NO162977B - Filt for fremstilling av en vaatpressefilt for en papirmaskin, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive piperazin-fenyletanolderivater med hypotensiv og vasodilatorisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive piperazin-fenyletanol-derivater med den generelle formel: i hvilken R betegner fenyl, fenyl substituert med lavere alkyl med opp til C^, lavere alkyloksy med opp til C^, trifluormetyl-og dimetylsulfamido, et arylalkyl med den generelle formel:

i hvilken X og Y begge samtidig betegner hydrogen, hydroksy eller metylendioxy, og A representerer en rett eller forgrenet alkan-kjede med 1 til 5 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med hydroksyl, og i det tilfelle hvor X og Y er H, omfatter A minst 2 karbonatomer.

Ifolge oppfinnelsen kan disse nye f enyletanol-derivater frem,-stilles ved reduksjon ved hjelp av hydrogen og en katalysator fra et fenylketon med den generelle formel:

i hvilken R kan ha en av de tidligere definerte verdier.

I de vanligvis brukte og kjente metoder anvender man som katalysator metaller av den VIII gruppe, slik som platina eller palladium, i pulverform eller avsatt på en bærer, for eksempel kjonrok eller aluminiumoksyd, og man arbeider vanligvis i polare opplosningsmidler, slik som alkoholer eller eddiksyre, som opploser de brukte fenylaminoketoner eller deres salter. Vanligvis gjennomfører man reduksjonen under svakt hydrogentrykk og ved lite forhoyet temperatur, men de erholdte resultater er ofte dårlige og lite reproduserbare i stor målestokk, og i alle til-feller er bruken av store mengder av disse katalysatorer temmelig tungvint.

Man kan også gjennomfbre slike reduksjoner ved å bruke store mengder av Raney-nikkel som katalysator i polare oppldsnings-midler, slik som alkoholer, men det foretrekkes da å arbeide under hydrogentrykk på 10 til 30 atmosfærer. Denne metode har den ulempe, at det på grunn av de store katalysatormengder som må brukes for å oppnå en hurtig og fullstendig reduksjon, er vanskelig å gjenvinne hele reduksjonsproduktet på grunn av den store absorpsjon på katalysatoren.

Det er funnet at man kan forbedre betydelig fremgangsmåten for fremstilling av de nye derivater ved å bruke Raney-nikkel som katalysator under den betingelse at man arbeider i alkalisk opplosning.

Fordelen med denne modifikasjon består i at det er mulig å bruke store katalysatormengder og samtidig å unngå en absorpsjon som skyldes frie fenolgrupper i det anvendte ketonmolekyl. Dessuten er det meget enkelt å arbeide i alkalisk opplosning med vann som opplosningsmiddel, og det er mulig å oke betydelig opploselig-heten av forbindelser. Hydreringsprosessen kan utfores under hydrogentrykk som ikke overstiger 7 atmosfærer, ved vanlig temperatur..

Når det endelig gjelder de nye derivater som fremstilles som er lite stabile i sur opplosning, hindrer bruken av en alkalisk opplosning praktisk talt spaltningsfenomener.

Den beste metode for å gjennomfore en slik hydreringsprosess består i å opplose det valgte fenylketon i en fortynnet vandig natriumkarbqhat- eller kaliumkarbonatopplosning og å utfore hydreringen i nærvær av en mengde av Raney-nikkel som i det minste er lik mengden av det brukte keton, under et hydrogentrykk. mellom 3 og 7 atmosfærer og ved normal temperatur. Hydreringen er vanligvis meget hurtig, og etter at katalysatoren er frafUtrert utvinner man reduksjonsproduktet ved nøytrali-sering, av den alkaliske opplosning med karbondioksyd-gass.

De nye fenyletanol-derivater som er svake baser," vanligvis lite opploselige i vanlige opplosningsmidler, kan bare renses ved å danne addisjonssalter med mineralske eller organiske syrer i polare opplosningsmidler, slik som vann eller alkoholer med lav molekylvekt. Som addisjonssalter med mineralsyrer kan man blant andre nevne klorhydrater, bromhydrater, sulfater, fosfater, metansulfonater o.s.v... og blant organiske syrer kan man nevne acetater, propionater, maleater, fumarater, succinater, benzoater, tartrater, malater, oxalater o.s.v....

De nye derivater som fremstilles og deres addisjonssalter har. interessante farmakologiske og terapeutiske egenskaper og kan av denne grunn brukes som legemidler med passende farmasøy-tiske bærere. De undersokte og særlig viktige egenskaper er særlig den hypotensive virkning og den karutvidende virkning.

Den hypotensive virkning ble undersøkt på bedøvet hund. Det ble funnet at derivatene som fremstilles forårsaker en hypoten-sjon av 30 - 90 mm/Hg i en dosering på 1 - 5 mm/kg ved intravenøs administrering. Dette spenningsfall gjelder såvel det systoliske trykk som det diastoliske trykk-. Den samme virkning gjenfinnes også hos kaniner og rotter. Hypotensjonen er led-saget av et fall av den periferiske karmotstand. Man kan konsta-tere en adrenolytisk aktivitet som viser seg gjennom en inhibi-sjon og ofte en inversjon av hypertensjonsvirkningen av adrena-lin og noradrenalin. Man konstaterer også en virkning på de vasomotoriske sentra, idet den eseriniske hypertensjon av sentral opprinnelse også blir hemmet. Produktene har ingen innvirkning på vevcatecholaminer og på den sympatiske transmisjon.

Derivater som fremstilles, injisert kaniner intravenøst i en dosering av 0,5 til 5 mg/kg, forårsaker en okning av ytelsen av de behandlede labber, ved konstant trykk av 20 til 125$ med en lengre varighet enn 20 minutter. Denne okning skyldes utvidelsen av de periferiske kar.

Antihistamin-egenskapene kunne konstateres ved en virkning som hindret sammentrekninger av tynntarmen hos marsvin forårsaket av histaminet.

Giftigheten av derivater som fremstilles er forholdsvis liten. Når de administreres parenteralt hos mus, ligger den maksimale dosering som ikke forårsaker en dodelighet ved 100 til ^00 mg/kg, oralt mellom 1000 og 2000 mg/kg, avhengig av derivater, mens den minimale dodelige dosering ligger mellom 200 og 800 mg/kg parenteralt, og mellom 2000 og 3000 mg/kg oralt.

De ovenfor beskrevne egenskaper og den svake giftighet tillater

å bruke de nye derivater for menneske-terapi, særlig for behandling av hypertensjonen og sykdommer av periferiske kar.

De forskjellige derivater kan administreres i form av farmasøy-tiske preparater i forbindelse med farmasøytiske faste eller flytende bærere, slik som for eksempel destillert vann, lactose, talk, gummi, arabicum, sukker, magnesiumstearat, etylcellulose

De anvendte doseringer kan variere mellom 10 og 100 mg ved oral administrering, rektal administrering eller parenteral administrering.

Folgende eksempler viser hvorden oppfinnelsen kan utfores

Smeltepunktene ble bestemt ved hjelp av Koflers heteplate under mikroskopet.

EKSEMPEL 1

CCDihydroxy-S",^" fenyl-2' hydroxy-2' etyl)}-l (0-metoxyfenyl)- h piperazin.

Man opploser 110 g av (dihydroxy-31fenylacyl)- 1 (o-metoxy fenyl)- h piperazin som smelter ved 107 - 108°C, i 575 cm^ av normal soda. Den erholdte morkbrune alkaliske opplosning an-bringes i en trykkflaske med 110 g av Raney-nikkel, og suspensjonen rores under et hydrogentrykk mellom 3 og 7 atmosfærer ved vanlig temperatur. Etter 130 minutter er 99$ av den teoretiske hydrogenmengde absorbert. Man filtrerer katalysatoren og spyler med 3 x 100 cm^ vann. Filtratet rores og man leder i K5 minutter en sterk carbondioxydstrom.- Basen blir utfelt. Man torker, spyler med vann og vasker med 2 x 2^0 cm<3> av metanol som elimin-erer en farget forurensning. Etter torkingen får man 80,5 g av et pulverformet produkt med dyp rosa farge.

Råproduktet bringes i suspensjon i 300 cm^ av anhydrisk metanol. Man oppheter suspensjonen til <1>+0°C og tilsetter 120 crn-^ av en mettet opplosning av torr saltsyre i eter. Etter en hurtig av-kjolning krystalliserer diklorhydratet av ((dihydroxy-3" ,*+" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl))-1 (o-metoxyfenyl)- h piperazin. Man får 60 g av rosahvite krystaller som smelter ved 120 - 125°C (under spaltning).

Ved å opplose i vann dette diklorhydrat og ved å tilsette natrium-karbonat oppnår man den tilsvarende base som smelter ved 179 - 180°C (under spaltning).

Utgangsketonet ble fremstilt ved kondensasjon av 1 molekyl av dihydroxy-fenacyl-kloridet med 2 molekyler av (o-metoxy fenyl) piperazin i etanol ved 70$.

EKSEMPEL 2

((Dihydroxy-3",<i>f" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (p-tolyl)-lf

piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 19 g av (dihydroxy-3' fenacyl)-l p-tolyl-^-piperazin som smelter ved 190 - 192°C og man får 18 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3"^ u fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (p-tolyl)-^ piperazin som smelter ved l*tl - 1<1>+3°C (under spaltning).

Den tilsvarende base smelter ved 162 - 16<1>+°C.

EKSEMPEL 3

((Dihydroxy-3", k" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (m-tolyl)-^

piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 25 g av (dihydroxy-3',<l>+' fenacyl)-l (m-tolyl)-^ piperazin som smelter ved 178 - 179°C, man får 18,5 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",^" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (m-tolyl)- h piperazin som smelter ved 113 - 117°C (under spaltning) krystallisert med 1 molekyl vann.

Den tilsvarende base smelter ved 92 - 95°C.

EKSEMPEL k

((Dihydroxy-3 "A" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (o-tolyl)-^

piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 20 g av (dihydroxy-3'fenacyl)-l (o-tolyl)-lf piperazin som smelter ved 192 - 193°C) og man får 16,>+ g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",<1>!-" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (o-tolyl)-!+ piperazin som smelter ved 126 - 133°c (under spaltning) krystallisert med 1 molekyl vann.

Den tilsvarende base smelter ved 185 - 186°C.

EKSEMPEL 5

((Dihydroxy-3",^" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (m-metoxyfenyl)-<1>+

piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 20 g av ((dihydroxy-

3','+' fenacyl)-l (m-metoxyfenyl)- h piperazin som smelter ved l'/l - 173°C, og man får 17,1 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",<*>+" fenyl)-2' hydroxy-2<1> etyl)-l (m-metoxyf enyl) - k piperazin som smelter ved 128 - 132°C (under spaltning).

Den tilsvarende base smelter ved 1^9 - 150°C

EKSEMPEL 6

((Dihydroxy-3",^" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (p-metoxyfenyl)-<1>+

piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 30 g av (dihydroxy-3'fenacyl)-! (p-metoxyfenyl)- h piperazin som smelter ved

.1.79 - l8l<w>C, og man får 27,5 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-

3",'i" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (p-metoxyfenyl)- h piperazin som smelter ved 171 - 17^<0>C (under spaltning).

Den tilsvarende base smelter ved l80 - l8l°C.

EKSEMPEL 7

((Dihydroxy-3",<1>!" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-1-fenyl-lf piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 20 g av (dihydroxy-

3',*+' fenacyl)-! fenylpiperazin som smelter ved l8l - l82°C,

og man får 17,5 g av diklorhydratet av' ((dihydroxy-3",1*" fenyl)-

2' hydroxy-2' etyl)-l fenyl-<1>* piperazin som smelter ved I32 -

137°C (under spaltning).

Den tilsvarende base smelter ved 157 - 159°C.

EKSEMPEL 8

((Dihydroxy-3",<1>*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (o-etoxyf enyl) - k

piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 11 g av diklorhydratet av (dihydroxy-3'A' fenacyl)-l (o-etoxyfenyl)- k piperazin som smelter ved 208 - 210°C og man får 6,55 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",1*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (o-etoxyfenyl)- h piperazin som smelter ved 113 - 115°C (under spaltning) - hemihydrat.

Den tilsvarende base smelter ved 157 - 158°C.

EKSEMPEL 9

((Dihydroxy-3",1*" fen<y>l)-2<*> hydroxy-2<*> etyl)-l (m-dimetylsulfamido-fenyl)- K piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 7,2 g av klorhy-dratet av (dihydroxy-31 ,W fenacyl)-l (m-dimetylsulfamidofenyl)-1* piperazin som smelter ved 215 - 219°C, og man får 2 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",<1>*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l (m-dimetylsulfamidofenyl)-1* piperazin som smelter ved 120 - 123°C (under spaltning).

Den tilsvarende base smelter ved 102 - 105°C

EKSEMPEL 10

;((Dihydroxy-3'l,'+". fenyl)-2' hydroxy-2'etyl)-1 piperonyl-1* piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 19 g■av (dihydroxy-3' ,•+' fenacyl)-l piperonyl-1* piperazin som smelter ved IO1* - 106°C, og man får l1* g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",<1>*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l piperonyl-1* piperazin som smelter ved 165 - l67°C (under spaltning) - hemihydrat.

Den tilsvarende base smelter ved 1^0 - 153°C

EKSEMPEL 11

((Dihydroxy-3",1*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-fenetyl-<1>* piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og man går ut fra 2h g av (dihydroxy-3',^' fenacyl)-l fenetyl-1* piperazin som smelter ved 207 - 210°C, og man får 6,8 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",<1>*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l fenetyl-<1>* piperazin som smelter ved 179 - 180°C (under spaltning).

EKSEMPEL 12

((Dih<y>droxy-<3>",^" fenyl)-2' hydroxy-2<1> etyl)-l fenylisopropyl-1*.

Man arbeider som i eksempel 1 og man går ut fra l1* g av (dihydroxy-31 A' fenacyl )-l f enylisopropyl-1* piperazin som smelter ved 85 - 90°C (under spaltning) og man får k, 5 g av diklorhydratet av ((dihydroxy-3",<1>*" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l f enylisopropyl-1* piperazin som smelter ved 167 - 171°C (under spaltning).

Den tilsvarende base smelter ved 16<1>* - 165°C.

EKSEMPEL 13

Bis ((dihydroxy-3" A" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-!,1* piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 17 g av karbonatet av bis (dihydroxy-3' ,*+' fenacyl)-!,1* piperazin som smelter ved 223 - 226°C, og man får 11,6 g av diklorhydratet av bis((dihydroxy-3", h" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-l,V piperazin som smelter ved 187 - 189°C (under spaltning).

EKSEMPEL 1<1>+

((Dihydroxy-3",W" fenyl)-2' hydroxy-2' etyl)-1-(m-trifluormetyl-fenyl)-1* piperazin.

Man arbeider som i eksempel 1 og går ut fra 36 g av (dihydroxy-3',V fenacyl)-l (m-trifluormetylfenyl)- h piperazin som smelter ved 200°C, og man får 8,7 g av metansulfonat som smelter ved 1^3 - 1<1>+6°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av piperazin-fenyletanol med hypotensiv og vasodilatorisk virkning med den generelle formel:

   i hvilken R betegner fenyl, fenyl substituert med lavere alkyl med opp til C^, lavere alkyloksy med opp til C^, trifluormetyl-og dimetylsulfamido, et arylalkyl med den generelle formel: i hvilken X og Y begge samtidig betegner hydrogen, hydroksy eller metylendioxy, og A representerer en rett eller forgrenet alkan-kjede med 1 til 5 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med hydroksyl, og i det tilfelle hvor X og Y er H, omfatter A minst 2 karbonatomer, karakterisert ved at man utsetter for en reduksjon med hydrogen i nærvær av en kata lysator en fenylketon med den generelle formel: i hvilken R kan anta de foran angitte verdier.