 1% metanol i etylacetat, ga 1,85 g (52% utbytte) (5S,IR)-5-[(3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon som en olje. En prøve ble vakuumdestillert ved 200-210°C/0,05 torr for analyse. <X>H NMR (CDC13) å 1,94 (s, 3H, CH3), 1,35-2,55(m, 11H, CH2 og CH), 3,45 (m, 1H, NCH), 3,95 og 4,98 (AB, Jgem=15 Hz/ 2H' CH2Ph), 3,87 (s,lH, vinyl H), 7,50 (m, 5H, fenyl). MS(EI) m/e 297 (M+). [a]25D=+59,86 ° (c 0,2155 i metanol). CD (etanol) 326 ([Q]=+1425, max), 283 ([Q]=-42, min), 238 ([Q]=+13,620, infl), 218 ([Q]=+50,100, max),

212 nm ([Q]=+39,820°, min). Anal. beregnet for C19H23N02:

C 76,74, H 7,80, N 4,71. Funnet C 74,55, H 7,53, N 7,41.

Eksempel 12

[5S-(5S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidi-nyl ]metyl]-2-cykloheksen-l-ylideneddiksyreetylester

Til en løsning av diisopropylamin (1,50 g, 14,8 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ved -30*C ble det tilsatt n-butyllitium

(6,0 ml, 2,5 M, 15,0 mmol), og løsningen ble omrørt i 30 min ved -30'C og så avkjølt til -50°C. En løsning av etyltrimetylsilylacetat (2,40 g, 15,0 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 10 min, og løsningen ble omrørt ved -40 til -50°C i 1 t. En løsning av 5S,IR)-5-[(3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl) metyl] -l- (fenylmetyl) -2-pyrrol idinon (1,85 g, 6,13 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt ved

-50° i løpet av 10 min, og løsningen fikk oppvarmes til

- 20<*>C i løpet av 30 min. Den kalde løsning ble helt i isvann, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 2,55 g råprodukt som en olje. Kromatografi på kiselgel (100 g) idet man eluerte med 1% metanol i etylacetat ga 1,78 g [5S-(5S)]-3-metyl-5-[[5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-2-cykloheksen-l-yliden-eddiketylester (3:2-blanding av Z/E isomerene) som en olje. En prøve ble vakuumdestillert ved 200-210°C/0,05 torr for analyse. ^-H NMR (CDC13) S 1,25 (2t (Z/E), 3H, OCH2CH3), 1,60 og 1,70 (2s (Z/E), CH3), 1,20-2,50 (m, 12H, CH2 og CH), 3,45 og 3,58 (2m, (Z/E), NCH), 3,90, 5,00 og 3,99, 4,90 (2AB, (Z/E), NCH), 3,90, 5,00 og 3,99, 4,90 (2AB, (Z/E), Jgem=15Hz, 2H, CH2Ph), 4,08 og 4,15 (2q, J= 6Hz, 2H, OCH2CH3), 5,30 og 5,50 (2s (Z/E), 1H, ringvinyl H), 5,90 og 7,25 (2s, (Z/E), 1H, kjedevinyl H), 7,20 - 7,4 (m,5H, fenyl). MS(EI) m/e 367 (M+). CD (etanol) 276 ([Q]=+13,125, max), 232 ([Q]=+l,495, max), 217([Q]=+33,643,max), 213([Q]= +30,321, min), 198 nm ([Q]=+45,690°, max). Anal. beregnet for <C>23H29N03: C 75,17, H 7,95, N 3,81. Funnet C 75,17,

H 7,99, N 3,66.

Eksempel 13

[1R,3R,5S,5(2S) ]-3-metyl-5-[ [5-okso-l-(fenylmetyl) -2-pyrro-lidinyl ]-metyl]cykloheksaneddiksyreetylester [5S-(5S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-

metyl]-2-cykloheksen-l-ylideneddiksyreetylester (1,72 g, 4,67 mmol) ble hydrogenert i 80 ml etanol ved 50 psi (3,4 atm) over 10% palladium på karbon i 5 t. Katalysatoren ble filtrert vekk, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 1,47 g [[(IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksaneddiksyreetylester inneholdende ca. 15% av to andre diastereomerer påvist ved NMR. En prøve ble vakuumdestillert ved 200-210"C/0,25 torr for analyse'. <X>H NMR (CDC13) S 0,4 (q,J=10Hz, 1H, aksiell CH), 0,55 (m, 2H, 2 aksiell CH), 0,84 (d,J=6,6 Hz, 0,45 H, CH3 av den laveste diastereomer), 0,86 (d,J=6,6 Hz, 2,1 H, CH3 av den høyeste diastereomer), 0,96 (d,J=6,6 Hz, 0,45 H, CH3 av den laveste diastereomer), 1,20 (t,J=6Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,20-2,50 (m, 14H, CH2 og CH), 3,45 (m, 1H, CHN), 4,10 (q, J=6Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 3,95 og 4,96 (AB, <J>geTr<=>15Hz, 2H, CH2Ph) , 7,20-7,35 ( (m, 5H, fenyl). MS(EI) m/e 371 (M+). CD (etanol) 264 ([Q]=+118, max), 261 ([Q]=+65, min), 258 ([Q]=+191, max), 245 ([Q]=+121, min), 233 ([Q]= -1032, max), 217 ([Q]=+32,475, max), 211 ([[Q]= +28,070, min), 196 nm ([Q]=+46,787<0>, max). Anal. beregnet for <C>23<H>29N03: C 75,17, H 7,95, N 3,81.

Funnet: C 75,17, H 7,99, N 3,66.

Eksempel 14

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l(fenylmetyl)-2-pyrro-lidinyl ]-metyl]cykloheksanacetamid

En blanding av [[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksan-eddiksyreetylester (1,4 g, 3,77 mmol) og kaliumhydroksyd (2,0 g, 3 5 mmol) i 40 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min og avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Residuet ble oppløst i vann og surgjort til pH 1 med 2N HC1 og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,31 g [IR,3R,5S,5(2S)-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrilidinyl]metyl]cykloheksan-eddiksyre (1,31 g). Råproduktet (1,31 g, 3,82 mmol) ble oppløst i 15 ml kloroform og avkjølt til -30°C. Til opp-løsningen ble det dråpevis tilsatt etylklorformat (2,06 g, 19,1 mmol) i 15 ml kloroform etterfulgt av trietylamin (1,93 g, 19,1 mmol) i 10 ml kloroform. Etter at tilsetningen var ferdig, fikk løsningen anta en temperatur på 0°C i løpet av 1 t. Ammoniakk ble deretter boblet gjennom løsningen i 20 min. Blandingen ble omrørt ilt ved 0°C, og den fikk deretter anta romtemperatur. Felningen (ammoniumklorid) ble filtrert vekk, og filtratet ble vasket med 2N HCl, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og deretter ble den tørket over natriumsulfat. Løsingsmidlet ble fjernet i en rotasjonevaporator, hvilket ga 2,0 g av råproduktet [IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid, og dette ble kroma-tograf ert på kiselgel (8Og) idet man eluerte med 5% metanol i etylacetat, hvilket ga 1,05 krornatografert acetamid. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran:eter i forholdet 1:3 ved -20°C, deretter fra tetrahydrofuran:eter i forholdet 1:2 ved romtemperatur ga 0,23 g [IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid som en eneste diastereomer, smp. 90-92'C. Ytterligere 0,35 g ble erholdt fra modervæskene ved HPLC. (Waters Prep 500, 4% metanol, 48% etylacetat, 48% heksan). % NMR (CDC13) S 0,4 (q,J=10 Hz, 1H, aksial ring CH), 0,5-0,62

(m, 2H, aksial ring CH), 0,86 (d,J=6,5 Hz, 3H, CH3), 1,15-2,55 (m, 14H, CH2 og CH), 3,47 (m, 1H, NCH), 3, 94 og 4,97 (AB, Jgem=15 Hz> CH2Ph), 5,30 (br d, J=15Hz, 2H, C0NH2), 7,20-7,35 (m, 5H, fenyl). MS (EI): m/e 342 (M+). HRMS (FAB): Beregnet for C21<H>30N2O2 (M+H) 342,2307. Observert (M+H) 342,2297. CD (etanol) 264 ([Q]=+115, max), 261 ([Q]=+52, min), 258 ([Q])=+190, max), 255 ([Q]=+107,min), 252 ([Q]=+164, max), 233 ([Q]= -1,850,max), 216 ([Q]=+41,667, max), 211 ([Q]=+36,980, min), 196 nm ([Q]= +57812°, max). Anal. beregnet for C21<H>30<N>2O2: C 72,50;

H 8,69; N 8,05. Funnet C 72,27; H 8,91; N 8,06.

Eksempel 15

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid

En løsning av IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-(fenyl-metyl) -2 -pyrrol idinyl] metyl] cykloheksanacetamid (0,58 g, 1,70 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble anbragt i en kolbe som var utstyrt med en tørr iskj'øler, og ammoniakk (10 ml) ble kondensert inn i løsningen. Til løsningen ble det tilsatt under tilbakeløp natriummetall (0,39 g, 17,0 mg-atom) i små biter. Den resulterende blå løsning ble omrørt i 30 min, og den ble avkjølt ved å tilsette fast ammoniumklorid. Tørris-kjøleren ble fjernet, og ammoniakken fikk dunste vekk. Blandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid og filtrert. Filtratet ble konsentrert i en rotasjonsevaporator, og residuet ble krornatografert på kiselgel (15 g), idet man eluerte med 5-10% metanol i etylacetat, og man fikk 0,275 g [1R,3R,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-2-pyrro-lidinyl] -metyl] cykloheksanacetamid som et hvitt fast stoff, smp. 190-192°C (etanol). % NMR (CDC13) S 0,4-0,6 (m,3H, aksial ring H), 0,90 (d,J=6 Hz, 3H, CH3), 1,3-2,20 (m, 14H, CH2 og CH), 3,77 (m, 1H, CHN), 5,45 and 5,80 (2s, 2H, CONH2), 6,40 (s, 1H, NH). IR (CHCl3) 1699 cm"<1>. MS(EI) m/e 252 (M<+>). CD (etanol) 215 ([Q]= -11,120, max), 195 ([Q]= +21,685, max).

Anal. beregnet for C14<H>24<N>202: C 66,63; H 9,59; N 11,10. Funnet: C 66,31; H 9,56; N 11,06.

Bestemmelse av krystallstrukturen for [1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid

Intensitetsdata ble målt på et Hilger-Watts diffraktometer (Ni-filter, Cu-Ka-stråling, q -2q scan, puls-høyde dis-kriminering. Størrelsen på krystallen som ble anvendt for å samle data, var tilnærmelsesvis 0,12 x 0,15 x 0,85 mm. Dataene ble ikke korrigert for absorpsjon. Av de 1106 uav-hengige refleksjoner for q<57°, ble 1063 ansett å være

observert [I>2,5s (I)].

Strukturen ble løst ved en "multiple solution" - metode.

(G. Germain, P. Main og M.M. Woolfson, Acta Cryst. 1971, A27, 368) og ble raffinert ved en "full matrix least squares" - metode. I den endelige raffinering ble det brukt anisotrope termiske parametere for de atomer som ikke var hydrogen, og isotrope termiske faktorer ble brukt for å beregne strukturfaktoren, men deres parametere ble ikke raffinert. De endelige uoverensstemmelses-indekser er R= 0,038, og wR=0,043 for de 1063 observerte refleksjoner. Det endelige forskjellskart har ingen topper som er større enn ±0,2 e A-<3>. Krystalldataene var som følger:

Eksempel 16 [5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-1-cykloheksen-l-eddiksyreetylester Til en løsning av diisopropylamin (0,75 g, 7,5 mmol) i 15 ml eter ble det tilsatt ved -50"C en løsning av n-butyllitium (3,0 ml, 2,5M i heksan, 7,5 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 min ved -20 - -30°C. En løsning av etyl-trimetylsilylacetat (1,2Og, 7,5 mmol) i 15 ml eter ble tilsatt ved -5°C og blandingen ble omrørt ved -3 0- -40*C i 1 t. Til løsningen ble det tilsatt (5S,IS)-5-[(3-etoksy-5-okso-3-cykloheksen-l-yl) metyl] -1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (1,0 g, 3,06 mmol) i 15 ml tørt tetrahydrofuran ved -50'C. Etter tilsetningen fikk blandungen stå og langsomt oppvarmes til 0°C i løpet av l time, og den ble helt i isvann. Blandingen ble ekstra-rahert med metylenklorid, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonevaporator. Det gjenværende materiale ble oppløst i 15 ml tetrahydrofurtan, og 15 ml 12N HC1 bile tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonevaporator, og man fikk 1,1 g råprodukt [5S,5(2S)]~ 3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1-cykloheksen-l-eddiksyreetylester, som ble kromatografert på kiselgel (30 g) idet man eluerte med 1% metanol i etylacetat, hvilket ga 0,8 g [5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1-cykloheksen-l-eddiksyreetylester. En prøve ble destillert ved fordampning ved 230-240°C/0,25 torr for analyse. ^-H NMR (CDC13) 5 1,26 (t,J=7Hz, CH3), 1,25-2,60 (m,llH, CH2 og CH), 3,14 og 3,15 (AB,Jgem=15Hz, 2H, CH2CO), 3,47 (m, 1H, NCH), 3,79 og 5,00 (AB,Jgein=15Hz, 2H, CH2Ph) , 4,15 (q,J=7Hz, 2H, OCH2), 7,20-7,40 (m, 5H, fenyl). MS(EI) m/e 369 (M+) .

Anal. beregnet for C22<H>27<N>04: C 71,52; H 7,37; N 3,79. Funnet: C 70,75; H 7,42; N 3,62.

Eksempel 17

[1S#5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrro-1idinyl]metyl]cykloheksaneddiksyreetylester

En blanding av [5S-5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1-cykloheksen-l-eddiksyreetylester (0,75 g, 2,03 mmol) i 30 ml etanol ble hydrogenert over 10% palladium på karbon (0,25 g) ved 50 psi (3,4 atm) i 3 t. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 1% metanol i etylacetat, og man fikk 0,6 g [1S,5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksaneddiksyreetylester. En prøve ble destillert ved fordampning ved 220-240"C/0,25 torr for analyse. % NMR (CDC13) S 0,95 (m, 1H, aksial ring H), 1,25 (t,J= 7Hz, 3H, CH3), 1,6-2,6 (m, 13H, CH2 og CH), 3,45 (m, 1H, NCH), 3,97 og 4,98 (AB,<J>gein<=>15Hz, 2H, CH2Ph) , 4,12 (q,J=7Hz, 2H, 0CH2) , 7,20-7-40 (m, 5H, fenyl). MS(EI) m/e 371 (M+).

[a]<25>D=+16,88<> (c 0,9359 i metanol).

Anal. beregnet for C22<H>29<N>04: C 71,13; H 7,87; N 3,77. Funnet: C 71,08; H 7,72; N 3,75.

Eksempel 18

[2-[(fenylmetyl)amino]etenyl]fosforsyredietylester

Dietylfosfosfoacetaldehyd-dietylacetat (12,0 g, 0,047 mmol) i 50 ml 2,5% HC1 i vann ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, mettet med natriumkorid og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en 1:1-blanding av saltvann og mettet natriumbikarbonat og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og det gjenværende (8,0 g) dietylfosfonacetaldehyd ble brukt uten videre rensing. Det rå dietylfosfonacetaldehyd ble oppløst i 25 ml metanol, og benzylamin (5,4 g, 0,05 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ilt, løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet ble vakuumdestillert ved 90-92°C/0,5 torr, og man fikk [2-[(fenylmetyl)-amino]-etenyl] f osf onsyredietylester (6,60 g) som en olje. ^-H NMR (CDCI3) S 1,28 (t,J=7Hz, 6H, CH3's), 3,95-4,30 (m, 7H, CH2's og vinyl H), 4,8 (br s, 1H, NH), 7,20-7,42 (m, 6H, fenyl og vinyl H).

Eksempel 19

[IS,5R,5 (2S) ]-5-[ [5-okso-l-(fenylmetyl) -2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[ [ (fenylmetyl) imino]etyliden]cykloheksaneddik-syreety1ester

Til en blanding av diisopropylamin (1,40 g, 14,0 mmol) i 15 ml eter ble det tilsatt en løsning av n-butyllitium i heksan (5,6 ml, 2,5M, 14,0 mmol) ved 30'C. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -30°C, og en løsning av [2-[(fenyl-metyl) amino]etenyl]-fosfonsyredietylester (3,76 g, 14,0 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt ved -40°C. Løsningen ble omrørt ilt ved -50 til -20°C og deretter avkjølt til -40"C. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av [IS,5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksan-eddiksyreetylester (1,30 g, 3,80 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ved -40°C. Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes langsomt til 0°C, deretter ble den helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 1% metanol i etylacetat, hvilket ga 0,72 g [IS,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[[(fenylmetyl)imino]etyliden]cykloheksaneddiksyreetylester, som også inneholdt ca. 3 0-50% av det tilsvarende aldehyd, [1S,5R,5(2S)]-3-oksoetyliden-5-[ [5-okso-l-(fenylmetyl) -2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksaneddiksyreetylester. <1>H NMR (CDC13) S 0,65-1,00 (m, 2H, aksial ring H) , 1,15-1,35 (2t, 3H, CH3) , 3,50 (m, 1H, NCH)', 3,95-4,20 (m, 4, CH2C0), 4,00 og 5,00 (AB,Jgem=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,87 og 6,05 (2br d, 1H, vinyl H), 7,20-7,40 (m, 6H, fenyl og imin H), 8,34 (br d, ca. 0,5H, aldehydvinyl H), 9,96 (2d,J=7,5 Hz, CHO (E/Z)). Den kromatograferte imin/ aldehydblanding ble brukt direkte i det etterfølgende trinn.

Eksempel 20

[1S,5R,5(2S) ]-5-[ [5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[ [l-(fenylmetyl) -lH-imidazol-5-yl]metylen]cykloheksaneddiksyreetylester

Til en blanding av imin/aldehydblandingen fra eksempel 19 (1,315 g, 2,70 mmol) i 40 ml metanol ble det tilsatt benzylamin (2,75 g,25,7 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 t ved romtemperatur over 4A molekylærsikt (ca. 1,5 g). Blandingen ble filtrert og konsentrert i en rotasjonsevaporator for å fjerne mesteparten av metanolet, deretter ble den fortynnet med metylenklorid. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og metanolløsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Residuet som besto av iminet og benzylaminet, ble gjenoppløst i 45 ml metanol, og 4-toluen-sulfonylmetylisocyanid (TOSMIC) (2,65 g, 13,6 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble konsentrert i en rotasjonevaporator ved 35°C/1,0 torr. Residuet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 2% metanol i metylenklorid, og man fikk 0,98 g [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[[l-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]metylen]cykloheksaneddiksyreetylester. % NMR (CDC13) S 0,6-0,7 (m, 1H, aksial ring H), 1,23 (t,J=6Hz, 3H, 0CH3), 3,42 (br s, 1H, NCH), 5,07 (s, 2H, imidazol-NCH2Ph), 5,78 (s, 1H, vinyl H), 6,92 og 7,54 (2 s, 2H, imidazol-H's) , 7,0-7,4 (m, 10H, fenyl).

Eksempel 21

[1S,5R,5(2S)]-5-[ [5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl ]-3-[ [1-f eny lmetyl) -lH-imidazol-5-yl] metylen] cykloheksanacetamid

[1S,5R,5(2S)]-5[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]metylen]cyklo-

heksaneddiksyreetylester (0,98 g, 1,86 mmol) ble oppvarmet til 75 °C i 15 ml etanol med kaliumhydroksyd (0,56 g, 10,0 mmol). Blandingen ble konsentrert i en rotasjonevaporator, fortynnet med 15 ml vann og surgjort til pH 3,5 med 2N HC1. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, hvilket ga [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[[1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]metylen]cyklo-heksaneddiksyre. Råproduktet ble oppløst i 50 ml kloroform, avkjølt til -30'C og behandlet med 0,85 g (10,0 mmol) etylklorformiat, etterfulgt av trietylamin (1,0 g, 10,0 mmol). Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes langsomt til 0°C og ble holdt på 0<*>C mens ammoniakk ble boblet gjennom løsningen i 20 min. Den hvite suspensjon ble omrørt ilt ved 0°C, deretter fikk den varme seg opp til romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fjerne feiningen av ammoniumklorid, og den ble konsentrert i en rotasjonsevaporator. Residuet ble kromatogafert på kiselgel (tørr kolonne) og man eluerte med en lavere fase av en blanding som var fremstilt ved å ryste kloroform, metanol, vann og eddiksyre sammen i et forhold på 9:3:1:0,6. Kromatograferingsfrak-sjonene ble vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket over natriumsulfat før inndampning, hvilket ga 0,7 g -

[IS,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-5-[[1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]metylen]cykloheksanacetamid. % NMR(CDC13) S 0,58-0,80 (m, 1H, aksial ring H), 2,74 br d,J=llHz, CH av CH2), 3,42 (br s, 1H, NCH), 3,96 og 4,96 (AB,Jgem=15Hz, 2H, CH2Ph på lactam), 5,04 (s, 2H, NCH2Ph på imidazol), 5,37 (br d,J=8Hz, 2H, C0NH2), 5,78 (s, 1H, vinyl H), 6,91 og 7,46 (2s, 2H, imidazol-H's), 6,99-7,40 (m, 10H, fenyler).

Eksempel 22

[1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[[1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl ] metyl] cykloheksanacetamid

En løsning av [IS,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[[1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]-metylen]cykloheksanacetamid (0/67 g, 1,35 mmol) i 30 ml etanol ble hydrogenert ved 1 atm over 10% palladium på karbon (0,15 g) over natten. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel (tørr kolonne), idet man eluerte med den lavere fase av en blanding som var fremstilt ved å ryste kloroform, metanol, vann og eddiksyre sammen i et forhold på 9:3:1:0,6. Kromatograferingsfraksjo-nene ble vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket over natriumsulfat før inndampning, som ga 0,31 g [1S,3R,5(2S)-5S]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[[1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl]cykloheksanacetamid, sammen med 0,21 g gjenvunnet utgangsmateriale. Rehydrogene-ring av det gjenvunde materiale ga ytterligere 0,124 g (70% utbytte) [IS,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[[1-fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]-metyl]cykloheksanacetamid. <X>H NMR (CD3OD) 50,15-0,32 (m, 1H, aksial ring H), 3,42 (br s, 1H, NCH), 3,92 og 4,92 (AB,Jgem =15Hz, 2H, CH2Ph på lactam), 5,05 (s, 2H, CH2Ph på imidazol), 54,0 (d,J=12Hz, 2H, C0NH2), 6,80 og 7,48 (2s, 2H, imidazol H's), 7,00-7,40 (m, 10H, fenyler). MS(EI) 499 (M<+>). HRMS(FAB): Beregnet for <C>31H38N402 (M+H) 499,3073. Observert (M+H) 499,3103. CD (etanol) 264 ([Q]=-89, min), 261 ([Q]= -232, min), 258 ([Q]=-89, min), 254 ([Q]=-232, max), 252 ([Q]=-149, min), 241 ([Q]=-l,429, max), 240 ([Q]=-l,190, min), 233 ([Q]=-2,619, max), 219 ([Q]=+33,930°, max), 210 ([Q]=+28,570°, min), 200 nm ([Q]=+50.0000, max).

Eksempel 23

[1S,3R,5(2S) ,5S]-5-[ [5-okso-l-(fenylmetyl) -2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-(lH-imidazol-5-yl)metyl]cykloheksanacetamid

En løsning av [IS,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]-metyl]cykloheksanacetamid (100 mg, 0,2 mmol) i 50 ml metanol ble redusert med 10 atm hydrogen ved 50°C over 10% palladium på karbon i 9 t. Blandingen ble filtrert, og løs-ningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Residuet ble kromatografert på kiselgel (5 g), idet man eluerte med den underste fase av en blanding som var fremstilt ved å ryste kloroform, metanol, vann og eddiksyre sammen i forholdet 9:3:1:0,6, og man fikk 0,043 g [IS,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[1H-imidazol-5-yl]-metyl]cykloheksanacetamid som et fast stoff, smp. 94-100°C. <X>H NMR (CD3OD) §0,40-2,60 (m, 19H, CH og CH2's), 3,55 (m, 1H, NCH), 4,08 og 4,80 (AB,Jgem=15Hz, CH2Ph), 6,80 (s, 1H, imidazolring H), 7,55 (s, 1H, imidazolring H), 7,20-7,40 (m, 5H, fenyl). MS(EI) m/e 409 (M+) . HRMS (FAB): Beregnet for C24<H>32<N>402 (M+H) 409,2503, Observert (M+H) 409.2623. CD (etanol) 264 ([Q]=+112, max), 262 ([Q]=+64, min), 258 ([Q]=+168, max), 254 ([Q]=+104, min), 251 ([Q]=+160, max), 232 ([Q]=-1.440, max), 216 ([Q]=+34.000, max), 212 ([Q]=+30.000, min), 199 nm ([Q]= +49.000°, max).

Eksempel 24

[IS,3R,5(2S),5S]-3-[lH-imidazol-5-ylmetyl)-5-[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid

Til en løsning av [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenyl-metyl )-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[lH-imidazol-5-y1]metyl]-cykloheksanacetamid (42 mg, 0,103 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt flytende ammoniakk (3 ml). Til løsningen ble det tilsatt natriummetall (23 mg, 1,0 mg-atom). Den blå løsning ble omrørt under tilbakeløp ved -33"C i 30 min, og løsingen ble raskt avkjølt med fast ammoniumklorid. Ammoniakken fikk avdunste, og den gjenværende pasta ble oppslemmet med metanol og filtrert. Metanolen ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og residuet (22 mg) ble kromatografert på en AG50W X 4 ionebytteharpiks eluert med vann, etterfulgt av 3% ammoniumhydroksyd, hvilket ga 20 mg saltfritt [1S,3R, 5(2S),5S]-5-(lH-imidazol-5-yl-metyl)-3-[(5-okso-2-pyrro-lidinyl) -metyl ]cyklo-heksanacetamid. Ytterligere rensing (Waters Delta Prep HPCL, reverse phase, Delta-Pak C-18/ 15m, 7,8 mm x 30 cm, eluering med en vann/metanol-gradient, etterfulgt av frysetørking av fraksjonene ga 7,5 mg rent [IS,3R,5(2S),5S]-3-[lH-imidazol-5-yl-metyl)-5-[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid som et hvitt faststoff, smp 105-110'C. ^-H NMR (CD30D) S0,6-0,75 (m,lH, aksial ring H), 2,70 (br s, 2H, CH2-imidazol), 3,72 (m, 1H, NCH), 6,81 og 7,56 (2 s, 2H, imidazol H's). MS (FAB) m/e 319 (M+H). HRMS (FAB): Beregnet for C17<H>26N402 (M+H) 319,2134. Observert (M+H) 319.2122.

Eksempel 25

[9R,9(5S)]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-y1)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon

En løsning av (5S,IR)-5-[(3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl) metyl] -1- (fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (0,63 g, 2,12 mmol) i 20 ml toluen inneholdende 1,5 ml etylenglykol og p-toluensulfonsyre (ca. 10 mg) ble oppvarmet under tilbakeløp i en vannseparator i 6 t. Løsningen ble vasket med 10% kalium-karbonat og vann, og den ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, og råproduktet ble kromatografert på kiselgel, i det man eluerte med etylacetat, og man fikk 0,47 g (65% utbytte)

[9R,9(5S)]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon. <1>H NMR (CDC13)

50,95-2,6 (m, 11H, CH og CH2) , 3,45 (br s, 1H, NCH), 3,8-4,1 (m, 3H, Jcetal CH2's og halvparten av CH2Ph) , 5,03 (halvparten av AB, J=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,08 (s, 1H, vinyl H), 7,15-7,4 (m,5H, fenyl).

Eksempel 26

[9R,9(5S)]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl)metyl]-2-pyrrolidinon

Til en løsning av [9R,9(5S)]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro-[4,5]dec-6-en-9-yl)-metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (0,745 g, 2,2 mmol) i 14 ml tetrahydrofuran og 28 ml flytende ammoniakk ved tilbakeløpstemperatur ble det tilsatt natriummetallbiter (0,25g, 11,0 mg-atom) inntil det ble dannet en blå løsning. Blandingen ble omrørt ved til-bakeløpstemperatur i 20 min, og den ble avkjølt ved å tilsette fast ammoniumklorid. Ammoniakken fikk avgå, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid, filtrert og konsentrert, hvilket ga 0,553 g råprodukt. Kromatografering av en andel på 0,275 g på kiselgel (10 g) idet man eluerte med 4% metanol i etylacetat ga 0,15 g [9R,9(5S)]-5-[(7-mety1-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl)metyl]-2-pyrrolidinon sammen med 0,044 g gjenvunnet [9R,9(2S)]-5-[(7-mety1-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl]metyl]-1-(fenyl-metyl) -2-pyrrolidinon. ^ NMR (CDC13) SO,9-2,6 (m, 14H,

CH og CH2's), 3,6-4,05 (m, 5H, NCH og ketal CH2's), 5,32

(s, 1H, vinyl H), 5,94 (s, 1H, NH).

Eksempel 27

[9R,9(5S)]-l-[(4-metoksyfenyl)metyl]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl)metyl]-2-pyrrolidinon

Til en suspensjon av natriumhydrid (80 mg av en 60% dispersjon, 2,0 mmol) i 10 ml toluen ble det tilsatt

[9R,9(5S)]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl-metyl]-2-pyrrolidinon (210 mg, 84 mmol) og 4-metoksybenzyl-klorid (300 mg, 1,92 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 t. Blandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator. Residuet ble kromatografert på kiselgel (15 g), og man eluerte med etylacetat og fikk 150 mg [9R,9(5S)]-l-[(4-metoksyfenyl)-metyl]-5-[(7-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl)metyl]-2-pyrrolidinon. ^-H NMR (CDC13) Sl, 1-2,6 (m, 14H, CH og CH2's), 3,44 (m, 1H, NCH), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,8-4,02

(m, 5H, ketal CH2<*>s og del av (CH2 Ar, 4,97 (del av AB, J=15 Hz, 1H, del av CH2Ar), 5,19 (s, 1H, vinyl H), 6,86 og 7,18 (AB, J=8,5 Hz, 4H, aromatisk H).

Eksempel 28

[5S,IR]-1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-5-[3-metyl-5-okso-3-cyklo-heksen-l-yl)metyl]-2-pyrrolidinon

En blanding av [9R,9(5S)]-1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-5-[(7-metyl-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-6-en-9-yl)metyl]-2-pyrroli-dinonet (260 mg, 0,7 mmol) og Amberlyst-15 ionebytterharpiks (180 mg) i 20 ml 2% vandig aceton ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 110 mg råprodukt. Materialet ble kromatografert på kiselgel (7 g), og man eluerte med etylacetat og fikk 190 mg [5S, lR]-l-[(4-metoksyfenyl)metyl]-5-[3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl) metyl] -2-pyrrolidinon. % NMR (CDC13) S 1,23 - 2,55 (m, 11H, CH og CH2's), 1,96 (s, 3H, vinyl CH3), 3,45 (m, 1H, NCH), 3,85 og 4,94 (AB, J=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,89 (s, 1H, vinyl H), 6,85 og 7,16 (AB, J= 8,5 Hz, 4H, aromatisk H).

[9R,9(5S)]-1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-5-[3-metyl-5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-2-pyrrolidinonet ble omdannet ifølge

fremgangsmåtene som er beskrevet i eksemplene 12-14, hvilket ga [1R,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-l-[(4-metoksyfenyl)-metyl]-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid. <1>H NMR (CDCI3) S 0,3-2,5 (m, CH og CH2's), 0,87 (d,J=6Hz, 3H ring CH3), 3,44 (m, 1H, NCH), 3,80 (s, 3H, 0CH3), 3,87 og 4,94 (AB,J=15Hz, 2H, CH2Ph), 5,1-5,35 (m, 2H, NH2), 6,84 og 7,14 (AB,J=9Hz, 4H, aromatisk H).

På tilsvarende måte ble [9R,9(5S)]-5-[(7-metyl-l,4-dioksa-spiro [4,5 ]dec-6-en-9-yl) metyl] -2-pyrrolidinonet omsatt med andre alkyl- og aralkyl-halider ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet i eksemplene 27, 28 og 12-14, og man fikk de produkter som er oppført i tabell I.

Eksempel 31

(5S,IR)-5-[(5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon

Til en løsning av (5S,IR)-5-[[(3-etoksy-5-okso-3-cyklohek-sensen-l-yl)metyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon (0,51 g, 1,56 mmol) i 15 ml metanol ved 0°C ble det tilsatt cerium (IV) klorid (0,745 g, 3,0 mmol)'. Til blandingen ble det tilsatt i porsjoner natriumborhydrid (0,115 g, 3,0 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C. Vann (15 ml) ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsevaporator, hvilket ga 0,37 g av reduksjonsproduktet. Dette materiale ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og 3N HC1 (10 ml) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 50°C ilt, avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,44 g (5S,IR)-5-[(5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenyl-metyl)-2-pyrrolidinon som en gummiaktig olje.

Eksempel 32

[IR,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-cykloheksanacetamid

Etter fremgangsmåtene i eksemplene 12-14 ble 0,44 g (5S,1R)-5-[(5-okso-3-cykloheksen-l-yl)metyl]-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinon omdannet til [IR,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid via reaksjon med etyltrimetylsilylacetat, etterfulgt av katalytisk hydrogenering', forsåpning og omdannelse til amidet, [1R,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-cykloheksanacetamid. Det ble erholdt 0,26 g [IR,3S,3(2S)]-3-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-cykloheksanacetamid etter kromatografering på kiselgel, eluering med 2-4% metanol i kloroform. Produktet inneholdt også litt av lS-diastereomeren, hvilket kunne ses ved NMR.

Eksempel 33

IS,5R,5(2S)]-3-(fenylmetylen)-5-[[5-okso-l(fenylmetyl)-2-pyrrol idinyl) -metyl] cykloheksan-eddiksyreetylester

Til en suspensjon av benzyltrifenylfosfoniumbromid (0,43 g, 1,0 mmol) i 15 ml toluen ved 0°C ble det tilsatt n-butyllitium (0,4 ml av en 2,5 M oppløsning i heksaner). Blandingen ble omrørt ilt ved isbadtemperatur, og ketoesteren [1S,5S,5(2S)]-3-okso-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrro-lidinyl] -metyl] cykloheksan-eddiksyreetylester (0,18 g, 0,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur over natten, avkjølt, helt i vann, og ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med metylenklorid, etterfulgt av etylacetat, og man fikk 0,02 g av benzylidenforbindelsen [1S,5R,5(2S)]-3-(fenylmetylen)-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksan-eddiksyreetylester.

<X>H NMR (CDC13) S 0,8-0,95 (m,3H, CH3), 3,9-4,2 (m, 2H, CH2C0 og 1H, CH2Ph), 4,92 og 5,00 (2d,J=12 Hz, 1H, CH2Ph), 6,29 (s, 1H, vinyl H), 7,1-7,4 (5H, aromatisk H). MS(EI) m/e 445

Eksempel 34

1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl ]-3-[ [l-( fenylmetyl) - 1H- imida z ol - 5 -y 1 ] mety 1 -cykl ohek-san-N-metylacetamid og [IS,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenyl-metyl) -2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[ (lH-imidazol-5-yl)metyl]-cykloheksan-N-metylacetamid

Fremgangsmåten i eksempel 21 ble fulgt, idet man utgikk fra [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-3-[[l-(fenylmetyl)-1H-imidaz ol-5-y1]metylen]cykloheksan-eddiksyreetylester (0,69 g, 1,31 mmol), og man utførte forsåpningen av eteren og dannelsen av den aktive ester med etylklorformiat og trietylamin som beskrevet. Til løsningen som inneholdt den aktive ester, ble det tilsatt 15 ml vannfritt metylamin (i stedet for ammoniakk, som i eksempel 21) . Løsningen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur og konsentrert. Residuet ble kromatografert, og man fikk 80 mg mellomprodukt [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-3-[[1-(fenylmetyl) -lH-imidazol-5-yl]-metylen]cykloheksan-N-metylacetamid etter kromatografering. Katalytisk hydrogenering av forbindelsen over 10% palladium på karbon ved 1 atm hydrogen som i eksempel 22 ga 60 mg IS,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-[[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]mety1-cykloheksan-N-metylacetamid. Reduksjon som i eksempel 23 ved 50"C og ved 150 psi (10,2 atm) hydrogen i 24 t ga 3 0 mg av det ønskede [IS,3R,5(2S),5S]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrilidinyl]metyl]-3-[(lH-imidazol-5-yl)-metyl]-cykloheksan-N-metylacetamid som et faststoff etter kromatografering på kiselgel, idet man eluerte med den underste fase av en blanding som var fremstilt ved å ryste 90 deler CHC13, 30 deler CH3OH, 10 deler vann og 6 deler eddiksyre. Produktet hadde smp=90-93°C HRMS (FAB): Beregnet for C25H34<N>402 (M+H) 422.2682. Observert (M+H) 422.2656.

Eksempel 3 5

[IR,3R,5(2S)]-3-[1-(fenylmetyl)-5-[[5-okso-1-(fenylmetyl) -2 - pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid

Benzylidinderivatet, [1S,5R,5(2S)]-3-(fenylmetylen)-5-[[5-okso-l(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksaneddiksyreetylester (0,02 g), ble forsåpet og omdannet til amidet ifølge fremgangsmåten i eksempel 14 og ga etter kromatografering på kiselgel 8,0 mg [1S,5R,5(2S)]-3-(fenyImetylen)-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]cykloheksanacetamid. Katalytisk hydrogenering i metanolløsning over 10% palladium på karbon ga 4 mg av det ønskede benzylderivat, [1R,3R,5(2S)]-3-[l-(fenylmetyl)-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]-metyl]-cykloheksanacetamid. ^-H NMR (CDC13) S 0,4-0,65 (m, 2H, aksiell H) , 2,3-2,6 (m, 2H, CH2CO), 3,4-3,5(m, 1H, CHN), 3,94 og 4,95 (dd, 2H, PhCH2), 5,25 (br d,J=15Hz, CONH2), 7,05-7,35 (m, 10H, aromatisk). MS (EI) m/e 447 (M<+>).

Eksempel 36

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5[[5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid og [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid

Til en løsning av [IS,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl)metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-5-cykloheksanacetamid (0,044 g) i 1 ml metylenklorid ble det tilsatt et overskudd av 4-dimetylaminopyridin og pyridin under omrøring i et isbad. Acetylklorid (17 mg, 2,0 ekviv.) ble tilsatt, og blandingen fikk stå og anta romtemperatur, og den ble deretter helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,055 g råacetat. Råproduktet ble kromatogramert på kiselgel, eluert med den underste fase av en blanding som var fremstilt ved å ryste 90 deler kloroform, 15-30 deler metanol, 10 deler vann og 6 deler eddiksyre, og man fikk de acetylerte imidazolforbindelser. Blandingen (5 mg) ble behandlet med et overskudd av metyljodid i acetonitril ved tilbakeløpstemperatur i 2 t, etterfulgt av inndampning av løsningsmidlet og oppvarming av residuet med 2,5N natriumhydroksyd ved tilbakeløpstemperatur i 30 min. Etter nøytralisering ble løsningen ekstrahert med metylenklorid, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga en tilnærmelsesvis 1:1,5-blanding av de to metylerte imidazolforbindelser, [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-5[[5-okso-1-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid og [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-5-t[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]cykloheksanacetamid. % NMR (CDC13) S 3,50 og 3,60 (2s, 3H, CH3-imidazol-N), 3,90 og 4,95 (dd, Jgem=12Hz, 2H, CH2Ph), 6,55 og 6,72 (2br s, 2H, vinyl H). 7,15-7,35 (m, 5H, aromatisk). MS (EI) m/e 422 (m<+>).

Eksempel 37

Våtgranulasj ons-formulering

Fremgangsmåte:

1. Oppløs bestanddel 1 i et egnet løsningsmiddel, såsom alkohol.

2. Spre løsningen i trinn 1 over bestanddel 2, tørk.

3. Tilsett bestanddel 3 og 4 og bland i 10 minutter.

4. Tilsett magnesiumstearat og bland i 3 minutter og press.

Eksempel 38

Kapselformulering

Fremgangsmåte:

1. Bland bestanddelene 1, 2 og 3 i en passende mikser i 30 minutter.

2. Tilsett bestanddelene 4 og 5 og bland i 3 minutter.

3. Fyll blandingen på egnede kapsler.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori Ri er hydrogen, lavere alkyl eller eventuelt med halogen eller lavere alkoksy substituert fenyl-lavere alkyl; R2 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, hvori R5 og R6 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl; R3 og R4, uavhengig, er hydrogen eller lavere alkyl: eller enantiomerer, diastereomerer eller racemater derav, og, når R2 er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formel A hvor Ri og R2 er som ovenfor beskrevet, eller et aktivert derivat derav med et amin med formel R3R4NH, hvori R3 og R4 er som ovenfor beskrevet; eller b) å hydrogenere en forbindelse med formel B hvori Z er fenyl eller Ri<1> er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, Rg<1> er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, og R3 og R4 er som ovenfor beskrevet, og eventuelt å substituere et nitrogenatom i imidazoyldelen i en forbindelse med formel I, hvor R2 er (lH-imidazol-5-yl)-metyl med en lavere alkyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe; og eventuelt å debenzylere en forbindelse med formel I, hvori Ri og/eller R5 eller Rg er benzyl, og eventuelt å isolere forbindelsen med formel I i form av den enkelte enantiomer, et racemat derav eller en blanding av diastereo-merer eller racemater; og hvis ønsket, å omdanne en forbindelse med formel I, hvor R2 er til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid, [IR,3R,5S,5(2S)]-3-metyl-5-[[5-okso-1-(fenylmetyl) -2 - pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid, [IS,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(fenylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]-metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid, [IS,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazol-5-yl-metyl)-5-[(5-okso-2-pyrrolidinyl)metyl]-cykloheksanacetamid og [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazol-5-yl-metyl]-5-[[5-okso-l-(fenylmetyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-cykloheksanacetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Forbindelser, karakterisert ved formlene hvor R^<1> er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl.

4. Forbindelser, karakterisert ved formel B hvor Z er fenyl eller og A hvor R<*> er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, R]_, R2, R3 og R4 er som definert i krav 1, og R6<1> er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl.