NO169006B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-amino-3-hydrazinopyridazin-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte ved fremstilling av 6-amino-3-hydrazinopyridazin-derivater. Cadralazin har vært beskrevet som et antihypertensivt middel. Særlig vedrører denne oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte ved fremstilling av cadralazin.

I litteraturen har cadrazalin og beslektede aminopyrida-zinylcarbazater vært fremstilt ved å omsette et 3-amino-6-kloropyridazinderivat med en alkylcarbazat. Disse omset-ninger har generelt vært utført under anvendelse av den frie base av 3-amino-6-klorpyridazin-derivatet og er generelt karakterisert ved at det anvendes organiske løsningsmidler eller smeltede reagenser uten et løsningsmiddel, og det anvendes forholdsmessig høye temperaturer og/eller relativt lange reaksjonstider. Det er også kjent at disse reaksjons-betingelser gir opphav til uønskede forurensninger.

Fremstillingen av (etyl-2-[6-[etyl-(2-hydroksypropyl)amino]-3-pyridazinyl]-hydrazinkarboksylat har vært beskrevet i GB-patent 1470747 hvor det antydes (på side 2 linje 20) at omsetningen fortrinnsvis ble utført ved 140° til 160°C. Det spesifikke eksempel beskriver betingelser ved hvilke reagensene oppvarmes til 145°C i en time i fravær av et løsningsmiddel. Fremstillingen av cadralazin har også vært beskrevet i [Il Farmaco (Ed.Sei.) 34 299-310 (1979)]. Tabell 1 omfatter cadrazalin som forbindelse Ilg og antyder at det ble fremstilt i 25% utbytte ved fremgangsmåte A, dvs. at reaktantene ble kokt under tilbakeløp i 8 timer i amylalkohol. På linjene 7 og 8 på side 302 antydes at denne fremgangsmåte gir opphav til sidereaksjoner som omfatter fremstillingen av 2,3-dihydro-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyradazin-3-oner, dvs. forbindelse A.

Fremstillingen av tertiært butyl aminopyridazinylcarbazat er beskrevet i GB 2088376A. I denne beskrivelse uttrykkes "reaksjonen er generelt fullført i 24-36 timer eller mer" og det spesifikke eksempel (på side 4 linjene 22-31) beskriver en fremgangsmåte i hvilken reaktantene kokes under tilbakeløp i 2-metoksyetanol (k.p. 124°C) i 26 timer.

Vi har nå overraskende funnet at cadrazalin og beslektede forbindelser kan fremstilles under vandige betingelser (i motsetning til anvendelse av et organisk løsningsmiddel eller smeltede reaktanter), og at denne fremgangsmåte kan utføres relativt raskt eller ved relativt lave temperaturer, og at slike vandige betingelser gir høyere utbytte og høyere renhet av produktet enn kjente fremgangsmåter; i tillegg kan problemer som oppstår fra transforestringsreaksjonen av

carbazatgruppen, unngås.

I henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med struktur (4), hvilken fremgangsmåte består i å omsette en forbindelse med struktur (3) med etylcarbazat under vandige betingelser.

Fortrinnsvis utføres denne reaksjon under sure betingelser, dvs. i et pH-område fra 0,1 til 5,0 fortrinnsvis 0,5 til 3,0. Fortrinnsvis utføres reaksjonen med forbindelsen (3) i form av et addisjonssalt med en mineralsyre såsom saltsyre, svovel- eller fosforsyre, eller med en ekvivalent av en slik syre tilsatt til reaksjonsblandingen. Det vil være klart at et mol saltsyre dannes ved denne reaksjonen og at det fortrinnsvis anvendes et overskudd av etylcarbazat i reaksjonen. Særlig foretrukket anvendes mellom 1,5 til 3,0 mol, særlig 2,0 til 2,25 mol av etylcarbazat for hvert mol aminopyridazin (3).

Fortrinnvis utføres denne reaksjon ved kokepunktet for den vandige blandingen (omtrent 100°C). Mens det har vært funnet at reaksjonen fremskrider relativt raskt og er fullstendig innen ca. 6 timer, er det funnet at det ikke oppstår betraktelige ulemper, dvs. dannelse av forurensinger hvis blandingen oppvarmes under tilbakeløp i opp til 24 timer.

Mens vann-blandbare organiske løsningsmidler såsom alko-holer, for eksempel etanol kan tilsettes til reaksjonsblandingen, er det ingen fordel å gjøre dette, og omsetningen ut-føres fortrinnsvis i fravær av organiske ko-løsningsmidler.

Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved en hensiktsmessig konsentrasjon, dvs. minst et mol av aminopyridazin (3) per liter.

Denne fremgangsmåte har ikke bare fordelene at anvendelse av organiske løsningsmidler (og deres kostnader og fare ved brennbarhet) kan unngås, men den har også den fordel at forbindelsen med struktur (3) kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt fremfor i form av en fri base. Det har vært funnet særlig fordelaktig at det er mulig å anvende et syreaddisjonssalt av forbindelsen med struktur (3) hvilket har vært fremstilt ved å smelte 3,6-dikloropyridazin (1) med det sekundære amin uten nødvendigheten av isolasjon og rensing av saltet av (3) eller den frie base (3). Det har vært funnet at selv om det anvendes et overskudd av det sekundære amin, for eksempel selv om det anvendes mer enn et en-molart overskudd, er det ikke nødvendig å fjerne det uomsatte amin før omsetning av produktet med etylcarbazat.

Når reaksjonstrinnene føyes sammen i en ett-trinnsreaksjon anvendes fortrinnsvis et overskudd av aminet (2) i det første trinn av reaksjonen, særlig mellom 2,0 og 2,5 mol av aminet for hvert mol av 3,6-dikloropyridazin. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i fravær av et løsningsmiddel ved en temperatur på 80-120°C, særlig 90-100°C. Hvis et overskudd av aminet (2) anvendes, tilsettes i det andre trinn av reaksjonen en mengde syre som er ekvivalent med overskuddet av aminet (2), dvs. tilstrekkelig syre for å danne syreaddisjonssaltet av forbindelsen med struktur (3); hvis det således anvendes et mol av 3,6-dikloropyridazin med 3 mol av aminet (2) , da tilsettes fortrinnsvis 2 mol-ekvivalenter mineralsyre til reaksjonsblandingen før etylcarbazatet tilsettes. Fortrinnvis er syren som tilsettes, saltsyre eller svovelsyre.

Oppfinnelsen skal belyses av følgende eksempel:

Eksempel 1

Etvl- 2- r 6- retyl-( 2- hydroksvpropyl) amino]- 3- pyridazinyl1-hvdrazinkarboksylat ( 4) ( cadrazalin1)

Til 583 g (3,91 mol) av smeltet 3,6-dikloropyridazin (I)

(ved ca. 70°C) ble tilsatt under nitrogen og røring i løpet av 6 timer 1 liter (8,67 mol) av N-etyl-N'-(2-hydroksypro-pyl)amin (2). Blandingen ble rørt ved 95°C i 16 timer. Etter avkjøling til 40°C, ble 1,5 liter vann, 470 mm av 37 vekt-% saltsyre og 884 ml (8,49 mol) av etyl hydrazinkarbok-sylat tilsatt. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 20 timer. Etter avkjøling til rom-temperatur ble blandingen innstilt til pH 8,5 med 32 vekt-% ammoniumhydroksyd. Blandingen ble holdt på 0°C natten over, og deretter filtrert. Utfellingen ble vasket med kaldt vann til alle kloridioner var fjernet. Omkrystallisering fra 95 %-ig etanol ga 776 gram (70%) av tittelforbindelsen, smp. 165°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (4) ved å omsette en forbindelse med formel (3) med etylcarbazat, karakterisert ved at omsetningen utføres i vandige betingelser og at forbindelsen med formel (3) foreligger i form av et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres i pH-området fra 0,1 til 5,0 i fravær av et organisk ko-løs-ningsmiddel.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at omsetningen utføres i et pH-område fra 0,5 til 3,0 i fravær av et organisk ko-løsningsmiddel.

4. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 - 3, karakterisert ved at 1,5 til 3,0 mol av etylcarbazat anvendes for hvert mol av forbindelsen med formel (3).

5. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-4, karakterisert ved at produktet med formel (4) isoleres ved å tilpasse pH til 8,5 med vandig ammoniakk.

6. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-5, karakterisert ved at det anvendes saltsyre eller svovelsyre som syre.