NO168531B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formel (I), stereokjemiske isomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav:

der

n er 2 eller 3,

R<1> er laverealkyl;

R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl ;

Q er en rest med formelen -X-Ar (a), der X er =C=0, =CH-OH, =CH2. eller =C=N-OH og Ar er halogenfenyl, eller Q er en rest med formelen

der R<8> er hydrogen eller halogen,

idet denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man: omsetter en passende reaktiv ester med formelen

der R<1> og n har den ovenfor angitte betydning og W er halogen, med et piperidinderivat med formelen der R<2>, R<3> og Q har den ovenfor angitte betydning, i et inert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig ketaliserer en oppnådd forbindelse der Q er -CO-Ar-, til en forbindelse med formel (I) der Q er Ar eller

og/eller

omdanner en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk godtag-bart syreaddisjonssalt; eller

omdanner et oppnådd syreaddisjonssalt til en fri base; og/eller

spalter den oppnådde forbindelse i sine stereokjemiske isomerer.

Den forannevnte reaksjon kan utføres; ved å følge standard' N—alkyleringsmetoder. Nevnte reaksjon utføres fortrinnsvis i et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel em laverealkanol som metanol, etanol, propanol.,, butanol og; lignende alkanoler; et aromatisk hydrokarbona som* benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende1-;, en, eter som 1,4—dioksan, 1 ,l'-oksybispropan og lignende;: et keton som 4—metyl-2-pentanon; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen og lignende. Tilsetning av et passende base- som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat. eller —hydrogen-karbonat kan benyttes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonen. En mindre mengde av et passende metall-jodid, for eksempel natrium- eller kaliumjiodid kan tilsettes som en reaksjonspromotor. En viss oppvarming kan øke reaksjonshastigheten og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til hverandre ved i og for seg kjente fremgangsmåter for funksjonell gruppe-omdanning.

Forbindelsene med formel (I) der X er en CHOH-rest (I-c), kan generelt fremstilles fra de korresponderende aroylforbin-delser, (I-d), ved å redusere karbonylgruppen i den sistnevnte med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende efter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Når for eksempel natriumborhydrid benyttes som reduksjonsmiddel, kan reaksjonen hensiktsmessig utføres i et alkalisk, vandig medium, om man ønsker i en blanding med et vann-blandbart, organisk oppløsningsmiddel for eksempel en alicyklisk eter, som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; eller en lavere alkanol som metanol, propanol og lignende.

Forbindelsene med formel (I) der X er en metylenrest, (I-f), kan fremstilles fra de korresponderende karbonylderivater, (I-d), ved reduksjon av den nevnte karbonylgruppe til en metylengruppe, for eksempel ved Clemmensens reduksjon, under anvendelse av amalgamert sink og saltsyre eller, Wolff-Kishner-reduksjonen, under anvendelse av hydrazin og alkali i et høytkokende, polart oppløsningsmiddel som 1,2—etanondiol og lignende.

Forbindelsene med formel (I) hvor X er en rest med formelen =C=NOH eller en rest med formelen =C=N-NH2 kan fremstilles fra de tilsvarende karbonylforbindelser ved å omsette de sistnevnte med henholdsvis hydroksylaminhydroklorid eller hydrazinhydroklorid på i og for seg kjent måte for fremstilling av oksimer og hydrazoner.

Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan derfor omdannes til sine farmasøytisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med passende syrer, for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som eddiksyre^,, propanonsyre, hydroksy-eddiksyre, 2-hydroksypropanonsyre., 2-oksopropanonsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutan-dionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3- fenyl-2-propenonsyre, a-hydroksybenzeneddiksyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzen-sulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4— amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.

På tilsvarende måte kan saltformen omdannes ved behandling til alkali til den frie base.

Det er åpenbart for formel (I) at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige stereokjemisk isomere former.

Forbindelsene med formel (I) hvor Q er en rest med formel (a), hvor X er =CH-OH har minst et kiralt senter i struk-turen. Dette kirale senter kan finnes i en R- og en S-konfigurasjon, hvor denne R- og S-benevnelse er i overens-stemmelse med de regler som er beskrevet i R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem." Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966). Følgelig kan forbindelsene med formel (I) være til stede i to forskjellige enantiomere former som kan skilles fra hverandre, for eksempel ved å omdanne en blanding av enantiomerene til et syreaddisjonssalt med en optisk aktiv syre, skille de diastereomere salter, for eksempel ved selektiv krystallisering, og frigjøre de rene enantiomere ved behandling med alkali.

Når R<3> er forskjellig fra hydrogen, har piperidinringen to asymmetriske karbonatomer og hver av disse kirale sentre kan være til stede i en R- og S-konfigurasjon og forbindelsene med formel (I) kan ha forskjellige diastereokjemiske former, noe som resulterer i en cis- og trans-konfigurasjon av substituentene på piperidindelen, som kan skilles fra hverandre enten ved fysiske separasjonsmetoder som selektiv krystallisering og kromatografi, for eksempel motstrøms-fordeling, kolonnekromatografi og lignende fremgangsmåter.

Rene stereokjemisk isomere former kan også fremstilles fra de korresponderende rene stereokjemisk isomere former av utgangsmaterialene forutsatt at reaksjonen forløper stereo-spesifikt eller meget stereoselektivt.

Stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) ligger selvsagt innenfor rammen av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse er sterke antagonister for en serie neurotransmittorer og som et resultat av disse har de nyttige farmakologiske egenskaper. For eksempel har forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter sterk psykotrop, antihistamin- og antiserotonin-aktivitet.

Aktiviteten av forbindelsene som psykotrope midler ser man fra forsøksdata tilveiebragt i minst en av to forskjellige prøvemetoder, nemlig de kombinerte apomorfin-, tryptamin- og norepinefrinprøvene i rotter og apomorfinprøvene i hunder. Prøvene utføres efter de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor og oppnådde forsøksdata er gjengitt i tabell 1.

De kombinerte apomorfin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinefrin ( NOR)- prøver i rotter.

Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøven var voksne Wistar-hannrotter (vekt 240 ± 10 g). Efter faste over natten, ble dyrene behandlet subkutant (1 ml/100 g) med en vandig oppløsning av forbindelsen som skulle undersøkes (tid = null) og plassert i isolerte observasjonsbur. 3 0 minutter derefter (tidspunkt = 30 minutter) ble 1,25 mg/kg apomorfinhydroklorid (APO) satt inn intravenøst og rottene ble observert i en time for nærvær eller fravær av følgende apomorfin-induserte fenomener: agitasjon og stereotyp tygging. Efter avslutning av denne en-times-perioden (tidspunkt =90 minutter) ble de samme dyr intravenøst tilført 40 mg/kg tryptamin (TRY) og nærvær av typiske tryptamin-induserte bilaterale toniske anfall ble notert. To timer efter forbehandling (tidspunkt = 120 minutter) ble endelig de samme dyr utfordret med 1,25 mg/kg intravenøst med norepinefrin (NOR) og mulig dødelighet ble undersøkt 60 minutter senere.

Tabell 1 gir EDsg-verdiene for en rekke forbindelser. Slik det benyttes her, representerer EDsQ-verdien den dose som beskytter 50% av dyrene fra apomorfin-, tryptamin- eller norepinefrin-induserte fenomener.

Apomorfinprøver i hunder ( APO- hund)

Fremgangsmåten som ble benyttet er beskrevet av P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i "Arzneim.-Forsch." ("Drug Res."), 765-767 (1959).

Forbindelsene som er nevnt i tabell 1 ble tilført subkutant til Beagel-hunder ved forskjellige doseringer og dyrene ble utfordret en time derefter med standard dosering av 0,31 mg/kg (subkutant) apomorfin.

Tabell 1 gir ED5n-verdiene for et antall forbindelser. Slik det benyttes her, er ED50-verdien den dose som beskytter 50% av dyrene fra emese.

Styrken av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som serotonin-antagonister går klart frem fra de resultater man får i de følgende prøver, hvor de antagonistiske aktivitet i forbindelsene på virkningen av serotonin undersøkes.

Virkningen i gastriske skadeprøver: skader indusert av forbindelse 48/ 80.

Forbindelse 48/80 (en blanding av oligomerer frembragt ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og formaldehyd) er en sterk utløser av vasoaktive aminer fra endogene lagre som histamin og serotonin. Rotter som injiseres med forbindelse 48/80 utviser konsistente for-andringer i blodstrømmen i forskjellige vaskulære områder; cyanose i ørene og ekstremitetene er fremtredende i løpet av fem minutter efter innsprøytning av forbindelsen; rottene dør av sjokk i løpet av 30 minutter. Sjokket efterfulgt av død, kan unngås hvis rottene forbehandles med en klassisk Hl-antagonist. Men den stimulerende virkning av gastrisk sekresjon undertrykkes ikke slik at rottene som behandles med forbindelse 48/80 og beskyttes fra sjokk med en Hl-antagonist kan utvise alle tegn på intens gastrisk kjertelaktivitet: disseksjon viser utvidede maver med unormalt innhold av og klart røde flekker over hele slimhinnen som tilsvarer områder med disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotonin-antagonister som metysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin hindrer fullstendig cyanose i ørene og ekstremitetene og likeledes skader i kjertelområdene i maven og unormal gastrisk utvidelse. Tabell 2 viser et antall av forbindelsene med formel (I) med den dose (i mg/kg kroppsvekt) hvor utvidelse av maven er fullstendig fraværende i 50% av prøverottene (EDsø-verdiene).

Antagonistisk aktivitet på virkningen av serotonin på kaudal-arterien 1 rotter.

Kaudalarteriene fra hannrotter som hadde fastet (210-235 g) ble benyttet i prøven. To spiralstrimler med en lengde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm ble fremstilt fra hver arterie og montert vertikalt i et 100 ml organbad som inneholder en oksygenert Krebs-Henseleit-oppløsning. Submaksimal kontraksjon av arteriestrimlene ble frembragt ved å tilsette enkeltdoser av serotonin (40 ng/ml) til organbadet i 2 minutter, hver gang med et intervall på 10 minutter. Amplituden av kontraksjonen ble målt før og fem minutter efter tilsatsen av legemidlet. Efter utvasking ble antagonist tilsatt igjen tre ganger for å se om kontraksjonen var gjenvunnet og normalisert.

Tabell 2 viser EDsø-verdier i ng/ml for et antall forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i den ovennevnte prøve. I denne forbindelse er EDsø-verdiene den minimale konsentrasjon av legemidlet som reduserer amplituden i kontraksjonen til minst 50# av dens normale verdi.

Hemming av serotonin-indusert kontraksjon av luftrør hos marsvin ♦

Ringer av luftrøret, 5 mm lange, fra marsvin (400-500 g som hadde fastet over natten) ble suspendert med en forbelastning på 2 g i 100 ml tyrod-bad, gasset med en 95% 0£ og 5% te-blanding (33°C). Kontraksjonene ble registrert isometrisk (Statham UC2, JSI transducerforsterker, Kipp BD-9 penn-recorder). En stor pille serotonin (0,31 mg/l, kontakttid 8 minutter) ble tilsatt badvæsken med 30 minutters intervaller, før og efter en 30 minutters inkubasjonsperiode med en enkel konsentrasjon av antagonisten. Respons til antagonist i nærvær av antagonist ble sammenlignet med respons før antagonist ble tilsatt. (Preparatet synes å være mindre egnet for tid-aktivitetsstudier.) EDsø-verdiene som er vist i tabell 2 representerer konsentrasjonene av antagonisten som reduserer virkningen av antagonisten med 50%.

Styrken på forbindelsene som histamin-antagonister fremgår av de resultater man får i de følgende prøver, hvor antagonist.-aktiviteten i forbindelsene på virkningen av histamin er undersøkt.

Beskyttelse hos rotter fra forbindelse 48/80-indusert dødelighet ♦

Forbindelse 48/80, en blanding av oligomerer fremstilt ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metyl-fenetylamin og formaldehyd er beskrevet som et sterkt histamin-utløsende middel ("Int. Arch. Allergy", 13, 336 (1958)). Beskyttelse fra forbindelse 48/80-indusert dødelig sirkulasjonskollaps synes å være en enkel måte for kvantitativt å vurdere antihistaminaktiviteten hos prøveforbindelsene. Hannrotter 1 en innavlet Wistar-stamme som veide 240-260 g ble benyttet i forsøket. Efter sulting over natten ble rottene overført til kondisjonerte laboratorier (temperatur 21 ± 1'C, relativ fuktighet 65 5*).

Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøve-forbindelse eller med oppløsnlngsmidlet (NaCl-oppløsning, 0, 9%). En time efter behandlingen ble de Intravenøst tilført forbindelse 48/80 som nettopp var oppløst i vann med en dosering på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt).

I kontrolleksperimentene hvor 250 oppløsningsmiddel-behand-lede dyr ble innsprøytet med standarddosen av forbindelse 48/80 overlevde ikke mer enn 2, 8% av dyrene efter 4 timer, og dette betraktes derfor som et sikkert kriterium på beskyt-tende virkning ved administrering.

Tabell 2 viser EDsg-verdiene i mg/kg for et antall forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i den ovennevnte prøve. I denne forbindelse er ED5Q-verdiene den minimale dose av vedkommende forbindelse, tilført subkutant, hvor 50% av rottene beskyttes mot dødelighet indusert av forbindelse 48/80.

Forbindelsene i tabell 2 eksemplifiserer de nyttige farmakologiske egenskaper i alle forbindelser innenfor rammen av formel (I).

På grunn av sine farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter benyttes ved behandling av psykotrope lidelser og ved behandling av en rekke lidelser hvor serotonin-utløsnlng er av vesentlig betydning som for eksempel ved å blokkere serotonin-induserte kontraksjoner i luftrørsvev og blodkar, og dette gjelder arterier så vel som vener. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har også nyttige egenskaper som sedateringsmidler, anxiolytiske midler, antiaggressive midler, antistressmidler, muskulære beskyttelsesmidler og kardiovaskulære beskyttelsesmidler og er således nyttige for å beskytte varmblodige dyr i stress-situasjoner, for eksempel i transportperioder og lignende. I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige som beskyttelsesmidler mot endotoksine sjokk og som antidiaremidler.

På grunn av sine farmakologiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i forskjellige farmasøytiske former for tilførsel.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser ikke dens ramme. Dersom ikke annet er angitt, er alle deler vektdeler og alle temperaturer 1 grader Celsius.

Eksempel I

Til en omrørt og varm (40°C) blanding av 52 deler 4,5-dihydro-2-tiazolamin, 76 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon og 450 deler metylbenzen ble det satt 340 deler fosforylklorid. Det hele ble oppvarmet til tilbakeløp og omrøringen ble fortsatt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten helt i en blanding av knust is og ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metylbenzen:metanol i volumforholdet 70:20:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og en liten mengde 2-propanol hvorved man oppnådde 7,5 deler 6-(2-kloretyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.

Eksempel II

En blanding av 58 deler 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-amin, 76 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 deler av en 12N saltsyreoppløsning og 540 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling til romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 340 deler fosforylklorid ved 20 til 40<*>C (avkjøling var nødvendig for å holde denne temperatur). Det hele ble gradvis oppvarmet til tilbakeløp (95°C). Hydrogenkloridgass-utviklingen ble startet. Derefter ble 100 deler av blandingen destillert av og resten omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og resten helt i en is/ammoniumhydroksydblanding under omrøring. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset tre ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel hver gang. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 11,8 deler 6-(2-kloretyl)-2,7-dimetyl-5H-tiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 118"C.

Eksempel III

En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 25 deler kaliumkarbonat, 270 deler N,N-dimetylacetamid og 75 deler vann ble omrørt ved værelsestemperatur og 36 deler 1,3-dibrompropan ble tilsatt en gang; temperaturen øket til 50°C. Blandingen ble omrørt over natten ved vaerelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Det faste produkt ble vasket med vann og tørket I vakuum ved 100°C, noe som ga 21 deler tilsvarende 58# 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 155°C (mellomprodukt 8).

På tilsvarende måte ble fremstilt: 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on med smeltepunkt 148,7"C (mellomprodukt 9).

Eksempel IV

En blanding av 20 deler 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on, 50 deler eddiksyre og 180 deler hydrobromsyreoppløsning 67$ i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Omrøringen ble fortsatt over natten ved tilbakeløpstempera-turen. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den faste rest triturert i 2-propanon. Produktet ble frafUtrert og tørket, noe som ga 24 deler tilsvarende 100% 7-(2-brometyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on-monohydrobromid med smeltepunkt 215<*>C (mellomprodukt 10).

På tilsvarende måte ble fremstilt: 6-(2-brometyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 237,2°C (mellomprodukt 11).

Eksempel V

En blanding av 60 deler etyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-metyl-l-piperidinkarboksylat og 675 deler 48 %- ig hydrobromsyre-oppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1% time. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i 2—propanol. Oppløsningen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2—propanon og 1,1'-oksybisetan og man oppnådde 43 deler (4-fluorfenyl)(4-metyl-4-piperidinyl)metanon.hydrobromid.

Eksempel VI

Til en omrørt blanding av 80 deler 3-metylpyridin, 50,4 deler .lH-indol og 360 deler benzen ble det dråpevis tilsatt 60,4 deler benzoylklorid ved romtemperatur: eksoterm reaksjon (temperaturen steg til SS^). Efter ferdig omsetning ble omrøringen fortsatt først i 2 timer ved 50"C og derefter over natt ved romtemperatur. Resten ble renset ved kolonnekromato-grafl over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble vasket noen ganger med heksan og denne ble hver gang dekantert. Resten ble tatt opp to ganger i metylbenzen og denne sistnevnte ble fordampet hver gang og man oppnådde 108 deler tilsvarende 80% 1-benzoyl-l,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl )-3-metylpyridin som en oljeaktig rest.

Eksempel VII

En blanding av 108 deler 1-benzoyl-l,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-3-metylpyridin og 560 deler metanol ble hydrogenert i en Parr-apparatur med 5 deler 10 %—ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet satt til side. Filterkaken ble oppløst i N,N-dimetylacetamid under oppvarming. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten omrørt i filtratet som ble satt til side (se ovenfor).

Det preslpiterte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan rmetanol i volumforholdet 85:15 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble kokt i 2-propanol. Efter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket ved 170°C og man oppnådde 41,2 deler cis-l-benzoyl-4-(lH-lndol-3-yl )-3-met.ylpyridln med smeltepunkt 230,7"C.

Eksempel VIII

En blanding av 21 deler cls-l-benzoyl-4-(lH-indol-3-vl)-3-metylpiperidin, 60 deler kaliumhydroksyd, 385 deler 1,2-etandiol og 80 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp (ca. 130°C) over natten. Efter avkjøling en stund, tilsettes 200 deler vann hvorefter produktet krystalliserer. Blandingen ble derefter ytterligere avkjølt og det faste produkt f raf Utrert, vasket med mye vann og med 2 ,2 '-oksybispropan og tørket, noe som ga 11,2 deler tilsvarende 80% cls-3-(3-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol (mellomprodukt 23).

Eksempel IX

En blanding av 3,5 deler 6-(2-kloretyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidln-5-on, 2,6 deler 3-(4-piperi-dinyl)-lH-indol, 0,01 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 22 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over "Hyflo" og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som eluerings-mlddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybisetan og 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,8 deler 2,3-dihydro-6-[2-[4-(lH-indol-3-yl )-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 238,2 til 241,7°C under dekomponering.

Eksempel X

En blanding av 5,6 deler 7-(2-brometyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]tiazin-6-on-monohydrobromid, 3,14 deler a-3-(4-fluorfenyl)-4-piperidinmetanol, 8 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid, 1 del 30 #-ig natriummetoksydoppløsning og 144 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene ble separert. 4-metyl-2-pentanon-fasen ble tørket, filtrert og konsentrert til et volum på ca. 75 deler. Det krystalliserte produkt ble filtrert av og tørket. Det ble omkrystallisert fra 120 deler acetonitril og man oppnådde efter tørking ved 140"C 3,3 deler tilsvarende 52% 7-[2-[4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 174,1°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formel (I), stereokjemiske isomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav:

   der

   n er 2 eller 3;

   R<1> er laverealkyl;

   R^ og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl ;

   0 er en rest med formelen -X-Ar (a), der X er =C=0, =CH-OH,

   =CH2, eller =ON-0H og Ar er halogenfenyl, eller

   Q er en rest med formelen

   der R<8> er hydrogen eller halogen, karakterisert ved at man

   omsetter en passende reaktiv ester med formelen der R<1> og n har den ovenfor angitte betydning og W er halogen, med et piperidinderivat med formelen

   der R^, R<3> og Q har den ovenfor angitte betydning, i et inert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig

   ketaliserer en oppnådd forbindelse der Q er -CO-Ar-, til en

   i

   omdanner en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk godtag-bart syreaddisjonssalt; eller

   omdanner et oppnådd syreaddisjonssalt til en fri base; og/eller

   spalter den oppnådde forbindelse i sine stereokjemiske isomerer.