[go: up one dir, main page]

NO169386B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO169386B
NO169386B NO861568A NO861568A NO169386B NO 169386 B NO169386 B NO 169386B NO 861568 A NO861568 A NO 861568A NO 861568 A NO861568 A NO 861568A NO 169386 B NO169386 B NO 169386B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
formula
chloro
hydroxy
Prior art date
Application number
NO861568A
Other languages
English (en)
Other versions
NO861568L (no
NO169386C (no
Inventor
Claus Braestrup
Peter Hoengaard Andersen
Poul Borrevang
Frederik Christian Groenvald
Louis Brammer Hansen
Rolf Hohlweg
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO861568L publication Critical patent/NO861568L/no
Publication of NO169386B publication Critical patent/NO169386B/no
Publication of NO169386C publication Critical patent/NO169386C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinderivater med den generelle formel I
hvor R<2> betyr halogen, R<3> betyr hydroksy eller Ci~ C^ alkoksy,
R<5> betyr tienyl eller ringsystemer bestående av fenyl som er orthokondensert med en benzen-, cykloheksan-, cykloheksen-, cyklopentan-, eller cyklopenten-ring, hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med oksygen, og hvert av disse ringsystemer kan være monosubstituert med halogen eller hydroksy, og R<7> betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav. Disse er anvendelige ved behandling av mentale forstyrrelser.
I det siste tiår har det funnet sted intens farmakologisk forskning vedrørende benzazepiner. De farmakologiske egenskapene til benzazepiner avhenger i stor grad av substituentenes art. For eksempel er det kjent substituerte benzazepiner som viser neuroleptiske, antiaggressive, antiparkinson og vaskulære virkninger.
I US patent nr. 3.393.192 (Schering) er det beskrevet derivater av l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med blant annet hydroksy, lavere-alkoksy eller halogen i 7- og/eller 8-stillingen. I europeiske patentsøknader nr.5.298 og 5.299 er det beskrevet tilsvarende 7-hydroksyderivater. Det er angitt at disse forbindelser har antipsykotiske og antidepressive virkninger.
Ifølge Life Sei. 31 (1982), 637 et seg., er 2,3,4,5-tetra-hydro-7,8-dihydroksy-l-fenyl-lH-3-benzazepin (kalt SKF 38393) og 2,3,4,5-tetrahydro-9-klor-7,8-dihydroksy-l-(4-hydroksyfenyl)-1H-3-benzazepin (kalt SKF 82526) selektive, men partielle dopamin
Dl agonister, mens 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroksy-6-tiofenyl-lH-3-benzazepin (kalt SKF 83742) er en selektiv Dl dopamin antagonist. Videre er det i Eur.J.Pharmacol. 91, (1983), 153
et seg., fastslått at R-8-klor-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin, (kalt SCH 23390) er en selektiv Dl dopamin antagonist (se også europeisk patentsøknad nr. 79200209.9).
I US patent nr. 4.187.314 (Smith Kline) er det beskrevet 1-tienyl- eller l-furyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner som, blant annet, inneholder hydroksy, lavere-alkoksy eller lavere-alkanoyloksy i 7- og 8-stillingene. I de spesifikke eksempler på slike benzazepiner som er gitt der, er de to substituenter i 7-og 8-stillingen identiske. Disse benzazepiner er angitt å ha perifer og sentral dopaminergisk aktivitet.
Det er nå funnet at nye 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse viser anvendelige farmakologiske egenskaper, spesielt virkninger på sentral-nervesystemet som overraskende er bedre enn virkningene av de kjente forbindelser. Benzazepiner med formel I kan brukes, som medikamenter, for eksempel for å behandle schizofreni og manisk depressive forstyrrelser.
Halogen er klor, brom, fluor og jod, fortrinnsvis klor og fluor.
Ifølge den ovenstående definisjon kan substituenten kalt R<5 >blant annet være et ringsystem bestående av fenyl ortokondensert med en annen ring, nemlig med en benzenring, med en cykloheksan-ring, med en cykloheksenring, med en cyklopentanring eller med en cyklopentenring, og i hver enkelt av disse ringer kan et av karbonatomene være utskiftet med et heterogenatom, for eksempel oksygen, svovel eller nitrogen, og hvert av disse ringsystemer kan være substituert med halogen eller med hydroksy. Hvis ringsystemet er substituert, er det fortrinnsvis bare en substituent. Her betyr uttrykket "ortokondensert" at den aktuelle fenylring har en av sine sider felles med en annen av de ovenfor spesifikt nevnte ringer. Fortrinnsvis er substituenten R<5> fenyl som er orto-kondensert med ringene ovenfor.
Spesifikke eksempler på substituenten kalt R<5> er furyl, tienyl, pyridyl, naftyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotienyl, kromanyl, kromenyl, indolyl, indolinyl, indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, dihydronaftyl og kinolinyl, hvorav hver kan være substituert med halogen, hydroksy eller lavere-alkoksy, for eksempel klorkromanyl, metoksykromanyl, hydroksykromanyl og hydroksybenzofuranyl.
Teknikkens stand beskriver ikke en spesiell fordel med det spesifikke substitusjonsmønster som foreligger i strukturene til benzazepinene i denne oppfinnelse.
Forbindelser med formel I viser sterke antidopaminergiske virkninger. Således inhiberer de sterkt stereotyp gnage-adferd hos mus indusert med metylfenidat (for eksempel ved å bruke 60 mg/kg kroppsvekt supkutant en time før observasjon, undersøkt analogt som beskrevet i Acta Pharmacol.Toxicol. 31, (1972), 488). Videre inhiberer forbindelsene med formel I kondisjonert unngå-elsesreaksjon og amfetaminstemning hos rotter.
Overraskende virker forbindelser med formel I meget sterkere ved dopamin Dl reseptorer merket med <3>H-SCH 23390 enn ved dopamin D2 reseptorer merket med <3>H-spiperon.
Overraskende er forbindelser med formel I bedre enn tidlig-ere beskrevne dopamin Dl antagonister, spesielt SCH 23390. Således inhiberer forbindelser med formel I dopamin-stimulert adenylat-cyklase i homogenisater fra rotte-striatum med høyere virkningsgrader enn SCH 23390, se eksempel 7.
Videre er SCH 23390 rapportert å vise en dårlig peroral adsorbsjon og en kort virkningsvarighet (se Life Sei. 34.,
(1984), 1529). Forbindelser med formel I viser bedre egenskaper enn SCH 23390.
Videre blokkerte forbindelser med formel I dopaminergisk-bevirket adferd (for eksempel stereotyp biting hos rotter indusert med dopamin-frigjørende midler).
Forbindelsene med formel I kan foreligge som enantiomer-former som kan oppløses i R- eller S-former. Denne oppløsning kan lett utføres ved fraksjonen krystallisering fra passende løsningsmidler av saltene av forbindelser med formel I med optisk aktive syrer. Når enatiomerer oppløses, er den ønskede farmakologiske aktivitet normalt dominerende hos en av enatiomerene, som regel R-formen. Derfor innbefatter denne oppfinnelse alle isomerer, enten de er oppløste eller blandinger derav.
Ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av benzazepiner med formel I innbefatter slike som stammer fra uorganiske og organiske syrer så som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre og ravsyre. De kan fremstilles ved standardmetoder så som å blande en acetonløsning av basen med den støkiometriske mengde av syren i et løsningsmiddel så som aceton, og fordampe løsningsmidlet og levne det ønskede salt som en rest.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan 5-substituerte-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med formel I fremstilles ved at man cykliserer en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R'<2>, R'3, R'5, og R'7 er hver identiske med R<2>, R<3>, R5,
R<7>, henholdsvis, eller betyr grupper som er overførbare i
disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og,
om ønsket, overfører en eller flere av restene R/<2>, R'<3>, R'<5>,
og R'<7> i de tilsvarende rester R2, R<3>, R<5>,og R<7>, henholdsvis,
og
om ønsket, overfører et benzazepin med formel I i et farmasøyt-isk akteptabelt salt derav, eller overfører et. farmasøytisk akseptabelt salt av et benzazepin med formel I i et benzazepin med formel I.
Disse mellomprodukt-alkoholer med formel IV kan fremstilles ved å oppvarme ekvimolare mengder av et oksyran med den generelle formel III
hvor R'<5> er som ovenfor definert, med et Å-fenetylamin med den generelle formel II
hvori R'<2>, R'<3>, og R'<7> hver er som ovenfor definert. Fortrinnsvis utføres kondensasjonen ved temperaturer rundt 100°C. Imidlertid kan reaksjonen finne sted innenfor området mellom romtemperatur og ca. 105°C. Mellomprodukt-alkoholene med formel IV kan isoleres ved vanlige metoder så som krystallisering og destil-lering.
2-(fenetylamino)etanolene med formel I overføres i de ønskede benzazepiner med formel I ved hjelp av en intramolekylær cyklisering utført ved å omsette 2-(fenetylamino)etanolen med formel IV med slike reagenser som polyfosforsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller blandinger derav eller andre lignende virkende reagenser.
Fortrinnsvis utføres cykliseringen i svovelsyre eller i en blanding av svovelsyre (1-20%) og trifluoreddiksyre ved temperaturer mellom -10 og +20°C.
Benzazepiner som er substituert i 3-stillingen er lette å danne enten ved å anvende det tilsvarende riktige N-substituerte fenetylamin eller fortrinnsvis ved å alkylere benzazepin med formel I, hvori R<7> betyr hydrogen.
Uttrykket "gruppe som er overførbar i" slik det brukes ovenfor, angir for eksempel de tilsvarende beskyttede grupper så som beskyttet hydroksy, for eksempel beskyttet med lavere-alkyl, for eksempel metoksy eller etoksy, eller benzyloksy. De beskyttede grupper kan avbeskyttes på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hydrolyse eller hydrogenering.
Utgangsmaterialene hvis fremstilling her ikke er beskrevet, er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser eller analogt med kjente metoder.
Benzazepinene med formel I er anvendelige fordi de har
farmakologisk aktivitet i dyr, for eksempel i mennesker. Spesielt kan forbindelser med formel I anvendes som antipsykotiske midler. Benzazepinene med formel I gis til en vert som trenger behandling i en effektiv mengde.
Nomenklaturen som her brukes, stemmer overens med IUPAC nomenklaturen med det forbehold at i et forsøk på å gjøre det lettere å lese denne beskrivelse har her posisjonen for substituenten som er betegnet R<5>, alltid tallet 5. Ifølge IUPAC nomenklaturen er denne posisjon 1 eller 5 avhengig av hvordan benza-zepinet er substituert.
Trekkene som er beskrevet i den foregående beskrivelse og
i de følgende eksempler og krav, kan både separat og i enhver kombinasjon derav være materielle for utøvelsen av oppfinnelsen i diverse former av denne.
Fremgangsmåten i denne oppfinnelse illustreres videre ved de følgende eksempler. Bortsett fra eksempel 1 og 2 som illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene med formel I, illustrerer eksemplene noen foretrukne utførelsesformer.
Eksempel 1 (Mellomprodukt)
a) Til en løsning av 4,9 g natriumhydrid i 115 ml dimetyl-sulfoksyd satte man 26,2 g trimetylsulfoksoniumjodid over et
tidsrom på ca. 30 minutter. 15,0 g 5-indanylkarboksaldehyd ble så over et tidsrom på 5 minutter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble heilt i isvann og ekstrahert to ganger med 20 ml eter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat (vannfritt).
Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som under vakuum-fraksjonering gir en fargeløs væske, d.v.s. 5-indanyloksyran med kokepunktet (heretter kalt k.p.) 66°C ved 0,3 mm Hg.
Analogt med den overfor beskrevne fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt:
b) (5-klorkroman-8-yl)oksyran, k.p. 114°C ved 0,3 Hg.
c) (3-tienyl)oksyran, k.p. 218°C.
d) (7-benzofuranyl)oksyran, k.p. 76 - 78°C ved 0,1 mmHg,
e) (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)oksyran, k.p. 78°C ved 0,4 mm Hg, og
f) (l,2,3,4,-tetrahydronaft-6-yl)oksyran, k.p. 83°C ved
0,1 mm Hg.
Eksempel 2 (Mellomprodukt)
a) En blanding av 3,0 g Å-3-klor-4-metoksyfenetylamin og 2,5 g 5-indanyloksyran ble rørt ved 100°C i 18 timer. 20 ml
acetonitril ble satt til den fortsatt varme reaksjonsblanding,
og krystallisasjonen startet øyeblikkelig. Krystallisasjonen ble avsluttet ved å kjøle blandingen i isvann. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med kald acetonitril og tørket. Omkrystallisering fra acetonitril ga N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(5-indanyl)-2-aminoetanol med smeltepunkt (heretter kalt smp.)
138 -139°C.
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt: b) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(2-naftyl)-2-amino-etanol, smp. 150,5 - 151°C, c) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(1-naftyl)-2-amino-etanol, smp. 121,5 - 124,5°C, d) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naft-6-yl)-2-aminoetanol, smp. 148 - 150°C, og e) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(3-tienyl)-2-amino-etanol, smp. 68 - 71°C.
I en analog kondensasjon av N-metyl-3-klor-4-metoksyfenetylr amin og oksyraner ble de følgende forbindelser fremstilt: f) N-metyl-N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(7-benzofuranyl)-2-aminoetanol, smp. 89°C, g) N-metyl-N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-aminoetanol, olje, renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, h) N-metyl-N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(5-klorokroman-S-yl) -2-aminoetanol , olje, renset ved kolonnekromatografi på
kiselgel.
j) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(8-kromanyl)-2-amino-etanol ,
k) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-l-6-metoksykroman-8-yl)-2-aminoetanol og 1) N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(5-metoksybenzofuran-7-yl)-2-aminoetanol.
Eksempel 3
a) 2,7 g N-(Å-(3-klor-4-metoksyfenetyl))-1-(5-indanyl)-2-aminoetanol ble oppløst i en blanding av 100 ml trifluoreddiksyre
og 2,5 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen fikk stå en time ved romtemperatur. Det meste av trifluoreddiksyren ble fjernet ved fordampning i vakuum (ca. 10 mm Hg) og resten ble heilt i et overskudd av en fortynnet natriumhydroksydløsning (2N) . Den således oppnådde alkaliske suspensjon ble ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat (vannfritt). Fordampning av diklormetanet ga tilbake det ønskede produkt som en olje. Dette ble oppløst i eter og utfelt som hydrokloridsalt ved tilsetning av saltsyre. Etter filtrering og omkrystallisering fra metanol/vann fikk man 8-klor-7-metoksy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smp. -140 - 146°C.
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt: b) 8-klor-7-metoksy-5-(2-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smp. 245,5 - 248,5°C, c) 8-klor-7-metoksy-5-(1-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smp. 200°C, d) 8-klor-7-metoksy-5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 185 - 195°C (spaltning) , e) 8-klor-7-metoksy-5-(3-tienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, olje, renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, f) 8-klor-7-metoksy-5-(7-benzofuranyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 141' - 142°C, g) 8-klor-7-metoksy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-metyl-2 ,3 ,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, olje, renset ved kolonne-kromatograf i på kiselgel. h) 8-klor-7-metoksy-5-(5-klorkroman-8-yl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smp. 181°C, j) 8-klor-7-metoksy-5-(3-tienyl) -3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, olje, 1) 8-klor-7-metoksy-3-metyl-5-(8-kromanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin,hydroksyklorid, smp. 165°C.
Eksempel 4
a) Til en blanding av 40 ml maursyre og 30 ml 35% form-aldehyd satte man 2,0 g 8-klor-7-metoksy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i 4 timer, og løsningsmidlet ble fordampet. Til den rå rest sattes en fortynnet natriumhydroksydløsning (2N) i overskudd, og blandingen ble ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat (vannfritt). Eteren ble fordampet i vakuum og ga tilbake det ønskede produkt som en sirup. Den fri base ble oppløst i tørr eter ved å tilsette en løsning av hydrogenbromid i eter og hydrobromidsaltet feltes ut. Dette ble omkrystallisert fra trifluoreddiksyre/eter og ga 8-klor-7-metoksy-3-metyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smp. 217- 222°C (spaltning).
Analogt med den ovenfor beskrevne metode ble de følgende forbindelser fremstilt: b) 8-klor-7-metoksy-3-metyl-5-(2-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smp. 251 - 253°C, og c) 8-klor-7-metoksy-3-metyl-5-(1-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smp. 200°C (spaltning).
Eksempel 5
a) 1,1 g 8-klor-7-metoksy-3-metyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Løsningen ble avkjølt til -10°C og 5 ml bortribromid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt mens den fikk varme seg opp til romtemperatur. Etter 4 timers henstand ble de flyktige bestand-deler fjernet ved fordampning i vakuum og resten ble fortynnet med etanol ved -10°C. Avdampning av metanol ga 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-bromid, smp. 190 - 200°C (spaltning).
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt:
b) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(1-naftyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smp. 260°C (spaltning). c) 8-klor-7-hydroksy-5-(2-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydroklorid, smp. 180°C (spaltning). d) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(3-tienyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, smp. 200 - 209°C, e) 8-klor-7-hydroksy-5-^ (3-tienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lM-3-benzazepin-hydrobromid, smp. 190°C (spaltning), f) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(5-klorkroman-8-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 230 - 232°C, g) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 225°C (spaltning), h) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 245°C,
j) 8-klor-7-hydroksy-5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid,
smp. 195 - 200°C (spaltning),
1) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(5-hydroksybenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hemimaleat, smp. 165°C,
m) 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(8-kromanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, smp. 190-200°C (spaltning).
Eksempel 6
a) I 20 ml 47% hydrogenbromid ble 0,4 g 8-klor-7-metoksy-3-metyl-5-(2-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin oppløst,
og løsningen ble tilbakeløpskokt 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og nøytralisert til en pH på 8,5 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Den erholdte suspensjon ble ekstrahert med etylacetat og tørket med natriumsulfat (vannfritt). Fordampning av løsningsmidlet ga produktet som en olje. Dette ble oppløst i tørr eter, og etter tilsetning av hydrogenbromid (gassformig) isolertes 8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(2-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smp. 260°C (spaltning).
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble den følgende forbindelse fremstilt: b) 8-klor-7-hydroksy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.
Forsøksrapport
Forbindelser med formel I samt SCH 23390 ble prøvet med hensyn til evne til å inhibere dopamin-stimulert adenylatcyklase i homogenisater fra rottestriatum ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet i Life Sei. 37. (1985), 1971 et seg. , og resultatet fremgår fra tabell I hvor forbindelser med formel I som er prøvet er rasemiske blandinger, mens SCH 23390 ble prøvet som den rene R-(+)-isomer. K-^ er den undersøkte forbindelses affinitet for dopamin Dl reseptoren målt fra Schild analyse.
SCH 23390 = R-8-klor-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin.
8-klor-7-hydroksy-3-metyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin og flere andre forbindelser med formel I var atoksiske når de ble gitt til rotter og mus i en dose på 100 mg/kg intraperitonealt.
Det forventes at også de gjenværende forbindelser med formel I vil ha lav akutt toksisitet.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinderivater med den generelle formel I hvor R<2> betyr halogen, R<3> betyr hydroksy eller C-^- C^ alkoksy, R<5> betyr tienyl eller ringsystemer bestående av fenyl som er orthokondensert med en benzen-, cykloheksan-, cykloheksen-, cyklopentan-, eller cyklopenten-ring, hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med oksygen, og hvert av disse ringsystemer kan være monosubstituert med halogen eller hydroksy, og R<7> betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man cykliserer en forbindelse med den generelle formel IV hvor R'<2>, R/3, R'5, og R'7 er hver identiske med R<2>, R<3>, R<5>, R<7>, henholdsvis, eller betyr grupper som er overførbare i disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og, om ønsket, overfører en eller flere av restene R</2>, R/<3>, R'<5>, og R'<7> i de tilsvarende rester R<2>, R<3>, R<5>,og R<7>, henholdsvis, og om ønsket, overfører et benzazepin med formel I i et farmasøyt-isk akteptabelt salt derav, eller overfører et farmasøytisk akseptabelt salt av et benzazepin med formel I i et benzazepin med formel I.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R<2> er klor, R<3> er hydroksy, R<5 >er dihydrobenzofuran og R<7> er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO861568A 1985-04-22 1986-04-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner NO169386C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK180485A DK180485D0 (da) 1985-04-22 1985-04-22 Nitrogenholdige forbindelser

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861568L NO861568L (no) 1986-10-23
NO169386B true NO169386B (no) 1992-03-09
NO169386C NO169386C (no) 1992-06-24

Family

ID=8108174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861568A NO169386C (no) 1985-04-22 1986-04-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4751222A (no)
EP (1) EP0200455B1 (no)
JP (1) JPH0764821B2 (no)
AT (1) ATE60585T1 (no)
AU (1) AU586677B2 (no)
CA (1) CA1276634C (no)
DE (1) DE3677249D1 (no)
DK (1) DK180485D0 (no)
ES (1) ES8800163A1 (no)
FI (1) FI84173C (no)
GR (1) GR861045B (no)
IE (1) IE58883B1 (no)
NO (1) NO169386C (no)
NZ (1) NZ215896A (no)
PT (1) PT82434B (no)
ZA (1) ZA862802B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8800891D0 (en) * 1988-01-15 1988-02-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DK107688D0 (da) * 1988-03-01 1988-03-01 Novo Industri As Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
DK325188D0 (da) * 1988-06-15 1988-06-15 Novo Industri As Hidtil ukendte benzazepinderivater
DK67489D0 (da) * 1989-02-14 1989-02-14 Novo Industri As Nye benzazepinderivater
GB8909132D0 (en) * 1989-04-21 1989-06-07 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9025890D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DK23392D0 (da) * 1992-02-24 1992-02-24 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
US5470850A (en) * 1992-02-24 1995-11-28 Novo Nordisk A/S 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK26793D0 (da) * 1993-03-10 1993-03-10 Novo Nordisk As Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3393192A (en) * 1965-04-26 1968-07-16 Schering Corp Novel benzazepines
US4187314A (en) * 1977-02-02 1980-02-05 Smithkline Corporation Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4284555A (en) * 1979-04-27 1981-08-18 Schering Corporation 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
CA1234110A (en) * 1983-08-12 1988-03-15 Joel G. Berger Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ATE60585T1 (de) 1991-02-15
JPH0764821B2 (ja) 1995-07-12
FI861416A0 (fi) 1986-04-01
ES8800163A1 (es) 1987-11-01
DK180485D0 (da) 1985-04-23
FI861416L (fi) 1986-10-23
US4751222A (en) 1988-06-14
NO861568L (no) 1986-10-23
ES554204A0 (es) 1987-11-01
IE861043L (en) 1986-10-22
JPS61249966A (ja) 1986-11-07
PT82434B (pt) 1988-08-17
NO169386C (no) 1992-06-24
IE58883B1 (en) 1993-12-01
EP0200455A3 (en) 1987-07-29
EP0200455B1 (en) 1991-01-30
CA1276634C (en) 1990-11-20
EP0200455A2 (en) 1986-11-05
AU5642686A (en) 1986-10-30
PT82434A (en) 1986-05-01
ZA862802B (en) 1986-12-30
NZ215896A (en) 1989-01-27
DE3677249D1 (de) 1991-03-07
FI84173B (fi) 1991-07-15
GR861045B (en) 1986-08-12
FI84173C (fi) 1991-10-25
AU586677B2 (en) 1989-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5639778A (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
NO169386B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
US5241065A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
JP2003524571A (ja) インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法
IE45245B1 (en) Conversion of 6y 10a-cis hexahydrodibenzo (d,b)pyran-9-one to the trans form
AU766322B2 (en) New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO168582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater
AU682494B2 (en) Heterocyclic compounds, their use and preparation
NO173865B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
NO318113B1 (no) Nye heterocykliske forbindelser, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse av forbindelsene
DK157925B (da) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
AU3626593A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US5079243A (en) Benzazepines
CA1302404C (en) .alpha.-ACYLAMINOERGOLINE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT
JP2004510754A (ja) 医薬化合物
KR820002297B1 (ko) 염소환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003