NO160207B

NO160207B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ISOSILYBINE-FREE SILIBININE.

Info

Publication number: NO160207B
Application number: NO872747A
Authority: NO
Inventors: Rolf Madaus; Klaus Goerler; Hartwig Soicke
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1984-11-22
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1988-12-12
Also published as: NO872747L; NO872747D0; NO160207C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av silibinin, The present invention relates to a method for the production of silibinin,

Marietistel - Silybum marianum (L.)Gaertn. (Carduus marianus L.) - er kjent som legeplante fra gamle tider. Fra flavolignanene som forekommer i fruktene til denne planten ble det isolert en komponent, silybin av R. Miinster, sammenlign dissertasjon R. Munster, Munchen, 1966. Den kjemiske strukturen til denne forbindelsen ble oppklart av A.Pelter og R.Hansel, sammenlign Tetrahedron Letters, London, bind 25, side 2911-2916 Milk thistle - Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) - is known as a medicinal plant from ancient times. From the flavolignans occurring in the fruits of this plant, a component, silybin, was isolated by R. Miinster, compare dissertation R. Munster, Munich, 1966. The chemical structure of this compound was clarified by A.Pelter and R.Hansel, compare Tetrahedron Letters, London, volume 25, pages 2911-2916

(1968). (1968).

Det er kjent at silybin, tidligere også kalt silymarin I, It is known that silybin, formerly also called silymarin I,

er et verdifullt leverterapeutikum, sammenlign tysk uti.skrift 17 67 666. En teknisk fremgangsmåte ved fremstilling av silybin (silymarin I) er f.eks. beskrevet i det tyske uti.skrift 19 23 082. is a valuable liver therapeutic, compare German publication 17 67 666. A technical method for the production of silybin (silymarin I) is e.g. described in the German publication 19 23 082.

Allerede i 1974 hadde H.Wagner, P.Diesel og M.Seitz, Arzneimittelforschung, bind 24(4), side 466-471, antatt to stillingsisomere med hensyn til silybin, nemlig silybin cg isosilybin. Denne antagelse ble presisert og eksperimentelt bekreftet av A.Arnone, L.Merlini og A.Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.Comm., 1979, bind 16, side 696/97. Already in 1974, H.Wagner, P.Diesel and M.Seitz, Arzneimittelforschung, volume 24(4), pages 466-471, had assumed two positional isomers with regard to silybin, namely silybin cg isosilybin. This assumption was clarified and experimentally confirmed by A. Arnone, L. Merlini and A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.Comm., 1979, volume 16, pages 696/97.

Ifølge dette består det kjente" silybin av to forskjellig forbindelser, nemlig forbindelsene med de etterfølgende strukturformler A og B: According to this, the known "silybin" consists of two different compounds, namely the compounds with the following structural formulas A and B:

Fra disse strukturformler ser man at det ved disse forbindelser dreier seg om stillingsisomere. Forbindelsen med formel (A) har nylig fått INN-betegnelsen silibinin. Denne betegnelse anvendes også i foreliggende søknad for forbindelsen med formel From these structural formulas it can be seen that these compounds are positional isomers. The compound of formula (A) has recently been given the INN designation silibinin. This designation is also used in the present application for the compound with formula

(A) . (A) .

De to ovenfor betegnede forbindelser A og B er hittil bare The two compounds A and B named above are so far only

adskilt og fremstilt i analytiske mengder, og med hensyn til de farmakologiske virkninger av de enkelte isomere er ingenting kjent. separated and prepared in analytical quantities, and with regard to the pharmacological effects of the individual isomers, nothing is known.

Oppgaven fra oppfinnelsen ligger derfor i å frembringe en fremgangsmåte ved' fremstilling av isosilibininfritt silibinin , The task from the invention therefore lies in producing a method for the production of isosilibinin-free silibinin,

Gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte ved fremstilling av silibinin med en formel: The object of the invention is therefore a method for the production of silibinin with a formula:

hvorunder man befrir tørkede frukter av Silybum marianum L. Gaertn. for hovedmengden av den fete olje idet man sprenger opp fruktenes celler med høyt mekanisk trykk, deretter ekstraherer pressresten som ennå har et restoljeinnhold på 5 til 10% uttømmende med etylacetat, fordamper etylacetatet, deretter oppløser den erholdte, tørre rest i en mengde på 2 vekt% i undefasen som består av metanol og vann av en temaer løsnings-middelblanding av 95 vektdeler metanol, 5 vektdeler vann og 100 vektdeler petroleter (kokepunkt 40 til 60°C), klarsentrifugerer for å fjerne fnokkede faststoffpartikler og underkaster den tørre rest i dette løsningsmiddelsystem multiplikativ, likeartet fordeling i motstrom, hvorved hele det flytende volumforhold av overfase/underfase forblir 1:1, og deretter fra underfasen som strømmer ut isolerer en 70 til 80%ig polyhydroksyfenylkromanonblanding (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-gruppe) som brunt pulver ved inndamping i vakuum til tørrhet, som er karakterisert ved at man a) oppslemmer en vektdel av det erholdte brunaktige pulver som i det følgende tas som mengdereferanse, i 0,7 til 1,5 vektdeler vannholdig etylacetat og lar den erholdte suspensjon stå en til to dager og frafiltrerer fellingen, b) vasker den erholdte felling med 0,07 til 0,15 vektdeler kald vannmettet etylacetat og tørker ved 30 til 50°C i vakuum, c) oppløser dette produkt i 30 til 50 vektdeler tørt (vannfritt) etylacetat ved kokepunktet, behandler med 0,2 til 0,4 during which one frees dried fruits of Silybum marianum L. Gaertn. for the main amount of the fatty oil by bursting open the fruit's cells with high mechanical pressure, then extracting the press residue which still has a residual oil content of 5 to 10% exhaustively with ethyl acetate, evaporating the ethyl acetate, then dissolving the dry residue obtained in an amount of 2 wt. % in the second phase consisting of methanol and water of a thematic solvent mixture of 95 parts by weight of methanol, 5 parts by weight of water and 100 parts by weight of petroleum ether (boiling point 40 to 60°C), clear centrifuge to remove fluffed solid particles and subject the dry residue to this solvent system multiplicative, uniform distribution in countercurrent, whereby the entire liquid volume ratio of upper phase/lower phase remains 1:1, and then from the lower phase that flows out isolates a 70 to 80% polyhydroxyphenylchromanone mixture (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV group) which brown powder by evaporation in vacuum to dryness, which is characterized by a) suspending a part by weight of the brownish powder obtained as in the following is taken as a quantity reference, in 0.7 to 1.5 parts by weight of aqueous ethyl acetate and the resulting suspension is allowed to stand for one to two days and the precipitate is filtered off, b) the precipitate obtained is washed with 0.07 to 0.15 parts by weight of cold water-saturated ethyl acetate and drying at 30 to 50°C in vacuum, c) dissolving this product in 30 to 50 parts by weight of dry (anhydrous) ethyl acetate at the boiling point, treating with 0.2 to 0.4

vektdeler aktivt karbon ved tilbakeløp, filtrerer og inndamper filtratet ved 30 til 50°C i vakuum til 1/12 av løsningsmiddelet som ble anvendt for oppløsning, parts by weight of activated carbon at reflux, filter and evaporate the filtrate at 30 to 50°C in vacuo to 1/12 of the solvent used for dissolution,

d) tilsetter konsentratet 0,5 til 0,8 vektdeler vannmettet etylacetat, frafiltrerer det utfelte silibinin etter 5 til 10 d) adding 0.5 to 0.8 parts by weight of water-saturated ethyl acetate to the concentrate, filtering off the precipitated silibinin after 5 to 10

timer og hours and

e) oppslemmer silibininet i 0,9 til 1,8 vektdeler teknisk etylacetat, filtrerer på nytt, fortørker i vakuum ved 30 til e) slurry the silibinin in 0.9 to 1.8 parts by weight of technical ethyl acetate, filter again, dry in vacuo at 30 to

50°C, maler det fortørkede produkt og tørker på nytt ved 30 50°C, grinding the pre-dried product and re-drying at 30

til 50°C i vakuum. to 50°C in vacuum.

Det brunaktige pulver som anvendes som utgangsprodukt i trinn a) henholdsvis råsilymarin er en blanding av silymarinene I - IV. Ved behandling av råsilymarin med vannmettet etylacetat finner i det vesentlige separasjonen av hovedandelen av silymarinene II til IV sted (silibinin er silymarin i) og de 20 til 30%ige følgestoffer i råsilimarinet samt en del isosilybin. Man får på denne måten i trinn b) råsilibinin med et utbytte avhengig av råsilymarinkvaliteten på 80 til 85% (i forhold til silybinininnholdet i råsilymarin) og med et innhold på 80 til 84%. The brownish powder used as starting product in step a) or raw silymarin is a mixture of the silymarins I - IV. When treating raw silymarin with water-saturated ethyl acetate, the separation of the main part of the silymarins II to IV takes place (silibinin is silymarin I) and the 20 to 30% secondary substances in the raw silymarin as well as some isosilybin. In this way, in step b) crude silibinin is obtained with a yield depending on the crude silymarin quality of 80 to 85% (in relation to the silybinin content in crude silymarin) and with a content of 80 to 84%.

Råsilibinin er som beskrevet i teknikkens stand en blanding av isosilybin og silibinin i forholdet ca. 1:4. Raw silibinin is, as described in the state of the art, a mixture of isosilybin and silibinin in a ratio of approx. 1:4.

I trinnene c) til e) finner separasjonen av hovedandelene av isosilybin fra silibinin sted, samt resten av de andre foran-nevnte bestanddeler. In steps c) to e), the separation of the main parts of isosilybin from silibinin takes place, as well as the rest of the other aforementioned components.

En spesiell fordel ved denne separasjonsmetoden er anven-delsen av bare et eneste løsningsmiddel, nemlig etylacetat, A particular advantage of this separation method is the use of only one solvent, namely ethyl acetate,

men riktignok med forskjellig vanninnhold. Derunder er det but admittedly with different water content. Underneath it is

vesentlig å anvende vannfritt etylacetat i trinn c) og vannholdig etylacetat i trinn d). Man får ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen silibinin i et utbytte på 79 - 85% ( i forhold til silibinin i råsilibinet) og med et innhold på 96-98% silibinin. essential to use anhydrous ethyl acetate in step c) and aqueous ethyl acetate in step d). Using the method according to the invention, silibinin is obtained in a yield of 79-85% (in relation to silibinin in the raw silibinin) and with a content of 96-98% silibinin.

En spesielt foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man A particularly preferred embodiment of the method according to the invention consists in one

a) oppslemmer en vektdel av det brunaktige pulver i 0,9 vektdeler vannmettet etylacetat, lar stå 4 8 timer ved romtemperatur a) suspend one part by weight of the brownish powder in 0.9 parts by weight of water-saturated ethyl acetate, let stand for 4-8 hours at room temperature

og frafiltrerer den erholdte felling, and filters off the precipitate obtained,

b) vasker fellingen med 0,0 9 deler kalt vannmettet etylacetat og tørker 48 timer ved 40°C i vakuum, c) oppløser det erholdte produkt i 36 vektdeler tørt etylacetat ved kokepunktet, oppvarmer 2 timer ved tilbakeløp med 0,36 b) wash the precipitate with 0.09 parts called water-saturated ethyl acetate and dry for 48 hours at 40°C in vacuum, c) dissolve the product obtained in 36 parts by weight of dry ethyl acetate at the boiling point, heat for 2 hours at reflux with 0.36

vektdeler aktivt karbon, filtrerer og inndamper ved 50°C i vakuum til 1/12 av løsningsmiddelet som ble anvendt for oppløsning, parts by weight of activated carbon, filter and evaporate at 50°C in vacuum to 1/12 of the solvent used for dissolution,

d) tilsetter konsentratet ved romtemperatur 0,6 vektdeler vannmettet etylacetat, lar stå 12 timer ved romtemperatur og d) adds 0.6 parts by weight of water-saturated ethyl acetate to the concentrate at room temperature, leaves for 12 hours at room temperature and

frafiltrerer det utfelte produkt, filter out the precipitated product,

e) oppslemmer og filtrerer dette produktet to ganger i hver gang 1,8 vektdeler teknisk etylacetat, fortørker 24 timer i e) suspend and filter this product twice in each time 1.8 parts by weight of technical ethyl acetate, pre-dry for 24 hours in

vakuum ved 40°C, maler og ettertørker 48 timer i vakuum ved 40°C. , vacuum at 40°C, paint and post-dry for 48 hours in a vacuum at 40°C. ,

Det ble funnet at isosilybinfritt silibinin er meget egnet for farmasøytiske formål. Overraskende fant man at det er vesentlige fordeler i forhold til de andre kjente bestanddeler av Silybum-marianum-ekstrakter. Det er spesielt egnet for behandling av leverzirrhose og toksisk-metaboliske leverskader. Det kan også anvendes forebyggende, slik at de beskrevne skader overhodet ikke opptrer. It was found that isosilybin-free silibinin is very suitable for pharmaceutical purposes. Surprisingly, it was found that there are significant advantages compared to the other known components of Silybum marianum extracts. It is particularly suitable for the treatment of liver cirrhosis and toxic-metabolic liver damage. It can also be used preventively, so that the described damages do not occur at all.

Legemidler som inneholder silibinin anvendes for det meste systemisk, f.eks. i form av piller, kapsler, løsninger, i vanlige bærere og eventuelt sammen med vanlige hjelpestoffer. Dagsdosen for et voksent menneske er ca. 50 - 500 mg avhengig av pasientens tilstand og sykdomssymptomenes styrke. Medicines containing silibinin are mostly used systemically, e.g. in the form of pills, capsules, solutions, in usual carriers and possibly together with usual excipients. The daily dose for an adult is approx. 50 - 500 mg depending on the patient's condition and the strength of the disease symptoms.

Eksempel Example

Fremstilling av isosilybinfritt silibinin: Preparation of isosilybin-free silibinin:

1 kg av én polyhydroksyfenylkromanonblanding (Silymarin I-IV = Silymarin I - IV-gruppe; innhold ca. 70%) som brunaktig pulver, her også kalt råsilymarin, som ble fremstilt ifølge spalte 8, linje 14-19 i tysk uti.skrift 19 2 3 082 som det her-ved refereres til, oppslemmer man i 1 liter vannmettet eddikester i 30 minutter med turrax. Etter 48 timers henstand ved romtemperatur frafiltreres fellingen, vaskes med 1 kg of one polyhydroxyphenylchromanone mixture (Silymarin I-IV = Silymarin I - IV group; content approx. 70%) as brownish powder, here also called raw silymarin, which was prepared according to column 8, lines 14-19 of German publication 19 2 3 082 which is referred to here, is suspended in 1 liter of water-saturated vinegar for 30 minutes with turrax. After 48 hours at room temperature, the precipitate is filtered off, washed with

100 ml kald, vannmettet eddikester og tørkes 48 timer ved 40°C i vakuum. 100 ml of cold, water-saturated vinegar and dried for 48 hours at 40°C in a vacuum.

Utbyttet av dette mellomprodukt, råsilibinin, er avhengig av råsilymarinkvaliteten 80-85% - beregnet i forhold til silibinininnhold i råsilymarin - med et innhold på 80 - 84%. The yield of this intermediate product, raw silibinin, depends on the raw silymarin quality of 80-85% - calculated in relation to silibinin content in raw silymarin - with a content of 80 - 84%.

Råsilibininet oppløses i The crude ilibinin is dissolved in

40 1 tørr eddikester ved kokepunktet, kokes med 360 g aktivt karbon i 2 timer ved tilbakeløp, filtreres og 40 1 dry acetic acid at the boiling point, boil with 360 g of activated carbon for 2 hours at reflux, filter and

inndampes til is evaporated to

3 330 ml totalvolum ved 50°C i vakuum. Denne løsning til-settes under kraftig røring ved romtemperatur 3,330 ml total volume at 50°C in vacuum. This solution is added with vigorous stirring at room temperature

667 ml vannmettet eddikester. Etter 1-3 timer begynner deretter krystallisasjonen av silibinin. Etter henstand natten over skilles det utfelte silibinin fra ved filtrering, opp-slemmes to ganger i hver gang 667 ml water-saturated vinegar. After 1-3 hours, the crystallization of silibinin then begins. After resting overnight, the precipitated silibinin is separated by filtration, slurried twice each time

1200 ml teknisk eddikester i 5 - 10 minutter, filtreres på nytt og fortørkes 24 timer i vakuum ved 40°C. Etter maling ettertørkes 48 timer ved 40°C i vakuum. 1200 ml technical vinegar for 5 - 10 minutes, filtered again and dried for 24 hours in a vacuum at 40°C. After painting, dry for 48 hours at 40°C in a vacuum.

Silibininutbyttet - regnet i forhold til silibinin i råsilibinin - 79-85% ved et innhold på 96-98,5% silibinin avhengig av råsilibininkvaliteten. The silibinin yield - calculated in relation to silibinin in raw silibinin - 79-85% at a content of 96-98.5% silibinin depending on the raw silibinin quality.

Fysikalske data: Physical data:

a) <1->H-NMR [Pyridin-d5; 100 MHz] a) <1->H-NMR [Pyridine-d5; 100 MHz]

b) <13>C-NMR [Pyridin-d5; 25,18 MHz] c) Smp.: 165 - 168°C; 180<*>C spaltes. d) UV: <X>max = 288 nm; log S = 4,34 b) <13>C-NMR [Pyridine-d5; 25.18 MHz] c) M.p.: 165 - 168°C; 180<*>C is split. d) UV: <X>max = 288 nm; log S = 4.34

Kliniske forsøk Clinical trials

Kliniske forsøk med silibinin Clinical trials with silibinin

Toksiske leverskader har tiltatt overordentlig sterkt i Toxic liver damage has increased extremely strongly in

de siste årtier. Den hyppigste skadeårsak er stadig alkohol. the last decades. The most frequent cause of injury is still alcohol.

Ved kontrollerte studier kunne man bevise silibininets Controlled studies could prove silibinin's effect

overlegenhet i forhold til en skinnterapi (placebo) eller andre sammenligningsterapier. I en dobbeltundersøkeIse ble silibinin (n = 31) prøvet statistisk mot placebo (n = 35) på 66 pasienter med alkoholtoksiske leverskader. superiority compared to a skin therapy (placebo) or other comparison therapies. In a double study, silibinin (n = 31) was tested statistically against placebo (n = 35) in 66 patients with alcoholic liver damage.

De statistisk utregnede resultater viser at silibinin er signifikant bedre enn placeboet. Derunder var den vesentlig kortere helbredelsestiden i forhold til plazebo påfallende. I en andre dobbeltblindundersøkelse med 76 pasienter, hvorav 39 fikk silibinin og 37 en kontrollterapi, var forskjellene til fordel for silibinin meget signifikante. The statistically calculated results show that silibinin is significantly better than the placebo. Below that, the significantly shorter healing time compared to placebo was striking. In a second double-blind study with 76 patients, 39 of whom received silibinin and 37 a control therapy, the differences in favor of silibinin were highly significant.

Ved de levertoksiske virkninger av narkose i sammenligning med operasjoner av bukorganer kunne det påvises at preoperativ administrering av silibinin senker den postoperative stigning av leverenzymer i blodet signifikant. Også leverskadene som induseres i dag stadig oftere ved bestemte legemidler forhindres virkningsfullt ved silibinin. Dette kunne f.eks. vises med en fenylhydantoin-indusert hepatose, ved hvilken det til tross for ytterligere forordninger av det ubetinget nødvendige, krampe-hindrende medikament viste seg at samtlige laboratprieverdier normaliserte seg i løpet av kort tid ved samtidig administrering av silibinin. In the hepatotoxic effects of anesthesia in comparison with operations of abdominal organs, it could be demonstrated that preoperative administration of silibinin significantly lowers the postoperative rise of liver enzymes in the blood. The liver damage that is induced today increasingly often by certain drugs is also effectively prevented by silibinin. This could e.g. is shown with a phenylhydantoin-induced hepatosis, in which, despite further prescriptions of the absolutely necessary, anticonvulsant drug, all laboratory values were shown to normalize within a short time with simultaneous administration of silibinin.

Ytterligere undersøkelser på syke med schizofrenier og sterke leverskader ved foreskrivning av klorpromazin viste like-ledes silibininets positive virkning seg. Andre forsøk vedrører forhindring av leverskadende virkninger av f.eks. klorokin eller asparaginase. Ved yrkesbetingte leverskader kunne man hos alle behandlede pasienter forbedre de patologisk forhøyde laboratorieresultater vesentlig uavhengig av de enkelte årsaker eller av mulig ytterligere sykdommer. Further investigations on patients with schizophrenia and severe liver damage when chlorpromazine was prescribed also showed the positive effect of silibinin. Other trials concern the prevention of liver-damaging effects of e.g. chloroquine or asparaginase. In the case of occupational liver damage, the pathologically elevated laboratory results could be significantly improved in all treated patients, regardless of the individual causes or possible additional diseases.

Dertil finner man tilstrekkelig indikasjoner på at silibinin også ved kronisk-betente leversykdommer og leverzirrhose frembringer vesentlige bedringer. F.eks. ble pasienter med leverzirrhose opptatt innenfor rammen av et langtidsstudium i et statistisk dobbeltblindstudium, hvori silibinin ble prøvet mot en plazebo. Kriteriet for vurderingen av det terapeutiske resultat var fremfor alt overlevelsestiden. Her viste det seg tydelig at silibinin var overlegent i forhold til plazebo-behandlingen. In addition, there are sufficient indications that silibinin also produces significant improvements in chronically inflamed liver diseases and liver cirrhosis. E.g. patients with cirrhosis of the liver were recruited within the framework of a long-term study in a statistical double-blind study, in which silibinin was tested against a placebo. The criterion for the assessment of the therapeutic result was above all the survival time. Here it was clearly shown that silibinin was superior to the placebo treatment.

Virkningssammenligning mellom silibinin og isosilybin og silybin (silibinin/isosilybin blanding) i modellen falloidin-og praseodyminforgiftning hos mus etter intravenøs administrering . Comparison of effects between silibinin and isosilybin and silybin (silibinin/isosilybin mixture) in the model of phalloidin and praseodymine poisoning in mice after intravenous administration.

Den antihepatotoksiske virkningen til silibinin, isosilybin og silybin som et N-metylglucaminsalter ble undersøkt i dosene 50 og 100 mg pr. kg i forhold til silibinin i modellen falloidin- og praseodymforgiftning hos mus etter intravenøs applikasjon. Applikasjon av prøvesubstansen fant sted 1 time før falloidin henholdsvis 1 time før og 6 timer, 24 timer og 48 timer etter praseodym. Man vurderte ved falloidinforgiftningen overlevelsesgraden og ved praseodymforgiftningen for-skjellige serum- og leverparametere 72 timer etter forgiftningen. The antihepatotoxic effect of silibinin, isosilybin and silybin as an N-methylglucamine salt was investigated in doses of 50 and 100 mg per kg in relation to silibinin in the model of phalloidin and praseodymium poisoning in mice after intravenous application. Application of the test substance took place 1 hour before phalloidin, respectively 1 hour before and 6 hours, 24 hours and 48 hours after praseodymium. In the case of phalloidin poisoning, the survival rate was assessed and in the case of praseodymium poisoning, various serum and liver parameters were assessed 72 hours after the poisoning.

Ved falloidinforgiftningen var overlevelsesgraden etter silibinin i begge doser 100%, med de øvrige substanser ble overlevelsesgraden på 40% hos de ubehandlede, skadede kontrol-ler ikke overskredet. In the case of phalloidin poisoning, the survival rate after silibinin in both doses was 100%, with the other substances the survival rate of 40% in the untreated, injured controls was not exceeded.

Isosilybin viste seg i sammenheng med praseodym-forgif tningen som ufordragelig, slik at dosen på 100 ml/kg ^ måtte oppspaltes i to delapplikasjoner. Isosilybin proved to be intolerable in connection with the praseodymium poisoning, so that the dose of 100 ml/kg ^ had to be split into two partial applications.

Claims

1. Procedure for the production of isosilybinin-free silibinin with formula: during which one frees dried fruits of Silybum marianum L. Gaertn. for the bulk of the fatty oil, by bursting open the cells of the fruit with high mechanical pressure, then extracting the press residue which still has a residual oil content of 5 to 10% exhaustively with ethyl acetate, evaporating the ethyl acetate, then dissolving the dry residue obtained in an amount of 2 weight % in the subphase consisting of methanol and water from a ternary solvent mixture of 95 parts by weight of methanol, 5 parts by weight of water and 100 parts by weight of petroleum ether (boiling point 40 to 60°C), to remove fluffed solid particles clear centrifuge and subject the dry residue in this solvent system to multiplicative , uniform distribution in countercurrent, during which the total volume ratio of upper phase/lower phase remains equal to 1:1, and then isolates a 70 to 80% polyhydroxyphenylchromanone mixture (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV group) as a brownish powder from the subphase which flows out when evaporated in a vacuum, characterized by a) suspending a part by weight of the obtained brownish powder which in the following is taken as a quantity reference in 0.7 to 1.5 parts by weight of water-saturated ethyl acetate, and leave the resulting suspension for two days and filter off the precipitate, b) wash the obtained precipitate with 0.07 to 0.15 parts by weight of cold, water-saturated ethyl acetate and dry at 30 to 50°C in vacuum, c) dissolve this product in 30 to 50 parts by weight of dry (anhydrous) ethyl acetate at the boiling point, treat with 0.2 to 0.4 parts by weight of activated carbon for two hours at reflux, filter and evaporate the filtrate at 30 to 50°C in vacuo to 1/12 of the solvent used for dissolution, d) add to the concentrate 0.5 to 0.8 parts by weight of water-saturated ethyl acetate, filter off the precipitated silibinin after 5 to 10 hours and e) slurry the silibinin in 0.9 to 1.8 parts by weight of technical ethyl acetate, filter again, pre-dry under vacuum m at 30 to 50°C, grind the pre-dried product and dry again at 30 to 50°C in vacuum.

2. Method according to claim 1, characterized by a) suspending one part by weight of the brownish powder in 0.9 parts by weight of water-saturated ethyl acetate, leaving to stand for 48 hours at room temperature and filtering off the resulting precipitate, b) washing the precipitate with 0.09 parts of cold, water-saturated ethyl acetate and drying for 48 hours at 40°C in vacuum, c) dissolve the product obtained in 36 parts by weight of dry ethyl acetate at the boiling point, heat for two hours at reflux with 0.36 parts by weight of activated carbon, filter and evaporate at 50°C in vacuum to 1/12 of the solvent which was used for dissolution, d) add to the concentrate 0.6 parts by weight of water-saturated ethyl acetate at room temperature, leave for 12 hours at room temperature and filter off the precipitated product, e) suspend this product twice in each time with 1.8 parts by weight of technical ethyl acetate and filter, pre-dry 24 hours in a vacuum at 40°C, paint and post-dry for 48 hours in a vacuum at 40°C.